ES2933479T3 - Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos - Google Patents

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Abstract

En una preparación para la terapia de reemplazo hormonal que tiene un bajo contenido de progestágeno, la estabilidad del componente de progestágeno se puede mejorar usando un aglutinante celulósico, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, en lugar de un aglutinante no celulósico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos
Campo de esta invención
La presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas que contienen progestágenos.
Antecedentes de esta invención
Los progestágenos tienen un amplio uso como agentes terapéuticos, tal como, por ejemplo, en la terapia de sustitu­ ción hormonal, y como componentes de anticonceptivos y para el tratamiento de la osteoporosis. No obstante, con un aumento de conciencia de los riesgos involucrados con varios tipos de administración combinada de estrógeno/progestágeno, se han aumentado los esfuerzos para formular productos que suministren dosis más bajas de estas hormonas. Desafortunadamente, la reducción de la concentración de un componente esteroide en una formu­ lación puede resultar en cierto grado de reducción de la estabilidad y/o capacidad de recuperación del componente. Ejemplos de documentos que definen el estado general de la técnica son las siguientes patentes y solicitudes de patentes: EP 337,938 A2; EP 787,488 A1; EP 1,334,724 A1; US 5,770,227; US 6,284,263 B1; US 2002/0168412 A1; y US 2003/0077297 A1.
La composición de comprimidos recubiertos con película Activelle® se describe en la página 76 075 del libro “Rote Liste 2000, Arzneimittelverzeichnis fuer Deutschland”.
Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de formulaciones mejoradas que contengan progestágenos que mues­ tren una estabilidad aceptable del componente de progestágeno.
Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar una formulación que contenga progestágeno en una canti­ dad baja que tenga una alta estabilidad satisfactoria.
Sumario de esta invención
La presente invención proporciona un comprimido farmacéutico que comprende (i) acetato de noretindrona (NETA) en el intervalo de 0,05 a 0,35 mg por forma de dosificación unitaria o la cantidad correspondiente de noretindrona (NET) o una cantidad correspondiente de un éster soluble o una sal de NET, y (ii) un aglutinante celulósico en el intervalo de 2 a 10 % w/w, y (iii) un revestimiento de película celulósica en el intervalo de 1,5 a 5 % w/w.
La presente descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden (i) un progestágeno y (ii) un aglu­ tinante celulósico, que comprende no más de aproximadamente 1,5 % (peso/peso (en lo sucesivo denominado w/w)) de acetato de noretisterona (en lo sucesivo denominado NETA) con relación a la formulación total, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1,5 % (w/w) de NETA o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA. En diferentes modalidades, la formulación puede comprender menos de aproximadamente el 0,75 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,25 % o aproximadamente el 0,1 % (w/w) de NETA con relación a la formulación total, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente el 0,05-0,75 %; 0,05-0,5 %; 0,05-0,25 %; 0,05-1,5 %; 0,1-0,75 %; 0,1-0,5 %; 0,1-0,25 %; 0,25-0,75 %; 0,25-0,5 %, NETA o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA. En otro aspecto, la descripción proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden (i) un progestágeno y (ii) un aglutinante celulósico, que comprenden no más de 0,35 mg de NETA por forma de dosi­ ficación unitaria, que incluye, sin limitación, no más de 0,3, 0,25, 0,2, 0,1, o 0,05 mg de NETA por forma de dosifica­ ción unitaria, tal como, por ejemplo, de entre aproximadamente 0,05-0,3 mg; de 0,05-0,25 mg; de 0,05-0,1 mg; de 0,1-0,3 mg; de 0,1-0,25 mg; y de 0,1-0,2 mg de NETA o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA. En estas modalidades, típicamente, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que tiene un peso total (exclu­ yendo el recubrimiento) de entre aproximadamente 25 y 125 mg.
