CN117440814A - 用于治疗扁平苔藓的外用鲁索替尼 - Google Patents

Abstract

本公开涉及使用鲁索替尼或其药学上可接受的盐外用治疗扁平苔藓(LP)。

Description

用于治疗扁平苔藓的外用鲁索替尼

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年10月2日提交的美国临时申请号63/086,898的优先权，所述申请特此通过引用整体并入。

技术领域

本公开涉及使用鲁索替尼或其药学上可接受的盐外用治疗扁平苔藓(LP)。

背景技术

苔藓样组织反应(LTR)包括：扁平苔藓(LP)、皮肤狼疮、皮肌炎(DM)和移植物抗宿主病(GVHD)。LP的发病机制尚不完全清楚；然而，它显然是在没有已知自身抗原的情况下由T细胞介导的。扁平苔藓(LP)是一种炎症性皮肤病，其特征是紫色、多边形、瘙痒、丘疹和斑块。LP可以影响任何外胚层来源的组织，包括皮肤(最常见)、指甲和粘膜。LP被认为影响大约1-2％的普通人群。大多数皮肤LP在一至两年内消退。疾病持续时间按升序排列为：泛发性皮肤、非泛发性皮肤、皮肤和粘膜、粘膜、肥厚性和毛发扁平苔藓(毛发LP)。LP是原型地衣组织反应(LTR)。LP的现代理论涵盖三个主要阶段：抗原识别、淋巴细胞激活和角质形成细胞凋亡。第四个阶段，消退，是一个新兴的话题。在携带LP相关基因的遗传易感个体中出现触发因素会导致疾病发展。在起始期期间，角质形成细胞的损伤导致DNA、RNA和抗菌肽(LL37)的释放。这些蛋白质可以经由toll样受体7、toll样受体9(TLR7、TLR9)刺激浆细胞样树突状细胞(PDC)，从而导致干扰素α(IFNα)的释放。IFNα可对髓样树突状细胞(MDC)以及角质形成细胞产生局部和远距离影响。受刺激的MDC与CD4+T辅助细胞和正确的抗原相互作用。抗原仍然未知，但可能代表病毒衍生的肽。MDC上的信号传导受体将经由释放肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-1(IL-1)和白介素-12来刺激CD4+T辅助细胞。此外，分化簇(CD40)和CD40配体(CD40L)将导致T辅助细胞/MDC相互作用的共刺激。受刺激的CD4+T辅助细胞随后释放干扰素γ(IFNγ)和IL-2。这些细胞因子刺激CD8+T细胞毒性细胞。在释放趋化因子配体9(CXCL9)、趋化因子配体-10、趋化因子配体-11后，受刺激的表达趋化因子受体3(CXCR3)的CD8+细胞将迁移至真皮-表皮接合部。这些趋化因子由受到压力和刺激的角质形成细胞释放。受刺激的CD8+细胞将与应激的角质形成细胞相互作用，并可在有适当的信号传导受体的情况下诱导细胞凋亡。此抗原也仍然未知，但可能是由局部应激释放的自身抗原。主要的杀伤信号是TNFα、颗粒酶和穿孔素。Fas和Fas配体(FasL)在角质形成细胞和淋巴细胞两者上表达。局部CXCR3+DC和T调节细胞也可以调节局部苔藓样反应。

基于CD8+T细胞毒性细胞和IFNα和IFNγ在LP中传导信号的关键作用，使用外用Janus激酶(JAK)1、Janus激酶2抑制剂进行抑制具有显著的治疗潜力。目前LP的外用治疗剂选择仅限于外用皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂和类视黄醇。外用治疗对限制性疾病有效，但经常遇到难治性疾病。LP的特定变体，诸如肥厚性LP和局限性皮肤病，通常对所有外用疗法都为难治性的，并且需要使用口服阿维A或甲氨蝶呤或者光疗进行全身或皮肤定向治疗。因此，在肥厚性和难治性局部皮肤LP中，非常需要额外的外用疗法。作为原理证明，使用鲁索替尼的全身性JAK1、JAK2抑制在类固醇难治性移植物抗宿主病(GVHD)中非常有效(参见例如，Burchert等人,Leukemia.2015；29(10):2062-8。此外，最近有一个病例报告显示，在难治性皮肌炎(DM)中使用鲁索替尼抑制JAK1、JAK2后出现异常反应者(参见例如，Janzen V等人,N Engl J Med.2014；371(26):2537-8)。如上所述，DM、GVHD和LP具有相似的组织学模式以及信号传导机制，因此预计LP对全身以及外用治疗的反应相似。

考虑到这些局限性，医疗上需要新的治疗剂选择。本申请针对所述需求和其它需求。

发明内容

本申请尤其提供了用鲁索替尼或其药学上可接受的盐治疗罹患扁平苔藓(LP)的人患者的方法。

本公开还提供了用于本文所述的任何方法的鲁索替尼外用制剂。

本公开也提供了鲁索替尼外用制剂用于制造用于本文所述的任何方法的药物的用途。

以下说明书中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从说明书和附图以及从权利要求中，本发明的其它特征、目的和优点将会显而易见。

具体实施方式

鲁索替尼是一种有效的JAK1/JAK2抑制剂，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(INCB018424；鲁索替尼；中的活性成分)及其药学上可接受的盐，先前已在美国专利号7,598,257中有所描述，所述专利通过引用整体并入本文。鲁索替尼磷酸盐先前在美国专利公开号2008/0312259中有所描述，所述专利通过引用整体并入本文。

例如，提供了用于治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括向所述人患者的受影响的皮肤区域施用包含鲁索替尼或其药学上可接受的盐的外用制剂。在其他实例中，提供了用于治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响的皮肤区域施用鲁索替尼磷酸盐乳膏。在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐以基于游离碱的0.5％至1.5％(重量/重量)的量存在。在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐以基于游离碱的0.75％至1.5％(重量/重量)的量存在。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响的皮肤区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响的皮肤区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。在一些实施方案中，从基线到所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周，患者实现总损伤计数的统计学上显著的减少。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，其中所述患者实现改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表(mCAILS)评分的指数治疗和对照损伤相对于基线的改善。在一些实施方案中，改善为统计学上显著的。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现mCAILS评分的统计学上显著的减少。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的统计学上显著的减少。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，其中所述患者实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，并且其中所述患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估相对于基线的统计学上显著的改善。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估相对于基线的统计学上显著的改善。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，并且其中所述患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估相对于基线的1分的改善。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估相对于基线的1分的改善。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，并且其中所述患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估相对于基线的2分的改善。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估相对于基线的2分的改善。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的减少。

本申请提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述有需要的人患者的受影响的皮肤区域施用乳膏制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐，其中所述患者实现Skindex-16评分相对于基线的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，患者实现Skindex-16评分相对于基线的减少。在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐是鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，患者是年龄≥18岁的男性或女性。

在一些实施方案中，患者具有扁平苔藓的临床和组织学特征。

在一些实施方案中，患者在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积。在一些实施方案中，患者在基线时具有3％至20％的受累扁平苔藓体表面积。在一些实施方案中，患者具有以下范围内的受累扁平苔藓体表面积：2％至19％、2％至18％、2％至17％、2％至16％、2％至15％、2％至14％、2％至13％、2％至12％、2％至11％、2％至10％、2％至9％、2％至8％、2％至7％、2％至6％、2％至5％、2％至4％、2％至3％、3％至20％、3％至19％、3％至18％、3％至17％、3％至16％、3％至15％、3％至14％、3％至13％、3％至12％、3％至11％、3％至10％、3％至9％、3％至8％、3％至7％、3％至6％、3％至5％、3％至4％、4％至20％、4％至19％、4％至18％、4％至17％、4％至16％、4％至15％、4％至14％、4％至13％、4％至12％、4％至11％、4％至10％、4％至9％、4％至8％、4％至7％、4％至6％、4％至5％、5％至20％、5％至19％、5％至18％、5％至17％、5％至16％、5％至15％、5％至14％、5％至13％、5％至12％、5％至11％、5％至10％、5％至9％、5％至8％、5％至7％、5％至6％、6％至20％、6％至19％、6％至18％、6％至17％、6％至16％、6％至15％、6％至14％、6％至13％、6％至12％、6％至11％、6％至10％、6％至9％、6％至8％、6％至7％、7％至20％、7％至19％、7％至18％、7％至17％、7％至16％、7％至15％、7％至14％、7％至13％、7％至12％、7％至11％、7％至10％、7％至9％、7％至8％、8％至20％、8％至19％、8％至18％、8％至17％、8％至16％、8％至15％、8％至14％、8％至13％、8％至12％、8％至11％、8％至10％、8％至9％、8％至8％、9％至20％、9％至19％、9％至18％、9％至17％、9％至16％、9％至15％、9％至14％、9％至13％、9％至12％、9％至11％、9％至10％、10％至20％、10％至19％、10％至18％、10％至17％、10％至16％、10％至15％、10％至14％、10％至13％、10％至12％、10％至11％、11％至20％、11％至19％、11％至18％、11％至17％、11％至16％、11％至15％、11％至14％、11％至13％、11％至12％、12％至20％、12％至19％、12％至18％、12％至17％、12％至16％、12％至15％、12％至14％、12％至13％、13％至20％、13％至19％、13％至18％、13％至17％、13％至16％、13％至15％、13％至14％、14％至20％、14％至19％、14％至18％、14％至17％、14％至16％、14％至15％、15％至20％、15％至19％、15％至18％、15％至17％、15％至16％、16％至20％、16％至19％、16％至18％、16％至17％、17％至20％、17％至19％、17％至18％、18％至20％、18％至19％或19％至20％。

