JP2023544728A - 扁平苔癬の治療のための局所ルキソリチニブ - Google Patents

Abstract

本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用した扁平苔癬（ＬＰ）の局所治療に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２日に出願された米国仮出願第６３／０８６，８９８号に対する優先権を主張するものであり、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を使用した扁平苔癬（ＬＰ）の局所治療に関する。

苔癬様組織反応（ＬＴＲ）には、扁平苔癬（ＬＰ）、皮膚ループス、皮膚筋炎（ＤＭ）、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）が含まれる。ＬＰの病因は完全には理解されていないが、既知の自己抗原なしでＴ細胞に媒介されたものであることが明らかである。扁平苔癬（ＬＰ）は、紫色、多角形、かゆみ、丘疹、及び斑を特徴とする炎症性皮膚疾患である。ＬＰは、皮膚（最も一般的）、爪、粘膜など、外胚葉由来の組織に影響を与える可能性がある。ＬＰは、一般人口の約１～２％に影響を与えると考えられている。ほとんどの皮膚ＬＰは１～２年以内に解決する。疾患の持続期間は、昇順で、全身性皮膚、非全身性皮膚、皮膚及び粘膜、粘膜、肥大、ならびに扁平苔癬（毛髪ＬＰ）である。ＬＰは原型的な苔癬組織反応（ＬＴＲ）である。ＬＰの現代の理論には、抗原認識、リンパ球の活性化、及びケラチノサイトのアポトーシスという３つの主要な段階が含まれる。第４段階である解決は、新しく浮上しているトピックである。ＬＰ関連遺伝子を保有する遺伝的素因のある個体にトリガー因子が発生すると、疾患が発症する。開始段階では、ケラチノサイトへの損傷により、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びカテリシジン（ＬＬ３７）が放出される。これらのタンパク質は、トール様受容体７、９（ＴＬＲ７、９）を介して形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）を刺激し、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）の放出をもたらす。ＩＦＮαは、骨髄樹状細胞（ＭＤＣ）及びケラチノサイトに局所的及び遠隔的な影響を与える可能性がある。刺激されたＭＤＣは、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞及び適切な抗原と相互作用する。抗原は不明のままであるが、ウイルス由来のペプチドである可能性がある。ＭＤＣ上のシグナル伝達受容体は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、及びインターロイキン－１２の放出を介してＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞を刺激する。さらに、分化クラスター（ＣＤ４０）及びＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）は、Ｔヘルパー／ＭＤＣ相互作用の共刺激をもたらす。そして、刺激されたＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）及びＩＬ－２を放出する。これらのサイトカインは、ＣＤ８＋Ｔ細胞傷害性細胞を刺激する。ケモカイン受容体－３（ＣＸＣＲ３）を発現する刺激されたＣＤ８＋細胞は、ケモカインリガンド９（ＣＸＣＬ９）、－１０、－１１の放出に続いて真皮表皮接合部に移動する。これらのケモカインは、ストレスを受けて刺激を受けたケラチノサイトによって放出される。刺激されたＣＤ８＋細胞は、ストレスを受けたケラチノサイトと相互作用し、適切なシグナル伝達受容体でアポトーシスを誘導することができる。この抗原も不明のままであるが、局所ストレスによって放出される自己抗原である可能性がある。主な殺傷シグナルは、ＴＮＦα、グランザイム、及びパーフォリンである。Ｆａｓ及びＦａｓリガンド（ＦａｓＬ）は、ケラチノサイトとリンパ球の両方で発現する。局所のＣＸＣＲ３＋ＤＣ及びＴ制御細胞も、局所の苔癬様応答を調節し得る。

ＬＰにおけるＣＤ８＋Ｔ細胞傷害性細胞ならびにＩＦＮα及びＩＦＮγシグナル伝達の重要な役割に基づいて、局所ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）１、２阻害剤による阻害は、重要な治療の可能性を秘めている。ＬＰの現在の局所治療オプションは、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、及びレチノイドに限定されている。局所療法は限られた疾患で効果的であるが、難治性疾患に頻繁に遭遇する。肥大性ＬＰや限局性皮膚疾患などのＬＰの特定の変種は、多くの場合、すべての局所療法に対して難治性であり、経口アシトレチンまたはメトトレキサートまたは光線療法による全身または皮膚向けの治療が必要である。したがって、追加の局所療法は、肥大性及び難治性局所皮膚ＬＰで非常に望ましいであろう。原理の証明として、ルキソリチニブによる全身性ＪＡＫ１、２阻害は、ステロイド難治性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に非常に効果的であった（例えば、Ｂｕｒｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１５；２９（１０）：２０６２－８を参照）。さらに、難治性皮膚筋炎（ＤＭ）におけるルキソリチニブによるＪＡＫ１、２阻害に対する例外的な応答者の最近の症例報告があった（例えば、Ｊａｎｚｅｎ Ｖ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１４；３７１（２６）：２５３７－８を参照）。上記のように、ＤＭ、ＧＶＨＤ、及びＬＰは同様の組織学的パターンとシグナル伝達メカニズムを共有しているため、ＬＰは全身及び局所治療で同様に反応すると予想される。

これらの制限を考慮すると、新しい治療オプションに対する医学的必要性がある。本出願は、その必要性及び他の必要性を対象とする。

本願は、とりわけ、扁平苔癬（ＬＰ）に罹患しているヒト患者をルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩で治療する方法を提供する。

本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するためのルキソリチニブ局所製剤を提供する。

本開示はまた、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための医薬品の製造におけるルキソリチニブ局所製剤の使用を提供する。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の記載に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点が、説明及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。

ルキソリチニブは強力なＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル（ＩＮＣＢ０１８４２４；ルキソリチニブ；ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）中の有効成分）、及びその薬学的に許容される塩であり、米国特許第７，５９８，２５７号に以前に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ルキソリチニブリン酸塩は、以前に米国特許公開第２００８／０３１２２５９号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

例えば、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療するための方法が提供され、この方法は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む局所製剤を、前記ヒト患者の患部皮膚領域に投与することを含む。他の例では、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療するための方法が提供され、この方法は、前記ヒト患者の患部皮膚領域に、ルキソリチニブリン酸塩クリームを１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基ベースで０．５％から１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基ベースで０．７５％から１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部皮膚領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含む。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部皮膚領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、ベースラインからの総病変数の減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与でベースラインからの総病変数の統計的に有意な減少を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、ベースラインからの指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｏｒ Ｉｎｄｅｘ Ｌｅｓｉｏｎ Ｓｉｇｎｓ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ｍＣＡＩＬＳ））スコアにおいて指数治療及び対照病変の改善を達成する。いくつかの実施形態では、改善は統計的に有意である。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後にｍＣＡＩＬＳスコアの統計的に有意な減少を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージの減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージの統計的に有意な減少を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価においてベースラインから統計的に有意な改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価においてベースラインから統計的に有意な改善を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価においてベースラインから１ポイントの改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価においてベースラインから１ポイントの改善を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価においてベースラインから２ポイントの改善を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与で、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価においてベースラインから２ポイントの改善を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、そう痒数値評価尺度スコアのベースラインからの減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後にそう痒数値評価尺度スコアのベースラインからの減少を達成する。

本願は、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする前記ヒト患者の患部皮膚領域にクリーム製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、患者は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアのベースラインからの減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。いくつかの実施形態では、患者は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後にＳｋｉｎｄｅｘ－１６スコアのベースラインからの減少を達成する。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩である。