Preferentemente, la estabilidad del componente progestágeno se potencia con relación a la estabilidad del progestágeno en una formulación paralela en la que el aglutinante no celulósico se reemplaza con una cantidad equivalente de un aglutinante celulósico. En una serie de modalidades, la estabilidad del componente progestágeno se potencia con relación a la estabilidad del progestágeno en una formulación paralela en la que la polivinilpirrolidona se reem­ plaza con una cantidad equivalente de hidroxipropilcelulosa. En otra serie de modalidades, la estabilidad del compo­ nente progestágeno se potencia con relación a la estabilidad del progestágeno en una formulación paralela en la que la gelatina se reemplaza con una cantidad equivalente de hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos no limitantes de los aglutinantes celulósicos adecuados para usar en la presente invención incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Tylose™), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™).
En algunas modalidades, la formulación tiene la composición que se indica en la tabla I más abajo:
Tabla I
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En otro aspecto, la descripción proporciona métodos para estabilizar un componente de progestágeno de una formu­ lación farmacéutica, particularmente una formulación en la que NETA se presenta en una concentración no superior al 1,5 % w/w con relación a la formulación total (tal como, por ejemplo, entre aproximadamente del 0,05-1,5 % w/w) o una formulación en la que NETA se presenta en una cantidad no superior a aproximadamente 0,35 mg por forma de dosificación unitaria o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA. Los métodos se llevan a cabo al poner en contacto el progestágeno con una cantidad efectiva de estabilización de un aglutinante celulósico. Una cantidad estabilizante efectiva es una cantidad de aglutinante que potencia la vida útil del componente de progestágeno. La estabilidad de una formulación de acuerdo con esta invención puede determinarse al comparar la estabilidad de la progestina en dicha formulación con la estabilidad de la progestina en una formulación idéntica que se desvía solo porque el aglutinante celulósico ha sido reemplazado por una cantidad idéntica de polivinilpirrolidona. Conveniente­ mente, dichas pruebas se realizan a una temperatura de 40 oC y una humedad relativa del 75 % y se realizan análi­ sis de estabilidad después de 0, 3 y 6 meses. Convenientemente, la estabilidad se potencia en aproximadamente un 5% o más.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un síndrome sensible a progestágenos, que se llevan a cabo al administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva para tratar el síndrome de una formulación de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a las formulaciones mejoradas de medicamentos que contienen progestágenos. Tales formulaciones pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral o vaginal. El presente inventor ha descubierto que el uso de uno o más aglutinantes celulósicos en formulaciones que contienen progestágenos proporciona una estabilidad y/o capacidad de recuperación superior del ingrediente activo con relación a las formulaciones conven­ cionales, particularmente cuando la formulación contiene NETA en una concentración de no más de aproximada­ mente el 1,5 % w/w con relación al peso total de la composición, como, por ejemplo, no más de aproximadamente 0,35 mg de NETA o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA en una forma de dosificación unitaria con­ vencional, tal como un comprimido. En algunas modalidades, el contenido de NETA en la formulación no supera el 0,75 %, el 0,5 %, el 0,25 % o el 0,1 % w/w con relación a la formulación total, como, por ejemplo, entre aproximada­ mente el 0,05-0,75 %; 0,05-0,5 %; 0,05-0,25 %; 0,05-1,5 %; 0,1-0,75 %; 0,1-0,5 %; 0,1-0,25 %; 0,25-0,75 %; el 0,25­ 0,5 % w/w de NETA o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA. En algunas modalidades, el contenido de NETA en la formulación es inferior a aproximadamente 0,35 mg/forma de dosificación unitaria, que incluye, sin limitación, no más de aproximadamente 0,3, 0,25, 0,2 y 0,1 mg de NETA/forma de dosificación unitaria, tal como, para ejemplo, entre aproximadamente 0,05-0,3 mg; 0,05-0,25 mg; 0,05-0,1 mg; 0,1-0,3 mg; 0,1-0,25 mg; y 0,1-0,2 mg de NETA por forma de dosificación unitaria o la cantidad equivalente de un progestágeno no NETA.
La estabilidad y/o la capacidad de recuperación, como se usa en la presente descripción, se refiere a la capacidad de detectar el ingrediente activo de progestágeno en una formulación, típicamente por HPLC, después de un interva­ lo de almacenamiento en condiciones predeterminadas de temperatura y humedad (ver, por ejemplo, el Ejemplo 1 más abajo).