在一些实施方案中，患者具有最少4处、优选10处扁平苔藓损伤。在一些实施方案中，患者具有最少4处扁平苔藓损伤。在一些实施方案中，患者具有10处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少10处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少20处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少30处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少40处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少50处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少60处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者具有最少70处扁平苔藓损伤。

在一些实施方案中，患者已患有扁平苔藓至少8个月。

在一些实施方案中，患者未能实现对扁平苔藓的先前疗法的充分反应。在一些实施方案中，先前疗法是施用以下之一：一种或多种选自由以下组成的组的外用皮质类固醇：曲安奈德、丙酸氯倍他索、双醋酸双氟拉松、氟轻松(fluocinolone acetonide)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、安西奈德、去氧米松、醋酸氟轻松(fluocinonide acetonide)、哈西奈德、戊酸氢化可的松、地奈德、醋酸氢化可的松、醋酸甲泼尼龙、地塞米松磷酸钠；外用他克莫司和吡美莫司；全身免疫抑制剂；口服甲硝唑；口服柳氮磺胺吡啶；和口服类视黄醇。在一些实施方案中，先前疗法是施用以下之一：一种或多种选自由以下组成的组的外用皮质类固醇：曲安奈德、丙酸氯倍他索、双醋酸双氟拉松、氟轻松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、安西奈德、去氧米松、醋酸氟轻松和哈西奈德；外用他克莫司和吡美莫司；全身免疫抑制剂；口服甲硝唑；口服柳氮磺胺吡啶；口服类视黄醇。在一些实施方案中，先前疗法是光疗。在一些实施方案中，先前疗法是施用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤(azathioprine)或环孢素或其组合。

在一些实施方案中，患者实现总损伤计数相对于基线的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现总损伤计数的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现总损伤计数的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现总损伤计数的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现总损伤计数的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少1处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少2处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少3处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少4处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少5处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少6处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少7处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少8处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少9处损伤的减少。在一些实施方案中，患者实现至少10处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现总损伤计数的至少10处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现总损伤计数的至少10处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现总损伤计数的至少10处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现总损伤计数的至少10处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少20处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现总损伤计数的至少20处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现总损伤计数的至少20处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现总损伤计数的至少20处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现总损伤计数的至少20处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少30处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现总损伤计数的至少30处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现总损伤计数的至少30处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现总损伤计数的至少30处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现总损伤计数的至少30处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少40处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现总损伤计数的至少40处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现总损伤计数的至少40处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现总损伤计数的至少40处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现总损伤计数的至少40处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现至少50处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现总损伤计数的至少50处损伤的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现总损伤计数的至少50处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现总损伤计数的至少50处损伤的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现总损伤计数的至少50处损伤的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少5分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少5分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少5分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少5分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少5分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少6分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少6分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少6分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少6分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少6分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少7分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少7分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少7分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少7分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的至少7分的减少。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的统计学上显著的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少1分的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少2分的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少3分的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少4分的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少5分的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少6分的差异。

在一些实施方案中，患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少7分的差异。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积评分百分比的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积评分百分比的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积评分百分比的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积评分百分比的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少10％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少20％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少30％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少40％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少50％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少60％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少70％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少80％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少90％的减少。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的减少。

在一些实施方案中，患者实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

在一些实施方案中，患者实现0(清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了0(清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

在一些实施方案中，患者实现1(几乎清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了1(几乎清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

在一些实施方案中，患者实现2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。在一些实施方案中，在所述施用的1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或8天、或9天、或10天、或11天、或12天、或13天、或14天、或3周、或4周、或5周、或6周、或7周、或8周后，实现了2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

在一些实施方案中，患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少1分的减少。

在一些实施方案中，患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少2分的减少。

在一些实施方案中，患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少3分的减少。在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少3分的减少。

在一些实施方案中，患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现瘙痒数值评定量表评分的至少4分的减少。

在一些实施方案中，患者实现Skindex-16评分的减少。在一些实施方案中，减少为统计学上显著的。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现Skindex-16评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现Skindex-16评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现Skindex-16评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现Skindex-16评分的统计学上显著的减少。

在一些实施方案中，患者实现Skindex-16评分的至少10分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现Skindex-16评分的至少10分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现Skindex-16评分的至少10分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现Skindex-16评分的至少10分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现Skindex-16评分的至少10分的减少。

在一些实施方案中，患者实现Skindex-16评分的至少20分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现Skindex-16评分的至少20分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现Skindex-16评分的至少20分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现Skindex-16评分的至少20分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现Skindex-16评分的至少20分的减少。

在一些实施方案中，患者实现Skindex-16评分的至少30分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现Skindex-16评分的至少30分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现Skindex-16评分的至少30分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现Skindex-16评分的至少30分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现Skindex-16评分的至少30分的减少。

在一些实施方案中，患者实现Skindex-16评分的至少40分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第4周，患者实现Skindex-16评分的至少40分的减少。

在一些实施方案中，从基线到所述施用的第8周，患者实现Skindex-16评分的至少40分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第4周至第8周，患者实现Skindex-16评分的至少40分的减少。

在一些实施方案中，从所述施用的第8周至第12周，患者实现Skindex-16评分的至少40分的减少。

在一些实施方案中，施用维持至少4周。

在一些实施方案中，施用维持至少8周。

在一些实施方案中，施用维持至少12周。

在一些实施方案中，每天两次施用间隔至少8小时。

在一些实施方案中，每天两次施用间隔约12小时。

在一些实施方案中，外用制剂是包含鲁索替尼或其药学上可接受的盐的乳膏。

在一些实施方案中，外用制剂是包含鲁索替尼或其药学上可接受的盐的水包油乳液。

在一些实施方案中，乳膏制剂是水包油乳液，其包含所述基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，乳膏制剂具有约2.8至约3.6的pH。

在一些实施方案中，乳膏制剂具有约2.8至约3.9的pH。

在一些实施方案中，乳膏制剂是溶解的乳膏。

在一些实施方案中，还包括向患者施用另外的治疗剂。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；并且

在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；

在基线时具有高达20％的受累扁平苔藓体表面积；并且

具有最少4处扁平苔藓损伤；并且

其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的至少50处损伤的减少。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；

在基线时具有高达20％的受累扁平苔藓体表面积；并且

具有10处扁平苔藓损伤；并且

其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的至少50处损伤的减少。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；

在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积；并且

具有最少4处扁平苔藓损伤；并且

其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的至少50处损伤的减少。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；

在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积；并且

具有10处扁平苔藓损伤；并且

其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的至少50处损伤的减少。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；

在基线时具有高达20％的受累扁平苔藓体表面积；并且

具有最少10处扁平苔藓损伤；并且

其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的至少50处损伤的减少。

本申请尤其提供了治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；

其中所述患者：

是年龄≥18岁的男性或女性；

具有扁平苔藓的临床和组织学特征；

在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积；并且

具有最少10处扁平苔藓损伤；并且

其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的至少50处损伤的减少。

还应理解，为了清楚起见而在独立的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可与单个实施方案组合提供。相反，为了简明起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可独立提供或以任何合适的子组合形式提供。

定义

如本文所用，“受影响的皮肤区域”是指具有扁平苔藓损伤的患者皮肤区域。

如本文所用，“鲁索替尼磷酸盐”意指鲁索替尼的磷酸盐，其中鲁索替尼和磷酸的比例为1:1。

在一些实施方案中，“乳膏”意指用于应用于皮肤的乳液、半固体剂型。

当方法提及施用的“基线到第4周”或“基线到第8周”时，这是指乳膏制剂的首次剂量后的时间段，其中施用没有中断。例如，如果所述方法提及从基线到第4周，被BID施用乳膏制剂的患者的瘙痒NRS评分减少，这意指在乳膏制剂的首次剂量后BID施用乳膏制剂8周(未被跳过任何一天)之后评估了瘙痒NRS评分。

