KR20180128450A - 글리코피롤레이트의 국소 스프레이 포뮬레이션 - Google Patents

글리코피롤레이트의 국소 스프레이 포뮬레이션 Download PDF

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KR20180128450A
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glycopyrrolate
rti
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plasticizer
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모한 라오 마남
무랄리 크리슈나 프라사드 발라브하네니
벤카테스왈루 자스티
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수벤 라이프 사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 국소 스프레이 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 글리코피롤레이트 또는 이의 염을 특정 부류의 부형제와 함께 포함하는 국소 스프레이 조성물이 신체내의 다양한 분비를 감소시키기 위해서, 특히, 다한증을 조절하기 위해서 사용될 수 있다.

Description

글리코피롤레이트의 국소 스프레이 포뮬레이션
본 발명은 국소 약제 분야에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 국소 스프레이 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 글리코피롤레이트 또는 이의 염의 국소 스프레이 조성물로서, 신체 표면 상의 균일한 적용 및 용이한 도포를 가능하게 하는 국소 스프레이 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 신체에서의 다양한 분비를 감소시키기 위해서, 구체적으로는 다한증을 조절하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 장치와 함께 본 발명의 국소 조성물의 용도에 관한 것이다.
글리코피롤레이트(Glycopyrrolate)는 신체의 다양한 분비를 감소시키기 위해서 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해서 투여되는 항무스카린제 및 항콜린작용제로서 작용하는 사차 아민이다.
본 발명의 활성 성분은 화학적으로 "3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드"로 공지된 글리코피롤레이트 브로마이드이고, 하기 구조식과 함께 실험식 C19H28BrNO3를 갖는다:
Figure pct00001
글리코피롤레이트는 소화관 내의 위산의 분비 및 평활근 활동 둘 모두를 자극하는 위장 신경 수용체 부위를 억제하는 항콜린작용제(anticholinergic agent) 및 항연축제(antispasmodic agent)이다. 따라서, 그것은 위선 분비(gastric secretion)의 부피 및 유리 산도를 감소시키고 과도한 인두, 기관(tracheal), 및 기관지 분비를 조절한다.
US 2,956,062호는 아미노 알코올의 에스테르로서의 글리코피롤레이트 제품을 개시하고 있다. 본 발명은 아미노 알코올의 에스테르, 더욱 특히, N- 또는 1-치환된 3-피롤리디놀의 특정의 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글리코피롤레이트 제품의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
글리코피롤레이트는 다한증을 치료하고/땀샘 및 침샘 분비를 감소시키는 효과적인 초기 방법으로서 이용되는 것으로 보고되어 있다. (Refer The American Journal of Digestive Diseases, 1967, 12(5), 439-448; Diabetology, 1997, 40, 299-301; Korean J Pain. 2012 Jan; 25(1): 28-32).
US 4,534,958호는, 물, 추진제, 휘발성 용매 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머를 포함하는, 에어로졸 용기 내의 액체이며 피부에의 적용시에 겔을 형성하는 스프레이 가능한 에어로졸 발포 치료 조성물을 개시하고 있다.
IN 201134호는, 피부의 표면 상에 스프레이되는 때에 피부 상에 막을 형성시키는, 폴리머 또는 폴리머의 조합물 또는 폴리머들의 조합물을 함유하는 휘발성 담체 내의 용액 또는 현탁액으로서의 약물 또는 약물의 조합물을 포함하는 국소 의료용 스프레이 조성물을 개시하고 있다. 그것은 또한 피부 상에 스프레이 되어 통기성 막 또는 패치를 형성시킬 수 있는 국소 스프레이 조성물을 개시하고 있으며, 그러한 막은 몇 일의 기간에 걸쳐서 안정되게 그리고 제자리에 유지된다. 이러한 방식으로, 약제는 일정한 시간에 걸쳐서 경피적으로 전달될 수 있다. 그러나, 상기 특허는 약제로서의 글리코피롤레이트의 사용에 대해서는 언급이 없다.
US 7,060,289호는 편재된 부위에서 과도한 발한을 겪고 있는 사람들에 대해서 그러한 과도한 발한을 감소시키기 위해서 글리코피롤레이트를 국소적으로 적용하기 위한 편리하고 안전한 제품 및 방법을 개시하고 있다. 이러한 발명은 또한 과도한 발한을 감소시키고 부작용을 최소화하기 위한 글리코피롤레이트의 경구 및 국소 전달의 조합을 개시하고 있다. 이러한 특허는 또한, 인간에서의 발한을 감소시키기에 유용한, 글리코피롤레이트의 치료학적 유효량의 국소 적용을 위한, 용액 중의 일정량의 글리코피롤레이트를 함유하는 국소 패드를 개시하고 있다.