いくつかの実施形態では、患者は、１８歳以上の男性または女性である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２％から２０％である。いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が３％から２０％である。いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬に関与する体表面積が２％から１９％、２％から１８％、２％から１７％、２％から１６％、２％から１５％、２％から１４％、２％から１３％、２％から１２％、２％から１１％、２％から１０％、２％から９％、２％から８％、２％から７％、２％から６％、２％から５％、２％から４％、２％から３％、３％から２０％、３％から１９％、３％から１８％、３％から１７％、３％から１６％、３％から１５％、３％から１４％、３％から１３％、３％から１２％、３％から１１％、３％から１０％、３％から９％、３％から８％、３％から７％、３％から６％、３％から５％、３％から４％、４％から２０％、４％から１９％、４％から１８％、４％から１７％、４％から１６％、４％から１５％、４％から１４％、４％から１３％、４％から１２％、４％から１１％、４％から１０％、４％から９％、４％から８％、４％から７％、４％から６％、４％から５％、５％から２０％、５％から１９％、５％から１８％、５％から１７％、５％から１６％、５％から１５％、５％から１４％、５％から１３％、５％から１２％、５％から１１％、５％から１０％、５％から９％、５％から８％、５％から７％、５％から６％、６％から２０％、６％から１９％、６％から１８％、６％から１７％、６％から１６％、６％から１５％、６％から１４％、６％から１３％、６％から１２％、６％から１１％、６％から１０％、６％から９％、６％から８％、６％から７％、７％から２０％、７％から１９％、７％から１８％、７％から１７％、７％から１６％、７％から１５％、７％から１４％、７％から１３％、７％から１２％、７％から１１％、７％から１０％、７％から９％、７％から８％、８％から２０％、８％から１９％、８％から１８％、８％から１７％、８％から１６％、８％から１５％、８％から１４％、８％から１３％、８％から１２％、８％から１１％、８％から１０％、８％から９％、８％から８％、９％から２０％、９％から１９％、９％から１８％、９％から１７％、９％から１６％、９％から１５％、９％から１４％、９％から１３％、９％から１２％、９％から１１％、９％から１０％、１０％から２０％、１０％から１９％、１０％から１８％、１０％から１７％、１０％から１６％、１０％から１５％、１０％から１４％、１０％から１３％、１０％から１２％、１０％から１１％、１１％から２０％、１１％から１９％、１１％から１８％、１１％から１７％、１１％から１６％、１１％から１５％、１１％から１４％、１１％から１３％、１１％から１２％、１２％から２０％、１２％から１９％、１２％から１８％、１２％から１７％、１２％から１６％、１２％から１５％、１２％から１４％、１２％から１３％、１３％から２０％、１３％から１９％、１３％から１８％、１３％から１７％、１３％から１６％、１３％から１５％、１３％から１４％、１４％から２０％、１４％から１９％、１４％から１８％、１４％から１７％、１４％から１６％、１４％から１５％、１５％から２０％、１５％から１９％、１５％から１８％、１５％から１７％、１５％から１６％、１６％から２０％、１６％から１９％、１６％から１８％、１６％から１７％、１７％から２０％、１７％から１９％、１７％から１８％、１８％から２０％、１８％から１９％、または１９％から２０％である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小４、好ましくは１０である。いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小４である。いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が１０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小１０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小２０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小３０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小４０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小５０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小６０である。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の病変が最小７０である。

いくつかの実施形態では、患者は少なくとも８ヶ月間扁平苔癬を患っていた。

いくつかの実施形態では、患者は、扁平苔癬の前治療に対して適切な応答を達成できなかった。いくつかの実施形態では、前治療は、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニドアセトニド、ハルシノニド、吉草酸ヒドロコルチゾン、デソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、及びリン酸デキサメタゾンナトリウムからなる群から選択される１つ以上の局所コルチコステロイド；局所タクロリムス及びピメクロリムス；全身免疫抑制剤；経口メトロニダゾール；経口スルファサラジン；ならびに経口レチノイドのうちの１つの投与である。いくつかの実施形態では、前治療は、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニドアセトニド、及びハルシノニドからなる群から選択される１つ以上の局所コルチコステロイド；局所タクロリムス及びピメクロリムス；全身免疫抑制剤；経口メトロニダゾール；経口スルファサラジン；ならびに経口レチノイドのうちの１つの投与である。いくつかの実施形態では、前治療は光線療法である。いくつかの実施形態では、前治療は、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、アザチオプリン、もしくはシクロスポリン、またはそれらの組み合わせの投与である。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインからの総病変数の統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに総病変数の統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに総病変数の統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに総病変数の統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに総病変数の統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも４つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも５つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも６つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも７つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも８つの病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも９つの病変の減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、総病変数のうち少なくとも１０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、総病変数のうち少なくとも１０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、総病変数のうち少なくとも１０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、総病変数のうち少なくとも１０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、総病変数のうち少なくとも２０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、総病変数のうち少なくとも２０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、総病変数のうち少なくとも２０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、総病変数のうち少なくとも２０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、総病変数のうち少なくとも３０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、総病変数のうち少なくとも３０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、総病変数のうち少なくとも３０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、総病変数のうち少なくとも３０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも４０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、総病変数のうち少なくとも４０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、総病変数のうち少なくとも４０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、総病変数のうち少なくとも４０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、総病変数のうち少なくとも４０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも５０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインからの治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも５ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも５ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも５ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも５ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも５ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも６ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも６ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも６ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも６ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも６ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも７ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも７ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも７ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも７ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアで少なくとも７ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で統計的に有意な差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも１ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも２ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも３ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも４ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも５ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも６ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、治療病変と対照病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも７ポイントの差を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージの減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージのスコアで統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージのスコアで統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージのスコアで統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージのスコアで統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも１０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも２０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも３０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも４０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも５０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも６０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも７０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも８０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージで少なくとも９０％の減少を達成する。いくつかの実施形態では、皮膚扁平苔癬に関与する体表面積のパーセンテージでの減少は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）を達成する。いくつかの実施形態では、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価における０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）を達成する。いくつかの実施形態では、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価における０（クリア）は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において１（ほぼクリア）を達成する。いくつかの実施形態では、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価における１（ほぼクリア）は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において２（有意な改善）を達成する。いくつかの実施形態では、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価における２（有意な改善）は、１日、または２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または８日、または９日、または１０日、または１１日、または１２日、または１３日、または１４日、または３週間、または４週間、または５週間、または６週間、または７週間、または８週間の前記投与後に達成される。

いくつかの実施形態では、患者は、そう痒数値評価尺度スコアのベースラインからの減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、そう痒数値評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、そう痒数値評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも１ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも２ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも３ポイントの減少を達成する。いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも３ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで少なくとも４ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアの減少を達成する。いくつかの実施形態では、減少は統計的に有意である。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアの統計的に有意な減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも１０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも１０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも１０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも１０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも１０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも２０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも２０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも２０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも２０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも２０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも３０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも３０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも３０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも３０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも３０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも４０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の４週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも４０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインから前記投与の８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも４０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の４週目から８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも４０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、患者は、前記投与の８週目から１２週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも４０ポイントの減少を達成する。

いくつかの実施形態では、投与は少なくとも４週間維持される。

いくつかの実施形態では、投与は少なくとも８週間維持される。

いくつかの実施形態では、投与は少なくとも１２週間維持される。

いくつかの実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも８時間離れている。

いくつかの実施形態では、１日２回の投与は、約１２時間離れている。

いくつかの実施形態では、局所製剤は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含むクリームである。

いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む水中油エマルジョンである。

いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、前記ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）含む水中油エマルジョンである。

いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、約２．８～約３．６のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、クリーム製剤は、約２．８～約３．９のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、クリーム製剤は可溶化クリームである。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬を患者に投与することをさらに含む。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、及び
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２％から２０％である。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２０％以下であり、及び
扁平苔癬の病変が少なくとも４つあり、ならびに
ここで、患者は、ベースラインから総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２０％以下であり、及び
扁平苔癬の病変が１０であり、ならびに
ここで、患者は、ベースラインから総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２％～２０％であり、及び
扁平苔癬の病変が少なくとも４つあり、ならびに
ここで、患者は、ベースラインから総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２％～２０％であり、及び
扁平苔癬の病変が１０であり、ならびに
ここで、患者は、ベースラインから総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２０％以下であり、及び
扁平苔癬の病変が少なくとも１０であり、ならびに
ここで、患者は、ベースラインから総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

本願は、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法を提供し、この方法は、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、ここで、前記局所製剤は、ルキソリチニブリンまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含み、
ここで、患者は、
１８歳以上の男性または女性であり、
扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有し、
ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２％～２０％であり、及び
扁平苔癬の病変が少なくとも１０であり、ならびに
ここで、患者は、ベースラインから総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する。

明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態では組み合わせて提供され得るとさらに理解される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。

定義
本明細書で使用される場合、「患部皮膚領域」とは、扁平苔癬病変を有する患者の皮膚の領域を指す。

本明細書で使用される場合、「ルキソリチニブリン酸塩」とは、ルキソリチニブのリン酸塩を意味し、ここで、ルキソリチニブとリン酸は１：１の比率である。

いくつかの実施形態では、「クリーム」とは、皮膚に塗布するためのエマルジョンの半固体剤形を意味する。

方法が投与の「ベースラインから４週目まで」または「ベースラインから８週目まで」に言及する場合、これは、投与が中断されない、クリーム製剤の最初の投与後の期間を指す。例えば、方法がクリーム製剤ＢＩＤを投与された患者のベースラインから４週目までのそう痒ＮＲＳスコアの減少に言及する場合、これは、そう痒ＮＲＳスコアが、クリーム製剤の最初の投与後に、日をスキップすることなく、クリーム製剤を８週間ＢＩＤ投与した後に評価されたことを意味する。

方法が投与の「４週目から８週目まで」に言及する場合、これは、投与が中断されない、クリーム製剤を投与する４週目の終わりから８週目の終わりまでの期間を指す。例えば、方法がクリーム製剤ＢＩＤを投与された患者の４週目から８週目までのそう痒ＮＲＳスコアの減少に言及する場合、これは、そう痒ＮＲＳスコアが、クリーム製剤のＢＩＤ投与の４週目の終わりと８週目の終わりにそれぞれ評価されたことを意味する。

方法が投与の「８週目から１２週目まで」に言及する場合、これは、投与が中断されない、クリーム製剤を投与する８週目の終わりから１２週目の終わりまでの期間を指す。例えば、方法がクリーム製剤ＢＩＤを投与された患者の８週目から１２週目までのそう痒ＮＲＳスコアの減少に言及する場合、これは、そう痒ＮＲＳスコアが、クリーム製剤のＢＩＤ投与の８週目の終わりと１２週目の終わりにそれぞれ評価されたことを意味する。

