JP2020503296A - 直腸フォーム製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、2016年12月16日に出願された米国仮特許出願第62/435,265号に対する優先権を主張する。
本明細書で使用される技術的および科学的用語は、別途定義されない限り、本発明が属する医薬製剤の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法を参照する。当業者に既知の任意の好適な材料および/または方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、特定の材料および方法が記載される。以下の説明および実施例において参照される材料、試薬などは、特記しない限り、商業的供給源から入手可能である。
上記のように、本明細書に記載の医薬直腸フォーム製剤は、治療効果のために直腸投与することができる1つ以上の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、抗感染薬/抗生物質、抗炎症薬/消炎薬、抗痙攣薬、抗気象薬、運動促進薬、または下剤効果を有する薬剤である治療薬は、1つ以上のレベルの結腸で局所作用を示す。
本明細書に記載の医薬直腸フォーム製剤は、以下により詳細に記載されるように、無水製剤および水中油型エマルジョン製剤を含む。1つ以上の治療薬に加えて、本明細書に記載の無水製剤は、ワックス状/脂質成分、非水性溶媒/担体成分、乳化剤/界面活性剤成分、ガム/樹脂成分、および噴射剤を含み、また本明細書に記載のエマルジョン製剤は、水を含む溶媒/担体成分、乳化剤/界面活性剤成分、ワックス状/脂質成分、ガム/樹脂成分、および噴射剤を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「無水」製剤は、5重量%未満の水を含む製剤を示す。いくつかの実施形態では、いくらかの水が存在してもよいが、無水製剤は、水を添加せずに調製される。いくつかの実施形態では、無水製剤は、本質的に水を含まず、例えば、微量以下の水を含有する。
上記のように、本明細書に記載のエマルジョン製剤は、活性剤、ワックス状/脂質成分、水を含む溶媒/担体成分、乳化剤/界面活性剤成分、ガム/樹脂成分、および噴射剤を含む。
上記に加えて、本明細書に記載の製剤は、1つ以上の浸透促進剤、1つ以上のpH調整剤、1つ以上の酸化防止剤、1つ以上の防腐剤、および/または医薬直腸フォーム製剤に使用するのに好適な1つ以上の他の成分などの1つ以上の他の任意成分を含み得る。特定の実施形態では、使用される任意の任意成分は、製剤の治療効果に実質的に影響を与えない。追加的または代替的に、特定の実施形態では、使用される任意の任意成分は、製剤のフォーム特性に実質的に影響を与えない。存在する場合、任意成分は、それらの起泡および薬物送達特性などの組成物の所望の特性を実質的に妨げることなく、成分の意図される効果を有するのに十分な任意の好適な量で製剤に組み込むことができる。例示的な成分およびその量は、本明細書の以下に提供される。
製剤は、さらに噴射剤を含む。いくつかの実施形態では、噴射剤は、炭化水素噴射剤(例えば、プロパン、ペンタン、ブテン、ブタン、イソブタン)、ヒドロフルオロカーボン噴射剤(HFC−134aなど)、またはそれらの組み合わせなどの医薬製剤に使用される従来のエアロゾル噴射剤である。いずれの種類の製剤にも好適な噴射剤の具体例としては、噴射剤A−31(イソブテン)、噴射剤A−46(プロパン/イソブタン)、および噴射剤HFC−134a(テトラフルオロエタン)、トランス−1,3,3,3−テトラフルオロプロパ−1−エン(例えば、Honeywellからの1234ze)、ジメチルエーテル(DME)、またはそれらの2つ以上の組み合わせのうちの1つ以上が挙げられる。特定の実施形態では、噴射剤は、噴射剤A−31および噴射剤A−46のうちの1つ以上を含む。複数の噴射剤が使用されるとき、それらは、1:1を含む任意の比率で使用され得る。特定の実施形態では、無水5−ASA製剤は、約10%w/w〜約20%w/wの噴射剤を含む、約10%w/w〜約25%w/wの噴射剤を含み得る。さらなる特定の実施形態では、5−ASAエマルジョン製剤は、約14%w/w、15%w/w、および16%w/wの噴射剤を含む、約10%w/w〜約20%w/wの噴射剤を含み得る。
以下に記載されるのは、様々な例示的な無水5−ASA製剤である。以下の実施例に例示される特定の実施形態によれば、無水5−ASA製剤は、約20%w/wの5−ASA、約25%w/wのポリエチレングリコール400、約4%w/wのグリセリン、約29.35%w/wのプロピレングリコール、約2.9%w/wのCCT、約2.1%w/wの乳化ワックス、約0.6%w/wのグリセリルステアレート、約0.8%w/wのソルビタンオレエート、約12%w/wのペトロラタム、約0.2%w/wのキサンタンガム、および約10%w/wの噴射剤A31を含む。
本明細書に記載のフォーム製剤は、当技術分野において既知の方法によって調製され得る。例えば、噴射剤を除く成分の全てを組み合わせて、好適なディスペンサーに充填し、その後噴射剤を添加し得る。典型的には、製剤(噴射剤を除く)をディスペンサーに添加し、次いで噴射剤を添加しディスペンサーを加圧し密封する。成分(噴射剤を除く)は、任意の好適な順序で組み合わせて混合され得る。
本明細書に記載のフォーム製剤は、医薬フォーム製剤用の任意の好適なディスペンサー中に提供され得る。典型的には、ディスペンサーは、例えば直腸などの投与経路に適合される。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは、1度に1用量の製剤を分配する定量分配バルブを有するディスペンサーなどの定量ディスペンサーである。いくつかの実施形態では、ディスペンサーは、エアロゾルディスペンサーである。
