JP2834951B2 - 細菌性腟症用予防および治療剤 - Google Patents

細菌性腟症用予防および治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イタリア特許第1,154,
655 号公報および米国特許第4,341,785 号公報に記載さ
れている、4-デソキシ-4′- メチル- ピリド[1′ 2′：
1,2]イミダゾ[5,4-c] リファマイシンＳＶ化合物である
リファキシミン（国際一般名(International Nonpropri
etary Name) ）に関する。
【０００２】
【従来の技術】この物質はリファンピンと同様の抗菌活
性を有するといわれてきている（ベンチュリーニ エー
ピーおよびマルキ イー(Venturini A.P. and Marchi
E.)、ケミオセラピア(Chemiotherapia)、５(4) 、257
〜262 頁(1986)参照）。しかしながらその作用機序は、
この化合物が両性イオン特性を有するために経口投与後
の全身の投与経路(systemic route)を通じての吸収がな
い（ベンチュリーニ エーピー、ケモセラピイ(Chemoth
erapy)、29、１〜３頁(1983)およびチェライ エル(Cel
lai L.) ら、ケミオセラピア、３(6) 、373 〜377 頁(1
984)参照）、つまり胃腸管での吸収ができない（マルキ
イーら、ジャーナル オブ メディシナルケミストリ
ー(J. Med. Chem.) 、28、960 〜963 頁(1985)参照）と
いう点で異なる。
【０００３】この特別な薬物動力学的な動態のために、
ラットに経口投与するばあいでは、リファキシミンは20
00mg／kg／左眼の投与量で毒性が生じない。したがっ
て、微生物学的薬理学および毒性学的データにもとづい
て、この物質は細菌性胃腸炎、神経症および肝性脳障害
の臨床の症状の治療薬、ならびに胃腸管の手術前および
手術後の処置のための薬剤として用いられていた（アル
ビシ ブイ(Alvisi V.)ら、ジャーナル オブ インタ
ーナショナル メディカル リサーチ(J. Int. Med. Re
s.) 、15、49〜56頁(1987)、テスタ アール(Testa R.)
ら、ドラッグスアンダー エクスペリメンタル アンド
クリニカル リサーチ(Drugs Exptl.Clin. Res.) 、1
1、387 〜392 頁(1985)およびグルッタドーリア ジー
(Gruttadauria G)ら、ヨーロピアン レヴュー フォー
メディカル アンド ファーマコロジカル サイエン
シズ(Eur. Rev. Med. Pharm. Sci.)、９、100 〜105 頁
(1987)参照）。
【０００４】この抗生物質は、バクテロイデス・ビビウ
スディシエンス(Bacteroides biviusdisiens) 、ガード
ネレラ・バギナリス(Gardnerella vaginalis) 、モビル
ンクス種(Mobiluncus spp.) 、淋菌(Neisseria gonorrh
oeae) 、乳酸桿菌種(Lactobacillus spp.)および軟性下
疳菌(Haemophilus ducrei)のような微生物に関して、イ
ンビトロ(in vitro)ですぐれた活性（最小発育阻止濃度
(Minimum InhibitoryConcentration （以下、MIC と称
す））を有することが示され、さらにクラミジア・トラ
コマチス(Chlamydia trachomatis) 、腟に感染している
他の微生物がリファキシミンに対して感受性を示すこと
がわかったために、本発明は腟感染、とくに細菌性腟症
の処置におけるリファキシミンの新しい治療剤に関す
る。
【０００５】女性の腟の病症のおもな原因は、白灰色で
悪臭のある腟分泌物の上昇によって特徴づけられる細菌
性腟症による。この腟分泌液により、おもにガードネレ
ラ・バギナリスならびにバクテロイデス、モビルンクス
および乳酸桿菌種のような嫌気性細菌からなる細菌叢の
存在が示され、また、腟の病症を引き起すかもしれない
軟性下疳菌および淋菌のような他の好気性細菌の存在も
示される。さらに化学的化合物によりコハク酸の上昇お
よび乳酸の減少をともなう有機酸の存在の変化、さらに
はプトレッシン、カダベリンおよびトリメチルアミンの
ような悪臭を有するいくつかのアミンの存在の変化が示
される。
【０００６】一般的に細菌性腟症は腟上皮の炎症をほと
んどまたは全く示さず、実際に典型的に感染した組織ま
たは上皮の変化よりも、細菌の腟内での生態系の変化に