当所述方法提及施用的“从第4周至第8周”时，这是指从施用乳膏制剂的第4周结束直到第8周结束的时间段，其中施用没有中断。例如，如果所述方法提及从第4周至第8周，被BID施用乳膏制剂的患者的瘙痒NRS评分减少，这意指分别在BID施用乳膏制剂的第4周和第8周结束时评估了瘙痒NRS评分。

当所述方法提及施用的“从第8周至第12周”时，这是指从施用乳膏制剂的第8周结束直到第12周结束的时间段，其中施用没有中断。例如，如果所述方法提及从第8周至第12周，被BID施用乳膏制剂的患者的瘙痒NRS评分减少，这意指分别在BID施用乳膏制剂的第8周和第12周结束时评估了瘙痒NRS评分。

如本文所用，“％BSA”是指受扁平苔藓(LP)影响的总体表面积的百分比。它可以确定为最接近的0.1％(“手印”)，使用手掌作为指导，手指为1％，而拇指为0.1％。在一些实施方案中，％BSA不包括头皮。在一些实施方案中，％BSA不包括脸。

如本文所用，“CAILS”是指指数损伤体征和症状严重性临床评估量表，其具有如下表所示的9分制量表。

评分	等级
		0	没有体征或症状的证据
1	中间区间
		2	轻度：低于平均的体征或症状表现
3	中间区间
		4	中度：平均疾病体征或症状表现
5	中间区间
		6	重度：体征或症状的严重程度比平均严重25％
7	中间区间
		8	非常重度：接近最严重的体征或症状严重程度

如本文所用，术语“改进的CAILS”或“mCAILS”评分是指红斑(0-8)、鳞屑(0-8)、斑块隆起(0-8)和大小(0-18)的总和。改进的CAILS评分为0-42，并且更高的评分表示程度更严重。使用0至18的标度按平方厘米对损伤大小进行分级(0，0[无可测量区域]；1，>0且≤4；2，>4且≤10；3，>10且≤16；4，>16且≤25；5，>25且≤35；6，>35且≤45；7，>45且≤55；8，>55且≤70；9，>70且≤90；10，>90且≤110；11，>110且≤130；12，>130且≤155；13，>155且≤180；14，>180且≤210；15，>210且≤240；16，>240且≤270；17，>270且≤300；和18，>300)。损伤的面积将用数字面积测量法测量(参见例如，Olsen等人,Journal of clinicaloncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology.011；29(18):2598-607；Duvic等人,Arch Dermatol.2001；137(5):581-93)；Rogers等人,JDiabetes Sci Technol.2010；4(4):799-802)。

如本文所用，“PGA”是指医师总体评估。例如，PGA已在本文中用于评估皮肤扁平苔藓的严重程度，并且它被称为医师总体皮肤扁平苔藓评估(PhCLPGA)，其具有如下表所示的7分制量表。

CCR-完全临床反应

PR-部分反应

SD-稳定疾病

PD-进行性疾病

如本文所用，“瘙痒NRS评分”或“发痒NRS评分”是指瘙痒数值评定量表。瘙痒NRS是患者每日报告的发痒强度测量值(24小时回忆)。将要求受试者通过选择如下表中所示的从0(不发痒)到10(可想象到的最严重的发痒)的数字来评定由于其LP引起的发痒严重程度，数字10最能描述他们在过去24小时中最严重的发痒程度。在一个非限制性示例中，可以向患者发放手持设备(电子日记)，在其上记录发痒严重程度。

可以指导患者每晚完成电子日记。

瘙痒NRS评分	发痒
		0	不发痒
1-4	1-4轻度发痒
		4-7	4-7中度发痒
7-9	7-9重度发痒
		10	10-非常重度发痒

如本文所用，“Skindex 16”评分是指总Skindex-16评分。Skindex 16是使用数值模拟量表(0＝从不困扰到6＝总是困扰)对皮肤状况进行评定的16项患者完成的评估。对Skindex-16的反应分类为三个分量表：症状、情绪和功能，如下表中所示。总Skindex-16评分为0-96。

如本文所用，“BID”是指每天两次。

如本文所用，“统计学上显著的”意指p值<0.05(优选<0.001，并且最优选<0.0001)。

如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准或者在美国药典或其它通常认可的药典中列出用于动物并且更具体地用于人。

本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中化学计量量的适当碱或酸反应来制备；通常优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(MeCN)。合适的盐的列表可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，所述文献中的每一者都通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是磷酸盐、硫酸盐或马来酸盐。

如本文所用，术语“乳化剂组分”在一个方面是指物质或物质的混合物，其维持一种元素或颗粒悬浮在流体介质内。在一些实施方案中，乳化剂组分在与水结合时允许油相形成乳液。在一些实施方案中，乳化剂组分是指一种或多种非离子表面活性剂。

如本文所用，术语“闭塞剂组分”是指疏水剂或疏水剂的混合物，其在皮肤上形成闭塞膜，其通过防止水从角质层蒸发来减少经表皮水分流失(TEWL)。

如本文所用，术语“硬化剂组分”是指物质或物质的混合物，其增加乳膏的粘度和/或稠度或改善乳膏的流变学。

如本文所用，术语“润肤组分”是指软化或舒缓皮肤或舒缓受刺激的内表面的剂。

如本文所用，术语“稳定剂组分”是指物质或物质的混合物，其提高乳膏的稳定性和/或乳膏中组分的相容性。在一些实施方案中，稳定剂组分防止乳液附聚并稳定水包油乳液中的液滴。

如本文所用，术语“溶剂组分”是能够溶解鲁索替尼(或其盐)或乳膏中的其他物质的液体物质或液体物质的混合物。在一些实施方案中，溶剂组分是鲁索替尼或其药学上可接受的盐在其中具有合理溶解度的液体物质或液体物质的混合物。例如，鲁索替尼(游离碱)或其磷酸盐(1:1盐)的溶解度报告于表1中。在一些实施方案中，溶剂是物质或其混合物，在所述物质或其混合物中的鲁索替尼或其药学上可接受的盐(无论使用哪个)当如实施例2中所述进行测量时，具有至少约10mg/mL或更大、至少约15mg/mL或更大或者至少约20mg/mL或更大的溶解度。

如本文所用，短语“抗微生物防腐剂组分”是抑制乳膏中的微生物生长的物质或物质的混合物。

如本文所用，短语“螯合剂组分”是指具有与金属离子强烈结合的能力的化合物或化合物的混合物。

如本文所用，“乳液的重量％”意指乳液中组分的百分比浓度基于重量/重量。例如，组分A的1％重量/重量＝[(组分A的质量)/(乳液的总质量)]x 100。

如本文所用，鲁索替尼或其药学上可接受的盐的“基于游离碱的乳液的重量％”意指％重量/重量基于总乳液中鲁索替尼的重量来计算。例如，“基于游离碱的1.5％重量/重量”的鲁索替尼磷酸盐意指对于100克总制剂，乳液中有1.98克的鲁索替尼磷酸盐(这等于1.5克的游离碱鲁索替尼)。

如本文所用，鲁索替尼或其药学上可接受的盐的“基于游离碱的制剂的重量％”意指％重量/重量基于总制剂中鲁索替尼的重量来计算。例如，“基于游离碱的1.5％重量/重量”的鲁索替尼磷酸盐意指对于100克总制剂，制剂中有0.66克的鲁索替尼磷酸盐(这等于1.5克的游离碱鲁索替尼)。

如本文所用，术语“组分”可以意指一种物质或物质的混合物。

如本文所用，术语“脂肪酸”是指饱和或不饱和的脂族酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不同脂肪酸的混合物。在一些实施方案中，脂肪酸平均具有约八个至约三十个碳。在一些实施方案中，脂肪酸平均具有约12至20、14-20或16-18个碳。合适的脂肪酸包括但不限于鲸蜡酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕榈酸、棕榈油酸、癸酸、辛酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸、12-羟基硬脂酸、鲸蜡硬脂酸、异硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半异十八烷酸、山萮酸、异山萮酸和花生四烯酸，或其混合物。

如本文所用，术语“脂肪醇”是指饱和或不饱和的脂族醇。在一些实施方案中，脂肪醇是不同脂肪醇的混合物。在一些实施方案中，脂肪醇平均具有约12至约20、约14至约20或约16至约18个碳。合适的脂肪醇包括但不限于硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、鲸蜡醇、辛醇、辛酰基醇(caprylyl alcohol)、油醇、亚麻醇、花生四烯醇、山萮醇、异山萮醇、鲨油醇、鲛肝醇和亚油醇，或其混合物。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“聚亚烷基二醇”是指含有氧化烯单体单元的聚合物，或不同氧化烯单体单元的共聚物，其中亚烷基具有2至6、2至4、或2至3个碳原子。如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“氧化烯”是指式-O-亚烷基-的基团。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇。

