CN100488517C - 捕获和灭活病原性微生物和精子的组合物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

提供了抗微生物和避孕组合物和方法，能防止和/或减少通过性活动传播的性传播疾病(STD)，和防止和/或减少怀孕危险。组合物含有(1)基质形成剂，(2)生物粘合剂，(3)缓冲剂，(4)可任选的湿润剂，(5)可任选的防腐剂，和(6)水；其中组合物适于涂在阴道内；其中组合物与精液接触后形成半固体基质(从而捕获射精释放的微生物和精子)；其中组合物导致宫颈粘液硬化(从而降低精子进入的可能性)；其中组合物在阴道表面形成生物粘性层(从而防止或减少导致STD的微生物与阴道表面接触的危险)；其中组合物在男性射精释放的精液存在下，维持小于约5的酸性阴道pH；且其中组合物不明显损伤阴道内的正常微生物平衡。抗微生物和避孕组合物还可以含有其它抗微生物剂和/或避孕药(例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺等)。

Description

捕获和灭活病原性微生物和精子的组合物及其制药用途
相关申请
本申请基于并要求2000年3月7日提交的美国临时申请系列号60/187,574的权益。
发明领域
本发明通常涉及防止性传播疾病(STD)的传播，和/或减少性活动活跃个体中这些性传播疾病传播率的组合物和方法。本发明还一般涉及在性生活活跃女性中防止受孕和/或减少受孕危险的组合物和方法。虽然不希望被理论所限，据信本发明的组合物当在性交过程中用于阴道内时，将物理捕获和灭活可能留在阴道内的射出的精液中所含的与STD有关的病原性微生物和精子。本组合物和方法特别能有效防止或减少性生活女性受孕的可能性，并减少在男性/女性性交过程中被感染或传播性传播疾病的危险。然而，它可用于异性恋、同性恋、双性恋个体来减少通过性交被感染或传播性传播疾病的危险。当与所谓的“安全性交”技术联用时，本发明的方法尤其有效。
本发明的方法通常包括在阴道内涂用有效量的捕获凝胶。虽然可用涂药器在阴道内涂用捕获凝胶，这种涂药器在性活动前可除去。优选捕获凝胶在性活动前涂用。虽然可能无效，也可在性活动后涂用；这种延迟涂用应在性交后尽可能快的进行。在性活动之前和之后都涂用捕获凝胶可获得提高的保护。虽然本捕获凝胶设计成在异性恋活动过程中提供抗STD活性，它也可在其它性活动(例如异性或同性肛交)中提供针对STD的保护；在本说明书中，对异性性交的引述将包括其它的性活动形式。
本发明的捕获凝胶同时具有抗微生物和避孕活性。本发明的抗微生物和避孕制剂通常比常规阴道避孕药(例如壬苯醇醚-9)具有较少的副作用。例如本发明所用的捕获凝胶在其有效水平对于天然和有益阴道菌群一般无毒性(或仅有轻微的毒性)，因此不显著扰乱局部微生物平衡。当然，在本捕获凝胶中加入避孕药，例如壬苯醇醚-9将增加副作用的危险。然而通常这些避孕药可以比常规阴道避孕药中低的水平加到本组合物中，同时保持其效力。另外，本发明组合物通常无细胞毒性(或至少仅有最小的)，不导致阴道或宫颈刺激或病变。另外，本发明的捕获凝胶帮助将阴道内的pH水平维持在天然的酸性水平(通常是约pH3.5-4.5)，因此提供更多保护。将pH维持在该酸性水平减少了受孕和被导致STD的微生物感染的危险，同时维持局部微生物平衡。另外，通过减少对阴道内壁的损伤，进一步降低了STD包括HIV感染的危险。另外，本发明的捕获凝胶还可用于防止和/或治疗阴道炎和/或细菌性阴道病。
当精液射入阴道中时，本发明的捕获凝胶导致凝胶/精液混合物增稠，形成半固体结构，使得射出的病原性微生物(例如导致STD的微生物，包括HIV)和精子不能脱逸，或仅缓慢脱逸，从而防止或显著减少通过下生殖道的迁移。捕获凝胶还将使宫颈粘液硬化，从而防止或减少精子穿透阴道粘液和阻塞通过宫颈管的通道。捕获凝胶对STD感染的额外防护是由于在阴道内壁(例如复层扁平上皮)或对于肛交，在直肠内壁形成生物粘性的保护性屏障。为了进一步提高本发明的捕获凝胶的抗STD和/或避孕作用，可在本制剂中加入杀菌剂和/或杀精剂(例如壬苯醇醚-9和其它)。预计低浓度的这些杀菌剂和/或杀精剂可用于本组合物和方法，同时维持高度的避孕活性，从而减少这些杀菌剂和/或杀精剂的副作用。
发明背景
近年来，性传播疾病(STD)已成为日益增长的医学问题和整个世界的关注焦点。过去10年来流行的HIV/AIDS显著和剧烈的强调了STD对人类的威胁。对该日益增长的STD(特别是HIV/AIDS)问题的最佳和可能是唯一现实的解决方法似乎是减少病原性生物传播STD的危险，从而减少新感染个体的数量。甚至在能够治疗或治愈的情况下，最初防止感染也是防御的第一战线。出于医学、心理学和经济原因，优选防止最初感染而不是治疗甚至治愈STD患者。
目前，在较发达的国家中对于STD，其传播方式和所谓的“安全性交”技术的教育至少在某种程度上显示了减少STD通过性活动传播的希望。筛选血液来源也帮助减少了这些导致STD的生物通过输血和相关的医疗实践传播的危险。但是，这些STD的扩散即使在具有积极和有序的教育程序的发达国家中也未下降到满意的程度。即使知道它们对防止STD有效，目前安全性交技术出于许多原因(例如粗心、缺乏知识、不正确的技术、文化屏障、无计划或一时冲动的性活动等)也不总是被使用，或者未总是被正确使用。另外，就算使用，安全性交技术(除了禁欲)也不总是有效的。例如，安全套在单独使用时在防止受孕中通常仅约80-90％有效；对于这些故障，如果存在导致STD的微生物，它将通过一个性伴侣传播给另一个。
目前可得各种节育装置-包括屏障方法和阴道避孕药。这些中的一些可能还有至少某种程度的抗STD活性。例如，安全套可防止STD传播，只要它们被正确使用和/或它们是正常起作用。壬苯醇醚-9，目前最广泛使用的避孕药之一，被报道至少在某些情况下可减少某些STD传播的危险。壬苯醇醚-9是一种具有强表面活性的非离子去污剂，如同多数其它基于化学的避孕药一样，通过杀伤或固定精子(如杀精作用)起作用。壬苯醇醚-9是一种强细胞毒性剂，将无特异性的破坏细胞膜。然而这些性质引起一些非常重要的缺点。壬苯醇醚在浓度低至约0.0005％(体外)时也可损伤阴道/宫颈上皮和其它细胞。临床研究证实了在通常存在于阴道避孕药制剂中的浓度下(通常大于约3％的壬苯醇醚-9)阴道和宫颈上皮会破裂。壬苯醇醚-9还破坏正常阴道菌群，这些菌群提供了一种保护机制，可能是通过维持低pH，来防止病原性微生物的侵入。壬苯醇醚-9还部分溶解或除去阴道中所含的保护性糖蛋白层。壬苯醇醚-9的这种细胞毒性、菌群破坏性和糖蛋白去除作用可导致阴道损伤或创伤，包括病变。一些妇女对壬苯醇醚-9尤其敏感，仅偶然使用也会受到这些作用的影响。壬苯醇醚-9对这些保护机制的破坏通常将提高STD感染的危险，因为保护机制瓦解，尤其是出现病变，成为导致STD的生物体更容易进入细胞的途径。另外，壬苯醇醚对这些保护机制的破坏可增加阴道炎和/或细菌性阴道病的危险。