本明細書で使用される場合、「％ＢＳＡ」とは、扁平苔癬（ＬＰ）によって影響を受ける総体表面積のパーセンテージを指す。これは、目安として、指を含む手のひらを１％、親指を０．１％として、０．１％単位で決定できる（「ハンドプリント」）。いくつかの実施形態では、％ＢＳＡは頭皮を除外する。いくつかの実施形態では、％ＢＳＡは顔を除外する。

本明細書で使用される場合、「ＣＡＩＬＳ」とは、指数病変徴候及び症状の重症度の臨床評価尺度を指し、以下の表に示されるように９段階スケールを有する。

本明細書で使用される用語「修正ＣＡＩＬＳ」または「ｍＣＡＩＬＳ」スコアとは、紅斑（０～８）、スケーリング（０～８）、プラーク上昇（０～８）、及びサイズ（０～１８）の合計を指す。修正ＣＡＩＬＳスコアは０～４２であり、スコアが高いほど重症度が高いことを示す。０～１８のスケールを使用して、病変のサイズを平方センチメートルで等級分けした（０、０［測定可能領域なし］；１、＞０及び≦４；２、＞４及び≦１０；３、＞１０及び≦１６；４、＞１６及び≦２５；５、＞２５及び≦３５；６、＞３５及び≦４５；７、＞４５及び≦５５；８、＞５５及び≦７０；９、＞７０及び≦９０；１０、＞９０及び≦１１０；１１、＞１１０及び≦１３０；１２、＞１３０及び≦１５５；１３、＞１５５及び≦１８０；１４、＞１８０及び≦２１０；１５、＞２１０及び≦２４０；１６、＞２４０及び≦２７０；１７、＞２７０及び≦３００；ならびに１８、＞３００）。病変の面積は、デジタル面積測定法で測定される（例えば、Ｏｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．０１１；２９（１８）：２５９８－６０７；Ｄｕｖｉｃ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１；１３７（５）：５８１－９３）；Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０；４（４）：７９９－８０２を参照）。

本明細書で使用される場合、「ＰＧＡ」とは、医師による全般的評価を指す。例えば、ＰＧＡは皮膚扁平苔癬の重症度を評価するために本明細書で使用されており、以下の表に示すように７段階スケールを有する、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｌｉｃｈｅｎ Ｐｌａｎｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰｈＣＬＰＧＡ））と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「そう痒ＮＲＳスコア」または「かゆみＮＲＳスコア」とは、そう痒数値評価尺度を指す。そう痒ＮＲＳは、かゆみ強度の毎日の患者報告尺度（２４時間の想起）である。被験者は、下の表に示すように、過去２４時間のかゆみの最悪のレベルを最もよく表す０（かゆみなし）から１０（考えられる最悪のかゆみ）までの数字を選択することにより、ＬＰによるかゆみの重症度を評価するよう求められる。非限定的な例では、かゆみの重症度を記録するためのハンドヘルドデバイス（ｅＤｉａｒｙ）を患者に発行することができる。患者に毎晩ｅＤｉａｒｙを完了するように指示することができる。

本明細書で使用される「Ｓｋｉｎｄｅｘ １６」スコアとは、合計Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアを指す。Ｓｋｉｎｄｅｘ １６は、患者が記入する１６項目の評価であり、数値アナログスケール（０＝まったく気にしない～６＝いつも気にする）を使用して皮膚の状態を評価する。Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６に対する反応は、下の表に示すように、症状、感情、及び機能の３つのサブスケールに分類される。Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６の合計スコアは０～９６である。

本明細書で使用される場合、「ＢＩＤ」とは、１日２回を指す。

本明細書で使用される場合、「統計的に有意」とは、ｐ値が０．０５未満（好ましくは０．００１未満、最も好ましくは０．０００１未満）であることを意味する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトに使用するために連邦政府または州政府の規制当局によって承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。

本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用する「薬学的に許容可能な塩」は、開示されている化合物の誘導体であり、ここで、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改変されている。薬学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中の化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、リン酸塩、硫酸塩、またはマレイン酸塩である。

本明細書で使用される場合、「乳化剤成分」という用語は、一態様では、流体媒体内で元素または粒子を懸濁状態に維持する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態において、乳化剤成分は、水と組み合わせると油相がエマルジョンを形成することを可能にする。いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、１つまたは複数の非イオン性界面活性剤を指す。

本明細書で使用される場合、「閉塞剤成分」という用語は、角質層からの水分の蒸発を防ぐことによって経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）を低減する、皮膚上に閉塞膜を形成する疎水性薬剤または疎水性薬剤の混合物を指す。

本明細書で使用される場合、「硬化剤成分」という用語は、クリームの粘度及び／または粘稠度を増加させる、またはクリームのレオロジーを改善する物質または物質の混合物を指す。

本明細書で使用される場合、「皮膚軟化剤成分」という用語は、皮膚を軟化もしくは鎮静化するか、または炎症を起こした内面を鎮静化する薬剤を指す。

本明細書で使用される場合、「安定剤成分」という用語は、クリームの安定性及び／またはクラム内の成分の適合性を改善する物質または物質の混合物を指す。いくつかの実施形態では、安定剤成分は、エマルジョンの凝集を防ぎ、水中油型エマルジョン中の液滴を安定化させる。

本明細書で使用される場合、「溶媒成分」という用語は、ルキソリチニブ（またはその塩）または他の物質をクリームに溶解することができる液体物質または液体物質の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒成分は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩が合理的な溶解性を有する液体物質または液体物質の混合物である。例えば、ルキソリチニブ（遊離塩基）またはそのリン酸塩（１：１塩）の溶解度を表１に報告する。いくつかの実施形態では、溶媒は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩（使用される方）が、実施例２に記載のように測定した場合、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ以上、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ以上、または少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有する物質またはその混合物である。

本明細書で使用される場合、「抗菌性防腐剤成分」という句は、クリーム中の微生物の増殖を阻害する物質または物質の混合物である。

本明細書で使用される場合、「キレート剤成分」という句は、金属イオンと強く結合する能力を有する化合物または化合物の混合物を指す。

本明細書で使用される場合、「エマルジョンの重量％」とは、エマルジョン中の成分の濃度パーセントが重量／重量ベースであることを意味する。例えば、成分Ａの１％ｗ／ｗ＝［（成分Ａの質量）／（エマルジョンの総質量）］×１００である。

本明細書で使用される場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の「遊離塩基ベースのエマルジョンの重量％」とは、％ｗ／ｗが、エマルジョン全体中のルキソリチニブの重量に基づいて計算されることを意味する。例えば、ルキソリチニブリン酸塩の「遊離塩基ベースで１．５％ｗ／ｗ」は、１００グラムの総製剤に対して、エマルジョン中に１．９８グラムのルキソリチニブリン酸塩があることを意味する（これは、１．５グラムの遊離塩基、ルキソリチニブに相当する）。

本明細書で使用される場合、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の「遊離塩基ベースの製剤の重量％」とは、％ｗ／ｗが、製剤全体中のルキソリチニブの重量に基づいて計算されることを意味する。例えば、ルキソリチニブリン酸塩の「遊離塩基ベースで１．５％ｗ／ｗ」は、１００グラムの総製剤に対して、製剤中に０．６６グラムのルキソリチニブリン酸塩があることを意味する（これは、１．５グラムの遊離塩基、ルキソリチニブに相当する）。

本明細書で使用される場合、「成分」という用語は、物質または物質の混合物を意味することができる。

本明細書で使用される場合、「脂肪酸」という用語は、飽和または不飽和の脂肪酸を指す。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物中にある。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均で約８～約３０個の炭素を有する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均で約１２～２０個、１４～２０個、または１６～１８個の炭素を有する。好適な脂肪酸には、セチル酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルシン酸、パルミチン酸、パルミトリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ－９－オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸、及びアラキドン酸、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「脂肪アルコール」という用語は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを指す。いくつかの実施形態において、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物中にある。いくつかの実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約１２～約２０個、約１４～約２０個、または約１６～約１８個の炭素を有する。好適な脂肪アルコールには、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドニックアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、及びリノレイルアルコール、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ポリアルキレングリコール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、オキシアルキレンモノマー単位を含むポリマー、または異なるオキシアルキレンモノマー単位のコポリマーを指し、ここで、アルキレン基は、２～６、２～４、または２から３個の炭素原子を有する。本明細書で使用される場合、「オキシアルキレン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、式－Ｏ－アルキレン－の基を指す。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。

本明細書で使用される場合、「ソルビタン脂肪エステル」という用語は、ソルビタンまたはソルビトール及び脂肪酸、ならびに必要に応じて、ソルビタンエステル及びポリエトキシル化ソルビタンエステルを含むポリ（エチレングリコール）単位から誘導される生成物を含む。いくつかの実施形態において、ソルビタン脂肪エステルは、ポリエトキシル化ソルビタンエステルである。