より似ている。この病状は現在のところ経口投与される
メトロニダゾール、クリンダマイシンまたはアンピシリ
ンでおもに治療されているが、全身の投与経路によるこ
の使用方法はしばしば深刻な副作用を伴なう。あるタイ
プの患者は治療を中断する必要があったり、医学領域の
権威者がメトロニダゾールを使用している女性に授乳す
べきではないとすすめたほど、実際のところ、メトロニ
ダゾールは血液および中枢神経系にとくに深刻な副作用
を示す（マーチンダール(Martindale)、ザ エクストラ
ファーマコポエイア(The Extra Pharmacopoeia) 、第
29版、667 頁、1989年参照）。
【０００７】クリンダマイシンも深刻な副作用を示し、
とくに胃腸管では患者を死に至らしめることさえ可能な
重篤な下痢および偽膜性大腸炎を示す（マーチンダー
ル、ザエクストラ ファーマコポエイア、第29版、198
〜199 頁、1989年参照）。
【０００８】リファキシミンは経口経路による吸収がな
されず（ベンチュリーニ エイピー、ケモセラピー、2
9、１〜３頁(1983)参照）、また局所適用による吸収も
なされない（ベンチュリーニ エイピーら、ドラッグス
アンダー エクスペリメンタル アンド クリニカル
リサーチ、13(4) 、233 〜236 頁(1987)) 。現在用い
られている薬物と比較して、リファキシミンは副作用が
ないために、かなり価値のある利点を示すことは明らか
である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は局所投与経路
によって投与される薬学的腟用製剤、とくに腟用フォー
ム剤および軟膏であって、腟に適用できる担体ととも
に、イタリア特許第1,154,655 号公報および米国特許第
4,341,785 号公報に記載されている化合物4-デソキシ-
4′- メチル- ピリド[1′ 2′：1,2]イミダゾ[5,4-c]
リファマイシンＳＶに相当するリファキシミンを治療効
果を有する量、好ましくは50〜500mg の間で含有する細
菌性腟症用予防および治療剤を提供することを目的とす
る。
【００１０】また、本発明は腟感染、とくに細菌性腟症
の治療法を向上させるための細菌性腟症用予防および治
療剤ならびに該予防および治療剤の製造法を提供するこ
とを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は有効成分として
リファキシミンを含有する細菌性腟症用予防および治療
剤に関する。
【００１２】
【実施例】腟の病症の治療に局所投与経路で通常用いら
れているすべての薬学的製剤が、本発明に好適に用いら
れてもよい。腟用フォーム剤(vaginal foam)、軟膏、ク
リーム、ゲル、腟坐剤、カプセル、錠剤および発泡錠
が、細菌性腟症を含む腟感染の治療に局所投与経路で投
与することの可能なリファキシミンを含有する薬学的製
剤として効果的に用いられてもよい。
【００１３】本発明は、好ましいタイプの製剤としての
腟用フォーム剤のドラッグデリバリーシステムおよび軟
膏の形態の腟感染の予防および治療剤に関し、これら二
つのタイプの製剤によって臨床検査が行われた。ほかの
薬学的製剤と比べて、本発明の腟用フォーム剤の形態の
細菌性腟症用予防および治療剤は最もよい臨床結果を達
成し、そのフォーム剤は、全身の投与経路によっても局
所投与経路によっても吸収されないリファキシミンに、
腟粘膜に接触する最大の可能性を与え、したがって、そ
の薬物が病源となる物質に対して最も実現可能な殺菌作
用を与えることを可能とする確かな利点を有する。腟用
フォーム剤にすることによって、実際に薬物の分布系は
リファキシミンが腟内において効果的な方法、すなわち
細菌感染のもとをなしている細菌叢にその薬物が直接接
する方法で分布するようになる。
【００１４】腟用フォーム剤のドラッグデリバリーシス
テムは、エポキシ−フェノリック樹脂のコーティングに
より内部が保護され、ポリエチレンで作られたバルブと
アプリケータを備えているアルミニウムで作られた円柱
のキャニスターからなる。キャニスターの中の製剤は、
糊料（thickening）の存在下の鉱油、植物油または半合
成油中に100 μｍより小さい（＜100 μｍ）粒径を有す
る微粒子化されたリファキシミンが懸濁した懸濁液から
なる。キャニスターはバルブで閉じられ、そのバルブを
通してプロペラントガスが充填される。
【００１５】本発明の細菌性腟症用予防および治療剤に
は多数の油性物質が用いられてもよい。しかしながら、
選択する際には、それらの化学的安定性が付与されてい
ることおよび腟粘膜に対して毒性を有さないことが要求