El progestágeno, como se usa en la presente descripción, incluye cualquier fármaco que se una al receptor de pro­ gestágeno e induzca un efecto progestacional. Los progestágenos incluyen, sin limitación, todos los progestágenos y derivados de progesterona o testosterona conocidos que tienen actividad progestágena. Los progestágenos sintéti­ cos conocidos son principalmente derivados de 17a -hidroxiprogesterona o 19-nortestosterona. Estos progestágenos se pueden clasificar en tres grupos: los derivados de pregnano, estrano y gonano. Los progestágenos del embarazo, derivados de 17a-hidroxiprogesterona, incluyen, por ejemplo, acetato de medroxiprogesterona, acetato de clormadinona, acetato de megestrol y acetato de ciproterona. Los estranos, derivados de la 19-nortestosterona, incluyen noretindrona, noretinodrel, linestrenol, acetato de noretindrona (NETA), acetato de etinodiol y enantato de noretindrona. Los gonanos se derivan de la estructura básica del estrano, con la adición de un grupo etilo de la posición 13 de la molécula. Los medicamentos de este grupo incluyen, por ejemplo, norgestrel (-dextro y -levo), norgestimato, desogestrel y gestodeno. Ejemplos no limitantes adicionales de progestágenos incluyen osaterona, dienogest, aceta­ to de clormadinona y drospirenona.
Una forma de determinar qué cantidad de un progestágeno no NETA es equivalente a NETA es determinar la canti­ dad que ejerce la misma acción sobre el endometrio. Esto podría designarse como una dosificación de transforma­ ción del endometrio. La evaluación de la potencia de las progesteronas administradas por vía oral en mujeres se puede hacer como se describió en Fertility and Sterility 46 (1986), 1062 y siguientes.). Ejemplos de dosis de trans­ formación del endometrio son 1 mg de NETA = 5 mg de acetato de medroxiprogestágeno y 1 mg de NETA = 1 mg de acetato de ciproterona. Otras figuras se conocen de la literatura.
Los progestágenos pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables, que incluye, entre otras, sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y aglicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, que incluye, sin limitación, sales de clorhi­ drato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
En una modalidad preferida de esta invención, el progestágeno es un derivado de la 19-nortestosterona, preferente­ mente norgestrel, levonorgestrel, NET o NETA.
En otra modalidad preferida de esta invención, el progestágeno es un éster soluble o sal de noretindrona, preferen­ temente un éster soluble, con mayor preferencia NETA o enantato de noretindrona. En otra modalidad preferida de esta invención, el progestágeno es NETA.
En la práctica de la presente invención, se prepara una formulación que contiene progestágeno al poner en contacto el progestágeno con un aglutinante celulósico. El aglutinante puede comprender, sin limitación, uno o más de metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Tylose™), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel™). Para las formula­ ciones de comprimidos, los aglutinantes imparten suficiente cohesión a los polvos para permitir el procesamiento normal, como el calibrado, la lubricación, la compresión, el revestimiento de película y el empaque, pero aún permi­ ten que el comprimido se desintegre y la composición se disuelva tras la ingestión. En la presente invención, los aglutinantes celulósicos también confieren una mayor estabilidad y/o capacidad de recuperación al ingrediente activo progestágeno. Típicamente, las formulaciones que contienen progestágenos de la invención comprenden uno o más aglutinantes celulósicos en el intervalo de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % del peso total de la forma de dosificación unitaria.
De acuerdo con una modalidad de esta invención, el aglutinante celulósico es hidroxipropilcelulosa que tiene un pe­ so molecular en el intervalo de aproximadamente 30000 a aproximadamente 1500000, preferentemente en el in­ tervalo de aproximadamente 50000 a aproximadamente 150000.
De acuerdo con una modalidad de esta invención, el aglutinante celulósico es hidroxipropilcelulosa, preferentemente hidroxipropilcelulosa que cumple con los requisitos de la Farmacopea Europea y/o el Formulario Nacional de los Estados Unidos.
En una modalidad de la invención, el progestágeno es NETA, el aglutinante es Klucel™, y la forma de dosificación unitaria es un comprimido que contiene aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 0,25 mg de NETA y aproxima­ damente 3,2 mg de Klucel™ (peso total del comprimido = 80-85 mg).