如本文所用，术语“失水山梨糖醇脂肪酸酯”包括衍生自失水山梨糖醇或山梨糖醇和脂肪酸以及任选的聚(乙二醇)单元的产物，包括失水山梨糖醇酯和聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。在一些实施方案中，失水山梨糖醇脂肪酸酯是聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。

如本文所用，术语“山梨糖醇酯”是指衍生自山梨糖醇与至少一种脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。可用于衍生失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。合适的失水山梨糖醇酯包括但不限于Span^TM系列(可从Uniqema获得)，其包括Span 20(失水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(失水山梨糖醇单油酸酯)和85(失水山梨糖醇三油酸酯)。其他合适的失水山梨糖醇酯包括列于R.C.Rowe和P.J.Shesky,Handbook ofpharmaceutical excipients,(2006),第5版中的那些，其通过引用整体并入本文。

如本文所用，术语“聚乙氧基化失水山梨糖醇酯”是指衍生自失水山梨糖醇酯的乙氧基化的化合物或其混合物。化合物的聚氧乙烯部分可以在脂肪酸酯与失水山梨糖醇部分之间。如本文所用，术语“山梨糖醇酯”是指衍生自山梨糖醇与至少一种脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。可用于衍生聚乙氧基化失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约200个氧乙烯(oxyethylene)单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约2至约100个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约80个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约40个氧乙烯单元。在一些实施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有约4至约20个氧乙烯单元。合适的聚乙氧基化失水山梨糖醇酯包括但不限于Tween^TM系列(可从Uniqema获得)，其包括Tween 20(POE(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、21(POE(4)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、40(POE(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯)、60(POE(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、60K(POE(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、61(POE(4)失水山梨糖醇单硬脂酸酯)、65(POE(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、80K(POE(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、81(POE(5)失水山梨糖醇单油酸酯)和85(POE(20)失水山梨糖醇三油酸酯)。如本文所用，缩写“POE”是指聚氧乙烯。POE缩写后面的数字是指化合物中氧乙烯重复单元的数量。其他合适的聚乙氧基化失水山梨糖醇酯包括列于R.C.Rowe和P.J.Shesky,Handbook ofpharmaceutical excipients,(2006),第5版中的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，聚乙氧基化失水山梨糖醇酯是聚山梨醇酯。在一些实施方案中，聚乙氧基化失水山梨糖醇酯是聚山梨醇酯20。

如本文所用，术语“甘油脂肪酸酯”是指脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油脂肪酸酯可以任选地被磺酸基或其药学上可接受的盐取代。用于衍生脂肪酸甘油酯的合适脂肪酸包括但不限于本文所述的那些。在一些实施方案中，甘油脂肪酸酯是具有12至18个碳原子的脂肪酸的甘油单酯。在一些实施方案中，甘油脂肪酸酯是甘油硬脂酸酯。

如本文所用，术语“甘油三酯”是指脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯是中链甘油三酯。

如本文所用，术语“亚烷基二醇”是指式-O-亚烷基-的基团，其中亚烷基具有2至6、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基二醇是丙二醇(propylene glycol)(1,2-丙二醇(1,2-propanediol))。

如本文所用，术语“聚乙二醇”是指含有式-O-CH₂-CH₂-的乙二醇单体单元的聚合物。合适的聚乙二醇可在聚合物分子的每一端具有游离羟基，或可具有一个或多个用低级烷基例如甲基醚化的羟基。还合适的是具有可酯化羧基的聚乙二醇的衍生物。可用于本公开的聚乙二醇可以是任何链长或分子量的聚合物，并且可以包括支化。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约9000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约5000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约900。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为约400。合适的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中破折号后面的数字是指聚合物的平均分子量。

如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定的部分聚集在一起。例如，使JAK与本发明的化合物“接触”包括将本申请的化合物施用于个体或患者，诸如具有JAK的人，以及例如将本发明的化合物引入含有细胞或纯化制备剂的样品中，所述细胞或纯化制备剂含有JAK。

如本文所用，“含有”等同于“包含”。

如本文所用，可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指人。在一些实施方案中，“受试者”、“个体”或“患者”需要所述治疗。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物制剂、其外用制剂以治疗有效量施用。如本文所用，短语“治疗有效量”是指引起组织、系统、动物、个体或人的生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，其由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师来探寻。

如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指以下中的一种或多种：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理或症状的个体的疾病、病状或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；(2)减轻疾病；例如，减轻正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理或症状的个体的疾病、病状或病症(即，逆转病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度；或(3)预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或表现出疾病的病理或症状的个体的疾病、病状或病症。在一些实施方案中，治疗是指抑制或减轻疾病。在一些实施方案中，治疗是预防疾病。

在一些实施方案中，组分恰好在指定的范围内存在(例如，不存在术语“约”)。在一些实施方案中，“约”意指值的正负10％。

组合疗法

本文所述的方法还可包括施用一种或多种另外的治疗剂。可同时或依序向患者施用一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗生素。在一些实施方案中，抗生素是克林霉素、多西环素、米诺环素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、红霉素、甲硝唑、利福平、莫西沙星、氨苯砜或其组合。在一些实施方案中，抗生素是克林霉素、多西环素、米诺环素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑或红霉素与甲硝唑的组合。在一些实施方案中，抗生素是利福平、莫西沙星和甲硝唑的组合。在一些实施方案中，抗生素是莫西沙星和利福平的组合。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是类视黄醇。在一些实施方案中，类视黄醇是阿达帕林、阿维A酯、阿维A或异维甲酸。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是类固醇。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，类固醇是诸如去炎松、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松、泼尼松、泼尼松龙或氟米龙(flumetholone)。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫抑制剂。在一些实施方案中，免疫抑制剂是甲氨蝶呤或环孢菌素A。在一些实施方案中，免疫抑制剂是霉酚酸酯或霉酚酸钠。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是壬二酸。

药物制剂

用于施用于皮肤的外用施用的药物制剂可以包括溶液剂、混悬剂、泡沫剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载剂、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或期望的。在一些实施方案中，组合物被配制成用于通过溶液、悬浮液、凝胶、乳膏、软膏、洗液、喷雾、泡沫、液体和粉末进行外用施用。

对于皮肤病症诸如皮肤扁平苔藓(LP)的治疗，能够穿透皮肤屏障并提供有限全身作用的外用药物尤为重要。

外用(真皮/真皮内)制剂通常是溶液剂、混悬剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、喷雾剂和泡沫剂。优选的外用制剂应该是物理和化学稳定的，不会引起皮肤刺激，并且在适当的皮肤层以会引起有限全身暴露的治疗反应的浓度递送活性剂。

在一些实施方案中，施用是外用的并且由具有一种或多种药学上(例如，皮肤病学上)可接受的赋形剂的制剂构成。皮肤病学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于pH调节剂、螯合剂、防腐剂、共溶剂、渗透促进剂、湿润剂、增稠剂、胶凝剂、增粘剂、表面活性剂、推进剂、香料、着色剂或其任何组合或混合物。在一些实施方案中，将外用制剂局部施用给患者(例如，在损伤部位施用)。

在一些实施方案中，pH调节剂选自酸、酸盐、碱、碱盐和缓冲液，或其任何混合物。示例性酸包括但不限于乳酸、乙酸、柠檬酸和苯甲酸及其盐。示例性碱包括但不限于三乙醇胺、氨丁三醇及其盐。示例性缓冲液包括但不限于柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、依地酸盐/依地酸、乳酸盐/乳酸等。

在一些实施方案中，螯合剂是单一赋形剂。在一些实施方案中，螯合剂是两种或更多种螯合剂的混合物。示例性螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。在一些实施方案中，螯合剂包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其中螯合剂和抗氧化剂防止、最小化或减少组合物中的氧化降解反应。示例性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、生育酚和没食子酸丙酯。

在一些实施方案中，组合物包含一种或多种防腐剂。在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种防腐剂的混合物。在一些实施方案中，组合物包含一种至五种防腐剂。示例性防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯乙醇(phenonyexthanol)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和咪唑烷基脲。

在一些实施方案中，组合物包含一种或多种共溶剂。在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种共溶剂的混合物。在一些实施方案中，组合物包含一种至五种共溶剂。示例性溶剂包括但不限于水、丙二醇(propylene glycol)、二甘醇单乙醚、异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙二醇(propanediol)、丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等)。在一些实施方案中，溶剂是非水溶性剂。示例性非水溶性剂包括但不限于癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯。