본 발명은 신체 표면 상에의 균일한 적용 및 용이한 도포를 가능하게 하는 글리코피롤레이트 특이적 포뮬레이션 조성물 및 이의 스프레이 형태를 제공하고자 한다. 글리코피롤레이트는 표면에 스프레이 되는 때에 막을 형성시키는 담체 내의 함유된다. 스프레이 형태의 적용된 투여량은 건조될 것이며, 신체의 피부에 치료학적으로 효과적이도록, 피부의 발한, 호흡 및 다른 대사 활동을 방해하지 않는 얇은 막으로서 일정 기간 동안 존재할 것이다. 본 발명은 또한 장치와 함께 본 발명의 국소 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 다한증의 치료를 위한 및 신체의 편재된 부위에서의 과도한 발한을 감소시키 위한 국소 스프레이 형태의 글리코피롤레이트 또는 이의 염을 제형화하고 전달하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신체 표면 상의 균일한 적용 및 용이한 도포를 가능하게 하는 특정 포뮬레이션 조성물 및 이의 스프레이 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 장치와 함께 본 발명의 국소 조성물의 용도이다.
본 발명은 글리코피롤레이트 또는 이의 염의 국소 스프레이 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다한증의 치료를 위한 글리코피롤레이트 또는 이의 염의 국소 스프레이 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 국소 스프레이 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 국소 스프레이 조성물을 사용하여 다한증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 글리코피롤레이트는 글리코피롤레이트 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에테르, 에스테르, 다형태, 전구약물, 및 유도체, 바람직하게는 글리코피롤레이트 브로마이드를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예는,
0.1 내지 10% w/v의 글리코피롤레이트,
0.1 내지 10 % w/v의 막 형성제,
0.1 내지 10 % w/v의 용해화제/계면활성제,
0.1 내지 5.0 % w/v의 투과 증진제,
0.1 내지 10 % w/v의 가소제,
0.1 % 내지 10%의 다른 첨가제 및
100%가 되게 하는 적당량의 비히클을 포함하는 국소 스프레이 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는,
0.1 내지 10% w/v의 글리코피롤레이트,
0.1 내지 10 % w/v의 막 형성제,
0.1 내지 10 % w/v의 용해화제/계면활성제,
0.1 내지 5.0 % w/v의 투과 증진제,
0.1 내지 10 % w/v의 가소제,
0.1 % 내지 10%의 다른 첨가제,
임의의 추진제 및
100%가 되게 하는 적당량의 비히클을 포함하는 국소 스프레이 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는,
0.1 내지 10% w/v의 글리코피롤레이트 브로마이드,
0.1 내지 10 % w/v의 막 형성제,
0.1 내지 10 % w/v의 용해화제/계면활성제,
0.1 내지 5.0 % w/v의 투과 증진제,
0.1 내지 10 % w/v의 가소제,
0.1 % 내지 10%의 다른 첨가제 및
100%가 되게 하는 적당량의 비히클을 포함하는 국소 스프레이 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는,
0.1 내지 10% w/v의 글리코피롤레이트 브로마이드,
0.1 내지 10 % w/v의 막 형성제,
0.1 내지 10 % w/v의 용해화제/계면활성제,
0.1 내지 5.0 % w/v의 투과 증진제,
0.1 내지 10 % w/v의 가소제,
0.1 % 내지 10%의 다른 첨가제,
임의의 추진제 및
100%가 되게 하는 적당량의 비히클을 포함하는 국소 스프레이 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 글리코피롤레이트 국소 스프레이 조성물을 제조하는 방법으로서,
a. 교반하면서 막형성제를 선택된 비히클에 용해시켜 투명한 용액을 형성시키는 단계,
b. 약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 단계 (a)의 용액에 용해 또는 현탁시키는 단계,
c. 가소제를 단계 (b)의 용액에 첨가하고 혼합물을 통상의 에어로졸 캔에 충진시키는 단계, 및
d. 충진된 캔에 액화 추진제를 투입하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 글리코피롤레이트 국소 스프레이 조성물을 제조하는 방법으로서,
a. 교반하면서 막형성제를 선택된 비히클에 용해시켜 투명한 용액을 형성시키는 단계,
b. 약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 단계 (a)의 용액에 용해 또는 현탁시키는 단계, 및
c. 가소제를 단계 (b)의 용액에 첨가하고 혼합물을 계량형 투여 펌프에 충진시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 임의로 추진제를 함유하는 다한증의 치료를 위한 글리코피롤레이트 또는 이의 염의 국소 스프레이 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 신체 표면 상에의 균일한 적용 및 용이한 도포를 가능하게 하는 글리코피롤레이트 또는 이의 염의 특정 포뮬레이션 조성물(formulation composition) 및 이의 스프레이 형태를 제공한다.