される。
【００１６】好ましい油性物質としては、鉱油（アメリ
カ薬局法（ＵＳＰ））、液体パラフィン、ワセリン油、
ミリストール（登録商標、Myristol、ヘンケル(Henkel)
社製、ドイツ）318 として知られている物質のようなカ
プリル酸とカプリン酸のトリグリセリドまたはラブラフ
ィル（登録商標、Labrafil、ガッテフォッセ(GATTEFOSS
E s.a.) 社製、フランス）2735 CS のようなポリオキシ
エチレン化されたオレイングリセリド(polyoxyethylena
ted oleic glyceride)があげられる。好ましい糊料とし
ては、セチルアルコールとステアリルアルコールの混合
物であるセトステアリルアルコール、水素化されたヒマ
シ油または蜜ろうがあげられる。プロペラントとして
は、純品もしくは混合物の気体状の炭化水素、クロロフ
ルオロカーボン、フルオロカーボン、二酸化炭素、チッ
素、不活性ガスまたはそれらの混合物が用いられてもよ
い。本発明の好ましいプロペラントとしては、ジクロロ
ジフルオロメタン、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン
またはプュリフェア（登録商標、Purifair、セッタラ
ガス(SETTALA GAS S.p.A.)社製、イタリア）3.2 として
知られているそれらの混合物（55％ｎ−ブタン、25％プ
ロパンおよび20％イソブタン）があげられる。
【００１７】活性成分を含有する懸濁液の組成は、重量
として２〜８重量％の微粒子化された（粒径＜100 μ
ｍ）リファキシミン、２〜６重量％の糊料および86〜96
％の油性基材からなるのが好ましい。プロペラントガス
の割合は懸濁液の60〜100 重量％の間である。
【００１８】腟用フォーム剤のドラッグデリバリーシス
テムを含む製剤の製造法はいくつかの工程を有する。第
一の工程では、糊料を一定量の油性基剤50〜60％に溶解
する。この工程は、溶融剤（melter）中で実質的に均質
な溶液をえるために、混合物を50〜80℃まで熱して撹拌
器で撹拌しながら行う。
【００１９】第二の工程では、微粒子化されたリファキ
シミン（粒径＜100 μｍ）をターボ−ディフューザー中
で低真空度（500 mmHg）下、遅い速度で30分間撹拌しな
がら残りの油性基剤に懸濁する。ターボ−ディフューザ
ーは真空下で操作ができ、水による冷却や加温のための
ジャケットを備え、錨形の撹拌ブレード、ゴムべらおよ
び回転するホモジナイザーを備えている。
【００２０】第三の工程では、（第一の工程の）糊料を
40〜50℃まで冷却し、ゆっくりと撹拌しながら（第二の
工程で）調製したリファキシミンに加える。一方、同時
に低真空度を作ることとジャケットに冷水を入れること
により室温まで冷却することが行われる。
【００２１】最終工程では、前記工程で調製された懸濁
液を充填器によって各キャニスターに小分けする。そし
て懸濁液の60〜100 重量％のプロペラントガスを導くバ
ルブで閉じられる。
【００２２】リファキシミンの腟適用に用いられてもよ
い軟膏、クリームおよびゲル、ほかの基本製剤は通常の
方法にしたがって、ワセリン、パラフィン、ワセリン
油、植物油、動物油、固体および液体合成グリセリド、
ワックス、液体アルキルポリシロキサン、ラノリン、ラ
ノリンアルコール、ソルビタンエステル、脂肪アルコー
ル、液体／固体ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリエチレン、デンプン、セルロース誘導体
およびカルボキシビニルポリマーのような賦形剤を用い
た半固体状の製剤に調製される。
【００２３】腟坐剤、カプセル、錠剤および発泡錠はリ
ファキシミンの腟適用に適する他の剤形である。腟坐剤
は卵形をした坐剤と似ており、おもに用いられる賦形剤
としては半合成グリセリドおよびポリエチレングリコー
ルならびに任意の乳化剤および界面活性剤があげられ
る。
【００２４】腟カプセルは、一般に無水で、液体パラフ
ィン、ワセリン、ジメチルポリシロキサン、植物油およ
び半合成油ならびに糊料を含む小分けされた懸濁液を含
有するゼラチン状のエンベロープである。
【００２５】腟での使用に適した形状の錠剤は、ラクト
ース、デンプン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、グリココールをおも
に賦形剤として含む。発泡錠は化学的成分（すなわち、
クエン酸または酒石酸をともなう重炭酸ナトリウム）を
含有し、それらは発泡性を産生するために二酸化炭素を
発生することが必要である。