在一些实施方案中，组合物包含一种或多种渗透促进剂。在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种渗透促进剂的混合物。在一些实施方案中，组合物包含一种至五种渗透促进剂。渗透促进剂可以充当溶剂和渗透促进剂。示例性渗透促进剂包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、吡咯烷酮、亚砜、醇、二醇和多元醇，或其任何混合物。在一些实施方案中，本文提供的共溶剂是渗透促进剂。

在一些实施方案中，组合物包含一种或多种增稠剂、胶凝剂或增粘剂。在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种增稠剂、胶凝剂或增粘剂的混合物。在一些实施方案中，组合物包含一种至五种增稠剂、胶凝剂或增粘剂。示例性增稠剂、胶凝剂或增粘剂包括但不限于纤维素衍生物(例如，羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

表面活性剂是降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力的化合物。表面活性剂可以是两种或更多种表面活性剂的混合物。示例性表面活性剂包括但不限于乙氧基化脂肪醇醚(例如，硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇聚醚-10等)、PEG酯(例如，PEG-4二月桂酸酯、PEG-20硬脂酸酯等)、甘油酯或其衍生物(例如，二油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯等)、聚合醚(例如，泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182等)、失水山梨糖醇衍生物(例如，聚山梨醇酯80、失水山梨糖醇单硬脂酸酯等)、脂肪醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)和乳化蜡(例如，乳化蜡NF、鲸蜡硬脂醇混合物和聚山梨醇酯60的混合物等)。

外用(例如，真皮内)施用提供了局部治疗皮肤病症的优点，使与全身暴露相关的潜在不良事件最小化，并且在必要时允许更容易地中止治疗。此外，一些外用剂型(诸如乳膏剂、软膏剂和凝胶剂)具有赋形剂的优点，可以充当润肤剂或闭塞剂，这可以提高患者在治疗阶段期间的健康状况和依从性。其他剂量途径诸如口服、肠胃外和吸入，可能会导致全身药物水平超过治疗范围、不良事件发生的可能性增加、药物-药物相互作用以及活性/毒性代谢物的生成，这可能导致治疗中止和患者依从性不足。

用于真皮递送的外用制剂通常是溶液剂、混悬剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、喷雾剂和泡沫剂，并且可以含有一种或多种如本文所述的常规载剂。制剂组合物的制备应以将活性成分递送至适当的皮肤层、最小化全身暴露和防止皮肤刺激为目标。此外，药物组合物应该是物理和化学稳定的。取决于选择的剂型，可能需要一种或多种如本文所述的另外的赋形剂，例如，pH调节剂、螯合剂、防腐剂、共溶剂、渗透促进剂、湿润剂、增稠剂、胶凝剂、增粘剂、表面活性剂、推进剂、香料、着色剂或其任何组合或混合物。

在一些实施方案中，外用制剂可含有一种或多种如本文所述的常规载剂。在一些实施方案中，软膏剂可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇(propylene glycol)、白凡士林等的疏水载剂。乳膏剂的载剂组合物可以基于水与甘油以及一种或多种其他组分的组合，所述一种或多种其他组分例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡硬脂醇。凝胶剂可以使用异丙醇和水与其他组分例如像甘油、羟乙基纤维素等的合适组合来配制。

向患者施用的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水溶液可按原样包装使用或冻干，在施用之前将冻干制剂与无菌水性载剂组合。

本发明的组合物还可以包括一种或多种另外的药剂，其实例在上文中列出。

乳膏制剂

在一些实施方案中，乳膏包括水包油乳液，其包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，乳膏是水包油乳液，如US 2015/0250790中所述，其通过引用整体并入本文。特别地，US 2015/0250790的实施例3-6(尤其是表3-表5和随附文本)通过引用并入本文。

在一些实施方案中，油组分以乳液重量的约10％至约40％的量存在。

在一些实施方案中，油组分以乳液重量的约10％至约24％的量存在。

在一些实施方案中，油组分以乳液重量的约15％至约24％的量存在。

在一些实施方案中，油组分以乳液重量的约18％至约24％的量存在。

在一些实施方案中，油组分包含一种或多种独立地选自凡士林、脂肪醇、矿物油、甘油三酯和硅油的物质。

在一些实施方案中，油组分包含一种或多种独立地选自白凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、轻质矿物油、中链甘油三酯和聚二甲基硅氧烷的物质。

在一些实施方案中，油组分包含闭塞剂组分。

在一些实施方案中，闭塞剂组分以乳液重量的约2％至约15％的量存在。

在一些实施方案中，闭塞剂组分以乳液重量的约5％至约10％的量存在。

在一些实施方案中，闭塞剂组分包含一种或多种选自以下的物质：脂肪酸(例如，羊毛脂酸)、脂肪醇(例如，羊毛脂醇)、烃油和蜡(例如，凡士林)、多元醇(例如，丙二醇(propylene glycol))、聚硅氧烷(例如，聚二甲基硅氧烷)、甾醇(例如，胆固醇)、植物或动物脂肪(例如，可可脂)、植物蜡(例如，巴西棕榈蜡)和蜡酯(例如，蜂蜡)。

在一些实施方案中，闭塞剂组分包含一种或多种选自以下的物质：羊毛脂酸脂肪醇、羊毛脂醇、凡士林、丙二醇(propylene glycol)、聚二甲基硅氧烷、胆固醇、可可脂、巴西棕榈蜡和蜂蜡。

在一些实施方案中，闭塞剂组分包含凡士林。

在一些实施方案中，闭塞剂组分包含白凡士林。

在一些实施方案中，油组分包含硬化剂组分。

在一些实施方案中，硬化剂组分以乳液重量的约2％至约8％的量存在。

在一些实施方案中，硬化剂组分以乳液重量的约3％至约6％的量存在。

在一些实施方案中，硬化剂组分以乳液重量的约4％至约7％的量存在。

在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自脂肪醇的物质。

在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自C_12-20脂肪醇的物质。

在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自C_16-18脂肪醇的物质。

在一些实施方案中，硬化剂组分包含一种或多种独立地选自鲸蜡醇和硬脂醇的物质。

在一些实施方案中，油组分包含润肤组分。

在一些实施方案中，润肤组分以乳液重量的约5％至约15％的量存在。

在一些实施方案中，润肤组分以乳液重量的约7％至约13％的量存在。

在一些实施方案中，润肤组分包含一种或多种独立地选自矿物油和甘油三酯的物质。

在一些实施方案中，润肤组分包含一种或多种独立地选自轻质矿物油和中链甘油三酯的物质。

在一些实施方案中，润肤组分包含一种或多种独立地选自轻质矿物油、中链甘油三酯和聚二甲基硅氧烷的物质。

在一些实施方案中，水以乳液重量的约35％至约65％的量存在。

在一些实施方案中，水以乳液重量的约40％至约60％的量存在。

在一些实施方案中，水以乳液重量的约45％至约55％的量存在。

在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液重量的约1％至约9％的量存在。

在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液重量的约2％至约6％的量存在。

在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液重量的约3％至约5％的量存在。

在一些实施方案中，乳化剂组分以乳液重量的约4％至约7％的量存在。

在一些实施方案中，乳液包含乳化剂组分和硬化剂组分，其中乳化剂组分和硬化剂组分的组合量为乳液重量的至少约8％。

在一些实施方案中，乳化剂组分包含一种或多种独立地选自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的物质。

在一些实施方案中，乳化剂组分包含一种或多种独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯20的物质。

在一些实施方案中，乳液还包含稳定剂组分。

在一些实施方案中，稳定剂组分以乳液重量的约0.05％至约5％的量存在。

在一些实施方案中，稳定剂组分以乳液重量的约0.1％至约2％的量存在。

在一些实施方案中，稳定剂组分以乳液重量的约0.3％至约0.5％的量存在。

在一些实施方案中，稳定剂组分包含一种或多种独立地选自多糖的物质。

在一些实施方案中，稳定剂组分包含黄原胶。

在一些实施方案中，乳液还包含溶剂组分。

在一些实施方案中，溶剂组分以乳液重量的约10％至约35％的量存在。

在一些实施方案中，溶剂组分以乳液重量的约15％至约30％的量存在。

在一些实施方案中，溶剂组分以乳液重量的约20％至约25％的量存在。

在一些实施方案中，溶剂组分包含一种或多种独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的物质。

在一些实施方案中，溶剂组分包含一种或多种独立地选自丙二醇(propyleneglycol)和聚乙二醇的物质。

在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约35％至约65％的水；

乳液重量的约10％至约40％的油组分；

乳液重量的约1％至约9％的乳化剂组分；

乳液重量的约10％至约35％的溶剂组分；

乳液重量的约0.05％至约5％的稳定剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约35％至约65％的水；