本明細書に記載されるフォーム製剤の様々な特性は、欧州薬局方のモノグラフ1105に記載されているものなどの当技術分野で既知の方法によって評価することができる。例えば、フォーム膨張、フォーム粘着、フォーム反転、フォーム密度、およびフォーム崩壊のうちの1つ以上、および当技術分野で既知の方法によって評価することができる。
上記のように、例えば潰瘍性大腸炎を治療するために結腸送達用5−ASAを直腸投与する場合、理想的なフォームは、徐々に膨張し、意図される治療領域にわたって内部的に均一に分布するように大きな体積に膨張する。
1mLの目盛り付きの72.5cm×1.3cmのPyrex 50mLビュレットを測定装置として使用する。それは、7.5cm×5mmの可撓性チューブによってムースアクチュエータ(精密バルブ、Juno、1インチのムーススパウト、4mmのステム直径)に取り付けられる。試験前に試料容器を少なくとも24時間約25℃に維持する。試料を約30秒間激しく振盪し、5〜10mlのフォームを可撓性チューブ/ムース注ぎ口に取り付ける前に廃棄するために分配する。アクチュエータが可撓性チューブにしっかりと取り付けられたら、容器を反転させ、アクチュエータを押し下げて40〜30mLのビュレットグラデーションに達するのに十分な量のフォームを分配する。ビュレット栓は、直ちに閉じられ、膨張の計時は、較正されたストップウォッチによって開始される。フォームレベル(L)を5分間、毎分(0〜5)記録する。5分が経過する前にフォームレベルが0mLのグラデーションを超えると、0mLのマークに達するのにかかる時間が記録され記述される。試験期間にわたる膨張量は、最大レベルと初期レベルとの間の差として計算される。
上記のように、例えば潰瘍性大腸炎を治療するために結腸送達用5−ASAを直腸投与する場合、理想的なフォームは、結腸内で良好な保持力を示す。結腸内腔を必ずしも代表するものではないが、フォーム粘着は、1グラムのフォームが特定の傾斜(例えば、60°の傾斜)を一定時間(例えば、5分)にわたって下降する距離としてインビトロまたはエクスビボで測定され得る。(距離が短いほど、「粘着」プロパティが大きくなる。)改善されたフォーム粘着性は、少なくとも試験が行われる表面に関して、フォーム製剤の改善された凝集性および/または接着性を示す。
5mm×28.5cm×28.5cmのプレキシグラスプレートに、1cm〜25cmまで1cm刻みで水平に印を付ける。プレートは、プレートを受け入れて垂直から60°に保持するように予めミリングされているアルミニウムベースに配置されている。試験前に試料容器を少なくとも24時間約25℃に維持する。試料を約30秒間激しく振盪し、5〜10mlのフォームを廃棄するために分配する。容器を秤量し、その重量を初期重量(W0)として記録する。試料を2cmの印のついた線上に約2秒間作動させる。較正されたストップウォッチを使用して、5分以内の期間、直ちに計時を開始する(T0=初期時間)。容器は、分配後に秤量し、その重量を最終重量(WF)として記録し、重量は、WF)からW0を減算することによって計算される。時間は、最終時間(TF)からT0を減算することによって計算される。フォーム粘着は、以下のように計算される:
フォーム粘着(cm/g)=(DF−D0)/(W0−WF)
フォーム粘着((cm/g)/分)=((DF−D0)/(W0−WF))/(TF T0)
フォーム反転は、フォーム保持特性、例えばフォーム製剤の凝集性および/または接着性の別の尺度である。
フォーム反転(分/g)=TX/(W0−WF)
フォーム密度は、単位体積当たりのフォームの重量として測定される。
活性剤の経粘膜送達のためのフォーム製剤を投与することに関して、フォーム崩壊は、フォーム製剤の活性成分が粘膜と接触するまでの速さと長さの尺度であり、これは、フォームが破壊されると、製剤の大部分が粘膜表面と直接接触するが、粘膜と製剤との間の全体的な接触時間を制限し得るためである。フォーム崩壊は、フォームが36〜37℃に設定された乾燥オーブン内に配置されてから最後に観察可能なフォーム泡が破壊されるまでに経過した時間(分単位)として測定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のフォーム製剤は、貯蔵後に、良好な膨張、粘着、反転、密度、および崩壊特性などの良好なフォーム特性を示す。特定の実施形態では、膨張、反転、粘着、密度、および崩壊特性のうちの1つ以上は、加速条件下(40℃および70%相対湿度)で14日間の貯蔵前後など、貯蔵前後で実質的に同じであり、例えば、同じ特性、または(上記のように測定され得る)測定パラメータの±20%、±10%、もしくはそれ以下だけ異なる実質的に同じ特性を示す。
上記のように、本明細書に記載のフォーム製剤は、診断効果、予防効果、治療効果、または美容効果を含む任意の所望の効果のために任意の薬物を直腸投与するために使用することができる。そのような方法では、製剤は、典型的にはその目的のために特別に設計されたディスペンサーから直腸投与される。いくつかの実施形態では、フォーム製剤は、1日1〜3回投与される。他の実施形態では、フォーム製剤は、1日1回投与される。
上記のフォーム製剤およびAsacol(登録商標)フォーム製剤のフォーム特性は、上記の方法論に従って、貯蔵前(例えば製造後30日以内)(T0)または加速条件下(40℃(±2℃)および75%RH(±5%RH))で14日間貯蔵後に評価した(14日間Acc)。各製剤について2つの噴射剤を評価した。
無水:A=噴射剤は、10%w/w A−31であり、B=噴射剤は、10%w/w A−46である。
エマルジョン:A=噴射剤は、8%w/w A−31であり、B=噴射剤は、8%w/w A−46である。
実施例1に記載の製剤Aおよび実施例2に記載の製剤Eを、コンパレーターとしてASACOL(登録商標)フォームを使用して、ブタ結腸粘膜を使用したエクスビボフォーム粘着およびフォーム反転調査で試験した。結果を図1に報告する。