当然，各种商品阴道霜和软膏目前不需处方，或按处方可以得到或正在不同的开发阶段中。壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9和苯扎氯铵一般是栓剂、插入剂、霜、膜剂、泡沫剂和凝胶剂。这些商品的例子包括例如：K-Y PlusTM(2.2％壬苯醇醚-9；Advanced Care Products，Raritan，NJ)；EncareTM(3％壬苯醇醚-9；ThompsonMedical Co.，West Palm Beach，FL)；Gynol II(Advanced Care Products，Raritan，NJ)；Ortho Options Conceptrol(Advanced Care Products，Raritan，NJ)；Semicid(Whitehall Robbins Healthcare，Madison，NJ)；和Advantage-S(Columbia Laboratories，Aventura，FL)。如上所述，这些产品中所含的壬苯醇醚-9或其它细胞毒性剂的水平通常破坏阴道和宫颈，并使正常阴道环境瓦解。而且这些制剂仅有有限的能力(如存在)来防止STD感染。事实上，许多使用这些产品的女性报告灼痛和疼痛，足以使这些产品停止使用。设计控制阴道pH的凝胶也有出售。例如Aci-JelTM(Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.，Raritan，NJ)是一种水可分散性缓冲凝胶，具有3.9-4.1的pH，用于恢复和维持正常阴道酸性。这些凝胶设计成控制阴道pH，而不是设计成防止STD和/或避孕；这些凝胶不捕获和/或灭活导致STD的病原体或精子。
美国专利5,439,685(1995年8月8日)提供了一种用于防止性传播疾病的药物组合物。这些组合物据报道在阴道粘膜层上产生薄膜或屏障层，从而防止导致STD的微生物与阴道表面接触。然而这些制剂不与射出的精液形成半固态基质而充分捕获导致STD的微生物和/或精子；也不导致宫颈粘液硬化，以防止精子进入。这些凝胶还可含有细胞毒性剂，例如壬苯醇醚-9、苯扎氯铵和胆酸钠，虽然存在薄膜或屏障它们仍然将破坏阴道和宫颈。最后，这些凝胶设计成与阴道装置，例如卫生栓联用，而与本发明不同。
更近来，John Hopkins大学开发的BufferGelTM(ReProtect LLC，Baltimore，MD)正在进行临床测试。BufferGelTM被报道是一种带负电、不可吸收的高分子量聚合物凝胶，设计成在精液存在下将阴道pH维持在5以下。如美国专利5,617,877(1997年4月8日)详述的，BufferGelTM依赖于由羧基化单体构成的聚合物(优选交联的聚丙烯酸，例如聚合物(高分子量丙烯酸的均聚物和与聚链烯基聚醚交联的共聚物；购自BF Goodrich))来控制阴道pH。BufferGelTM不捕获导致STD的微生物和/或射出的精子，或硬化宫颈粘液，从而使得导致STD的微生物和/或射出的精子不难通过下生殖道。另外，该组合物设计成与一种装置一起使用，以插入阴道并盖住宫颈。为了有效，该装置必需留在覆盖宫颈的位置。除去该装置或改变其相对于宫颈的位置将破坏或至少显著降低其效力。如该专利中详述的，“装置有利的让数量合适的缓冲液处于圆盖形状的构造中，使该装置位于包围宫颈的稳定位置。该装置的大表面积及其有弹性的圆形导致其突出在后阴道穹隆内，使阴道粘膜轻轻铺展在装置表面，从而防止在相对不易达到的后穹隆中积聚精液。该装置具有高度吸收性，并迅速隔离和酸化精液和月经液。”当然，该装置与BufferGekTM联合使用需要用户的明显技巧和推动，来获得并维持装置的正确放置。另外，使用这种装置很可能降低性行为的乐趣和敏感。因此，这些装置在持久的基础上不太可能被使用，因为使用困难，尤其在“一时冲动的”性活动中。
类似的交联聚丙烯酸(例如聚卡波非)也被用于在阴道内传递药物(例如壬苯醇醚-9或孕酮)。Robinson等，J.Controlled Release，28，87(1994)。
因此，需要提供改进的组合物和方法，在性活动过程中减少STD传播和/或感染的危险。也希望的是如果这些改进的组合物和方法还具有避孕作用。也希望的是如果这些组合物和方法不应影响天然和保护性阴道机制。还希望这些组合物和方法可用于防止和/或治疗阴道炎和/或细菌性阴道病。还希望这些组合物和方法相对容易使用，并比目前使用的方法(即相对高水平的壬苯醇醚-9)副作用显著减少，从而在持久的基础上更可能被使用。还希望这些组合物和方法在使用过程中不需要物理装置维持在阴道内。本发明，如本说明书所述，提供了这些方法。
发明简述
本发明一般涉及组合物和方法，其能防止和/或减少通过性活动传播性传播疾病的危险，还具避孕作用。该方法尤其适用于异性恋伴侣，来防止怀孕，并显著减少通过性接触感染或传播STD的危险。虽然该方法可单独使用，一般优选与其它所谓的“安全性交”技术联用，以进一步减少怀孕和/或STD传播或感染的危险。
本发明的方法通常包括在性活动中接合前或接合后立即于阴道中涂用有效量的本发明的组合物。本发明的组合物除了具有抗STD活性还作为阴道避孕药，通常比常规阴道避孕药(例如壬苯醇醚-9)具有较少的副作用。本发明的组合物设计成当与射入阴道的精液接触时形成半固体基质。半固态基质有效捕获导致STD的微生物，包括HIV，和精子，并因此防止或大大减少了其迁移通过和超出下生殖道。使制剂高渗，导致宫颈粘液硬化可使避孕作用进一步增强，从而防止或阻碍精子进入宫颈。如本领域技术人员将理解的，高渗溶液或凝胶通常比参比溶液具有更高的盐水平。对于本发明，参比溶液是正常的生殖道液或阴道粘液。生殖道液通常具有与血浆相同或略高的克分子渗透压浓度，通常是约300-350mosmoles/kg。宫颈粘液的克分子渗透压浓度在周期中会稍有变化，因为它在周期中间变稀(排卵期，当产生精子通道时)，在非排卵期变厚。如需要，可用渗透压计测量凝胶的克分子渗透压浓度。
通过加入可在阴道和宫颈表面(以及在肛交过程中在直肠表面)形成生物粘合剂薄膜的生物粘合剂，防止导致STD的微生物与下生殖道壁接触，进一步增强对STD传播和感染的预防。最后，本发明的组合物帮助在精液存在下维持阴道内的天然pH平衡(通常精液pH是约7.2-7.8；中性到微碱性)。据报道在未保护的性交过程中射精后阴道pH立刻从约4上升到约6-7，并在2-8个小时内维持在该高水平。重建或维持酸性pH看来能帮助在阴道内杀伤、灭活和/或固定某些导致STD的微生物(包括HIV)和精子，从而防止或减少STD传播或感染的危险。在阴道内重建或维持酸性pH还能帮助维持天然和有益的阴道菌群。另外，阴道保护性糖蛋白层也会不被显著破坏或损伤。使用常规阴道避孕药，天然阴道菌群的破坏和/或阴道保护性糖蛋白层的除去或破坏可导致阴道壁刺激和/或阴道壁病变，可更容易和/或更可能传播STD。