乳液重量的约10％至约24％的油组分；

乳液重量的约1％至约9％的乳化剂组分；

乳液重量的约10％至约35％的溶剂组分；

乳液重量的约0.05％至约5％的稳定剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约40％至约60％的水；

乳液重量的约15％至约30％的油组分；

乳液重量的约2％至约6％的乳化剂组分；

乳液重量的约15％至约30％的溶剂组分；

乳液重量的约0.1％至约2％的稳定剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约40％至约60％的水；

乳液重量的约15％至约30％的油组分；

乳液重量的约2％至约6％的乳化剂组分；

乳液重量的约15％至约24％的溶剂组分；

乳液重量的约0.1％至约2％的稳定剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约45％至约55％的水；

乳液重量的约15％至约24％的油组分；

乳液重量的约3％至约5％的乳化剂组分；

乳液重量的约20％至约25％的溶剂组分；

乳液重量的约0.3％至约0.5％的稳定剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约45％至约55％的水；

乳液重量的约15％至约24％的油组分；

乳液重量的约4％至约7％的乳化剂组分；

乳液重量的约20％至约25％的溶剂组分；

乳液重量的约0.3％至约0.5％的稳定剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中：

油组分包含一种或多种独立地选自凡士林、脂肪醇、矿物油、甘油三酯和聚二甲基硅氧烷的物质；

乳化剂组分包含一种或多种独立地选自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的物质；

溶剂组分包含一种或多种独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的物质；并且

稳定剂组分包含一种或多种独立地选自多糖的物质。

在一些实施方案中：

油组分包含一种或多种独立地选自白凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、轻质矿物油、中链甘油三酯和聚二甲基硅氧烷的物质；

乳化剂组分包含一种或多种独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯20的物质；

溶剂组分包含一种或多种独立地选自丙二醇(propylene glycol)和聚乙二醇的物质；并且

稳定剂组分包含黄原胶。

在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约35％至约65％的水；

乳液重量的约2％至约15％的闭塞剂组分；

乳液重量的约2％至约8％的硬化剂组分；

乳液重量的约5％至约15％的润肤组分；

乳液重量的约1％至约9％的乳化剂组分；

乳液重量的约0.05％至约5％的稳定剂组分；

乳液重量的约10％至约35％的溶剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约40％至约60％的水；

乳液重量的约5％至约10％的闭塞剂组分；

乳液重量的约2％至约8％的硬化剂组分；

乳液重量的约7％至约12％的润肤组分；

乳液重量的约2％至约6％的乳化剂组分；

乳液重量的约0.1％至约2％的稳定剂；

乳液重量的约15％至约30％的溶剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约45％至约55％的水；

乳液重量的约5％至约10％的闭塞剂组分；

乳液重量的约3％至约6％的硬化剂组分；

乳液重量的约7％至约13％的润肤组分；

乳液重量的约3％至约5％的乳化剂组分；

乳液重量的约0.3％至约0.5％的稳定剂组分；

乳液重量的约20％至约25％的溶剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约45％至约55％的水；

乳液重量的约5％至约10％的闭塞剂组分；

乳液重量的约4％至约7％的硬化剂组分；

乳液重量的约7％至约13％的润肤组分；

乳液重量的约4％至约7％的乳化剂组分；

乳液重量的约0.3％至约0.5％的稳定剂组分；

乳液重量的约20％至约25％的溶剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，乳液包含：

乳液重量的约45％至约55％的水；

乳液重量的约7％的闭塞剂组分；

乳液重量的约4.5％至约5％的硬化剂组分；

乳液重量的约10％的润肤组分；

乳液重量的约4％至约4.5％的乳化剂组分；

乳液重量的约0.4％的稳定剂组分；

乳液重量的约22％的溶剂组分；和

基于游离碱的乳液重量的0.5％至1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐呈现为鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，乳液包含乳液重量的1.5％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，乳液包含乳液重量的1.5％的鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，乳液包含乳液重量的0.75％的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，乳液包含乳液重量的0.75％的鲁索替尼磷酸盐。

在一些实施方案中，硬化剂组分和乳化剂组分的组合量为乳液重量的至少约8％。

在一些实施方案中：

闭塞剂组分包含凡士林；

硬化剂组分包含一种或多种独立地选自一种或多种脂肪醇的物质；

润肤组分包含一种或多种独立地选自矿物油和甘油三酯的物质；

乳化剂组分包含一种或多种独立地选自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的物质；

稳定剂组分包含一种或多种独立地选自多糖的物质；并且

溶剂组分包含一种或多种独立地选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的物质。

在一些实施方案中：

闭塞剂组分包含白凡士林；

硬化剂组分包含一种或多种独立地选自鲸蜡醇和硬脂醇的物质；

润肤组分包含一种或多种独立地选自轻质矿物油、中链甘油三酯和聚二甲基硅氧烷的物质；

乳化剂组分包含一种或多种独立地选自硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯20的物质；稳定剂组分包含黄原胶；并且

溶剂组分包含一种或多种独立地选自丙二醇(propylene glycol)和聚乙二醇的物质。

在一些实施方案中，乳液还可包含抗微生物防腐剂组分。

在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分以乳液重量的约0.05％至约3％的量存在。

在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分以乳液重量的约0.1％至约1％的量存在。

在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分包含一种或多种独立地选自对羟基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的物质。

在一些实施方案中，抗微生物防腐剂组分包含一种或多种独立地选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的物质。

在一些实施方案中，乳液还包含螯合剂组分。

在一些实施方案中，螯合剂组分包含依地酸二钠。

鲁索替尼可以如美国专利7,598,257和美国专利公开号2009/0181959中描述进行制备，所述专利中的每一者通过引用整体并入本文。鲁索替尼的1:1磷酸盐可以如美国专利公开号2008/0312259中描述进行制备，所述专利通过引用整体并入本文。

应当理解，本文所述的乳膏(乳液)的一些组分可以具有多种功能。例如，给定的物质可以既充当乳化剂组分又充当稳定剂。在一些此类情况下，给定组分的功能可以被认为是单一的，即使它的特性可能允许多种功能。在一些实施方案中，制剂的每个组分包含不同的物质或物质的混合物。

药盒

本申请还包括可用于例如治疗和/或预防扁平苔藓(LP)的药物药盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的如本文所述的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。如对于本领域技术人员而言将是显而易见的，这样的药盒还可根据需要包括一种或多种各种常规药物药盒组分，例如像具有一种或多种药学上可接受的载剂的容器、另外的容器等。药盒中还可以包括指示要施用的组分的量、施用指导方针和/或用于将组分混合的指导方针的说明书(插页的形式或标签的形式)。

实施例

将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例出于说明目的提供，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易地识别多种非关键性参数，所述参数可被改变或修改以产生基本上相同的结果。

体外实验的所有统计分析均用GraphPad棱镜软件(第7版)使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验和曼-惠特尼U检验进行。用Partek Flow基因组分析软件和Subio Platform软件v1.22.5266使用韦尔奇t检验分析基因表达。置信区间确定为95％。P<0.05被认为是“显著的”(*)，p<0.01被认为是“高度显著的”(**)。使用DAVID v6.8(注释、可视化和集成发现数据库)将KEGG通路映射到差异表达的基因。

实施例A：鲁索替尼(INCB018424)磷酸盐的水包油乳膏制剂的制备

水包油乳膏制剂制备为制剂重量的1.5％(游离碱当量)的1:1鲁索替尼磷酸盐。制剂中使用的所有赋形剂均为药典级(即，USP/NF或BP)或获准用于外用产品。表A中还提供了0.5％、1.0％和1.5％的代表性400kg批次的乳膏制剂的定量配方。

水包油乳膏制剂根据以下程序合成。一些批次会发生与放大相关的微小变化，诸如混合器皿和混合器的大小。通常，具有高和低剪切混合叶片的顶置式混合器适用于所述工艺。

程序

1.通过将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯与一部分丙二醇(propyleneglycol)混合来制备对羟基苯甲酸酯相(参见表A中的％)。

2.接下来，通过将黄原胶与丙二醇(propylene glycol)混合来制备黄原胶相(参见表A中的％)。

3.然后通过将轻质矿物油、硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯20、白凡士林、鲸蜡醇、硬脂醇、聚二甲基硅氧烷和中链甘油三酯混合来制备油相。将所述相加热至70-80℃以熔化并形成均匀的混合物。