【００２６】１日１回投与されるリファキシミンの有効
投与量は100 〜200mg であり、局所投与経路で投与する
ばあいのＬＤ50値は、ラットにおいて2000mg／kgより大
きい値である。
【００２７】腟感染の治療におけるリファキシミンの効
能は、これらの病症を有する患者の腟分泌液に存在する
病原となる細菌叢ならびに淋菌と軟性下疳菌のような好
気性細菌と同様に、とくに、ガードネレラ・バギナリ
ス、バクテロイデス・ビビウスディシエンスおよびモビ
ルンクスと乳酸桿菌種のような嫌気性菌に対する抑制活
性（ＭＩＣ）をインビトロで測定することにより示され
る。また、クラミジア・トラコマチスに対する微生物学
的活性によっても示される。
【００２８】リファキシミンのインビトロでの抗菌活性
試験は、三つの米国の大学と二つのカナダの大学に関連
している五つの病院に所有されている培養収集物で行わ
れた。バクテロイデス・ビビウスディシエンス40株、ガ
ードネレラ・バギナリス23株、乳酸桿菌種31株およびモ
ビルンクス13株、淋菌35株（アイオワ大学医学部病理学
科（Department of Pathology,University of Iowa Col
lege of Medicine）、アイオワ州、米国より入手）と25
株（マニトバヘルスサイエンスセンター大学(Universit
y of Manitoba Health Science Center)、ウィニペグマ
ニトバ州、カナダより入手）、軟性下疳菌25株ならびに
クラミジア・トラコマチス６株について分析が行われ
た。四つの型の嫌気性菌の菌株のＭＩＣの測定は、米国
臨床検査標準委員会（(National Committee for Clinic
al Laboratory Standards)以下、ＮＣＣＬＳと称す）Ｍ
11−Ｔ２法（ナショナル コミッティー フォー クリ
ニカル ラボラトリー スタンダーズ、メソッズ フォ
ー アンチマイクロビアルテスティング オブ アナロ
ービック バクテリア(Methods for antimicrobialtest
ing of anaerobic bacteria）第２版、仮基準(Tentativ
e Standard)ＮＣＣＬＳ Ｍ11−Ｔ２、ビラノーバ、ピ
ーエイ(PA.)NCCLS(1989)) にしたがい、ウィルケン−シ
ャルグレン(Wilken-Chalgren) 培地（ディフコ ラボラ
トリーズ(Difco Laboratories)社製、デトロイト(Detro
it) 、ミシガン州）に血液を加えることにより行われ
た。
【００２９】淋菌に関するＭＩＣの測定は、ＮＣＣＬＳ
Ｍ７−Ａ２法（ＮＣＣＬＳ、メソッズ フォー ダイ
リューション アンチマイクロビアル サスセプティビ
ィリティー テスツ フォー バクテリア ザット グ
ロウ アエロビカリー(Methods for dilution antimicr
obial susceptibility tests for bacteria that grow
aerobically)第２版、アプルーブド スタンダード(App
roved Standard) ＮＣＣＬＳ Ｍ７−Ａ２、ビラノー
バ、ピーエイ、エヌシーシーエルエス、(1990)）にした
がって行われた。
【００３０】淋菌の菌株は、チョコレート寒天培地上で
５％二酸化炭素の存在下、35℃で24時間培養する。各物
質を単離したのちに、適当に希釈した抗生物質を含有す
るＧＣ培地のプレートにそれを適用し、二酸化炭素を含
有する雰囲気中で35℃、25時間インキュベートする。
【００３１】軟性下疳菌の菌株は、チョコレート寒天培
地上で二酸化炭素の雰囲気中で35℃、24時間培養する。
各物質を単離したのちに、適当に希釈した抗生物質を含
有するチョコレート寒天培地にそれを適用する（ホーバ
ン ディー(Hoban D.)ら、「イン ビトロ アクティビ
ティ オブ ロメフロキサチン アゲインスト クラミ
ジア トラコマチス、ナイセリア ゴノロエエ、ハエモ
フィルス デュクレイ、マイコプラズマ ホミニス ア
ンド ウレアプラズマ ウレアリティキュム」（“In v
itro activity of lomefloxacin against Chlamydia tr
achomatis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducr
eyi, Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticu
m”）、ダイアグノーシス オブ マイクロバイオロジ
ー インフェクション ディジーズ(Diagn. Microbiol.