본 발명은 신체 표면 상에의 균일한 적용 및 용이한 도포를 가능하게 하는 특정 포뮬레이션 조성물 및 이의 스프레이 형태를 제공한다. 담체 내의 글리코피롤레이트 또는 이의 염은 표면에 적용되는 때에 막을 형성한다. 스프레이 형태의 적용된 투여량은 건조될 것이며, 인체의 피부 상에 치료학적으로 효과적이도록, 피부의 발한, 호흡 및 다른 대사 활동을 방해하지 않는 일정한 기간 동안 얇은 막으로서 존재할 것이다. 스프레이 할 수 있는 부위는 겨드랑이, 얼굴, 손, 이마, 목, 두피, 발, 서혜부(groin), 몸통 및 무릎의 뒤를 포함한다. 이러한 적용 방법은 최소화된 부작용으로 국소적으로 사용되기에 더욱 편리하고 안전하다. 이러한 본 제안에 의해서 형성되는 국소 막은 우수한 안정성 및 박리성을 나타낼 수 있고, 적용 부위로부터 용이하게 제거될 수 있다.
스프레이 조성물은 바람직하게는 에어로졸 또는 펌프 스프레이 용기로부터 스프레잉됨으로써 적용하기에 적합한 형태로 존재한다. 바람직하게는 조성물은 펌프 분배기로부터 또는 에어로졸 분배기로부터 분배된다. 후자의 경우에, 조성물은 에어로졸 분배기 내에 적합한 압력을 제공하기 위해서 추가적으로 약 10% 내지 90%의 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 펌프 분배기로부터 분배되는 조성물의 경우에 요구되지 않는다. 그러나, 요구되는 경우에, 그러한 조성물은 실온에서 액체인 약 10% 내지 90%의 추진제, 예를 들어, 트리클로로-모노플루오로메탄을 또한 포함할 수 있다. 제안되는 조성물은 막 형성제(폴리머 또는 폴리머들의 조합물), 용해화제, 증진제(enhancer), 가소제, 보습제 및 향료와 같은 추가의 성분과 함께 글리코피롤레이트 약물을 함유한다. 조성물 중의 약물은 용해되거나 현탁되는 형태로 존재할 수 있다.
조성물은 일반적으로 액화 추진제 없이 구성성분들을 혼합함으로써 제조된다. 추진제가 첨가되어야 하면, 생성되는 혼합물은 액화 추진제와 함께 에어로졸 분배기 내로 투입되어 최종 조성물을 달성시킨다. 교반하면서 막 형성제를 선택된 비히클에 용해시켜 투명한 용액을 형성시키고; 약물과 용해화제, 증진제, 보습제 및 이들의 조합물과 같은 다른 구성성분(들)을 용해 또는 현탁시킨다. 가소제를 용액에 첨가하고 통상적인 에어로졸 캔을 혼합물로 충진시키고; 충진된 캔에 액화 추진제를 투입한다. 대안적으로, 혼합된 조성물은 펌프 분배기, 예를 들어, 가압된 대기가 요구되지 않기 때문에 액화 추진제 없이, 계량형 투여 펌프 내에 위치된다. 그러나, 실온에서 액체인 추진제는 수성 비히클의 일부로서 펌프 분배기 조성물에 포함될 수 있다. 필요한 향료는 포뮬레이션에 향을 부여하기 위해서 첨가될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 반대 염(counter salt)이 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브롬화수소산, 불화수소, 요오드화수소, 황산, 질산, 및 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산(토실레이트), 및 살리실산 등을 포함한다.