Las formulaciones de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más diluyentes. Los diluyentes adecua­ dos incluyen, sin limitación, individualmente o en combinación, lactosa USP; lactosa USP, anhidra; lactosa USP, secada por aspersión; almidón USP; almidón directamente comprimible; manitol USP; sorbitol; monohidrato de dextrosa; celulosa microcristalina NF; fosfato de calcio dibásico dihidrato NF; diluyentes a base de sacarosa; azúcar de repostería; monohidrato de sulfato de calcio monobásico; sulfato de calcio dihidrato NF; lactato de calcio trihidrato granular NF; dextratos NF (por ejemplo, Emdex™); Celutab™; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™); inositol; sólidos de cereales hidrolizados tales como los Maltrons™ y Mor Rex™; amilosa; Rexcel™; carbonato de calcio; glicina; bentonita; y similares. Las formulaciones típicamente comprenden uno o más diluyentes en el intervalo de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 99 %, preferentemente de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 90 %, y con mayor preferencia de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 80 %, del peso total de la composición. Las formulaciones de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más disgregantes, particularmente para formulaciones de comprimidos. Los desintegrantes adecuados incluyen, sin limitación, ya sea individualmente o en combinación, almidones; glicolato de almidón de sodio; arcillas (como Veegum™HV); alginatos; almidones de maíz pregelatinizados (como National™ 1551 y Nacional™ 1550); y gomas (como agar, guar, algarrobo, Karaya™, pectina y tragacanto). Los disgregantes pueden agregarse en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la compo­ sición farmacéutica, particularmente antes de la granulación o durante la etapa de lubricación antes de la compre­ sión. Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden uno o más desintegrantes en el intervalo del 5 % al 99 %, preferentemente del 25 % al 90 %, y con mayor preferencia del 40 % al 80 %, del peso total de la composi­ ción.
Las formulaciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes y/o deslizantes como material de soporte. Los lubricantes y/o deslizantes adecuados incluyen, sin limitación, individualmente o en combinación, lubricantes y/o deslizantes como behenato de glicerilo (Compritol™ 888); estearatos metálicos (por ejemplo, estearatos de magnesio, calcio y sodio); ácido esteárico; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); talco; ceras; Stearow™; ácido bórico; benzoato de sodio y acetato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; benzonato de sodio; acetato sódico; Lauril Sul­ fato de Sodio; fumarato de estearilo de sodio (Pruv™); y laurilsulfato de magnesio. Las presentes composiciones far­ macéuticas comprenden uno o más lubricantes en aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 %, preferen­ temente aproximadamente del 0,2 % a aproximadamente el 8 % y con mayor preferencia aproximadamente del 0,25 % a aproximadamente el 5 % del peso total de la composición. El estearato de magnesio es un lubricante preferido que se usa para reducir la fricción entre el equipo y la granulación durante la compresión.
El talco es un agente deslizante o antiadherente preferido que se usa para reducir la adherencia a las superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. Las composiciones comprenden preferentemente talco en aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10 %, con mayor preferencia aproximadamente del 0,25 % a apro­ ximadamente el 5 %, y aún con mayor preferencia aproximadamente del 0,5 % a aproximadamente el 2 %, del peso total de la composición.
Las formulaciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes, particularmente para formulaciones de comprimidos. Los agentes humectantes adecuados incluyen, individualmente o en combina­ ción, agentes humectantes tales como ácido oleico; monoestearato de glicerilo; monooleato de sorbitán; monolaurato de sorbitán; oleato de trietanolamina; monooleato de polioxietilensorbitán; monolaurato de polioxietilensorbitán; oleato de sodio; y laurilsulfato de sodio. Se prefieren los agentes humectantes que son tensioactivos aniónicos. Las formulaciones de la invención típicamente comprenden uno o más agentes humectantes presentes en aproximada­ mente el 0,1 % a aproximadamente el 15 %, preferentemente aproximadamente del 0,25 % a aproximadamente el 10 %, y con mayor preferencia aproximadamente del 0,5 % a aproximadamente el 5 %, del peso total de la composi­ ción.