本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビトール及び少なくとも１つの脂肪酸のエステル化から誘導される化合物、または化合物の混合物を指す。ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸には、本明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。好適なソルビタンエステルには、Ｓｐａｎ（商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が含まれるが、これに限定されない。Ｓｐａｎ（商標）シリーズには、Ｓｐａｎ ２０（ソルビタンモノラウレート）、４０（ソルビタンモノパルミテート）、６０（ソルビタンモノステアレート）、６５（ソルビタントリステアレート）、８０（ソルビタンモノオレエート）、及び８５（ソルビタントリオレエート）が含まれる。他の好適なソルビタンエステルとしては、参照によりその全体を本明細書に援用する、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に記載されているものを含む。

本明細書で使用される場合、「ポリエトキシル化ソルビタンエステル」という用語は、ソルビタンエステルのエトキシル化から誘導される化合物またはその混合物を指す。この化合物のポリオキシエチレン部分は、脂肪エステルとソルビタン部分との間にあり得る。本明細書で使用される場合、「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビトール及び少なくとも１つの脂肪酸のエステル化から誘導される化合物または化合物の混合物を指す。ポリエトキシル化ソルビタンエステルを誘導するのに有用な脂肪酸には、本明細書に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約２００のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２から約１００のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４から約８０のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４から約４０のオキシエチレン単位を有する。いくつかの実施形態では、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４から約２０のオキシエチレン単位を有する。好適なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、Ｔｗｅｅｎ ２０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート）、２１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレート）、４０（ＰＯＥ（２０））ソルビタンモノパルミテート）、６０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノステアレート）、６５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリステアレート）、８０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８１（ＰＯＥ（５）ソルビタンモノオレエート）、及び８５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエート）を含むＴｗｅｅｎ（商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、略記「ＰＯＥ」とは、ポリオキシエチレンを指す。ＰＯＥ略記に続く数字は、化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を指す。他の好適なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、参照によりその全体を本明細書に組み込んだ、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に記載されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。いくつかの実施形態において、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベートである。いくつかの実施形態において、ポリエトキシル化ソルビタンエステルは、ポリソルベート２０である。

本明細書で使用される場合、「グリセリル脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸のモノー、ジー、またはトリグリセリドを指す。グリセリル脂肪酸エステルは、必要に応じて、スルホン酸基、またはその薬学的に許容される塩で置換されてもよい。脂肪酸のグリセリドを誘導するための好適な脂肪酸には、本明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、グリセリル脂肪酸エステルは、１２から１８個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリドである。いくつかの実施形態において、グリセリル脂肪酸エステルは、グリセリルステアレートである。

本明細書で使用される場合、「トリグリセリド」という用語は、脂肪酸のトリグリセリドを指す。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。

本明細書で使用される場合、「アルキレングリコール」という用語は、式－Ｏ－アルキレン－の基を指し、式中、アルキレン基は、２から６、２から４、または２から３個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレングリコールは、プロピレングリコール（１，２－プロパンジオール）である。

本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、式－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－のエチレングリコールモノマー単位を含むポリマーを指す。好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有し得るか、または例えばメチル基のような低級アルキルでエーテル化された１つ以上のヒドロキシル基を有し得る。更に好適なものは、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体である。本開示において有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであり得、ならびに分岐を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約９０００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約５０００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約９００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。好適なポリエチレングリコールには、ポリエチレングリコール－２００、ポリエチレングリコール－３００、ポリエチレングリコール－４００、ポリエチレングリコール－６００、及びポリエチレングリコール－９００が含まれるが、これらに限定されない。名称のダッシュに続く数字は、ポリマーの平均分子量を指す。

本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」は、本出願の化合物を、ＪＡＫを有するヒト等の個体または患者に投与すること、及び例えば、ＪＡＫを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料へ本発明の化合物を導入することを含む。

本明細書で使用される場合、「含有する」は「含む」と同等である。

本明細書で使用される場合、用語「対象」、「個体」、または「患者」は、交換可能に使用され、ヒトを指す。いくつかの実施形態では、「対象」、「個体」、または「患者」は、前記治療を必要としている。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的製剤、その局所製剤は、治療有効量で投与される。本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という語句は、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。

本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験または示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態及び／または症状のさらなる進行を阻止すること）、（２）疾患を寛解すること、例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験または示している個体における疾患、状態または障害を寛解すること（すなわち、病態及び／または症状を逆転すること）、例えば、疾患の重症度を低下させること、あるいは（３）疾患、状態、または障害の素因がある可能性があるが、疾患の病態または症状をまだ経験または示していない個体の疾患、状態、または障害を予防すること、のうちの１つまたは複数を指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を阻害または寛解することを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、疾患を予防することである。

いくつかの実施形態では、成分は、指定された範囲で正確に存在する（例えば、「約」という用語は存在しない）。いくつかの実施形態において、「約」とは、値の±１０％を意味する。

併用療法
本明細書に記載の方法は、１種または複数種の追加の治療薬を投与することをさらに含むことができる。１種または複数種の追加の治療薬は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。

いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、モキシフロキサシン、ダプソン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、またはメトロニダゾールと組み合わせたエリスロマイシンである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、リファンピン、モキシフロキサシン、及びメトロニダゾールの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、モキシフロキサシンとリファンピンの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レチノイドである。いくつかの実施形態では、レチノイドは、アダパレン、エトレチネート、アシトレチン、またはイソトレチノインである。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロン等である。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤はメトトレキセートまたはシクロスポリンＡである。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アゼライン酸である。

薬学的製剤
皮膚に投与するための局所投与用の薬学的製剤としては、溶液、懸濁液、フォーム、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、スプレー、液体、及び粉末が挙げられ得る。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましいことがある。いくつかの実施形態では、組成物は、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、フォーム、液体、及び粉末による局所投与用に製剤化される。

皮膚扁平苔癬（ＬＰ）などの皮膚疾患の治療では、皮膚バリアに浸透し、限られた全身効果をもたらし得る局所薬が特に重要である。

局所（真皮／皮内）製剤は、通常、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、及びフォームである。好ましい局所製剤は、物理的及び化学的に安定であり、皮膚刺激を引き起こさず、全身曝露を制限しながら、治療応答をもたらす濃度で皮膚の適切な層に活性剤を送達する必要がある。

いくつかの実施形態では、投与は局所的であり、１つまたは複数の薬学的に（例えば、皮膚科学的に）許容される賦形剤を含む製剤から構成される。皮膚科学的に許容される賦形剤の例としては、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、湿潤剤、増ちょう剤、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、噴射剤、芳香剤、着色剤、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、局所製剤は、患者に局所的に投与される（例えば、病変部位に投与される）。

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、酸、酸塩、塩基、塩基塩、及び緩衝剤、またはそれらの任意の混合物から選択される。例示的な酸には、乳酸、酢酸、クエン酸、及び安息香酸、ならびにそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。例示的な塩基には、トロラミン、トロメタミン、及びそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。例示的な緩衝剤には、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、エデト酸塩／エデト酸、乳酸塩／乳酸などが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、キレート剤は、単一の賦形剤である。いくつかの実施形態では、キレート剤は、２つ以上のキレート剤の混合物である。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、キレート剤は、キレート剤と抗酸化剤との混合物を含み、ここで、キレート剤と抗酸化剤は、組成物中の酸化分解反応を防止、最小化、または低減する。抗酸化剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、及び没食子酸プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の防腐剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の防腐剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの防腐剤を含む。防腐剤の例としては、ベンジルアルコール、フェノニエタノール（ｐｈｅｎｏｎｙｅｘｔｈａｎｏｌ）、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、及びイミダゾリジニル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、組成物は、１つ以上の共溶媒を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、２つ以上の共溶媒の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの共溶媒を含む。例示的な溶媒には、水、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００など）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は非水溶性薬剤である。非水溶性薬剤の例としては、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及び中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の浸透促進剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の浸透促進剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの浸透促進剤を含む。浸透促進剤は、溶媒及び浸透促進剤の両方として作用することができる。浸透促進剤の例としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ピロリドン、スルホキシド、アルコール、ジオール及びポリオール、またはそれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される共溶媒は浸透促進剤である。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の増ちょう剤、ゲル化剤、または増粘剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２つ以上の増粘剤、ゲル化剤、または増粘剤の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５つの増ちょう剤、ゲル化剤、または増粘剤を含む。増ちょう剤、ゲル化剤、または増粘剤の例としては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。

界面活性剤は、２種の液体間の界面張力、または液体と固体との間の界面張力を低下させる化合物である。界面活性剤は、２つ以上の界面活性剤の混合物であってもよい。例示的な界面活性剤には、エトキシル化脂肪アルコールエーテル（例えば、ステアレス－２、ステアレス－１０、ステアレス－２０、セテアレス－２、セテアレス－１０等）、ＰＥＧエステル（例えば、ＰＥＧ－４ジラウレート、ＰＥＧ－２０ステアレート等）、グリセリルエステルまたはその誘導体（例えば、グリセリルジオレエート、グリセリルステアレート等）、高分子エーテル（例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２等）、ソルビタン誘導体（例えば、ポリソルベート８０、ソルビタンモノステアレート等）、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール等）、及び乳化ワックス（例えば、乳化ワックスＮＦ、セテアリルアルコールとポリソルベート６０との混合物の混合物等）が含まれるが、これらに限定されない。