글리코피롤레이트는 과도한 발한을 조절하기 위해서 더욱 용이하게 그리고 효과적으로 전달될 수 있다. 본 발명은 이하를 포함한다:
i) 피부의 표면에 스프레이 되는 때에 피부 상에 막을 형성시키는 폴리머 또는 폴리머들의 조합물을 임의로 함유하는 비히클 중의 용액 또는 현탁액으로서 글리코피롤레이트을 포함하는 국소 포뮬레이션.
ii) 조성물은 하나 이상의 용해화제, 투과 증진제, 가소제 및 보습제를 추가로 함유할 수 있다.
iii) 조성물은 하나 이상의 향료를 추가로 함유할 수 있다.
iv) 추가로, 조성물은 어떠한 분배기, 바람직하게는 조성물을 스프레이로서 제공하는 분배기로부터 분배될 수 있고, 조성물로부터의 약물은 일정한 기간에 걸쳐서 전달될 수 있다.
v) 바람직하게는, 조성물은 펌프 분배기로부터 또는 에어로졸 분배기로부터 분배된다.
vi) 조성물이 에어로졸로서 분배되는 때에, 비히클은 부분적으로 필요한 압력을 형성시키기 위한 추진제를 포함하고, 그러한 추진제는 디클로로테트라플루오로에탄(P114), 디플루오로에탄(P152a), 테트라플루오로에탄(134a), 헵타플루오로프로판(P227b), 트리클로로모노플루오로메탄(P11), 디클로로디플루오로메탄(P12), 모노클로로디플루오로메탄(P22); 또는 압축 가스를 포함할 수 있다.
vii) 글리코피롤레이트의 본 발명의 스프레이 포뮬레이션은 모든 인간의 위생을 개선시킬 목적으로 적용될 수 있다.
viii) 이것은 스프레이 되는 부위에서의 발한을 조절/감소시키기 위해서 사용될 수 있고, 이러한 부위는 겨드랑이, 서혜부, 얼굴, 목, 손, 이마, 두피, 발, 몸통 및 무릎의 뒤를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 막을 형성시키기 위한 국소 스프레이를 위해서 사용되는 어떠한 통상의 장치를 사용하여 투여된다.
에어로졸 분배기는 바람직하게는 통상의 계량형 스프레이 에어로졸 밸브를 가질 수 있는 통상의 에어로졸 캔이다. 펌프 분배기는 바람직하게는 통상의 계량형 스프레이 펌프를 갖는 통상의 캔 또는 병이다. 바람직하게는, 에어로졸 분배기는 분배기가 어떠한 각도로 유지되는 때에 분사를 허용하는 시라우드(shroud)를 갖는 올 포지션 밸브(all position valve)를 갖는다. 이러한 방식에서, 수평의 병 표면뿐만 아니라, 수평의 탑 표면 및 수직의 표면이 분사될 수 있다. 밸브 작동기는 노즐에서 발포체가 아닌 스프레이를 생성시키는 어떠한 작동기일 수 있다. 바람직한 밸브 작동기는 스프레이를 생성시키기 위해서 추진체의 팽창 및 증발이 아닌 기계적인 힘을 사용하는 기계적인 브레이크업 작동기(mechanical breakup actuator)이다. 전형적인 기계적인 브레이크업 작동기는 축에 수직으로 배향된 입구 채널이 구비된 원뿔형 또는 실린더형 와류 챔버(conical or cylindrical swirl chamber)을 갖는다. 이러한 구조는 방출시에 에어로졸 혼합물에 와류 운동을 부여한다. 와류 운동은 와류 챔버의 축 둘레에서 발생하여 방출된 혼합물의 원뿔형 막을 형성시키고, 이러한 막은 와류실을 떠나서 이의 축 방향으로 이동함에 따라서 비말(droplet)로 파괴된다. 결과물은 적용 부위와 완전히 접촉하는 고른 두께의 안정한 박막을 생성시키도록 용이하게 조절될 수 있는 미세하고, 부드러운 분산된 스프레이이다. 본 발명의 조성물을 분배시키는데 있어서, 분배기는 전형적으로는 적용 부위로부터 약 1 내지 2 인치(2.5 내지 5cm)에 유지되고 고른 두께의 막을 생성시킨다. 본 발명에서 사용되는 분배기는 바람직하게는 콤팩트 유닛(compact unit)이다.