Otros materiales portadores (tales como colorantes, sabores y edulcorantes) y modos de administración se conocen en la técnica farmacéutica y pueden usarse en la preparación de las formulaciones de la presente invención.
En una modalidad preferida, la formulación de acuerdo con esta invención tiene una pérdida de masa (w/w) de no más del 15 %, preferentemente de no más del 10 %, cuando se prueba de acuerdo con la Farmacopea Europea 4ta edición 2002, ítem 2.2.32, prueba C.
En otra modalidad preferida, la formulación de acuerdo con esta invención se desintegra en 2 horas, preferentemen­ te en 1 hora, con mayor preferencia en 30 minutos, con mayor preferencia en 15 minutos cuando se prueba median­ te el método descrito en la Farmacopea Europea 4ta edición 2002, ítem 2.9.1, prueba A.
Formas de dosificación y recubrimientos
Una forma de dosificación, como se usa en la presente descripción, se refiere a una formulación que está lista para administrarse a un sujeto. En la práctica de la presente invención, las composiciones que contienen progestágeno pueden formularse como comprimidos y similares. La invención también abarca comprimidos multicapa en donde una capa determinada puede representar un fármaco diferente. El comprimido también se puede marcar para facili­ tar la división de la dosificación. Alternativamente, las formas de dosificación de la presente invención pueden ser formas de dosificación unitaria en donde la forma de dosificación se destina a suministrar una dosis terapéutica por administración.
Preferentemente, la composición se formula en una unidad de dosificación discreta que contiene una cantidad pre­ determinada de los ingredientes activos, como comprimidos. Se prefieren los comprimidos de dosificación unitaria. Los recubrimientos típicamente comprenden uno o más compuestos que forman una película, así como también uno o más plastificantes.
Los compuestos formadores de película incluyen, sin limitación, compuestos celulósicos tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metacrilatos, acetato ftalatos de celulosa, acetato ftalatos de polivinilo, ceras y elastómeros de silicona.
En una modalidad preferida, el recubrimiento celulósico se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Preferentemente Tylose™, etilcelulosa, Preferentemente Ethocel™, hidroxipropilmetilcelu­ losa (denominada aquí HPMC) e hidroxipropilcelulosa, Preferentemente Klucel™.
Los plastificantes incluyen, sin limitación, glicerina, triacetato de glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados MACROGOL 6.000 y similares.
En un aspecto, la invención proporciona comprimidos que contienen progestágeno recubiertos con 1,5-5 % w/w de un compuesto formador de película celulósica con relación al peso total del comprimido, tal como, por ejemplo, el 1,5 %, el 2 %, el 2,5 %, el 3 %, el 3,5 %, el 4 %, el 4,5 y el 5% w/w. En estas modalidades, el contenido de progestágeno de la formulación es (i) no más de aproximadamente el 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % o el 0,1 % w/w con relación a la for­ mulación total, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente del 0,05-0,75 %; del 0,05-0,5 %; 0,05-0,25 %; 0,05-1,5 %; 0,1-0,75 %; 0,1-0,5 %; 0,1-0,25 %; 0,25-0,75 %; 0,25-0,5 % w/w, y similares, o (ii) menos de aproximadamente 0,35 mg/comprimido, que incluye, sin limitación, no más de aproximadamente 0,3, 0,25, 0,2 y 0,1 mg de progestágeno/comprimido, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente de 0,05-0,3 mg; 0,05-0,25 mg; 0,05-0,1 mg; 0,1-0,3 mg; 0,1-0,25 mg; y 0,1-0,2 mg por comprimido.
En una modalidad, la formulación es un comprimido que contiene 0,1-0,25 mg de NETA y 3,2 mg de Klucel™ (peso total del comprimido = 80-85 mg) y recubierto con metilhidroxipropilcelulosa E3 al 3 % (peso total de aproximada­ mente 2,3 mg/comprimido).
Las formulaciones de la invención fabricarse mediante el uso de medios convencionales de granulación y formación de comprimidos, que incluyen, sin limitación, granulación en húmedo y formación de comprimidos seguidos de re­ vestimiento de película o compresión directa seguida de revestimiento de película.