局所（例えば、皮内）投与は、皮膚障害を局所的に治療し、全身曝露に関連する潜在的な有害事象を最小限に抑え、必要に応じて治療を容易に中止できるという利点を提供する。さらに、クリーム、軟膏、及びゲル等の一部の局所剤形には、皮膚軟化剤または閉塞剤として作用する可能性のある賦形剤の利点があり、治療期間中の患者の健康とコンプライアンスを向上させることができる。経口、非経口、及び吸入等の他の投与経路では、治療を超える全身薬物レベル、有害事象の可能性の増加、薬物間相互作用、及び活性／毒性代謝産物の生成につながる可能性があり、治療の中止や不十分な患者コンプライアンスにつながる可能性がある。

皮膚送達を目的とする局所製剤は、通常、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、及びフォームであり、本明細書に記載の１つまたは複数の従来の担体を含有することができる。製剤組成物は、有効成分を皮膚の適切な層（複数可）に送達し、全身暴露を最小限に抑え、皮膚刺激を防ぐことを目標に調製する必要がある。さらに、医薬組成物は物理的及び化学的に安定していなければならない。選択した剤形に応じて、本明細書に記載の１つまたは複数の追加の賦形剤（例えば、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、保湿剤、増ちょう剤、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、噴射剤、芳香剤、着色剤、またはそれらの任意の組み合わせまたは混合物）が必要になる場合がある。

いくつかの実施形態では、局所製剤は、本明細書に記載の１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ－グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分と組み合わせて製剤化され得る。

患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るか、または無菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌水性担体と組み合わされる。

本発明の組成物は、１種または複数種の追加の医薬品をさらに含むことが可能であり、その例は上に挙げられている。

クリーム製剤
いくつかの実施形態において、クリームは、ルキソリチニブリン酸塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）含む水中油型エマルジョンを含む。

いくつかの実施形態では、クリームは、米国特許出願公開第２０１５／０２５０７９０号に記載されている水中油型エマルジョンであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、米国特許出願公開第２０１５／０２５０７９０号の実施例３～６（特に表３～５及び付随するテキスト）は、参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、油成分は、エマルジョンの約１０重量％から約４０重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、油成分は、エマルジョンの約１０重量％から約２４重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、油成分は、エマルジョンの約１５重量％から約２４重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、油成分は、エマルジョンの約１８重量％から約２４重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、鉱油、トリグリセリド、及びシリコーン油から独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、油成分は閉塞剤成分を含む。

いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、エマルジョンの約２重量％から約１５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、エマルジョンの約５重量％から約１０重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、閉塞剤成分は、脂肪酸（例えば、ラノリン酸）、脂肪アルコール（例えば、ラノリンアルコール）、炭化水素油及びワックス（例えば、ワセリン）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール）、シリコーン（例えば、ジメチコン）、ステロール（例えば、コレステロール）、植物性または動物性脂肪（例えば、ココアバター）、植物性ワックス（例えば、カルナウバワックス）、及びワックスエステル（例えば、ミツロウ）から選択される１つ以上の物質を含む。

いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は、ラノリン酸脂肪アルコール、ラノリンアルコール、ワセリン、プロピレングリコール、ジメチコン、コレステロール、ココアバター、カルナウバワックス、及びミツロウから選択される１つ以上の物質を含む。

いくつかの実施形態では、閉塞剤成分はワセリンを含む。

いくつかの実施形態では、閉塞剤成分は白色ワセリンを含む。

いくつかの実施形態では、油成分は、硬化剤成分を含む。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、エマルジョンの約２重量％から約８重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、エマルジョンの約３重量％から約６重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、エマルジョンの約４重量％から約７重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、脂肪アルコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、Ｃ_{１２－２０}脂肪アルコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、Ｃ_{１６－１８}脂肪アルコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、油成分は皮膚軟化剤成分を含む。

いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、エマルジョンの約５重量％から約１５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、エマルジョンの約７重量％から約１３重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、鉱油及びトリグリセリドから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油及び中鎖トリグリセリドから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、水は、エマルジョンの約３５重量％から約６５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、水は、エマルジョンの約４０重量％から約６０重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、水は、エマルジョンの約４５重量％から約５５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、エマルジョンの約１重量％から約９重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、エマルジョンの約２重量％から約６重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、エマルジョンの約３重量％から約５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、エマルジョンの約４重量％から約７重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、エマルジョンは、乳化剤成分及び硬化剤成分を含み、乳化剤成分及び硬化剤成分の合計量は、エマルジョンの少なくとも約８重量％である。

いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、乳化剤成分は、グリセリルステアレート及びポリソルベート２０から独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、安定剤成分をさらに含む。

いくつかの実施形態では、安定剤成分は、エマルジョンの約０．０５重量％から約５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、安定剤成分は、エマルジョンの約０．１重量％から約２重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、安定剤成分は、エマルジョンの約０．３重量％から約０．５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、安定剤成分は、多糖類から独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、安定剤成分はキサンタンガムを含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、溶媒成分をさらに含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分は、エマルジョンの約１０重量％から約３５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、溶媒成分は、エマルジョンの約１５重量％から約３０重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、溶媒成分は、エマルジョンの約２０重量％から約２５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約３５重量％から約６５重量％の水；
エマルジョンの約１０重量％から約４０重量％の油成分；
エマルジョンの約１重量％から約９重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約１０重量％から約３５重量％の溶媒成分；
エマルジョンの約０．０５重量％から約５重量％の安定剤成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約３５重量％から約６５重量％の水；
エマルジョンの約１０重量％から約２４重量％の油成分；
エマルジョンの約１重量％から約９重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約１０重量％から約３５重量％の溶媒成分；
エマルジョンの約０．０５重量％から約５重量％の安定剤成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４０重量％から約６０重量％の水；
エマルジョンの約１５重量％から約３０重量％の油成分；
エマルジョンの約２重量％から約６重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約１５重量％から約３０重量％の溶媒成分；
エマルジョンの約０．１重量％から約２重量％の安定剤成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４０重量％から約６０重量％の水；
エマルジョンの約１５重量％から約３０重量％の油成分；
エマルジョンの約２重量％から約６重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約１５重量％から約２４重量％の溶媒成分；
エマルジョンの約０．１重量％から約２重量％の安定剤成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４５重量％から約５５重量％の水；
エマルジョンの約１５重量％から約２４重量％の油成分；
エマルジョンの約３重量％から約５重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約２０重量％から約２５重量％の溶媒成分；
エマルジョンの約０．３重量％から約０．５重量％の安定剤成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４５重量％から約５５重量％の水；
エマルジョンの約１５重量％から約２４重量％の油成分；
エマルジョンの約４重量％から約７重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約２０重量％から約２５重量％の溶媒成分；
エマルジョンの約０．３重量％から約０．５重量％の安定剤成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、
油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、鉱油、トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、
油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリルステアレート及びポリソルベート２０から独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
安定剤成分はキサンタンガムを含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約３５重量％から約６５重量％の水；
エマルジョンの約２重量％から約１５重量％の閉塞剤成分；
エマルジョンの約２重量％から約８重量％の硬化剤成分；
エマルジョンの約５重量％から約１５重量％の皮膚軟化剤成分；
エマルジョンの約１重量％から約９重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約０．０５重量％から約５重量％の安定剤成分；
エマルジョンの約１０重量％から約３５重量％の溶媒成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４０重量％から約６０重量％の水；
エマルジョンの約５重量％から約１０重量％の閉塞剤成分；
エマルジョンの約２重量％から約８重量％の硬化剤成分；
エマルジョンの約７重量％から約１２重量％の皮膚軟化剤成分；
エマルジョンの約２重量％から約６重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約０．１重量％から約２重量％の安定剤；
エマルジョンの約１５重量％から約３０重量％の溶媒成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４５重量％から約５５重量％の水；
エマルジョンの約５重量％から約１０重量％の閉塞剤成分；
エマルジョンの約３重量％から約６重量％の硬化剤成分；
エマルジョンの約７重量％から約１３重量％の皮膚軟化剤成分；
エマルジョンの約３重量％から約５重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約０．３重量％から約０．５重量％の安定剤成分；
エマルジョンの約２０重量％から約２５重量％の溶媒成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４５重量％から約５５重量％の水；
エマルジョンの約５重量％から約１０重量％の閉塞剤成分；
エマルジョンの約４重量％から約７重量％の硬化剤成分；
エマルジョンの約７重量％から約１３重量％の皮膚軟化剤成分；
エマルジョンの約４重量％から約７重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約０．３重量％から約０．５重量％の安定剤成分；
エマルジョンの約２０重量％から約２５重量％の溶媒成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、
エマルジョンの約４５重量％から約５５重量％の水；
エマルジョンの約７重量％の閉塞剤成分；
エマルジョンの約４．５重量％から約５重量％の硬化剤成分；
エマルジョンの約１０重量％の皮膚軟化剤成分；
エマルジョンの約４重量％から約４．５重量％の乳化剤成分；
エマルジョンの約０．４重量％の安定剤成分；
エマルジョンの約２２重量％の溶媒成分；及び
遊離塩基ベースでのエマルジョンの０．５重量％から１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態において、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩は、ルキソリチニブリン酸塩として存在する。