Claims (47)
- アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ワックス状/脂質成分、溶媒/担体成分、乳化剤/界面活性剤成分、ガム/樹脂成分、および噴射剤を含む、無水医薬直腸フォーム製剤。
- 前記ワックス状/脂質成分が、ペトロラタム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(CCT)、カプリル酸/カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸ナトリウムからなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項1に記載の無水製剤。
- 約5〜15%w/wの前記ワックス状/脂質成分を含む、請求項1または2に記載の無水製剤。
- 前記溶媒/担体成分が、ポリエチレングリコール400、グリセリン、プロピレングリコール、および鉱油からなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の無水製剤。
- 約55〜65%w/wの前記溶媒/担体成分を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の無水製剤。
- 前記乳化剤/界面活性剤成分が、グリセリルイソステアレート、乳化ワックス、グリセリルステアレート、グリセリルトリステアレート、ソルビタンオレエート、ポリグリセリル−3ラウレート、およびポリグリセリル−3ジイソステアレートからなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の無水製剤。
- 約5〜25%w/wの前記乳化剤/界面活性剤成分を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の無水製剤。
- 前記ガム/樹脂成分が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、ペクチン、およびデキストリンからなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の無水製剤。
- 約0.1〜2%w/wの前記ガム/樹脂成分を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の無水製剤。
- 約20%w/wの5−アミノサリチル酸(5−ASA)、約25%w/wのポリエチレングリコール400、約4%w/wのグリセリン、約29.35%w/wのプロピレングリコール、約2.9%w/wのCCT、約2.1%w/wの乳化ワックス、約0.6%w/wのグリセリルステアレート、約0.8%w/wのソルビタンオレエート、約12%w/wのペトロラタム、約0.2%w/wのキサンタンガム、および約10%w/wの噴射剤A31を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の無水製剤。
- アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、水を含む溶媒/担体成分、乳化剤/界面活性剤成分、ワックス状/脂質成分、ガム/樹脂成分、および噴射剤を含む、水中油型エマルジョン医薬直腸フォーム製剤。
- 前記溶媒/担体成分が、水と、ポリエチレングリコール400、グリセリン、プロピレングリコール、およびC12−C15アルキルベンゾエートからなる群から選択される1つ以上の成分とを含む、請求項11に記載のエマルジョン製剤。
- 約30〜50%w/wの水および約4%w/wのプロピレングリコールを含む、請求項11または12に記載のエマルジョン製剤。
- 前記乳化剤/界面活性剤成分が、ポリエチレングリコール75、ポリエチレングリコール40ステアレート、およびソルビタンオレエートからなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項11〜13のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 約2〜25%w/wの前記乳化剤/界面活性剤成分を含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 前記ワックス状/脂質成分が、ペトロラタム、セチルアルコール、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(CCT)、カプリル酸/カプリン酸グリセリド、およびステアリン酸からなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項11〜15のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 約10〜25%w/wの前記ワックス状/脂質成分を含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 前記ガム/樹脂成分が、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムからなる群から選択される1つ以上の成分を含む、請求項11〜17のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 約0.1〜0.2%w/wの前記ガム/樹脂成分を含む、請求項11〜18のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 約20%w/wの5−アミノサリチル酸(5−ASA)、約47.95%w/wの水、約4%w/wのプロピレングリコール、約1.5%w/wのポリエチレングリコール75、約5%w/wポリエチレングリコール40ステアレート、約0.5%w/w、約18%w/wのペトロラタム、約1.25%w/wのセチルアルコール、約0.2%w/wのキサンタンガム、約8%w/wの噴射剤A31を含む、請求項11〜19のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤。