Infect. Dis.)12、83Ｓ〜86Ｓ(1989)参照）。プレート
は二酸化炭素を含有する雰囲気中で水分量を上昇させな
がら35℃、48時間インキュベートする。
【００３２】リファキシミンは腟の細菌叢に対して著し
いインビトロ活性を示し、四つのタイプの嫌気性菌株
（ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・ビビウ
スディシエンス、モビルンクス種およびラクトバシルス
種）に対しては0.03〜1.00μg/mlのＭＩＣ値、淋菌に対
しては0.12〜＞16μg/ml、クラミジア・トラコマティス
に対しては20μg/mlより小さい値およびマイコプラズマ
・ホミニスとウレアプラズマ・ウレアリティキュムに対
しては64μg/mlより大きい値を示す。ＭＩＣのこれらの
値は、四つのタイプの嫌気性菌の菌株に対して、腟の細
菌感染の治療における全身の投与経路に現在用いられる
三つの抗生物質を用いたばあいにえられる値に比べてき
わめて優れる。実際のところ、メタロニダゾールは１〜
＞16μg/mlのＭＩＣ値を、アンピシリンは0.5 〜＞64μ
g/mlおよびクリンダマイシンは０．０６〜４μｇ／ｍｌ
のＭＩＣ値を示す。腟の細菌感染症の治療におけるリフ
ァキシミン化合物の真の効能を最終的に示すために、細
菌性腟症にかかっている患者35人に対して、ここで述べ
ている腟用フォーム剤や軟膏を用いてイタリアの病院で
臨床試験が行われた。
【００３３】腟感染は臨床例の中でかなり頻繁に直面す
る一般的な女性の生殖器の疾病の代表である。細菌性腟
症の発生率は経口および局所避妊薬、抗生物質の使用の
増加ならびに非常なる性の解放のような数種の因子によ
り一定に増加している。
【００３４】腟感染の原因となる通常の微生物に対する
リファキシミンの最適活性を示すインビトロの抗生物質
活性にもとづいて、以下の実施例４および７に記載する
腟に用いるための二つのリファキシミン含有製剤、腟用
フォーム剤ドラッグデリバリーシステムと軟膏の臨床上
の効能と微生物学的効能の測定を目的として研究を行っ
た。
【００３５】臨床学的および微生物学的な測定は、妊娠
中ではなく、細菌性腟症にかかっている35人の成人女性
について行われた。診断は各ばあいにおいて、以下の基
準、すなわち均質な腟分泌、ｐＨ4.7 より大きい腟分泌
物のｐＨ、腟分泌物に10％水酸化カリウムの水溶液を接
する際に判定する生ぐさい臭気（アミン）の三つの症状
のうち少なくとも二つをともなって、腟上皮細胞に対し
て20％より多い量の「ひきがね細胞（clue cell ）」が
存在するという基準にもとづいて行われた。
【００３６】原虫、真菌、ウイルスおよび淋菌の腟感染
をうけた患者はこれらの臨床試験から除外されている。
【００３７】臨床の症状（掻痒症、灼熱症、白帯下、排
尿障害、浮腫および外陰腟の紅斑）の比較、腟分泌物の
細胞学的試験および腟脂垢の微生物学的試験によって、
投与されている薬学的製剤の両者が臨床の症状を効果的
に排除することおよび「ひきがね細胞」のパーセントを
相当に減らすことが示された。さらに、ガードネレラ・
バギナリス、モビルンクス種、バクテロイデス種および
ストレプトコッカス・ピオゲネスのような病原となる細
菌叢は、多くの患者において腟用フォーム剤ドラッグデ
リバリーシステムでの治療によって排除され、腟の細菌
叢はデーデルライン桿菌の再現で正常化される。
【００３８】腟用フォーム剤のドラッグデリバリーシス
テムは治療効果を示し、軟膏に比べて患者に受け入れら
れやすいことを示している。腟用フォーム剤ドラッグデ
リバリーシステムの継続によって、治療後35日目の症状
は、腟の紅斑に対しては最低43.4％、排尿障害、外陰腟
の浮腫および紅斑に対しては100 ％排除される。軟膏の
継続によるばあいは、掻痒症に対しては最低60％、白帯
下に対しては最高86.7％が排除される。治療後35日目の
腟用フォーム剤の微生物的効能は、86.6％の患者におい
て病原となるすべての微生物が消滅することによって示
され、軟膏については62.5％の患者において病原となる
すべての微生物の消滅をもたらすことで示される。
【００３９】腟用フォーム剤ドラッグデリバリーシステ
ムは、すべての患者に無理なく受け入れられ、容認され
た。軟膏剤も炎症のためにひとりの患者がとりやめた
が、無理なく受け入れられた。さらに、より簡単な操作
および適用ならびに腟用フォーム剤タイプの製剤の典型
であるいわゆる「冷却効果」の冷たい感覚のよさのため
に、腟用フォーム剤での治療に患者は満足を示してい
る。
【００４０】臨床調査の結果より、リファキシミンを含
有する製剤、とくに腟感染および細菌性腟症の治療にお
ける腟用フォーム剤ドラッグデリバリーシステムの効能
が示された。えられた結果はメトロニダール、クリンダ
マイシンおよびアンピシリンのような全身の投与経路で
用いられる通常の薬剤からえられる結果と似ている。し
かしながら、前記の抗生物質に特徴的である不都合な副
作用が総合的にない治療がえられるという重要な利点が
えられる。
【００４１】以下に本発明を実施例によりさらに詳細に