いくつかの実施形態において、エマルジョンは、エマルジョンの１．５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態において、エマルジョンは、エマルジョンの１．５重量％のルキソリチニブリン酸塩を含む。

いくつかの実施形態において、エマルジョンは、エマルジョンの０．７５重量％のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む。

いくつかの実施形態において、エマルジョンは、エマルジョンの０．７５重量％のルキソリチニブリン酸塩を含む。

いくつかの実施形態において、硬化剤成分及び乳化剤成分の合計量は、エマルジョンの少なくとも約８重量％である。

いくつかの実施形態では、
閉塞剤成分はワセリンを含み、
硬化剤成分は、１つまたは複数の脂肪アルコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
皮膚軟化剤成分は、鉱油及びトリグリセリドから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコール及びポリアルキレングリコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、
閉塞剤成分は、白色ワセリンを含み、
硬化剤成分は、セチルアルコール及びステアリルアルコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
皮膚軟化剤成分は、軽質鉱油、中鎖トリグリセリド、及びジメチコンから独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリルステアレート及びポリソルベート２０から独立して選択される１つまたは複数の物質を含み、
安定剤成分はキサンタンガムを含み、及び
溶媒成分は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、抗菌性防腐剤成分をさらに含む。

いくつかの実施形態において、抗菌性防腐剤成分は、エマルジョンの約０．０５重量％から約３重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、抗菌性防腐剤成分は、エマルジョンの約０．１重量％から約１重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態では、抗菌性防腐剤成分は、アルキルパラベン及びフェノキシエタノールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、抗菌性防腐剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びフェノキシエタノールから独立して選択される１つまたは複数の物質を含む。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、キレート剤成分をさらに含む。

いくつかの実施形態において、キレート剤成分は、エデト酸二ナトリウムを含む。

ルキソリチニブは、米国特許第７，５９８，２５７号及び米国特許公開第２００９／０１８１９５９号に記載されているように調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ルキソリチニブの１：１リン酸塩は、米国特許公開第２００８／０３１２２５９号に記載されているように調製することができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

理解されるように、本明細書に記載されるクリーム（エマルジョン）のいくつかの成分は、複数の機能を有することができる。例えば、所与の物質は、乳化剤成分及び安定剤の両方として作用し得る。そのような場合、特定のコンポーネントの機能は、そのプロパティによって複数の機能が許可される場合でも、単一であると見なすことができる。いくつかの実施形態では、製剤の各成分は、異なる物質または物質の混合物を含む。

キット
本出願には、例えば、扁平苔癬（ＬＰ）を治療及び／または予防する際に有用な医薬キットも含まれ、そのキットには、本明細書に記載される治療有効量のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む１つまたは複数の容器が含まれる。当業者には明らかなように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も、キットに含めることができる。

本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者らは、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。

インビトロ実験のすべての統計分析は、クルスカル・ウォリス・テスト及びマン・ホイットニーＵ検定を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェア（バージョン７）で実行された。ウェルチのｔ検定を使用して、Ｐａｒｔｅｋ Ｆｌｏｗゲノム解析ソフトウェア及びＳｕｂｉｏ Ｐｌａｔｆｏｒｍソフトウェアｖ１．２２．５２６６で遺伝子発現を解析した。信頼区間は９５％で決定された。Ｐ＜０．０５は「有意」（＊）、ｐ＜０．０１は「非常に有意」（＊＊）と見なされた。ＫＥＧＧ経路は、ＤＡＶＩＤ ｖ６．８（Ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、差次的に発現する遺伝子にマップされた。

実施例Ａ：ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）リン酸塩の水中油型クリーム製剤の調製
水中油型クリーム製剤は、製剤の１．５重量％（遊離塩基当量）で１：１ルキソリチニブリン酸塩用に調製した。製剤に使用されるすべての賦形剤は、公定書グレード（すなわち、ＵＳＰ／ＮＦまたはＢＰ）であるか、局所製品での使用が承認されている。０．５、１．０、及び１．５％のクリーム製剤の代表的な４００ｋｇバッチの定量的な処方も表Ａに示されている。

水中油型クリーム製剤は、以下の手順に従って合成した。一部のバッチは、混合容器やミキサーのサイズなど、スケールアップに関連する小さな変更の対象となった。一般に、高せん断混合ブレードと低せん断混合ブレードを備えたオーバーヘッドミキサーがこのプロセスに適している。

手順
１．メチルパラベンとプロピルパラベンをプロピレングリコールの一部と混合することによって、パラベン相を調製した（表Ａの％を参照）。

２．次に、キサンタンガムをプロピレングリコールと混合してキサンタンガム相を調製した（表Ａの％を参照）。

３．次に、軽質鉱油、グリセリルステアレート、ポリソルベート２０、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ジメチコン、及び中鎖トリグリセリドを混合することにより、油相を調製した。この相を７０～８０℃に加熱して溶融させ、均一な混合物を形成させる。

４．次に、精製水、ポリエチレングリコール、及び二ナトリウムＥＤＴＡを混合して水相を調製した。この相を７０～８０℃に加熱する。

５．ステップ４の水相、ステップ１のパラベン相、及び実施例２（ＡＰＩのリン酸塩）を合わせて混合物を形成した。

６．次に、ステップ２からのキサンタンガム相を、ステップ５からの混合物に加えた。

７．次に、ステップ３からの油相を、高せん断混合下で、ステップ６からの混合物と合わせて、エマルジョンを形成した。

８．次に、フェノキシエタノールをステップ７からのエマルジョンに添加した。混合を継続した後、生成物を低せん断混合下で冷却した。

ルキソリチニブリン酸塩を水相に徐々に添加し、次に他の相と組み合わせることにより、より大きなスケール（例えば、１４０ｋｇ）でより一貫性のあるバッチを得ることができた。同様に、よりゆっくりとした冷却によって（例えば、反応器の外被に、低温の水ではなく室温の水を使用することによって）、より一貫性のあるバッチを得ることができた。

バッチは２５℃での安定性についてテストされ、上記のｐＨ範囲と一致するｐＨで２４か月まで安定していることが分かった（米国特許公開第２０１５／０２５０７９０号の表７、９、１１、１２、１３、１５、１７、及び１９を参照；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。クリーム製剤の粘度（例えば、遊離塩基ベースで０．７５％または１．５％のルキソリチニブリン酸塩を含む）は、放出時の粘度が１７，０００ｃＰｓ以上であり、貯蔵寿命の粘度が１０，０００ｃＰｓ以上であった。表ＡのバッチのｐＨは２．８から３．６であった。

実施例１．ルキソリチニブによる皮膚扁平苔癬の治療に関する第ＩＩ相試験
ＮＣＴ０３６９７４６０は、１２人の患者を対象とした単一施設の探索的非盲検単群デザイン試験であった。医師が選択した標準治療に応答しなかった患者は、ウォッシュアウト期間を経て、試験に登録された。

ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）リン酸塩クリームを使用して複数の安全性試験が実施されており、最大２０％のＢＳＡに対する１．５％クリームＢＩＤの用量が安全であると見なされている。各コホート内で、治療された病変の総乾癬病変評価スコアのベースラインからの最大の減少は、治療の終わり（２８日目）に観察された。したがって、本明細書に記載されているように、１２人の患者を対象とした単一施設の探索的非盲検単群デザイン試験を実施した。未治療及び治療抵抗性のＬＰ患者は、１．５％ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）リン酸塩クリームで治療された。ルキソリチニブクリーム中のルキソリチニブは、遊離塩基ベースでのルキソリチニブリン酸塩のパーセンテージとして％ｗ／ｗとして表された。ルキソリチニブクリーム製剤は、実施例Ａに記載されているように調製された水中油型クリーム製剤であり（米国特許公開第２０１５／０２５０７９０号も参照）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ＢＳＡの最大２０％（例えば２％～２０％）のＬＰを持つ個体が選択された。選択された個体は、直径が少なくとも５ｍｍの、最低４つ、好ましくは１０以上の病変を有していた。２つの病変が指数病変であり、８つ以上の病変が４週間で応答または非応答として選択されたため、１０の病変が理想的であった。指数病変を除くすべての病変を治療し、すべての病変に注釈を付け、写真を撮り、採点した。最小８病変の理論的根拠は、２週間で５０％の応答率の仮定に基づいている。８つの病変がある場合、８つの病変すべてが応答する可能性は１％未満である。理想的には、２つの指数病変は直径が１０ｍｍであるが、これは必須ではなかった。前治療は許可された。ただし、局所剤の場合は２週間、全身剤の場合は４週間のウォッシュアウト期間が必要であった。ウォッシュアウト期間に、個体はＰｈＣＬＰＧＡ、ＢＳＡ計算による評価を受け、修正ＣＡＩＬＳスコア病変Ａ－治療指数病変及びＢ－指数対照病変を使用した評価のために２つの最も大きい代表的な病変が選択された。どの病変に治療を行うか、及びどれを対照とするかの決定は、無作為に決定された。追加の８つの病変の写真撮影、測定、採点、及びＣＡＩＬＳスコアの記録も行った。後の計算は、応答性及び非応答性病変の決定に使用された。その時点で、ＮＲＳとＳｋｉｎｄｅｘ－１６を使用した追加のそう痒測定値を収集した。