- 前記アミノサリチル酸薬物が、5−ASAまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- 約5%w/w〜約30%w/wの5−ASAを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤。
- 噴射剤をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
- 約5〜15%w/wの噴射剤を含む、請求項23に記載の製剤。
- 前記噴射剤が、噴射剤A−31および噴射剤A−46のうちの1つ以上である、請求項22または23に記載の製剤。
- 浸透促進剤をさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記浸透促進剤が、ジメチルイソソルビドを含む、請求項26に記載の製剤。
- pH調整剤、酸化防止剤、および防腐剤からなる群から選択される1つ以上の追加の成分をさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤から生成された、フォーム。
- 前記フォームが、欧州薬局方のモノグラフ1105に従って試験した場合、5分で少なくとも15mLの膨張量を示す、請求項29に記載のフォーム。
- フォーム崩壊試験におけるフォーム崩壊までの時間が、少なくとも3分である、請求項29または30に記載のフォーム。
- フォーム反転試験におけるフォーム脱落までの時間が、少なくとも20分である、請求項29〜31のいずれか一項に記載のフォーム。
- 前記フォームが、5分の期間にわたって1〜2gのフォーム当たり6cm/g以下のフォーム粘着を示す、請求項29〜32のいずれか一項に記載のフォーム。
- 前記フォームが、無水製剤から生成され、少なくとも0.10g/mLのフォーム密度を示す、請求項29〜33のいずれか一項に記載のフォーム。
- 前記フォームが、エマルジョン製剤から生成され、少なくとも0.05g/mLのフォーム密度を示す、請求項29〜33のいずれか一項に記載のフォーム。
- (a)溶媒/担体成分、ワックス状/脂質成分、および乳化剤/界面活性剤成分の第1の混合物を調製することと、
(b)前記第1の混合物にガム/樹脂成分を添加することと、
(c)最終混合物を形成するために、前記混合物(b)に前記アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを添加することと、
(d)前記最終混合物を噴射剤と組み合わせることと、を含む、請求項1〜10または21〜28のいずれか一項に記載の無水製剤を生成する方法。 - (a)水を含む溶媒/担体成分とガム/樹脂成分との第1の混合物を調製することと、
(b)乳化剤/界面活性剤成分とワックス状/脂質成分との第2の混合物を調製することと、
(b)第3の混合物を得るために、前記第1の混合物と前記第2の混合物とを組み合わることと、
(c)最終混合物を生成するために、前記アミノサリチル酸薬物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを前記第3の混合物に添加することと、
(d)前記最終混合物を噴射剤と組み合わせることと、を含む、請求項11〜28のいずれか一項に記載のエマルジョン製剤を生成する方法。 - それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与する方法であって、請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤または請求項29〜35のいずれか一項に記載のフォームを直腸投与することを含む、方法。
- 前記製剤またはフォームが、5−ASAを含み、用量当たり約1g〜約5gの5−ASAを提供する製剤の量を分配するエアロゾルディスペンサーから投与される、請求項38に記載の方法。
- それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤または請求項29〜35のいずれか一項に記載のフォームを直腸投与することを含む、方法。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項40に記載の方法
- それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤または請求項29〜35のいずれか一項に記載のフォーム。
- それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤または請求項29〜35のいずれか一項に記載のフォーム。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項43に記載の製剤またはフォーム。
- それを必要とする対象にアミノサリチル酸薬物を投与するための薬剤の調製における、請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤または請求項29〜35のいずれか一項に記載のフォームの使用。
- それを必要とする対象において炎症性腸疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項1〜28のいずれか一項に記載の製剤または請求項29〜35のいずれか一項に記載のフォームの使用。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項46に記載の使用。
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