説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はない。
【００４２】実施例１ 腟感染における病因として存在する微生物に対するリフ
ァキシミンの抗菌活性 リファキシミンのインビトロでの抗菌活性（ＭＩＣ）
を、腟感染の際に存在する四種の活性を有する病因を持
つ多数の菌株で評価し、腟感染の全身的な治療に用いら
れる三つの抗生物質（メトロニダゾール、アンピシリ
ン、クリンダマイシン）と比較した。さらに、リファキ
シミンのＭＩＣをクラミジア・トラコマチス、マイコプ
ラズマ・ホミニス、ウレアプラズマ・ウレアリティキュ
ム、淋菌および軟性下疳菌の菌株でも評価した。
【００４３】バクテロイデス・ビビウスディシエンス40
株、ガードネレラ・バギナリス23株、乳酸桿菌種31株、
モビルンクス種13株、クラミジア・トラコマティス６
株、淋菌60株および軟性下疳菌25株を、 Ａ．アイオワ、アイオワ市、アイオワ大学医学部、病理
学科 Ｂ．カンザス州、ウィチタ、セントフランシス地域医療
センター(St. FrancisRegional Medical Center) Ｃ．マサチューセッツ州、ボストン、ニューイングラン
ド婦人奉仕団員病院(NewEngland Deacones Hospital) Ｄ．カナダ、マニトバ州、ウィニペグ、マニトバヘルス
サイエンスセンター大学 Ｅ．カナダ、アルバータ州、アルバータ大学 から提供される培養収集物によってえた。
【００４４】血液が加えられているウィルケン チャル
グレン(Wilken-Chalgren) 培地（ディフコ ラボラトリ
ーズ社製、デトロイト、ミネソタ州）を用いて、前記の
方法（ＮＣＣＬＳ、メソッズ フォー アンチマイクロ
ビアル テスティング オブアナロービック バクテリ
ア、第２版、仮基準、ＮＣＣＬＳ Ｍ11−Ｔ２、ビラノ
ーバ、ピーエイ．ＮＣＣＬＳ(1989)）により、嫌気性微
生物の菌株で、リファキシミン、メトロニダゾール、ア
ンピシリンおよびクリンダマイシンのインビトロ試験を
行なった。
【００４５】抗菌活性の試験結果をＭＩＣ（μg/ml）と
して表１に示し、通常用いられている三つの全身性の抗
生物質とリファキシミンのインビトロでのポジティブな
作用を比較し、示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】実施例２ リファキシミンを含有する腟用フォーム剤および軟膏の
臨床的評価 妊娠しておらず、細菌性腟症にかかっている30人の成人
女性に対して、ジェノバのサン マルティーノ病院で臨
床的評価を行った。細菌性腟症の診断は、腟上皮細胞の
20％より多くの量で「ひきがね細胞」が存在するかどう
か、ならびに以下の三つの因子すなわち、Ａ．均質の腟
分泌物、Ｂ．4.7 より大きい腟分泌物のｐＨおよびＣ．
腟分泌物の生ぐさい悪臭のうちの少なくとも二つが同時
に存在するかどうかにもとづいて行われた。
【００４８】原生動物、真菌、ウイルスおよび淋菌を原
因とする腟感染にかかっている患者は除外した。患者を
無作為に二つの群に分け、一つの群は腟用フォーム剤
（実施例４）で、もう一方の群は軟膏（実施例７）で治
療した。治療は就寝前に１回、５夜連続で行われた。
【００４９】微生物学的、臨床学的および細胞学的な比
較が治療開始時（往診１）、治療後５日目（往診２）お
よび治療後35日目（往診３）に行われた。最後の比較に
よって往診２の比較でえられた結果が確かなものとなっ
た。
【００５０】スコアリング測定は症状のないゼロと主観
的な症状および客観的な試験によって観察される症状を
含む重篤な症状の３の間からなる。
【００５１】細菌性腟症の治療において、リファキシミ
ンの治療効果を示す結果を腟用フォーム剤については表
２に、軟膏については表３に示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】両方の製剤の治療効果を表４に示す。これ
により、両者の組成の明らかな改良がわかる。腟用フォ
ーム剤ドラッグデリバリーシステムは、軟膏剤の56.2％
の治癒率に比べて86.7％の治癒率を有する。
【００５５】
【表４】
【００５６】治療を開始する前の患者（往診１）、治療
後の患者（往診２および３）から回収された腟スミアに
存在する細菌培養で行われた微生物試験の結果を表５に
示す。治療を始める前に、病原となる細菌叢は必ずガー
ドネレラ・バギナリス、モビルンクス種によって構成さ
れ、まれにストレプトコッカス・ビオゲネスおよびバク
テロイデス種を伴う。
【００５７】
【表５】
【００５８】実施例３ 腟投与されるリファキシミンを含有するフォーム剤の全身分布 各キャニスターの組成 リファキシミン 200 mg セチルステアリルアルコール（ＵＳＰ） 160 mg 鉱油（ＵＳＰ） 3640 mg ｎ−ブタン／プロパン／イソブタン（55：25：20）の混合物 3150 mg （プリフェア（登録商標） 3.2） 暖めるための外側のジャケットと撹拌ブレードを備えた
ステンレススチールの容器中に、鉱油（ＵＳＰ）43.8kg
に溶けているセチルステアリルアルコール（ＵＳＰ）3.