상기 언급된 막-형성제는 바람직하게는 어떠한 아크릴계 폴리머 또는 코폴리머를 포함한다. 바람직한 막-형성제는 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트의 비-이온성 코폴리머(Plastoid B®), 디메틸아민 에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴산 에스테르의 코폴리머(Eudragit E 100 ®), 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 타입 B(Eudragit RS®, USP/NF), 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 타입 A (Eudragit RL®, USP/NF), 메타크릴산 코폴리머 타입 A(Eudragit L100®, USP /NF), 메타크릴산 코폴리머 타입 B(Eudragit S100®, USP/NF), 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 포비돈 비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 키틴(Chitin), 글루칸(Glucan), 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 카라기난(Carageenan) 및 키토산(Chitosan) 또는 이들의 조합물을 포함한다.
상기 언급된 바람직한 용해화제는 디메틸아민 에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴산 에스테르의 코폴리머(Eudragit E 100®, USP/NF); 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트의 비이온성 코폴리머; 계면활성제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트; 다가 알코올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜: 비타민 E, 비타민 E TPGS (토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 라브라졸(labrasol), 또는 이들의 어떠한 둘 이상의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 용해화제는 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트의 비-이온성 코폴리머(Plastoid B ®)와 함께, 디메틸아민 에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴산 에스테르의 코폴리머(Eudragit E 100®)이다. 용해화제는 약물을 선택된 비히클에 용해시키는 작용을 한다. 많은 용해화제가 또한 약물의 경피 투과를 증진시키고/시키거나 보습제로서 작용한다.
상기 언급된 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디메틸 이소소르바이드(dimethyl isosorbide), 아세틸트리부틸 시트레이트, 피마자유(castor oil), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합물을 포함한다.
상기 언급된 투과 증진제는 바람직하게는 친액성 용매(lyophilic solvent), 예를 들어, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드 또는 이소프로필 미리스테이트; 계면활성제, 예를 들어, 트윈 80(Tween 80) 또는 소듐 라우릴 설페이트 또는 멘톨; 2-성분 시스템, 예를 들어, 올레산과 옥틸 디메틸 파라아미노 벤조산(Padimate 0); 또는 다가 알코올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 EP(트랜스쿠톨(transcutol)): 또는 이들의 어떠한 둘 이상의 조합물이다.
상기 언급된 비히클은 물 또는 비-수성 용매일 수 있다. 바람직한 비수성 비히클은 아세톤, 이소프로필 알코올, 메틸렌 클로라이드, 메틸-에틸-케톤, 무수 알코올(absolute alcohol), 에틸 아세테이트, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 트리클로로모노플로오로메탄 (P11): 또는 이들의 어떠한 둘 이상의 조합물일 수 있다.
수성 또는 비-수성 비히클은 추가적으로 약 1% 내지 20%(중량/비히클의 중량)의 하나 이상의 보습제를 포함할 수 있다. 바람직한 보습제는 다가 알코올 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 바람직한 다가 알코올은 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨을 포함한다.
상기 언급된 수용성 첨가제는 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 하나 이상의 폴록사머(polaxomer), 폴리옥실 34 피마자유(polyoxyl 34 castor oil), 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 세토마크로골(cetomacrogol), 폴리에틸렌 글리콜 또는 트랜스쿠톨(transcutol); 또는 이들의 어떠한 둘 이상의 조합물이다.
조성물이 에어로졸로서 분배되는 때에, 비히클은 부분적으로 조성물의 약 10% 내지 90% (w/v)로 제공되는 양으로 추진제를 포함한다.
추진제는 에어로졸 분배기 내에 약 20 p.s.i.g. 내지 약 130 p.s.i.g.의 압력을 제공하는 어떠한 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다. 바람직한 추진제는 탄화수소, 예를 들어, 프로판, 부탄, 이소부텐, 또는 디메틸에테르; 하이드로플루오로카본 및 하이드로클로로플루오로카본, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 (P12), 트리클로로모노플루오로메탄(P11), 디클로로플루오로에탄, 모노클로로디플루오로메탄(P22), 디클로로테트라플루오로에탄(P114), 디플루오로에탄(P152a), 테트라플루오로에탄(P134a), 헵타플루오로프로판(P227b), 또는 압축 가스, 예를 들어, 질소 또는 이산화탄소를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 본질을 기재하고 있으며 본 발명을 상세하게 예시할 목적으로만 제공되며 제한적인 것이 아니고, 벤취 규모(bench scale)에 특히 효과적인 해결책에 관한 것이다.