4.接下来通过将纯化水、聚乙二醇和EDTA二钠混合来制备水相。将所述相加热至70-80℃。

5.将步骤4的水相、步骤1的对羟基苯甲酸酯相和实施例2(API的磷酸盐)合并以形成混合物。

6.然后将来自步骤2的黄原胶相添加到来自步骤5的混合物中。

7.然后在高剪切混合下将来自步骤3的油相与来自步骤6的混合物合并以形成乳液。

8.然后将苯氧乙醇添加到来自步骤7的乳液中。继续混合，然后在低剪切混合下冷却产物。

可以通过将鲁索替尼磷酸盐逐渐添加到水相中然后与其他相合并来获得更大规模(例如，140kg)的更一致的批次。类似地，可以通过较慢的冷却(例如，通过在反应器的外夹套中使用室温水，而不是更低温度的水)来获得更一致的批次。

在25℃下测试批次的稳定性，并且发现其稳定长达24个月，其中pH与先前描述的pH范围一致(参见美国专利公开号2015/0250790中的表7、表9、表11、表12、表13、表15、表17和表19，所述专利通过引用整体并入本文)。乳膏制剂(例如，基于游离碱含有0.75％或1.5％的鲁索替尼磷酸盐)的释放粘度为≥17,000cPs，并且保质期粘度为≥10,000cPs。表A中批次的pH为2.8至3.6。

表A

实施例1.关于用鲁索替尼治疗皮肤扁平苔藓的II期研究

NCT03697460是一项针对12名患者的单中心、探索性、开放标签、单臂设计研究。对医生选择护理标准无反应的患者经历了清除期并被纳入研究。

已经对鲁索替尼(INCB018424)磷酸盐乳膏进行了多项安全性研究，并且在高达20％ BSA上的1.5％乳膏BID剂量被认为是安全的。在每个队列中，在治疗结束时(第28天)观察到经治疗的损伤的总银屑病损伤评估评分相对于基线的最大降低。因此，如本文所述，进行了针对12名患者的单中心、探索性、开放标签、单臂设计研究。使用1.5％鲁索替尼(INCB018424)磷酸盐乳膏治疗初治和难治性LP患者。鲁索替尼乳膏中的鲁索替尼以鲁索替尼磷酸盐形式存在，百分比呈现为基于游离碱的％重量/重量。鲁索替尼乳膏制剂是如实施例A中所述制备的水包油乳膏制剂(也参见美国专利公开号2015/0250790，所述专利通过引用整体并入本文)。

选择BSA高达20％(诸如2％与20％之间)的LP个体。所选个体具有最少4处损伤，优选10处损伤或更多处，所述损伤的直径至少为5mm。10处损伤是理想的，因为2处损伤是指数损伤，并且8处或更多处损伤在4周时被选为反应性的或非反应性的。除指数损伤之外的所有损伤均经治疗，并且所有损伤均已注释、拍照且评分。最少8处损伤的逻辑依据是基于在2周时50％反应率的假设。对于8处损伤，所有8处损伤都会有反应的可能性将小于1％。理想地，2处指数损伤的直径将为10mm，但这不是必需的。允许事先治疗；然而，外用剂需要2周的清除期，并且全身剂需要4周的清除期。在清除期，个体进行PhCLPGA、BSA计算的评估，并选择了2处最大的代表性损伤用于使用改进的CAILS评分损伤A-治疗指数损伤和B-指数对照损伤进行评估。确定哪处损伤接受治疗以及哪处损伤是对照为随机确定的。也对另外的8处损伤进行拍照、测量、用CAILS评分进行评分并记录。后来的计算用于确定反应性和非反应性损伤。当时收集了使用NRS和Skindex-16的另外的瘙痒测量值。

如果一些或所有受影响的身体区域包含如此广泛的LP疾病，使得无法对单个LP损伤进行计数，则估计这些区域的损伤计数。手的掌面等于大约1％ BSA。为了估计广泛疾病身体区域的损伤计数，将在所述广泛患病身体区域中相当于手的掌面面积的面积内计数的损伤数量乘以所述身体区域的代表性BSA以确定估计的所述身体区域中包含的损伤计数。身体区域的代表性BSA定义如下：头(7％)、颈(2％)、前躯干(13％)、上肢(8％)、前臂(6％)、手(5％)、后躯干(13％)、臀部(5％)、大腿(19％)、腿(14％)、脚(7％)和腹股沟(1％)。

个体最初BID接受对LP的所有损伤的治疗，并且每周进行评价，并在0-4周通过PhCLPGA、BSA、损伤计数；CAILS、瘙痒NRS和Skindex-16进行评估(参见附录)。第4周是主要终点；然而，治疗又继续了4周。停止治疗，并在第8周对个体进行评价，并且通过PhCLPGA、BSA、损伤计数、CAILS、瘙痒NRS和Skindex-16进行评估。将在第1、2、3、4、8和12周进行实验室和安全性监测。在第0、2、4、8和12周拍摄3D照片。当时圈出单处损伤并测量每处损伤的确切体积。在第0、4和12周时拍摄了取得的疾病和正常组织的近距离照片。

反应性和非反应性损伤由第0周与第4周之间CAILS的变化确定。反应性损伤将需要CAILS的50％减少，而非反应性损伤的CAILS可能有进展，可能没有变化或者可能减少多达50％。

符合所有以下关键纳入标准的受试者可以纳入研究：(i)筛选时年龄为18岁的男性和女性；(ii)具有LP的临床和组织学特征；(iii)LP必须涉及BSA的2％至20％；(iv)具有最少4处损伤，优选10处LP损伤；(v)患有初治皮肤LP或难治性疾病，如由至少一次既定LP治疗失败所定义；以及(vi)至少一次先前治疗失败，包括但不限于外用治疗、全身免疫抑制剂、口服甲硝唑、口服柳氮磺胺吡啶和口服类视黄醇。

符合任何以下关键排除标准的受试者被排除在研究之外：(i)接受排除的治疗，未接受稳定剂量的治疗，或未完全清除治疗(表1)；(ii)已知对INCB018424磷酸盐乳膏的任何组分过敏；(iii)研究人员认为不适合INCB018424磷酸盐乳膏的LP变体，包括但不限于：糜烂性LP、间擦性LP、口腔LP、面部LP、药物引起的LP和阴道LP；(iv)涉及大于20％ BSA的LP；(v)怀孕或哺乳期(授乳期)妇女(怀孕定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由人绒毛膜促性腺激素(hCG)实验室测试呈阳性证实)；(vi)有生育能力的妇女[绝经后或没有生育潜力的定义为：自然(自发)闭经1年或至少6周前进行手术双侧卵巢切除术(伴或不伴子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎。单独的卵巢切除术必须通过后续激素水平评估来确认，才能被视为不具有生育潜力(所述具有生育潜力定义为所有生理上能够怀孕的女性)，除非她们使用基本的避孕方法，所述方法包括：完全禁欲(定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法)；接受研究治疗之前至少6周的女性绝育(伴或不伴子宫切除术的双侧卵巢切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎(仅卵巢切除术需要对生育能力进行后续激素水平评估)；男性绝育(筛选之前至少6个月)(切除输精管的男性伴侣应是所述受试者的唯一伴侣)；屏障避孕方法：避孕套或闭塞帽；使用口服、注射或植入的激素避孕方法或者其他形式的完全有效的(失败率<1％)激素避孕(避孕药的剂量应稳定3个月)；(vii)可能会混淆对INCB018424磷酸盐乳膏的益处的评价的除LP之外的活动性持续性皮肤炎症性疾病；(viii)基础病状(包括但不限于代谢、血液、肾、肝、肺、神经、内分泌、心脏、感染或胃肠道病状)，研究人员认为这些病状显著损害了受试者的免疫力和/或将受试者置于接受免疫调节治疗的不可接受的风险下；(ix)随机分组之前2周内的活动性全身感染(不包括普通感冒病毒)或任何定期复发的感染；以及(x)当前严重的进行性或不受控制的疾病，研究人员认为所述疾病致使受试者不适合试验或将受试者置于增加的风险下。

表1

研究的主要终点是与BID接受媒介物乳膏治疗的受试者相比，BID接受1.5％鲁索替尼磷酸盐乳膏治疗的受试者从基线到第4周的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表(mCAILS)评分相对于基线的变化；与BID接受媒介物乳膏治疗的受试者相比，BID接受1.5％鲁索替尼磷酸盐乳膏治疗的受试者从基线到第4周的总损伤计数的变化。

研究的次要终点是瘙痒NRS的变化(第0周至第4周、第0周至第8周、第4周至第8周、第8周至第12周)；Skindex-16的变化(第0周至第4周、第4周至第8周、第8周至第12周)；医师总体皮肤扁平苔藓评估(PhCLPGA)的变化(第0周至第4周、第0周至第8周、第4周至第8周、第8周至第12周)；BSA的变化(第0周至第4周、第0周至第8周、第4周至第8周、第8周至第12周)；改进的CAILS的变化(第0周至第8周、第4周至第8周、第8周至第12周)。