2kg を入れ、温度を65±５℃にし、撹拌しながら完全な
溶液とした。熱するためおよび冷却するためのジャケッ
トと撹拌ブレード、スクレーパおよび中央のターボホモ
ジナイザーも備えたステンレススチールからなるターボ
真空ディフューザー中に、鉱油（ＵＳＰ）29kgと微粒子
化された（＜100 μ）リファキシミン４kgを導入した。
低真空度（500mm 水銀）下、低速度で30分間撹拌を続け
た。予め45℃に冷された鉱油（ＵＳＰ）中のセチルステ
アリルアルコール溶液をこの懸濁液に加え、低真空度下
でさらに10分間撹拌し続ける一方で、同時にこの混合物
を室温まで冷やした。混合物は充填機で20,000個のキャ
ニスターに分配され、それらのキャニスターはポリエチ
レン製バルブで閉じられ、プロペラントガスピュリフェ
ア3.2 で充満され、最終的にポリエチレン製チューブを
備えたデリバリー手段がバルブに挿入される。
【００５９】実施例４ 腟投与されるリファキシミンを含有する薬学的製剤であるフォーム剤 各キャニスターの組成 リファキシミン 200 mg セチルステアリルアルコール（ＵＳＰ） 160 mg 液体パラフィン 3640 mg ジクロロフルオロメタン 3000 mg 実施例３と同様にしてキャニスターを作製した。
【００６０】実施例５ 腟投与されるリファキシミンを含有する薬学的製剤であるフォーム剤 各キャニスターの組成 リファキシミン 200 mg セチルステアリルアルコール（ＵＳＰ） 160 mg カプリル−カプリン酸のトリグリセリド 3640 mg （ミリストール（登録商標）318 ） ｎ−ブタン／プロパン／イソブタン（55：25：20）の混合物 3300 mg （プリフェア（登録商標） 3.2） 実施例３と同様にしてキャニスターを作製した。
【００６１】実施例６ 腟投与されるリファキシミンを含有する薬学的製剤であるフォーム剤 各キャニスターの組成 リファキシミン 100 mg セチルステアリルアルコール（ＵＳＰ） 160 mg オレイン酸のポリオキシエチレン化されたグリセリド 3740 mg （ラブラフィル（登録商標）2735 ＣＳ） ｎ−ブタン／プロパン／イソブタン（55：25：20）の混合物 3200 mg （プリフェア（登録商標） 3.2） 実施例３に記載したのと同様にキャニスターを作製した。
【００６２】実施例７ リファキシミンを含有する薬学的製剤である軟膏 軟膏のパーセント組成 リファキシミン ５％ 白色ワセリン １０％ 液体パラフィン ７２％ 白色ろう ３％ 水素化されたひまし油 ５％ メチルグルコースジオレイト ５％ 実施例３で用いた装置と同様のターボディフューザー
で、白色ワセリン、液体パラフィン、白色ろうおよびメ
チルグルコースジオレイトの混合物をゆっくりと撹拌し
ながら温度72℃まで暖めることにより溶かした。混合物
に水素化されたひまし油を加え、そののちに中央のター
ボホモジナイザーで均質化した。室温まで冷却したのち
に、微粒子化された（＜100 μｍ）リファキシミンを混
合物に加え、500mm 水銀の低真空度下、ターボディフュ
ーザーで均質化した。えられた軟膏を適切な容器に充填
した。
【００６３】実施例８ リファキシミンを含有する薬学的製剤である腟坐剤 各坐剤の組成 リファキシミン 200 mg 半合成グリセライド固体 1600 mg 暖めるためおよび冷却するための外側のジャケットを備
えたステンレススチールの容器に、微粒子化された（＜
100 μｍ）リファキシミンとともに半合成グリセライド
固体を入れた。混合物をウルトラチュラックスホモジナ
イザー(Ultra Turax homogenizer) で均質化し、腟用に
適した形状の個々の容器に分配した。
【００６４】実施例９ リファキシミンを含有する薬学的製剤である腟カプセル 各腟カプセルの組成 リファキシミン 150 mg 液体グリセリド 900 mg シリカ 5 mg 微粒子化された（＜100 μｍ）リファキシミンとシリカ
の懸濁液を液体グリセリドを含有するステンレススチー
ル容器の中で、ウルトラチュラックスホモジナイザーを
用いて均質化した。そののちに懸濁液を腟用のゼラチン
カプセルに注入した。
【００６５】実施例10 リファキシミンを含有する薬学的製剤である腟錠 各腟錠の組成 リファキシミン 200 mg ラクトース １２００ ｍｇ とうもろこし澱粉 ２００ ｍｇ ポリビニルピロリドン 50 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 7 mg 微粒子化された（＜100 μｍ）リファキシミンをエチル
アルコール中でラクトース、とうもろこし澱粉およびポ