本发明的捕获凝胶具有许多其它使其作为抗STD剂和/或避孕药特别有用的性质。例如，凝胶可配制成得到稠而具粘性、光滑、感觉愉悦、味道是令人喜爱的酸性的凝胶。凝胶还可以是水分散性的，但在稀释时维持其粘性。本发明的捕获凝胶还可配制成可迅速分散的固态形式(例如粉末、片剂等；见实施例11)，它们在被插入阴道时，通过阴道或其它存在于阴道中的液体作用迅速崩解或分散形成所需的捕获凝胶。这些固体形式当然非常便于例如在手提包中携带。当然，需要时可使用捕获凝胶的其它剂型。合适的剂型包括例如凝胶、霜、洗剂、粘性溶液、片剂、粉剂、薄膜、栓剂、泡沫剂等。虽然固态剂型(例如片剂和粉剂)通常仅含少量水，但阴道液或存在于阴道中的其它液体可提供所需的水来形成捕获凝胶组合物。主要的成分通常被认为是安全的(U.S.P.列出的或GRAS-列出的)。凝胶可通过针筒或类似的给药器方便的分散，或手工涂用，或可制成片剂形式或其它固态剂型插入阴道。凝胶被设计成提供任何活性成分(例如壬苯醇醚-9)的控释，从而预期提供长期效力。通过其湿润作用，凝胶还可增加阴道的湿润水平，从而减少阴道病变的发生和增加性活动的愉悦。凝胶还可含有润滑剂，它也增加了性活动的愉悦方面。凝胶还应该减少渗漏并避免污渍。许多本发明的凝胶组合物和方法刚提到的方面和益处可鼓励坚持使用，从而提供更进一步的保护，凝胶还可用作具有抗微生物和/或避孕性质的活性成分的传递系统。
本发明的一个目的是提供一种抗微生物和避孕组合物，其减少性传播疾病通过与女性阴道和男性阴茎有关的性活动传播或感染的危险，所述组合物含有(1)基质形成剂，(2)生物粘合剂，(3)缓冲剂，和(4)水；其中组合物适于涂在阴道内；其中组合物与精液接触后形成半固体基质；其中组合物导致宫颈粘液硬化；其中组合物在阴道表面形成生物粘性层；其中组合物在男性射出的精液存在下(例如在性活动之前，之中和之后)，维持小于约5的酸性阴道pH；其中组合物不明显损伤阴道内的正常微生物平衡；和其中组合物是高渗的。如需要，抗微生物和避孕组合物还可以含有其它抗微生物剂和/或避孕药(例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺(cyclopiroxolamine)等)。优选抗微生物和避孕组合物还含有湿润剂、防腐剂和/或润滑剂。
本发明的另一个目的是提供一种减少性传播疾病通过与女性阴道和男性阴茎有关的性活动传播或感染的危险的方法，所述方法包括在性活动之前或之后不久在阴道内施用有效量的抗微生物和避孕组合物，其中组合物含有：(1)基质形成剂，(2)生物粘合剂，(3)缓冲剂，和(4)水；其中组合物适于涂在阴道内；其中组合物与精液接触后形成半固体基质；其中组合物导致宫颈粘液硬化；其中组合物在阴道表面形成生物粘性层；其中组合物在男性射出的精液存在下，维持小于约5的酸性阴道pH；其中组合物不明显损伤阴道内的正常微生物平衡(例如在性活动之前，之中和之后)；和其中组合物是高渗的。如需要，组合物还可以含有其它抗微生物剂和/或避孕药(例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺等)。优选抗微生物和避孕组合物还含有湿润剂、防腐剂和/或润滑剂。
本发明的另一个目的是提供一种减少通过性活动传播和感染性传播疾病的危险的抗微生物和避孕组合物，含有：(1)约1-10％一种或多种基质形成剂，(2)约1-10％一种或多种生物粘合剂，(3)约1-10％一种或多种缓冲剂，和(4)水；其中组合物适于涂在阴道内；其中组合物与男性射入阴道的精液接触后形成半固体基质；其中组合物导致宫颈粘液硬化；其中组合物在阴道表面形成生物粘性层；其中组合物在男性射出的精液存在下，维持小于约5的酸性阴道pH；其中组合物不明显损伤阴道内的正常微生物平衡(例如在性活动之前，之中和之后)；和其中组合物是高渗的。如需要，抗微生物和避孕组合物还可以含有其它抗微生物剂和/或避孕药(例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺等)。优选抗微生物和避孕组合物还含有湿润剂、防腐剂和/或润滑剂。
本发明的这些和其它优点在考虑本说明书后将变得明白。
发明详述
本发明涉及一种捕获凝胶，当置于身体孔口(例如阴道)中时，能捕获和灭活精子和/或导致性传播疾病(STD)的微生物。虽然不希望被理论限制，看来本发明的制剂在接触射出的精液时形成半硬化或半固态基质，从而隔离精子和导致STD的微生物。另外，本发明的制剂在孔(例如阴道和宫颈组织)表面形成生物粘性和基本不可穿透的表层，防止精子和/或导致STD的微生物接触和/或进入。本发明的制剂是高渗的；因此当置于阴道内时，它吸收宫颈粘液中的水，从而导致粘液硬化，并提供进一步预防或显著减少精子和/或导致STD的微生物进入宫颈的保护。这些性质合起来能够在阴道内有效捕获精子和/或导致STD的微生物，并有效预防这些精子和/或导致STD的微生物通过阴道内壁或宫颈进入身体。制剂是酸缓冲性的，能维持正常的阴道周围环境，这进一步帮助灭活这些导致STD的微生物和精子；维持正常阴道环境还帮助维持身体正常防御某些导致STD的微生物。制剂还含有灭活精子和/或STD微生物的成分，例如杀精剂和/或杀微生物剂。本发明的制剂在阴道内对精子和/或导致STD的微生物的捕获或固定给灭活这些精子和STD微生物的成分以足够的时间来更完全的灭活可能存在的精子和/或导致STD的微生物。本发明的制剂还可用于预防和/或治疗阴道炎和/或细菌性阴道病。
提供了组合物和方法，用于当一个或多个伴侣被感染时，(1)预防和/或减少在性伴侣之间传播性传播疾病的比率或可能性，和(2)预防和/或减少怀孕的危险。虽然它主要针对异性恋行为(即男性/女性阴道性交)，本发明的组合物还可用于与其它类型的性行为有关的人群。例如，本发明的组合物可被进行肛交(男性/女性或男性/男性)的人群使用；用于肛交的本发明的组合物优选，将缓冲能力调节到在直肠内出现正常pH，并使用高水平的润滑剂。当然，本发明的方法不限于被其中一个已知被STD感染或有STD危险的性伴侣使用。而是这种方法可用于都没有已知的STD，其中一个患有STD或有STD危险，或两个都有STD或有STD危险的性伴侣。因为STD可通过已感染的伴侣在该方中出现症状前传播，通常推荐该方法应由性活跃的个人持续使用。当然，由于该组合物是避孕的，它们可被还需要避免怀孕的异性恋男女使用。另外，由于没有一种防止STD传播和/或避孕的方法—可能除了完全避免性活动—是完全有效的，本方法优选与其它减少STD传播和/或避孕的可能性的方法联合使用。例如，本方法可以与使用安全套(男性或女性)和其它安全性交技术联合，与单独使用任何方法相比，能显著提高总体效力；这种组合方法对消除或，至少显著减少STD从一个伴侣传播到另一个大有帮助。
预防最初感染(或减少感染的危险)，与在感染后治疗STD相比，在医学、心理学和经济上都是极端重要的。尤其对于HIV/AIDS这些目前已知末能治愈的STD，预防的重要性不可能被高估。另外，本领域技术人员将理解预防疾病通常和治愈或治疗疾病(如果这种治愈可能的话)相比非常不同，而且是人们比较喜欢的。例如，AZT和其它HIV/AIDS药物可以减缓该疾病的发展(并在某些情况下且使用其它策略防止HIV阳性妇女传播给她未出生的孩子)，但它们不能治愈该疾病。除了在感染的母亲和她未出生的孩子的有限例子中，在最初感染前使用这些药物，例如AZT，并不是医学或经济上合理的方法，并不能在对未感染的个人没有不良副作用(通常与使用这些相对有毒的药物有关)的情况下减少感染的危险。类似的，在第一种情况下预防不希望的怀孕，比事后求助于医学方法终止怀孕，当然具有显著的医学、心理学和经济上的优点。