患部身体領域の一部またはすべてに、個々のＬＰ病変を数えることが不可能なほど広範なＬＰ疾患が含まれている場合、これらの領域の病変数は推定された。手のひらの表面は、約１％のＢＳＡに相当する。広範な疾患の身体領域における病変数を推定するために、その広範囲に罹患した身体領域内の手掌表面の面積に相当する領域内でカウントされた病変の数に、その身体領域の代表的なＢＳＡを掛けて、その身体領域に含まれる推定病変数を決定した。身体領域の代表的なＢＳＡは、頭（７％）、首（２％）、体幹前部（１３％）、腕（８％）、前腕（６％）、手（５％）、体幹後部（１３％）、臀部（５％）、大腿（１９％）、下腿（１４％）、足（７％）、及び股間（１％）のように定義される。

個体は最初にＬＰのすべての病変をＢＩＤ治療し、毎週評価し、０週目～４週目の間にＰｈＣＬＰＧＡ、ＢＳＡ、病変数、ＣＡＩＬＳ、そう痒ＮＲＳ、及びＳｋｉｎｄｅｘ－１６によって評価した（付録を参照）。４週目は主要評価項目であったが、治療はさらに４週間続けられた。治療を止め、個体は８週目に評価され、ＰｈＣＬＰＧＡ、ＢＳＡ、病変数、ＣＡＩＬＳ、そう痒ＮＲＳ、及びＳｋｉｎｄｅｘ－１６によって評価された。実験室及び安全性モニタリングは、１週目、２週目、３週目、４週目、８週目、及び１２週目に行われる。３Ｄ写真は、０週目、２週目、４週目、８週目、及び１２週目に撮られた。その時点で個々の病変を円で囲み、各病変の正確な体積を測定した。０週目、４週目、及び１２週目に得られた疾患及び正常組織のクローズアップ写真を撮った。

応答性及び非応答性病変は、０週目から４週目までのＣＡＩＬＳの変化によって決定された。応答性はＣＡＩＬＳの５０％の減少を必要とし、非応答性はＣＡＩＬＳの進行、変化なし、または５０％までの減少を示す可能性があった。

以下の主要な選択基準のすべてを満たした被験者を試験に含めることができた。（ｉ）スクリーニング時に１８歳の男性と女性；（ｉｉ）ＬＰの臨床的及び組織学的特徴を有する；（ｉｉｉ）ＬＰはＢＳＡの２～２０％に関与する必要がある；（ｉｖ）最低４つの病変、好ましくは１０のＬＰ病変を有する；（ｖ）治療未経験の皮膚ＬＰ、または、ＬＰに対して確立された少なくとも１つの治療法の失敗によって定義される治療抵抗性疾患を有する；及び（ｖｉ）局所治療、全身免疫抑制剤、経口メトロニダゾール、経口スルファサラジン、及び経口レチノイドを含むがこれらに限定されない前治療の少なくとも１つに失敗した。

以下の主要な除外基準のいずれかを満たした被験者は、試験から除外された。（ｉ）除外された治療法を受けている、安定した用量の治療法を受けていない、または治療法のウォッシュアウトが不完全である（表１）；（ｉｉ）ＩＮＣＢ０１８４２４ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＣＲＥＡＭのいずれかの成分に対する既知の過敏症；（ｉｉｉ）治験責任医師がＩＮＣＢ０１８４２４ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＣＲＥＡＭに不適切であるとみなしたＬＰの変種（びらん性ＬＰ、間擦過性ＬＰ、経口ＬＰ、顔面ＬＰ、薬物誘発性ＬＰ、及び膣ＬＰを含むが、これらに限定されない）；（ｉｖ）ＬＰ関与が２０％ＢＳＡを超える；（ｖ）妊娠中または保育中（授乳中）の女性（妊娠は、受胎後から妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）臨床検査によって確認される）；（ｖｉ）出産の可能性のある女性［閉経後または出産の可能性がないことは、１年間の自然（自発）無月経または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘出術または少なくとも６週間前の卵管結紮によって定義された。卵巣摘出術のみは、基本的な避妊方法を使用していない限り、すべての女性が生理学的に妊娠することができるとして定義され、出産の可能性がないと見なされるようにフォローアップのホルモンレベル評価によって確認する必要があり、その基本的な避妊方法は、完全な禁欲（定期的な禁欲と禁断は避妊の方法として認められない）；女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない両側卵巣摘出術）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも６週間前の卵管結紮術（卵巣摘出術のみでは、受精能についてフォローアップのホルモンレベル評価が必要である）；男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）（精管切除された男性パートナーは、その被験者の唯一のパートナーでなければならない）；バリア避妊法：コンドームまたは密閉キャップ；完全な有効性（失敗＜１％）を持つ経口、注射もしくは移植ホルモン避妊法または他の形態もしくはホルモン避妊法の使用（避妊薬の投与量は３か月間安定している必要がある）を含む；（ｖｉｉ）ＩＮＣＢ０１８４２４ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＣＲＥＡＭの利点の評価を混乱させ得るＬＰ以外の進行中の皮膚の活動性の炎症性疾患；（ｖｉｉｉ）治験責任医師の意見では、被験者を著しく免疫不全状態にし、及び／または被験者を、免疫調節療法を受けるための許容できないリスクにさらす基礎疾患（代謝、血液、腎臓、肝臓、肺、神経、内分泌、心臓、感染または胃腸の状態を含むが、これらに限定されない）；（ｉｘ）無作為化前の２週間中の活動性の全身感染症（一般的な風邪ウイルスは含まれない）、または定期的に再発する感染症；及び（ｘ）被験者が治験に適さないまたは被験者のリスクが高くなると治験責任医師が判断する現在の重度の進行性または制御不能な疾患。

この試験の主要評価項目は、ビヒクルクリームＢＩＤで治療された被験者と比較した、１．５％ルキソリチニブリン酸塩クリームＢＩＤで治療された被験者におけるベースラインから４週目までの指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度（ｍＣＡＩＬＳ）スコアのベースラインからの変化、及びビヒクルクリームＢＩＤで治療された被験者と比較した、１．５％ルキソリチニブリン酸塩クリームＢＩＤで治療された被験者におけるベースラインから４週目までの総病変数の変化である。

試験の副次的評価項目は、そう痒ＮＲＳの変化（０週目から４週目、０週目から８週目、４週目から８週目、８週目から１２週目）；Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６の変化（０週目から４週目、４週目から８週目、８週目から１２週目）；医師による全般的皮膚扁平苔癬評価（ＰｈＣＬＰＧＡ）の変化（０週目から４週目、０週目から８週目、４週目から８週目、８週目から１２週目）；ＢＳＡの変化（０週目から４週目、０週目から８週目、４週から８週目、８週目から１２週目）；修正ＣＡＩＬＳの変化（０週目から８週目、４週目から８週目、８週目から１２週目）である。

探索的結果測定は、応答を予測し、０週目にＬＰの固有のバイオマーカーとトランスクリプトーム変化を特定し、４週目に応答性及び非応答性組織でＲＮＡ配列決定を利用することにより、治療の薬力学を調べて、これらのバイオマーカーを全体的な応答の測定値（ＣＡＩＬＳ、ＰｈＣＬＰＧＡ、ＢＳＡ、及び病変数）と相関させることである。

結果
要約：患者（女性８３．３％）の平均年齢は６１．１歳であった。総病変数は中央値で５０病変減少した（四分位範囲［ＩＱＲ］２５，７２３；ｐ＜０．００１）。ｍＣＡＩＬＳスコアは、指数治療病変と対照病変の間で平均差７．６（ＳＤ８．８、ｐ＝０．０１６）減少した。対照の４／１２（３３．３％）と比較してｍＣＡＩＬＳスコアが５０％以上減少したことで定義されるように、１０の指数治療病変（８３．３％）が治療応答を達成した（ｐ＝０．０７７）。指数対照病変を治療した４人の患者を除いて、１（１２．５％）の対照病変と比較して７（８７．５％）の治療が応答した（ｐ＝０．０４）。患部ＢＳＡは、平均６．１％から０．９％に減少した（ｐ＝０．００４）。すべての患者はＰＧＡで応答した。１２人のうち２人は１００％クリアであり、１２人のうち５人は９０％以上の改善を示し、１２人のうち４人は顕著な改善（≧７５～９０％）を示し、１２人のうち１人は中等度（≧５０～７５％）の改善を示した。