Típicamente, el proceso de comprimidos comprende las etapas de preparar gránulos adecuados para la formación de comprimidos al mezclar una mezcla que comprende el medicamento, un aglutinante y, opcionalmente, un desin­ tegrante y un relleno; agregar una cantidad predeterminada de agua o fluido de granulación para formar una mezcla de masa húmeda; dimensionar la mezcla de masa húmeda en gránulos para ayudar al secado; secar los gránulos húmedos para eliminar el exceso de humedad; dimensionar los gránulos secos en gránulos adecuados para la for­ mación de comprimidos y añadir lubricante, uno o más rellenos, uno o más aglutinantes secos, opcionalmente un desintegrante y otros excipientes necesarios para la formación de comprimidos de los gránulos; y una etapa de re­ vestimiento de película.
Los métodos para preparar las formulaciones de la invención se conocen bien en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington, Edición 19no, Vol. II, Capítulo 92, (Mack Publishing Company, Easton PA, 1995).
Otros ingredientes activos
Además del progestágeno, las formulaciones de la invención pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales, que incluye, sin limitación, un estrógeno, un segundo producto de progestágeno, un agente androgénico, un agonista de andrógenos, un agonista de progestágenos, un antagonista de estrógenos u otro. producto hor­ monal. El estrógeno, por ejemplo, puede incluir, sin limitación, etinilestradiol, mestranol, estrógeno equino conjugado, estrona, estradiol, estrógenos esterificados, estropipato y otros equivalentes de estrógeno y agonistas de estrógeno. En una modalidad, la formulación es un comprimido que contiene 0,5 mg de estradiol además de 0,1 o 0,25 mg de NETA.
Métodos de estabilización
La presente invención también proporciona métodos para estabilizar un ingrediente activo de progestágeno en una composición farmacéutica, particularmente una composición seca tal como, por ejemplo, un comprimido, en la que el progestágeno se presenta en una proporción de no más del 1,5 % w/w con relación al peso total de la composición, que se llevan a cabo al poner en contacto el progestágeno con un aglutinante celulósico de manera que el aglutinan­ te celulósico comprende entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 25 %, como, por ejemplo, aproxi­ madamente el 0,75 % a aproximadamente el 15 % o aproximadamente el 1 % a aproximadamente 10%, del peso total de la composición. Los ejemplos no limitativos de aglutinantes celulósicos adecuados incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Tylose™), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel™). Sin embargo, se debe enten­ der que puede usarse cualquier aglutinante celulósico que imparta una mayor estabilidad y/o capacidad de recupe­ ración a la formulación. Típicamente, el uso de un aglutinante celulósico en una formulación de progestágeno diluido de acuerdo con la presente invención da como resultado una mejora de al menos un 5 %, preferentemente un 10 %, con mayor preferencia un 25 % y con la máxima preferencia un 50 %, en uno o más parámetros de estabilidad/recuperabilidad.
Un parámetro típico de estabilidad/recuperabilidad (de acuerdo con lo recomendado por la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano) es la vida útil, que se define como el período de tiempo durante el cual se espera que un medicamento permanezca dentro de los límites aprobados. especificación de vida útil. Las pautas de ICH establecen que las pruebas acelera­ das pueden realizarse durante un período de 6 meses a 40 oC/75 % de humedad relativa, y que un cambio significa­ tivo en la concentración del fármaco es de aproximadamente el 5 % de los valores iniciales del ensayo en condicio­ nes de ensayo aceleradas. En una serie de modalidades, la estabilidad del componente progestágeno se potencia con relación a la estabilidad del progestágeno en una formulación paralela en la que la polivinilpirrolidona se reem­ plaza con una cantidad equivalente de hidroxipropilcelulosa. En otra serie de modalidades, la estabilidad del compo­ nente progestágeno se potencia con relación a la estabilidad del progestágeno en una formulación paralela en la que la gelatina se reemplaza con una cantidad equivalente de hidroxipropilcelulosa. En estas dos últimas pruebas mendonadas, la estabilidad del componente de progestágeno aumenta al menos un 5 %, preferentemente al menos un 10 %, con mayor preferencia al menos un 15 %.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona métodos para estabilizar un ingrediente activo de pro­ gestágeno en una composición farmacéutica, particularmente una composición seca tal como, por ejemplo, un com­ primido, en la que el progestágeno se presenta en una proporción no superior al 1,5 % en w/w con relación al peso total de la composición, métodos que se llevan a cabo al recubrir la forma de dosificación que contiene progestágeno con 0,5-5 % w/w de un compuesto formador de película celulósica con relación al peso total del comprimido, tal co­ mo, por ejemplo, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 y 5 % w/w.