可通过在阴道内涂用有效量的本发明的捕获凝胶来实施本发明的方法。对于本发明，“有效量”是一定量的组合物，足够(1)导致捕获射出的精液中的导致STD的微生物和精子，(2)在阴道表面形成一层生物粘性膜，和(3)在性交过程中男性典型和正常射精之前或之后在阴道内维持低或酸性pH。一次剂量通常范围是约1-8ml捕获凝胶，优选剂量是约3-5ml。当然如需要也可用高于或低于这些量的剂量。对于本发明，“阴道内的低或酸性pH”通常视为在健康女性的正常pH范围内。优选这种酸性pH小于约5；更优选该酸性pH在约3.5-4.5范围内。换言之，除了提供对导致STD的微生物和精子的有效捕获，和在阴道表面形成保护层，本发明的组合物的有效量是在一次“正常”射精的典型数量(正常约1-5.0毫升)的，具有约7.2-7.6的碱性pH的精液存在下，提供足够的缓冲能力，将阴道pH维持在低或酸性pH条件的量。本发明的组合物还是高渗的(即与正常健康女性宫颈中的粘液相比，具有更高的水活度或渗透压)。通常生殖道液，包括宫颈粘液预计具有类似血浆的克分子渗透压浓度(通常在约290-320mosmoles/kg)。因此，本发明的捕获凝胶的克分子渗透压浓度如用常规渗透压计测量时，应高于血浆的正常克分子渗透压浓度。虽然本发明的组合物主要应用于阴道具有正常pH的情况，它还可以用于微生物阴道平衡已瓦解(例如活性酵母感染)的情况；该缓冲能力可帮助将阴道恢复到所需的pH范围内和更健康的状态。换言之，本发明的组合物如需要，可以用于预防和/或治疗例如阴道感染，包括例如阴道炎或细菌性阴道病。
本发明的捕获凝胶还可与常规计划生育或安全性交装置联用。例如捕获凝胶可与安全套(即通过涂在内和/或外表面的润滑剂)、隔膜、宫颈帽或类似产品联用。本发明的捕获凝胶还可例如用手、栓剂或常规卫生栓或针筒技术释放入阴道。将捕获凝胶施用或传递到阴道内的方法不是关键的，只要将有效量的捕获凝胶传递到阴道内。本发明的捕获凝胶还可用于在肛交中起保护作用并可用类似技术涂用。
本发明的捕获凝胶含有(1)基质形成剂，(2)生物粘合剂，(3)缓冲剂，和(4)水。更优选的，本发明的捕获凝胶含有(1)基质形成剂，(2)生物粘合剂，(3)缓冲剂，(4)湿润剂，(5)防腐剂，和(6)水。如需要，组合物还可含有抗微生物剂和/或避孕药(例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺等)。本发明的捕获凝胶通常含有1)约1-10％一种或多种基质形成剂，(2)约1-10％一种或多种生物粘合剂，(3)约1-10％一种或多种缓冲剂，(4)约0-2％一种或多种湿润剂，(5)约0-2％一种或多种防腐剂，(6)约0-10％一种或多种抗微生物或避孕剂，和(7)水。更优选的，本发明的捕获凝胶含有(1)约3-5％一种或多种基质形成剂，(2)约2.5-6％一种或多种生物粘合剂，(3)约1-7％一种或多种缓冲剂，(4)约6-10％一种或多种湿润剂，(5)约0.1-1％一种或多种防腐剂，(6)约0.2-5％一种或多种抗微生物或避孕剂，和(7)水。
适合用于本发明的胶凝或基质形成剂应该在广泛的pH范围内是稳定的，尤其是阴道内发现的正常酸性pH。合适的基质形成剂包括例如海藻酸、壳聚糖、吉冷(gellan)胶、泊洛沙姆等。海藻酸是优选的凝胶硬化或基质形成剂，而且是通常线性的葡糖醛聚糖(glycouronan)聚合物，含有-(1，4)-D-古洛糖醛酸和-(1，4)-D-古洛糖醛酸残基的混合物。通常海藻酸的分子量在约20-300,000g/mole范围内，优选在约20,000-250,000g/mole范围内，最优选约240,000g/mole。预期海藻酸通过与精液浆中的单价和二价阳离子(尤其是Na+、K+和Ca++)相互作用形成不溶性的藻酸盐。由于阴道液通常几乎不含Ca++，半固态基质仅在存在射出的精液的时候形成。就此，半固态基质将捕获导致STD的微生物和精子，从而使它们不能通过女性下生殖道迁移。海藻酸盐还在与水接触时溶胀，从而帮助在阴道内维持所需的凝胶或基质结构。当然，海藻酸或海藻酸盐还对本发明的捕获凝胶提供酸缓冲作用，因为它们在水溶液中具有约1.5-3.5的pH。海藻酸还可以提供本制剂的生物粘性性质，因此帮助提供生物粘性作用。因为其高分子量，海藻酸不被机体吸收。因此，其基质形成、生物粘性和酸缓冲性将维持，只要凝胶留在阴道内。另外，由于捕获凝胶的固有生物粘性，它通常将在阴道内停留约12-24小时(或更长)，如果女性不去除它。
适用于本发明的生物粘性剂包括例如黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非、聚羧乙烯等。优选的生物粘性剂是黄原胶，一种高分子量多糖，含有D-葡糖基、D-甘露糖基和D-葡糖醛酸残基，和比例变化的0-乙酰基和丙酮酸缩醛。一级结构是一种纤维素骨架，具有三糖侧链；重复单元是五糖。通常分子量大于约106克/摩尔。羟乙基纤维素优选用于不含壬苯醇醚-9的捕获凝胶。
在本发明的捕获凝胶中使用缓冲剂，在甚至正常量射出的精液存在下，将阴道pH维持在其正常酸性范围内(即小于约5的pH，优选在约3.5-4.5范围内)。合适的缓冲剂包括例如乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙底酸(乙二胺四乙酸)、乙酸、苹果酸等。酸可作为游离酸、水合物或药物学上可接受的盐加入。通常优选游离酸。当然，游离酸在原位(即阴道内)可转换成相应的盐。通常优选在本发明的捕获凝胶中包含几种缓冲剂，来提供较高的缓冲能力。当然，海藻酸在本捕获凝胶中可同时作为基质形成剂和缓冲剂。由于海藻酸不被机体吸收，其酸性缓冲作用与其它可被机体吸收的缓冲剂相比持缓更长时间。
本发明的捕获凝胶还可含有和优选含有湿润剂。合适的湿润剂包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精等。甘油是优选的湿润剂，防止当置于阴道中时在凝胶上形成干燥的薄膜。甘油还可用作润滑剂。
本发明的捕获凝胶还可含有和优选含有防腐剂。合适的防腐剂包括例如苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞、洗必泰等。优选的防腐剂是苯甲酸。如上讨论的，苯甲酸还可作为凝胶的缓冲剂。
本发明的捕获凝胶优选含有海藻酸作为基质形成剂；黄原胶和/或羟基纤维素作为生物粘性剂；选自乳酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸氢钾的缓冲剂；甘油作为湿润剂；苯甲酸作为防腐剂；和水。更优选的，本发明的捕获凝胶含有黄原胶、海藻酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸氢钾、甘油和水。如果要加入其它抗微生物和/或避孕药，本发明的捕获凝胶优选含有黄原胶、海藻酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸氢钾、甘油、水和选自例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺等的抗微生物和/或避孕药。