探索性结果测量是为了通过在第0周鉴定LP的独特生物标志物和转录组学变化并且在第4周对反应性和非反应性组织进行RNA测序来预测反应并检查治疗的药效学。将这些生物标志物与总体反应的测量值(改进的CAILS、PhCLPGA、BSA和损伤计数)相关联。

结果

总结：患者(83.3％为女性)的平均年龄为61.1岁。总损伤计数减少的中位数为50处损伤(四分位间距[IQR]25,723；p<0.001)。指数治疗与对照损伤之间的mCAILS评分下降的平均差异为7.6(SD 8.8,p＝0.016)。十处指数治疗损伤(83.3％)达到了治疗反应，如由与对照的4/12(33.3％)相比mCAILS评分减少≥50％所定义(p＝0.077)。排除4名治疗其指数对照损伤的患者，7名(87.5％)治疗有反应，1名(12.5％)对照损伤有反应(p＝0.04)。受影响的平均BSA从6.1％下降到0.9％(p＝0.004)。由PGA，所有患者均为反应性的：2/12100％清除；5/12有≥90％的改善；4/12有显著(≥75-90％)改善；1/12有适度(≥50-75％)改善。

入组患者的人口统计资料和基线临床特征示于表2。

表2

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如表3所示，患者在施用的12周内实现了全身损伤计数的显著减少。例如，中位患者(median patient)实现全身损伤计数的损伤减少：从基线(第0天)到第4周减少53处损伤；从基线(第0天)到第8周减少69处损伤；从基线第4周至第8周减少16处损伤并且从第8周至第12周减少3处损伤。基于平均评分，患者还在12周期间实现全身损伤计数的显著减少：从基线(第0天)到第4周减少63处损伤；从基线(第0天)到第8周减少84处损伤；从基线第4周至第8周减少21处损伤。

表3

SD：标准偏差

患者对照损伤和治疗损伤的改进的CAILS评分分别示于表4和表5。比较治疗损伤与对照损伤的平均改进的CAILS评分，患者在施用的12周内实现了改进的CAILS评分的减少：从基线(第0天)到第4周减少11分；从基线(第0天)到第8周减少11分；并且从第8周至第12周进一步减少2分。此外，表6示出了排除对照损伤的改进的CAILS评分总和，这也表明患者在12周期间实现了改进的CAILS评分的减少。

表4

SD：标准偏差

表5

SD：标准偏差

表6

SD：标准偏差

如表7所示，在施用的12周内，患者实现医师总体皮肤扁平苔藓评估(PhCLPGA)评分的显著改善。例如，从基线(第0天)到第4周，12名患者中的2名患者实现了0的PhCLPGA评分(清除；无疾病证据)；12名患者中的5名患者实现了1的PhCLPGA评分(几乎清除；非常显著清除)；12名患者中的4名患者实现了2的PhCLPGA评分(显著的改善；显著改善)；并且12名患者中的1名患者实现了3的PhCLPGA评分(适度改善；介于轻微与显著之间)。从基线(第0天)到第8周；12名患者中的3名患者实现了0的PhCLPGA评分(清除；无疾病证据)；12名患者中的6名患者实现了1的PhCLPGA评分(几乎清除；非常显著清除)；并且12名患者中的1名患者实现了2的PhCLPGA评分(显著的改善；显著改善)。从基线第4周到第8周，又有一名患者实现了0或1的PhCLPGA评分。

表7

如表8所示，基于平均评分，患者在施用的12周内实现了LP的体表面积(BSA)评分的减少：从基线(第0天)到第4周减少5.2分；从基线(第0天)到第8周减少6分；并且从第4周至第8周进一步减少0.8分。

表8

SD：标准偏差

如表9所示，基于平均评分，患者在施用的12周内实现了SKindex-16评分的减少：从基线(第0天)到第4周减少36.4分；从基线(第0天)到第8周减少42.2分；并且从第4周至第8周进一步减少5.8分。

表9

SD：标准偏差

如表9所示，基于平均评分，患者在施用的12周内实现了瘙痒数值评定量表(NRS)评分的减少：从基线(第0天)到第4周减少4.5分；从基线(第0天)到第8周减少4.7分；并且从第4周至第8周进一步减少0.2分。

表10

SD：标准偏差

尽管总共有14起不良事件，但这些不良事件都不是严重的不良事件，并且在第1周只有一起事件(“味觉异常”)与研究治疗相关，而其他均与研究治疗无关。

根据前述描述，除本文所述的内容外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些修改也旨在落入所附权利要求的范围内。本公开中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，均通过引用整体并入本文。

Claims (78)

1.一种治疗有需要的人患者的皮肤扁平苔藓的方法，其包括每天两次向所述人患者的受影响区域施用外用制剂，其中所述外用制剂包含基于游离碱的1.5％(重量/重量)的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的减少。

3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述患者实现改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表(CAILS)评分的指数治疗和对照损伤相对于基线的改善。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述鲁索替尼或药学上可接受的盐为鲁索替尼磷酸盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者为年龄≥18岁的男性或女性。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者具有扁平苔藓的临床和组织学特征。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者在基线时具有高达20％的受累扁平苔藓体表面积。

8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述患者在基线时具有2％至20％的受累扁平苔藓体表面积。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少4处扁平苔藓损伤。

10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者具有10处扁平苔藓损伤。

11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少10处扁平苔藓损伤。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患者患有扁平苔藓至少8个月。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述患者未能实现对扁平苔藓的先前疗法的充分反应。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述先前疗法为施用以下中的一种：

一种或多种选自由以下组成的组的外用皮质类固醇：曲安奈德、丙酸氯倍他索、氟轻松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、安西奈德、去氧米松、醋酸氟轻松和哈西奈德；

外用他克莫司和吡美莫司；

全身免疫抑制剂；

口服甲硝唑；

口服柳氮磺吡啶；和

口服类视黄醇。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线的统计学显著减少。

16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少20处损伤。

17.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少30处损伤。

18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少40处损伤。

19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述患者实现总损伤计数相对于基线减少至少50处损伤。

20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

21.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

22.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

23.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述总损伤计数的减少。

24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的统计学上显著的减少。

25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少1分的减少。

26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少2分的减少。

27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少3分的减少。

28.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少4分的减少。

29.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少5分的减少。

30.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少6分的减少。

31.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分相对于基线的至少7分的减少。

32.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

33.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

34.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

35.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述针对治疗损伤的改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分的减少。

36.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的统计学上显著的差异。

37.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少1分的差异。

38.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少2分的差异。

39.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少3分的差异。

40.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少4分的差异。

41.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少5分的差异。

42.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少6分的差异。

43.如权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述患者实现针对治疗损伤与针对对照损伤的所述改进的指数损伤体征和症状严重性临床评估量表评分减少之间的至少7分的差异。

44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的统计学上显著的减少。

45.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少10％的减少。

46.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少50％的减少。

47.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述患者实现受累皮肤扁平苔藓的体表面积百分比的至少90％的减少。

48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

49.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现0(清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

50.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现1(几乎清除)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

51.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述患者实现2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

52.如权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述患者在所述施用的第4周实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

53.如权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述患者在所述施用的第8周实现0(清除)、1(几乎清除)或2(显著改善)的医师总体皮肤扁平苔藓评估。

54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的统计学上显著的减少。

55.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少1分的减少。

56.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少2分的减少。

57.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少3分的减少。

58.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述患者实现瘙痒数值评定量表评分相对于基线的至少4分的减少。

59.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

60.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

61.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

62.如权利要求54-58中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述瘙痒数值评定量表评分的减少。

63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现Skindex-16评分的统计学上显著的减少。

64.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现Skindex-16评分的至少10分的减少。

65.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现Skindex-16评分的至少20分的减少。

66.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现Skindex-16评分的至少30分的减少。

67.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述患者实现Skindex-16评分的至少40分的减少。

68.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第4周，所述患者实现所述Skindex-16评分的减少。

69.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从基线到所述施用的第8周，所述患者实现所述Skindex-16评分的减少。

70.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从所述施用的第4周至第8周，所述患者实现所述Skindex-16评分的减少。

71.如权利要求63-67中任一项所述的方法，其中从所述施用的第8周至第12周，所述患者实现所述Skindex-16评分的减少。

72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述施用维持至少4周。

73.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述施用维持至少8周。

74.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述施用维持至少12周。

75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述外用制剂为乳膏。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述乳膏制剂为水包油乳液。

77.如权利要求76所述的方法，其中所述乳膏制剂具有约2.8至约3.6的pH。

78.如权利要求1-77中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用另外的治疗剂。