실시예 1:
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실시예 2:
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실시예 3:
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실시예 4:
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실시예 5:
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실시예 6:
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실시예 7:
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실시예 8:
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실시예 9:
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실시예 10:
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Claims (13)

  1. 0.1 내지 10% w/v의 글리코피롤레이트,
    0.1 내지 10 % w/v의 막 형성제,
    0.1 내지 10 % w/v의 용해화제/계면활성제,
    0.1 내지 5.0 % w/v의 투과 증진제,
    0.1 내지 10 % w/v의 가소제,
    0.1 % 내지 10%의 다른 첨가제,
    임의의 10 내지 90 % v/v의 추진제 및
    100%가 되게 하는 비히클을 포함하는 국소 스프레이 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    막-형성제가 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트의 비-이온성 코폴리머, 디메틸아민 에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴산 에스테르의 코폴리머, 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 타입 B, 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 타입 A, 메타크릴산 코폴리머 타입 A, 메타크릴산 코폴리머 타입 B, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 포비돈 비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 키틴(Chitin), 글루칸(Glucan), 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 카라기난(Carageenan) 및 키토산(Chitosan) 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    용해화제/계면활성제가 디메틸아민 에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴산 에스테르의 코폴리머; 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트 소듐 라우릴 설페이트의 비이온성 코폴리머; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜: 비타민 E, 비타민 E TPGS(토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 라브라졸(labrasol), 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    가소제가 트리에틸 시트레이트, 디메틸 이소소르바이드, 아세틸트리부틸 시트레이트, 피마자유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    투과 증진제가 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 이소프로필 미리스테이트, 트윈 80(Tween 80), 소듐 라우릴 설페이트, 멘톨, 올레산과 옥틸 디메틸 파라아미노 벤조산의 혼합물, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    비히클이 물, 아세톤, 이소프로필 알코올, 메틸렌 클로라이드, 메틸-에틸-케톤, 무수 알코올, 에틸 아세테이트, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 트리클로로모노플루오로메탄 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    수용성 첨가제가 프로필렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머(polaxomer), 폴리옥실 34 피마자유(polyoxyl 34 castor oil), 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 세토마크로골(cetomacrogol), 폴리에틸렌 글리콜, 트랜스쿠톨(transcutol) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    추진제가 디클로로테트라플루오로에탄 (P114), 디플루오로에탄 (P152a), 테트라플루오로에탄(P134a), 헵타플루오로프로판(P227b), 트리클로로모노플루오로메탄(P11), 디클로로디플루오로메탄(P12), 모노클로로디플루오로메탄(P22), 압축 가스 및 이들의 조합물로부터 선택되는 조성물.
  9. 글리코피롤레이트 국소 스프레이 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a. 교반하면서 막 형성제를 선택된 비히클에 용해시켜 투명한 용액을 형성시키는 단계,
    b. 약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 단계 (a)의 용액에 용해 또는 현탁시키는 단계,
    c. 가소제를 단계 (b)의 용액에 첨가하고 혼합물을 통상의 캔에 충진시키는 단계, 및
    d. 충진된 캔에 액화 추진제를 투입하거나 혼합물을 계량형 투여 펌프에 충진하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 글리코피롤레이트 국소 스프레이 조성물을 제조하는 방법으로서,
    a. 교반하면서 막 형성제를 선택된 비히클에 용해시켜 투명한 용액을 형성시키는 단계,
    b. 약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 단계 (a)의 용액에 용해 또는 현탁시키는 단계, 및
    c. 가소제를 단계 (b)의 용액에 첨가하고 혼합물을 계량형 투여 펌프에 충진시키는 단계를 포함하는 방법.
  11. 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 국소 스프레이 조성물을 사용하여 다한증을 치료하는 방법.
  12. 0.1 내지 10% w/v의 클리코피롤레이트 브로마이드,
    0.1 내지 10 % w/v의 막 형성제,
    0.1 내지 10 % w/v의 용해화제/계면활성제,
    0.1 내지 5.0 % w/v의 투과 증진제,
    0.1 내지 10 % w/v의 가소제,
    0.1 % 내지 10%의 다른 첨가제,
    임의의 10 내지 90 % v/v의 추진제 및
    100%가 되게 하는 비히클을 포함하는 국소 스프레이 조성물.
  13. 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 국소 스프레이 조성물.
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X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X601 Decision of rejection after re-examination