合适的抗微生物和避孕药包含例如例如壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺等。通常如使用，这些抗微生物和避孕药加入的量是小于约12％，优选水平是约2-6％。壬苯醇醚-9，一种熟知和市售的避孕药，可导致某些妇女阴道刺激；在那些情况下优选降低浓度，或甚至消除壬苯醇醚-9。合适的磷酸化橙皮甙和磺酸化的橙皮甙如美国专利5,925,621(1999年7月20日)所述。合适的H2SO4修饰的扁桃酸如美国专利5,932,619(1999年8月3日)所述。合适的取代的苯磺酸甲醛共聚物如美国专利6,028,115(2000年2月22日)所述；尤其优选的共聚物包括分枝的聚(甲基醚)氢醌磺酸酯及其衍生物。合适的苯乙烯磺酸酯如美国专利申请系列号09/252,417(1999年2月18日提交)所述。这些专利和专利申请在此引入以供参考。通常酸稳定的非细胞毒性剂，例如H2SO4修饰的扁桃酸和分枝的聚(甲基醚)氢醌磺酸酯及其衍生物是优选的。
本发明的捕获凝胶是用常规凝胶制备技术制备的。然而重要的是确保缓冲剂在最终产物中完全溶解，并避免或至少尽可能避免在凝胶中封闭有空气。为了减少在凝胶中封闭空气，通常优选每次小量加入较不亲水的物质(例如海藻酸)。或者，本发明的捕获凝胶还可制成轻易分解的固态剂型(例如粉剂、片剂等)，当需要时，它可在阴道外或内的基于水的液体的作用下转换成所需的凝胶稠度。如本领域技术人员将理解的，制备本发明的捕获凝胶的方法可以按分批、半连续或连续操作加以修改，只要得到的捕获凝胶具有本文所述的所需和有益的性质。
对于阴道性交，捕获凝胶应在性交前插入阴道。对于肛交(异性或同性)，捕获凝胶应在性交前插入直肠。对于阴道或肛交，捕获凝胶还可起到润滑剂作用。为了增加保护作用，通常优选捕获凝胶在性交或其它性活动前涂用，如合适，使用安全套。为了更进一步的保护作用，捕获凝胶可在完成性活动后尽快重新涂用。
如需要，可在捕获凝胶中掺入调味剂、香水、香料和着色剂，只要不影响捕获凝胶提供的保护。事实上，在本发明的组合物中掺入这些调味剂、香水、香料和着色剂可通过提高在性活动中使用捕获凝胶的可能性提供进一步的保护。
本发明的一个优点是它可用于在异性恋、双性恋和同性恋的各种各样的性活动中(阴道或肛门)提供保护。该减少STD传播的方法的另一个优点是该方法可最方便的被被插入方实施和/或使用。因此，女性可以用该方法保护她本身(及其伴侣)，而不需要让对方知道她使用了该方法。另外，一方不需要让他或她的伴侣宣布无STD，或同意使用安全套或其它屏障装置来保护。性伴侣中的一方或双方(尤其是女性参与者)可以在性交之前或之后使用该方法。优选该方法在性活动前使用，最优选同时在性活动前后使用。虽然仅在性活动后使用将提供较少的保护，如果在性活动前由于任何原因(例如强奸的情况下)未使用，在事后使用该方法仍然是值得的。当然，在性活动后越早开始使用该方法越好。优选该方法在一小时内，更优选在15分钟内，最优选在性活动后立即开始使用。然而甚至在比这长的时间后，在性活动后尽快使用该方法可提供至少一些保护(与没有处理相比)。
本发明的另一个优点是与其它仅依赖于细胞毒性化合物(例如壬苯醇醚-9)的保护方法相比，本发明所用的捕获凝胶在抑制性、非细胞毒性或临床浓度下不显著影响或抑制正常阴道菌群的生长特征，或显著刺激阴道组织。该益处至少部分是由于在本组合物中不存在细胞毒性剂。另外，即使在本组合物中含有壬苯醇醚-9，壬苯醇醚-9的不良性质也不那么引人注目，因为(1)可减少壬苯醇醚的所需水平，因为捕获凝胶本身具有避孕作用，和(2)组合物的生物粘性提供了对阴道内壁的保护，这是通过减少壬苯醇醚-9与阴道内壁的接触。因此，正常阴道菌群的有益成分通常不被使用本发明破坏。阴道菌群的显著抑制或改变或其它刺激(例如当在常规避孕药中使用较高量的壬苯醇醚-9时)，可导致提高感染(STD和非STD型)的危险、异常排出物、全身不适等，反过来可导致不情愿使用或充分利用保护方法。另外，组合物提供了额外的益处，即其可用于预防和/或治疗阴道炎和/或细菌性阴道病。
通过避免和减少这些对阴道菌群和组织的作用强度，本方法更可能持续使用。通过减少未保护的性行为数量(最好是减为0)和鼓励在每次性交前和后使用本发明的方法，保护的总体程度会显著上升，通过避免或减少阴道刺激和尤其是阴道壁(或在肛交中，对于直肠内壁)的病变。STD的传播会进一步减少，因为导致STD的微生物的传播在发生细胞壁损伤时更为容易。因此，使用方便、减少副作用、可能由被插入的一方开始使用、用于各种和变化的性活动的能力，和在使用中维持正常阴道菌群的能力，这些方面的改进使得本发明的组合物和方法具有作为避孕和/或抗-STD方法的显著优点。
所述和所讨论的实施例和例子将说明本发明，而并不将本发明被权利要求所限定的范围加以限制。除非另有说明，所有百分数以重量计。
实施例1
用下列通用配方使用几种方法制备了凝胶。
 
成分 量(％)
海藻酸 4.25
黄原胶 3.0
甘油 8.0
乳酸 2.0
 
柠檬酸 1.0
酒石酸氢钾 0.4
苯甲酸 0.2
壬苯醇醚-9 0-10.0
蒸馏水 平衡
制备含有不同水平的壬苯醇醚-9(即约0-10％)的凝胶。制剂的pH用氢氧化钠调节到pH约3.5-3.6。用该配方获得高质量的捕获凝胶。另外，与实施例2的配方不同，这些配方即使在有达约5％的壬苯醇醚-9水平下也显示长时间的良好稳定性。
如上所述，本发明的捕获凝胶通常用常规凝胶制备技术制备。然而重要的是确保缓冲剂完全溶于终产物，避免空气混入或至少保持混入最少。本实施例提供了几种方法，可用实验室规模的装置制备本发明的捕获凝胶。当然，其它方法(即以不同顺序加入组份和其它参数的改变)也可使用，只要产生的捕获凝胶与本说明书中所述的具有相似性质。
下文所述的方法通常提供了等价的捕获凝胶。
方法1：使用上述配方，在水(950ml)中加入苯甲酸(4.0g)，一边搅拌，然后加入氢氧化钠(150ml 1N的溶液或其它体积和浓度的组合，提供当量的氢氧化钠)。在混合物中加入酒石酸氢钾(8.0g)、一水合柠檬酸(20.0g)和乳酸(4.0ml)；pH用1N氢氧化钠调节到约3.3-3.6(pH调节步骤1)。在搅拌的溶液中分小批加入海藻酸(85g)，确保形成均匀分散体，并避免空气混入。然后在溶液中加入氢氧化钠(230ml 1N溶液或其它体积和浓度的组合，提供等价量的氢氧化钠)，搅拌10分钟。测量pH，将pH调节到约3.3-3.6(必要时用1N氢氧化钠；pH调节步骤2)。继续搅拌直到获得均匀混合物。
在另一个容器中，将黄原胶(60g)和甘油(160ml)混合，搅拌至均匀，然后与上述均匀混合物缓慢混合。然后在混合物中加入相当于220ml减去pH调节步骤1和2中所用的体积的水。加入的水的体积当然将视pH调节步骤1和2中所用的氢氧化钠强度而变。搅拌短时间(约15分钟)的混合物然后放置短时间(约10分钟)。然后继续搅拌，直到获得均匀的凝胶稠度。检查pH，应在约3.25-3.80的范围内，更优选在约3.37-3.52的范围内。如需要，可加入氢氧化钠溶液将其调节到所需的范围内。