リビニルピロリドンの溶液とともに顆粒とした。顆粒を
乾燥機で乾燥し、１mmのふるいにかけた。顆粒にタルク
およびステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を
圧縮して腟用に適した形状の錠剤をえた。
【００６６】実施例11 リファキシミンを含有する薬学的製剤である発泡性腟錠 各発泡性腟錠の組成 リファキシミン 100 mg クエン酸 260 mg 重炭酸ナトリウム 300 mg ステアリン酸マグネシウム 10 mg タルク 8 mg ポリビニルピロリドン：エチルアルコール 35 mg ポリビニルピロリドンをエチルアルコールに溶解した。
クエン酸と微粒子化した（＜100 μｍ）半量のリファキ
シミンとの混合物をポリビニルピロリドン：エチルアル
コール溶液の半量とともに顆粒とした。ポリビニルピロ
リドン：エチルアルコール溶液の残りの半量を、重炭酸
ナトリウムとリファキシミンの残りの半量によって作製
された混合物を顆粒とするのに用いた。二つの顆粒を個
々に乾燥し、１mmのふるいにかけ、タルクとステアリン
酸マグネシウムとともに混合した。えられた混合物を圧
縮して腟用に適した形状の錠剤をえた。
【００６７】
【発明の効果】本発明により、腟感染、とくに細菌性腟
症の治療において、従来では行われていなかった、経口
投与による吸収のないリファキシミンの抗菌活性を生か
した投与が可能となる。本発明のなかでも腟用フォーム
剤は、適用方法が簡易であるばかりではなく、フォーム
剤の特徴の一つである「冷却効果」の冷たい感覚がえら
れるという利点を有するために、患者に無理なく受け入
れられ、また、腟症の原因となる腟内の細菌叢に直接接
触することができるため、従来の治療による効果に比べ
てきわめて高い治療効果をうることが可能となる。さら
に、従来から用いられている経口投与用の抗生物質に比
べ、副作用がないという利点もえることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 498/08 Ｃ０７Ｄ 498/08 (72)発明者 サブハッシュ ディセイ アメリカ合衆国、60030 イリノイ州、 グレイスレイク、パートリッジ コート 157 (72)発明者 マッシモ グリッリ アメリカ合衆国、60035 イリノイ州、 ハイランド パーク、オンウェントシア アベニュー 541 (56)参考文献 特開 昭57−85393（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−210918（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−504419（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−56419（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−500365（ＪＰ，Ａ) 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」（1985） Ｒ＆ Ｄ プランニング ｐ．310−322，331 −332，477 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/415 A61K 9/12 A61K 9/06 A61K 9/02 C07D 498/08 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分としてリファキシミンを含有す
    る細菌性腟症用予防および治療剤。
  2. 【請求項２】 ５０〜５００ｍｇのリファキシミンを含
    有する請求項１記載の細菌性腟症用予防および治療剤。
  3. 【請求項３】 剤形が腟用フォーム剤であることを特徴
    とする請求項１記載の細菌性腟症用予防および治療剤。
  4. 【請求項４】 剤形が軟膏であることを特徴とする請求
    項１記載の細菌性腟症用予防および治療剤。
  5. 【請求項５】 剤形がクリーム、ゲル、腟坐剤、腟カプ
    セル、腟錠または腟発泡錠であることを特徴とする請求
    項１記載の細菌性腟症用予防および治療剤。
JP4266034A 1991-12-17 1992-10-05 細菌性腟症用予防および治療剤 Expired - Lifetime JP2834951B2 (ja)

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