Métodos de tratamiento
Las referencias a los métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los com­ puestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tra­ tamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La presente descripción también abarca métodos para el tratamiento de síndromes que responden a progestágenos, tal como, por ejemplo, en la terapia de reemplazo hormonal. También se incluyen otros modos de administración de progestágenos tal como, por ejemplo, para la anticoncepción y el tratamiento de la osteoporosis. Los métodos se llevan a cabo mediante la administración de la formulación descrita anteriormente a un sujeto que necesita un pro­ gestágeno (o una combinación de un progestágeno y otro ingrediente activo, tal como, por ejemplo, un estrógeno). Los síndromes que responden a progestágenos incluyen, sin limitación, infertilidad relacionada con útero no recepti­ vo, tensión premenstrual, ovulación, dismenorrea primaria y endometriosis, aborto habitual, depresión respiratoria en el síndrome de Pickwick, amenorrea secundaria, sangrado uterino disfuncional, preeclampsia y toxemia del embara­ zo, infantilismo sexual y síntomas posmenopáusicos.
La formulación de esta invención se administra de manera en sí conocida, por ejemplo de acuerdo con las instruc­ ciones dadas por un médico. Una forma conveniente de administración es por la vía oral (por vía oral).
La mención en la presente descripción de una referencia no es admisión de que constituye un estado de la técnica. Todos los encabezamientos y subencabezamientos se usan en la presente descripción solo por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
En este documento, la palabra “comprender” debe interpretarse en sentido amplio y significa “incluir”, “contener” o “comprender” (véanse, por ejemplo, las Directrices para el examen en la Oficina Europea de Patentes).
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en la pre­ sente descripción, tiene simplemente la intención de iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique de cualquier otra manera. Ningún lenguaje en la memoria des­ criptiva debe interpretarse como que indica algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la in­ vención.
Ejemplo 1: Estabilidad potenciada de NETA en una formulación de dosis baja
El propósito de este estudio fue comparar el efecto de (i) diferentes aglutinantes y (ii) diferentes recubrimientos sobre la estabilidad de NETA en una formulación de dosis baja.
La Tabla II más abajo ilustra las formulaciones de prueba:
Tabla II
Figure imgf000007_0001
Se probaron dos aglutinantes diferentes: Polyvidon™ VA 64 (polivinilpirrolidona, BASF, Alemania); y Klucel™ EF Pharm (hidroxipropilcelulosa, Aqualon, EE. UU.).
Formación de comprimidos y recubrimiento: Los comprimidos que contenían los dos aglutinantes se formaron me­ diante granulación en lecho fluido, compresión en una prensa rotatoria, revestimiento de película en una cubeta de recubrimiento mediante el uso de un sistema de atomización por aire. Para el revestimiento de película, se usó el Methocel E3 al 1 % o al 3 %. Los comprimidos finales contenían los componentes del revestimiento de película men­ cionados en las tablas III y IV, más abajo:
Tabla III
Figure imgf000008_0002
Tabla IV
Figure imgf000008_0003
Empaque: Después del recubrimiento, cada lote de comprimidos se empaquetó en un paquete de dial de calendario (“Dispensador”).
Pruebas de estabilidad: Los productos empaquetados se almacenaron a 40 oC 2 oC/ 75 % de humedad relativa (en adelante denominada HR) 5 % HR durante 6 meses. Los productos se sometieron a análisis de ensayo durante el período de 6 meses. El análisis estadístico se basó en el análisis después de 0, 3 y 6 meses. Seis meses después del inicio del estudio, los productos se sometieron a análisis de ensayo mediante el uso de HPLC para detectar NETA y estradiol.