方法2使用相同配方，一边搅拌(即电磁、机械、旋转、震动或超声搅拌等)一边加入溶于水(950ml)的苯甲酸(4.0g)。不用等待苯甲酸完全溶解，加入氢氧化钠(150ml的1N溶液或任何体积和浓度的其它组合，以提供当量的氢氧化钠)并连续搅拌。然后于混合物中加酒石酸氢钾(8.0g)。可增加搅拌速度或效率确保各成分溶解。然后一边搅拌一边加入柠檬酸一水化物(20.0g)。然后将乳酸(40.0ml)转移到混合物(用小体积蒸馏水漂洗转移的容器)，用1N氢氧化钠将pH调节到约3.3-3.6(pH调节步骤1)。可以任何顺序溶解或加入缓冲盐和酸。在搅拌的溶液中分成小部分加入海藻酸(85g)(以实验室规模设备的批量每次加入约1/2-1匙)，确保海藻酸均匀分散在混合物中，而没有显著混入空气。然后在溶液中加入氢氧化钠(230ml的1N溶液或任何其它体积和浓度的组合，以提供当量的氢氧化钠)，搅拌10分钟。测定pH，将pH调节到约3.3-3.6(如需要，用lN氢氧化钠，pH调节步骤2)。持续搅拌约30分钟，或足够时间，确保均匀混合。
在另一个容器中，将黄原胶(60g)和甘油(160ml)混合，搅拌至均匀。然后将刚制备的均匀溶液缓慢转移到含有黄原胶和甘油的容器中，一边持续搅拌。将pH调节步骤1和2中所用的1N氢氧化钠体积相加，然后从220ml中扣除。然后在混合物中加入的水量相当于220ml减去pH调节步骤1和2所用的水的体积。加入的水的体积当然将视pH调节步骤1和2中所用的氢氧化钠强度而变。搅拌混合物获得相当均匀的混合物，在增稠的制备物中没有过量的空气混入。混合物放置约10分钟，然后搅拌足够的时间，获得均匀的凝胶稠度(通常约15分钟)。检查pH，应在约3.25-3.80的范围内，更优选在约3.37-3.52的范围内。如需要，可加入氢氧化钠溶液将其调节到所需的范围内。
方法1和2制备的捕获凝胶基本具有相同的性质。为了临床使用，捕获凝胶当然应该要分析确定是否达到了不同理化参数(例如颜色、粘稠度、凝胶分离、气味、最终pH(3.37-3.52)、缓冲能力和任何加入的活性成分的浓度)的产品规格。缓冲能力应充分，使400微升1N NaOH与40毫升5％捕获凝胶水溶液的混合物pH不大于4.55。当然，本领域技术人员应理解一些产品规格或参数(例如颜色和气味)本身并不明显影响临床效力，但是可显著影响消费者的接受程度，因此对产物使用和提供保护的程度有影响。
可在合适的阶段加入活性成分(例如抗微生物剂和/或避孕药)，视物质的理化性质而定。例如，优选将诱导发泡的表面活性剂，例如壬苯醇醚-9掺入黄原胶和甘油混合物。其它抗微生物剂和/或避孕药可以在制备凝胶的过程中的任何时间掺入，最优选在获得最终的粘稠度之前掺入，从而避免在凝胶中混有空气。
实施例2.用羟乙基纤维素作为第二种生物粘性剂制备另外的凝胶。制备了下列通用配方：
 
成分 量(％)
海藻酸 3.5
黄原胶 2.0
羟乙基纤维素 1.75
甘油 10.0
乳酸 2.0
柠檬酸 1.0
酒石酸氢钾 0.4
苯甲酸 0.2
壬苯醇醚-9 0-10.0
蒸馏水 平衡
用与实施例1的相同通用方法制备凝胶，除了羟乙基纤维素是与甘油和黄原胶混合物混合。
制备了含有不同水平的壬苯醇醚-9的捕获凝胶(即约0-10.0％)。用氢氧化钠将制剂的pH调节到约3.5-3.6。然而用通常水平的壬苯醇醚-9(即大于约5％)制备的制剂并不如所要求的稳定。稳定性研究表明，这些壬苯醇醚-9制剂在约37℃下，在约60天内易于分离成液体和半固体相。进一步评估表明缺乏稳定性大部分是由于羟乙基纤维素与壬苯醇醚-9不相容。因此，使用羟乙基纤维素作为一种生物粘性剂的捕获凝胶优选含有少于约5％(甚至优选更少)的壬苯醇醚-9。
实施例3.本实施例说明了本发明的凝胶的酸缓冲能力。(另外，和更详细的，关于本发明的凝胶的酸缓冲能力的研究包括在下文实施例10中)。使用实施例1中制备的凝胶，确定了与不同量的精液混合前后凝胶的pH。精液样本是从健康人志愿者收集的，并筛选其精子数、活动力、pH和体积；精液的最初pH是约7.9。用盐水稀释凝胶并与精液以所要求的凝胶对精液比混合。获得了下列结果：
 
凝胶用盐水的稀释度 与精液混合后的pH
1:5 3.97
1:10 4.49
1:20 5.66
1:5的稀释比代表约1份凝胶与约1份精液；1:10的稀释比代表约1份凝胶与约2份精液。由于平均射精量相当于约1-5毫升，假定通常施用量是约5毫升凝胶，1:1的凝胶：精液比应代表在大多数情况下预期的平均稀释度。因此，本凝胶具有足够的酸性缓冲能力，在存在多于正常量的精液的情况下可维持5以下的pH。
还用水将凝胶稀释到约15％，并用1N NaOH滴定。凝胶分别需要约0.5-1.5毫当量的NaOH将pH提高到4和5。制剂的pKa如一阶导数作图确定的是4.16。
除了其避孕和抗STD作用以外，本发明的凝胶还应通过其缓冲作用恢复和维持正常的阴道酸性。如上所示，凝胶可中和达到其两倍体积的精液，并将pH维持在约4.5以下。另外，由于海藻酸不被人体显著吸收(可能是由于其高分子量)，制剂的缓冲能力预期在其它缓冲剂被吸收后仍然被维持。
实施例4.本实施例说明本发明的凝胶不添加任何壬苯醇醚-9的杀精作用(另外，和一般更详细的，有关本发明凝胶的杀精作用的研究包括在下文实施例10中)。使用了实施例1中制备的凝胶。通过用生理盐水稀释凝胶，并与精液以5∶1的比例(稀释的凝胶与精液)混合，并以显微镜镜检，测定30秒钟后游动精子的百分数(Sander Cramer测试)，测试杀精作用。精液样品具有约4.5ml的原始体积，约56×106精子/毫升的精子浓度和约55％的总精子活动力。获得了下列结果：
 
用盐水对凝胶的稀释度 精子活动力 精子活动力抑制(％)
1:5 0 100
1:10 0 100
1:20 20 63
1:40 54 2
在这些条件下，当1:5稀释的凝胶与精液以5:1的比例混合时，代表约1:1的未稀释凝胶与精液；1:10的稀释度代表约1:2的未稀释凝胶与精液；1:20的比例代表约1:4的未稀释凝胶与精液。由于平均射精量相当于约1-5毫升，假定通常施用量是约5毫升凝胶，1:1的凝胶：精液比应代表在大多数性交情况下预期的平均稀释度。因此，本发明的凝胶具有足够的杀精能力，甚至在存在多于正常量的射精液量的情况下也能灭活几乎所有精子。
如上所示，本发明不含避孕药的凝胶是有效的杀精剂。当精液与10倍稀释的凝胶(不含壬苯醇醚-9)混合时，所有精子立即被固定。
如下表1所示，在凝胶中加入不同量的壬苯醇醚-9增强其杀精性质。对于不含壬苯醇醚-9的凝胶如上所述准确进行实验。对于含有0.5或1.0％的壬苯醇醚-9的凝胶所用的精液样品具有5.0ml的体积，70×106精子/毫升的精子浓度，和69％的总精子活动力。对于含有2.5％壬苯醇醚-9的凝胶使用的精液样本具有4.5毫升体积，56×106精子/毫升的精子浓度，和55％的总精子活动力。
表1
Figure C01809090D00261
因此，看来可在本发明的凝胶中使用降低水平的壬苯醇醚-9，同时维持体内杀精效力。较低的壬苯醇醚-9浓度可以降低由于该去污剂引起的阴道刺激。