登録された患者の人口統計及びベースラインの臨床的特徴を表２に示す。

表３に示されるように、患者は、１２週間の投与にわたって全身病変数の有意な減少を達成した。例えば、中央値の患者は、全身病変コートで病変の減少を達成した。ベースライン（０日目）から４週目までで５３の病変が減少し、ベースライン（０日目）から８週目までで６９の病変が減少し、４週目から８週目までで１６の病変が減少し、８週目から１２週目までで３つの病変が減少した。平均スコアに基づいて、患者は１２週間にわたって全身病変数の有意な減少も達成した。ベースライン（０日目）から４週目までで６３の病変が減少し、ベースライン（０日目）から８週目までで８４の病変が減少し、４週目から８週目まで２１の病変が減少した。

患者の対照病変及び治療病変の修正ＣＡＩＬＳスコアをそれぞれ表４及び表５に示す。治療病変の平均修正ＣＡＩＬＳスコアを対照病変の平均スコアと比較すると、患者は、投与の１２週間にわたって修正ＣＡＩＬＳスコアの減少を達成した。具体的には、ベースライン（０日目）から４週目までで１１ポイント減少し、ベースライン（０日目）から８週目までで１１ポイント減少し、８週目から１２週目まででさらに２ポイント減少した。さらに、対照病変を除いた修正ＣＡＩＬＳスコアの合計を表６に示す。これは、患者が１２週間にわたって修正ＣＡＩＬＳスコアの減少を達成したことも示している。

表７に示されるように、患者は、投与の１２週間にわたり、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価（ＰｈＣＬＰＧＡ）スコアの有意な改善を達成した。例えば、ベースライン（０日目）から４週目までで、１２人の患者のうち２人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで０（クリア；疾患の証拠なし）を達成し、１２人の患者のうち５人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで１（ほぼクリア；非常に有意なクリアランス）を達成し、１２人の患者のうち４人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで２（顕著な改善；有意な改善）を達成し、１２人のうち１人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで３（中等度の改善；軽度と顕著の中間）を達成した。ベースライン（０日目）から８週目までで、１２人の患者のうち３人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで０（クリア；疾患の証拠なし）を達成し、１２人の患者のうち６人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで１（ほぼクリア；非常に有意なクリアランス）を達成し、１２人の患者のうち１人がＰｈＣＬＰＧＡスコアで２（顕著な改善；有意な改善）を達成した。ベースラインの４週目から８週目までで、もう１人の患者がＰｈＣＬＰＧＡスコアで０または１を達成した。

表８に示すように、平均スコアに基づいて、患者は、投与の１２週間にわたってＬＰの体表面積（ＢＳＡ）スコアの減少を達成した。具体的には、ベースライン（０日目）から４週目までで５．２ポイント減少し、ベースライン（０日目）から８週目までで６ポイント減少し、４週目から８週目まででさらに０．８ポイント減少した。

表９に示すように、平均スコアに基づいて、患者は、投与の１２週間にわたってＳＫｉｎｄｅｘ－１６スコアの減少を達成した。具体的には、ベースライン（０日目）から４週目までで３６．４ポイント減少し、ベースライン（０日目）から８週目までで４２．２ポイント減少し、４週目から８週目まででさらに５．８ポイント減少した。

表９に示すように、平均スコアに基づいて、患者は、投与の１２週間にわたってそう痒数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアの減少を達成した。具体的には、ベースライン（０日目）から４週目までで４．５ポイント減少し、ベースライン（０日目）から８週目までで４．７ポイント減少し、４週目から８週目まででさらに０．２ポイント減少した。

合計１４の有害事象があるが、いずれの有害事象も深刻な有害事象ではなく、１週目に１つの事象（「異常な味覚」）のみが試験治療に関連しており、その他はすべて試験治療に関連していなかった。

本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正は、上述の説明から当業者らには明らかであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願及び特許公開を含む各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (78)

1. 治療を必要とするヒト患者の皮膚扁平苔癬を治療する方法であって、前記ヒト患者の患部領域に局所製剤を１日２回投与することを含み、前記局所製剤が、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を遊離塩基ベースで１．５％（ｗ／ｗ）を含む、前記方法。
2. 前記患者が、ベースラインからの総病変数の減少を達成する、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者が、ベースラインからの指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度（ＣＡＩＬＳ）スコアにおいて指数治療及び対照病変の改善を達成する、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
4. 前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩がルキソリチニブリン酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記患者が１８歳以上の男性または女性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記患者が扁平苔癬の臨床的及び組織学的特徴を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記患者は、ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２０％以下である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記患者は、ベースラインで扁平苔癬に関与する体表面積が２％～２０％である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記患者が少なくとも４つの扁平苔癬の病変を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記患者が１０の扁平苔癬の病変を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記患者が少なくとも１０の扁平苔癬の病変を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記患者が少なくとも８か月間扁平苔癬を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記患者が、扁平苔癬の前治療に対して適切な応答を達成していない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記前治療が、
    トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、及びハルシノニドの群から選択される１つ以上の局所コルチコステロイド；
    局所タクロリムス及びピメクロリムス；
    全身性免疫抑制剤；
    経口メトロニダゾール；
    経口スルファサラジン；ならびに
    経口レチノイド
    のうちの１つの投与である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記患者が、ベースラインからの前記総病変数の統計的に有意な減少を達成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記患者が、ベースラインからの前記総病変数のうち少なくとも２０の病変の減少を達成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記患者が、ベースラインからの前記総病変数のうち少なくとも３０の病変の減少を達成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記患者が、ベースラインからの前記総病変数のうち少なくとも４０の病変の減少を達成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記患者が、ベースラインからの前記総病変数のうち少なくとも５０の病変の減少を達成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記患者が、ベースラインから前記投与の４週目までに、前記総病変数の前記減少を達成する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記患者が、ベースラインから前記投与の８週目までに、前記総病変数の前記減少を達成する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記患者が、前記投与の４週目から８週目までに、前記総病変数の前記減少を達成する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記患者が、前記投与の８週目から１２週目までに、前記総病変数の前記減少を達成する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記患者が、ベースラインからの治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの統計的に有意な減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも１ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも２ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも３ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも４ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも５ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも６ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記患者が、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでベースラインから少なくとも７ポイントの減少を達成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記患者が、ベースラインから前記投与の４週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでの前記減少を達成する、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記患者が、ベースラインから前記投与の８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでの前記減少を達成する、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記患者が、前記投与の４週目から８週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでの前記減少を達成する、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記患者が、前記投与の８週目から１２週目までに、治療病変の指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアでの前記減少を達成する、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で統計的に有意な差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法 。
37. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも１ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも２ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも３ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも４ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも５ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも６ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記患者が、治療病変と対照病変の前記指数病変徴候及び症状の重症度の修正臨床評価尺度スコアの減少の間で少なくとも７ポイントの差を達成する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記患者が、前記皮膚扁平苔癬に関与する前記体表面積のパーセンテージの統計的に有意な減少を達成する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記患者が、前記皮膚扁平苔癬に関与する前記体表面積のパーセンテージで少なくとも１０％の減少を達成する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記患者が、前記皮膚扁平苔癬に関与する前記体表面積のパーセンテージで少なくとも５０％の減少を達成する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記患者が、前記皮膚扁平苔癬に関与する前記体表面積のパーセンテージで少なくとも９０％の減少を達成する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記患者が、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）を達成する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記患者が、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）を達成する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記患者が、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において１（ほぼクリア）を達成する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記患者が、医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において２（有意な改善）を達成する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記患者が、前記投与の４週目に医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）を達成する、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記患者が、前記投与の８週目に医師による全般的皮膚扁平苔癬評価において０（クリア）、１（ほぼクリア）、または２（有意な改善）を達成する、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記患者が、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから統計的に有意な減少を達成する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記患者が、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも１ポイントの減少を達成する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記患者が、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも２ポイントの減少を達成する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記患者が、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも３ポイントの減少を達成する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記患者が、そう痒数値評価尺度スコアでベースラインから少なくとも４ポイントの減少を達成する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記患者が、ベースラインから前記投与の４週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで前記減少を達成する、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記患者が、ベースラインから前記投与の８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで前記減少を達成する、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記患者が、前記投与の４週目から８週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで前記減少を達成する、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記患者が、前記投与の８週目から１２週目までに、そう痒数値評価尺度スコアで前記減少を達成する、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記患者が、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアの統計的に有意な減少を達成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記患者が、前記Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも１０ポイントの減少を達成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記患者が、前記Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも２０ポイントの減少を達成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記患者が、前記Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも３０ポイントの減少を達成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記患者が、前記Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで少なくとも４０ポイントの減少を達成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記患者が、ベースラインから前記投与の４週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで前記減少を達成する、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記患者が、ベースラインから前記投与の８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで前記減少を達成する、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記患者が、前記投与の４週目から８週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで前記減少を達成する、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記患者が、前記投与の８週目から１２週目までに、Ｓｋｉｎｄｅｘ－１６スコアで前記減少を達成する、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記投与が少なくとも４週間維持される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記投与が少なくとも８週間維持される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記投与が少なくとも１２週間維持される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記局所製剤がクリームである、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記クリーム製剤が水中油エマルジョンである、請求項７５に記載の方法。
77. 前記クリーム製剤が約２．８から約３．６のｐＨを有する、請求項７６に記載の方法。
78. 追加の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。