Resultados:
Se realizó una evaluación estadística de datos de ensayo de hasta 6 meses en condiciones de almacenamiento de 40 °C/75 % de HR. Las diferencias en las formulaciones se evaluaron al comparar las tasas de degradación (pen­ dientes) de NETA. Se encontró que la degradación de NETA dependía tanto de la cantidad de aglutinante como del revestimiento de película. El tipo de formador de película (Methocel E3 o E5) no afectó significativamente la degra­ dación.
El tiempo en meses hasta que se produjo un cambio significativo (5 %) a 40 °C/75 % de HR (Ref. ICH Q1 A(R2) 'Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos') del ensayo NETA se calculó en función de las tasas de degradación.
Las estimaciones de las tasas de degradación equivalentes a 25 °C se calcularon usando la ecuación de Arrhenius de acuerdo con el principio de 'Estabilidad química de productos farmacéuticos. Un manual para farmacéuticos' Connor, K.A., Amidon, G. L. y Kennon, L. John Wiley & Sons, Nueva York, 1978. Las tasas de degradación se usa­ ron luego para calcular el tiempo en meses hasta que se produjo un cambio significativo de NETA a 25 °C.
Los resultados se muestran en la tabla V más abajo:
Tabla V
Figure imgf000008_0001
Los resultados demuestran que Klucel EF es superior a Polyvidon en la mejora de la estabilidad de NETA y que un revestimiento de película al 3 % es superior al 1 %.
Los resultados demuestran que (i) los aglutinantes celulósicos son superiores a la polividona para potenciar la esta­ bilidad de NETA y (ii) una capa de Methocel al 3 % es superior a una capa al 1 % para potenciar la estabilidad de NETA.
El tiempo de desintegración de los comprimidos, probado de acuerdo con la Farmacopea Europea 4ta edición 2002, ítem 2.9.1. prueba A, fue de menos de 10 minutos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido farmacéutico que comprende
(i) acetato de noretindrona (NETA) en el intervalo de 0,05 a 0,35 mg por forma de dosificación unitaria o la cantidad correspondiente de noretindrona (NET) o la cantidad correspondiente de un éster soluble o una sal de NET, y
(ii) un aglutinante celulósico en el intervalo de 2 a 10 % w/w, y
(iii) un revestimiento de película celulósica en el intervalo de 1,5 a 5 % w/w.
2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho aglutinante celulósico se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa denominada en la presente descripción HPMC e hidroxipropilcelulosa.
3. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho aglutinante ce­ lulósico es hidroxipropilcelulosa.
4. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho aglutinante ce­ lulósico es hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular en el intervalo de 30000 a 1500000, preferente­ mente en el intervalo de 50000 a 150000.
5. El comprimido de acuerdo con las reivindicaciones anteriores en donde el contenido de NETA está en el intervalo de 0,07 a 0,13 mg por dosis unitaria.
6. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el contenido de NETA está en el intervalo de 0,1 a 0,35 mg por dosis unitaria.
7. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además lactosa en una cantidad en el intervalo de 30 a 45 mg, opcionalmente como lactosa monohidratada.
8. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además almidón de maíz en una cantidad en el intervalo de 30 a 45 mg.
9. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende hidroxipropilce­ lulosa en una cantidad en el intervalo de 2 a 10 mg.
10. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende talco en una cantidad en el intervalo de 0,5 a 2 mg.
11. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo de 0,1 a 1 mg.
12. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende hidroxipropilmetilcelulosa como recubridor de película en una cantidad en el intervalo de 0,5 a 3 mg.
13. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende triacetato de glicerol en una cantidad en el intervalo de 0,05 a 0,2 mg.
14. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o 13 que comprende una cantidad en el intervalo de 0,2 a 1 mg de hemihidrato de estradiol y una cantidad en el intervalo de 2,5 a 4 mg de un aglu­ tinante celulósico, en donde dicho aglutinante celulósico se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
15. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende 0,5 mg de hemi­ hidrato de estradiol, 0,1 mg de NETA, 40 mg de lactosa monohidratada, 40 mg de almidón de maíz, 3 mg de hi­ droxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, 0,8 mg de talco y 0,4 mg de estearato de magnesio.
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