实施例5.对于含有0、2.5和5％壬苯醇醚-9的实施例1的捕获凝胶使用标准测试方案进行了家兔阴道刺激性测试。用测试物质/制剂(1毫升剂量)对家兔阴道给药连续10天，然后切除阴道组织，用缓冲的福尔马林固定，并对腹侧阴道的三个区域作组织学检测。修剪固定的组织，封闭，包埋在石蜡块中，切片并用苏木精和曙红染色。切片获自前腹侧、中腹侧和后腹侧阴道。组织学评分基于上皮的改变、血管充血、白细胞浸润和水肿。总评分基于每一尺度的最大评分，最大值为16。4或以下的评分视为最小刺激，5-8轻度刺激，9-11中度刺激，和12-16显著刺激。传统上结论属于0-8的评分为临床使用可接受，9-11的分数为临界和12和以上的总分为不可接受。
全部动物对给药能良好耐受，在任何组中没有观察到药物中毒迹象。在用捕获凝胶制剂处理的几个动物的肉眼尸检过程中，阴道穹隆内作测试项目观察。对于任何处理的动物在阴道内未观察到肉眼可见的改变。组织病理学评分如下：
表II
 
样品 平均评分
未处理(n＝6) 0.8
假盐水(n＝6) 3.7
捕获凝胶(0％N-9)(n＝10) 5.3
捕获凝胶(2.5％N-9)(n＝10) 6.8
捕获凝胶(5％N-9)(n＝10) 8.6
不加入壬苯醇醚-9或加2.5％壬苯醇醚-9的捕获凝胶显示轻微刺激，而含有5％壬苯醇醚-9的捕获凝胶显示中等刺激。捕获凝胶的三种制剂对于临床评估都被视为是可接受的。
实施例6.该实施例说明了本发明的凝胶(含或不含壬苯醇醚-9(N-9))的抗疱疹活性。使用了实施例1制备的凝胶。进行了体外和体内研究。评估了下列制剂的抗疱疹活性：
(1)不含壬苯醇醚-9的本发明凝胶
(2)含5％壬苯醇醚-9的本发明凝胶
(3)含2.5％壬苯醇醚-9的本发明凝胶
(4)K-Y凝胶(Advanced Care Products)(对照1)
(5)含有2.2％壬苯醇醚-9的K-Y凝胶(Advanced Care Products；K-Y PlusTM)(对照2)
(6)磷酸缓冲盐(PBS)(对照3)。
体外研究。Dr.B.Herold，Mount Sinai School of Medicine，New York，NY评估了加或不加壬苯醇醚-9的两种本发明的凝胶针对疱疹病毒的体外活性。通过在低传代原代家兔肾(RK)细胞中培养制备了HSV-2株186。如Herold等，Antimicrobial Agents Chemother，43，745-751(1999)所述进行了蚀斑减少试验。结果如表III所示。
表III
Figure C01809090D00281
对照(仅培养基)获得43pfu/孔的平均数，和32-53pfu/孔的范围。
本发明的凝胶在体外是疱疹的有效抑制剂。在本发明的凝胶中加入壬苯醇醚-9似乎提高了抗疱疹作用；然而由于加入壬苯醇醚-9引起的作用似乎较小。如预期的，加入壬苯醇醚-9增加了宿主细胞毒性。
体内研究。用小鼠评估了加或不加壬苯醇醚-9的本发明的凝胶对疱疹病毒的体内活性。结果由V.Pilipenko，N.Bourne，L.J.D.Zaneveld，S.Gang，D.P.Waller和L.R.Stanberry在性传播研究国际协会第十三次会议，Denver，CO，1999年7月11-14日提供。使用如上制备的HSV-2株186。
在病毒攻击前7天和在病毒攻击前1天，在肩膀区域通过皮下注射，对体重18-21g的雌性Swiss Webster小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)施用含3mg乙酸甲羟孕酮(Upjohn Pharmacia，Kalamazoo，MI)的0.1毫升悬液，来提高对阴道HSV感染的易感性。在病毒攻击日，腹膜内注射0.25毫升含有6.5mg/ml戊巴比妥的溶液麻醉动物。两次擦拭阴道穹隆，首先用湿润的蘸有1型海藻酸钙的拭子(FisherScientific，Pittsburgh，PA)，然后用干拭子。20秒钟后，通过滴注15微升含有4.0log10 pfu的HSV-2株186的悬液阴道内攻击动物。
接种后两天从所有动物收集阴道擦拭样品，并冷冻(-80℃)储藏直到通过在易感性RK细胞单层上培养测定病毒的存在。每天，直到接种后21天，评估小鼠症状性感染的证据，包括毛发脱落和会阴周围红斑，慢性尿失禁、后肢瘫痪和死亡。为了这些研究，如果在接种后第2天收集到的阴道拭子样品上分离到病毒的话，未产生症状的动物被定义为受感染。发病率数据以Fisher的精确检验比较。所有比较是双尾的。
在小鼠模型中测定了不同浓度的未调配的壬苯醇醚-9(即仅在生理盐水中)针对生殖器疱疹感染的保护效力。如表IV所示，在病毒攻击前用至少50％的壬苯醇醚-9的浓度处理小鼠20秒，与用PBS处理的对照小鼠比较，获得了针对疾病和感染的显著保护(均为p<0.001)；当然，这种高水平的壬苯醇醚-9因为高刺激因素是不实际的。相反，用5％壬苯醇醚-9溶液(即与许多商品避孕制剂类似的浓度)处理的动物受到感染，虽然产生有症状的疾病的动物数目有所减少(p<0.05)。
表IV：对照的PBS中的N-9在小鼠中针对2型生殖器单纯疱疹病毒的效力
Figure C01809090D00291
a相对于病毒接种的时间
b如果从接种后第2天收集的阴道拭子上分离到病毒，而不产生症状的动物被定义为被感染。
c p<0.001对PBS，Fisher精确检验
d p<0.05对PBS，Fisher精确检验
用含有约2.2-3.5％浓度的壬苯醇醚-9的市售杀精制剂进行类似研究。市售的杀精制剂含有：K-Y PlusTM(2.2％壬苯醇醚-9；Orhto-McNeil PharmaceuticalCorp.，Raritan，NJ)；EncareTM(3％壬苯醇醚-9；Thompson Medical Co，West PalmBeach，FL)；ConceptrolTM(5％壬苯醇醚-9；Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp)；Gynol IITM(2％壬苯醇醚-9；Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp)；和AdvantageTM(3.5％壬苯醇醚-9；Columbia Laboratories；现在以Advantage-STM商品名出售)。如表V所示，针对疾病和感染的保护仅是轻微的，与之前用未调配的5％壬苯醇醚-9的研究所见相当。
表V：常规壬苯醇醚-9制剂在小鼠中针对生殖器单纯疱疹病毒2型的效果
Figure C01809090D00292
a相对于病毒接种的时间
b如果从接种后第2天收集的阴道拭子上分离到病毒，而不产生症状的动物被定义为被感染。
还用本发明的凝胶进行了一系列类似的实验。结果如表VI和VII所示。
表VI：本发明凝胶(含有和不含壬苯醇醚-9)和常规壬苯醇醚-9制剂在小鼠中针对生殖器单纯疱疹病毒2型的效果
Figure C01809090D00302
a相对于病毒接种的时间
b如果从接种后第2天收集的阴道拭子上分离到病毒，而不产生症状的动物被定义为被感染。
c p<0.001对PBS，Fisher精确检验
d p<0.05对PBS，Fisher精确检验
e P<0.01对KY+N9，Fisher精确检验
表VII：本发明凝胶(含有和不含壬苯醇醚-9)和常规壬苯醇醚-9制剂在小鼠中针对生殖器单纯疱疹病毒2型的效果
Figure C01809090D00303
Figure C01809090D00311
a相对于病毒接种的时间
b如果从接种后第2天收集的病毒拭子上分离到病毒，而不产生症状的动物被定义为被感染。
c p<0.001对PBS，Fisher精确检验
表VI和VII说明了本发明的凝胶的一些特征，使它作为阴道用的抗STD制剂特别吸引人。例如，单独使用本发明的凝胶(即不含壬苯醇醚-9)对疾病和感染的保护比用常规避孕药(即K-Y PlusTM或Gynol IITM)获得的更好。而且，单独使用捕获凝胶与ConceptrolTM或AdvantageTM产品一样具有活性或者更好，因此，单独使用捕获凝胶与目前出售的制剂一样有效，即使它们是生物粘性剂并含有2.2-3.5％壬苯醇醚-9。
如表VII所示，本发明凝胶的壬苯醇醚-9水平上升到约5％。当在动物被处理后不久受病毒攻击时，这些制剂对疾病和感染提供了良好的保护。本发明的制剂甚至在病毒攻击延迟30分钟时，也对疾病提供了显著的保护。如本领域技术人员明白的，有效的避孕和抗-STD制剂应提供这种长期的保护。
实施例7.本实施例说明了本发明凝胶(含或不含壬苯醇醚-9(N-9))抗沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)的作用。在所有研究中使用沙眼衣原体NiggII株的MoPn生物变体(VR-123；美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA)。原种培养物在McCoy细胞中通过Cooper等(Gen.Microbio.1990；136：1109-1115)的方法的改良法增殖。简单地说，感染后72小时，刮下175cm2烧瓶中用放线菌铜处理的McCoy细胞，超声裂解宿主细胞。沉淀衣原体原生小体，重悬浮在0.2M蔗糖/0.02M磷酸缓冲液(Bird等，Public Health Service，Center for Disease Control，1981)中并冷冻(-80℃)。冷冻样品的10倍稀释液用0.1ml将McCoy细胞接种在48孔组织培养板中，测定沙眼衣原体原种培养物的滴度。培养48小时后，固定培养物，染色并用针对衣原体抗原的荧光素偶联抗体计数衣原体包涵体形成单位(IFU)数(Bartels，Issaquah，WA)。
评估了本发明的凝胶和几种市售阴道产品的抗沙眼衣原体活性。在病毒攻击前7天，然后在病毒攻击前1天对重18-21g的雌性Swiss Webster小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)通过在肩膀区域皮下注射施用含有3mg乙酸甲羟孕酮(UpjohnPharmacia，Kalamazoo，MI)的0.1毫升悬液，来提高对阴道HSV感染的易感性。在病毒攻击日，腹膜内注射0.25毫升含有6.5mg/ml戊巴比妥钠的溶液麻醉动物。两次擦拭阴道穹隆，首先用湿润的蘸有1型海藻酸钙的拭子(Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)，然后用干拭子。然后在病原体攻击前对麻醉的动物施用15微升测试制剂。
用含有4.0log10IFU的沙眼衣原体MoPn的15微升悬液滴注接种动物。在接种后第3和6天从所有动物收集阴道拭子样品，冷冻储藏(-70℃)直到在McCoy细胞单层上检测沙眼衣原体的存在。如果从两个样品中的任一分离到沙眼衣原体，动物被定义为有下生殖道感染。为了确定上生殖道感染的发病率，在接种后第10天杀死动物，收集输卵管和卵巢。将组织切成2-3mm2的切片并冷冻储藏(-70℃)。使样品解冻，超声并离心澄清，然后在McCoy细胞单层上培养。在一些情况下，在接种后第35天杀死动物，检测上生殖道上生殖道感染的病理证据(即输卵管积水)。市售阴道产品和本发明凝胶的结果分别如表VIII和IX所示。
表VIII
 
下生殖道 上生殖道
针对感染/接种<sup>a</sup>的保护 针对感染/接种<sup>b</sup>的保护
PSB 2/29(7％) 4/29(14％)
Gynol II<sup>TM</sup>(2％N-9) 6/16(38％)<sup>c</sup> 6/16(38％)
K-Y Plus<sup>TM</sup>(2.2％N-9) 0/16(0％) 1/16(6％)
Advantage-S<sup>TM</sup>(3.5％N-9) 3/16(19％) 3/16(19％)
Conceptrol<sup>TM</sup>(4％N-9) 0/16(0％) 0/16(0％)
a如果在接种后第3或6天收集的拭子样品的培养物中分离到沙眼衣原体，动物被定义为被感染。
b在接种后第10天收集样品
cp<0.05对PBS
表IX
Figure C01809090D00331
a如果在接种后第3或6天收集的拭子样品的培养物中分离到沙眼衣原体，动物被定义为被感染。
b在攻击后第10天收集样品
c如果在第35天见到任何水泡，小鼠被认为产生输卵管积水
dp<0.001对PBS
ep<0.01对PBS
fp<0.05对PBS
含或不含壬苯醇醚-9的本发明凝胶对于在小鼠中预防衣原体感染是高度有效的。另外，本发明的凝胶比在小鼠中针对衣原体感染的保护的评估的任何产品更有效。
实施例8.Dr.Eliana Amaral和Dr.Anibal Faundes，University ofCampinas，Campinas，Brazil和发明人合作进行了本发明的制剂的临床试验。这些试验设计用来确定本发明含或不含壬苯醇醚-9的凝胶的阴道耐受性。所用的本发明凝胶与实施例1制备的相似。使用了三种本发明凝胶的制剂：(1)未加入壬苯醇醚-9的本发明凝胶；(2)含有2.5％壬苯醇醚-9的本发明凝胶；和(3)含有5.0％壬苯醇醚-9的本发明凝胶。
用18个志愿者(每6个志愿者用三种制剂之一处理)进行随机双盲I期临床试验。研究中所包括的妇女为20-49岁，性活跃，具有规则月经周期，没有怀孕危险(即使用输卵管结扎，IUD，配偶输精管结扎)，临床史和体格检查以及STD-筛选测试评估表明具有良好的生殖健康。志愿者被要求在进入研究前48小时和研究过程中禁止性交。她们也同意在初次门诊和开始试验的第二天和第七天前来门诊以进行随访评估。排除在近12个月有STD史，在参加试验前7天内使用过任何阴道产品，或已知对壬苯醇醚-9过敏的妇女。
志愿者还被要求在研究持续过程中禁止使用其它阴道内产品，包括杀精剂、卫生栓和冲洗(除非由研究者处方)。她们还被要求在进入研究前至少2天和使用测试产品时禁止性交，以防精液和阴道性交过程中可能的创伤的影响。
在4次不同的门诊中见到志愿者：筛选门诊，第一次门诊(第1天)，第二次门诊(第2天)和第三次门诊(第7天)。在月经周期的卵泡期(第6-9天)对其预约进行筛选和吸收进试验。在筛选门诊时，对其提供对研究目的的描述；提供临床史、体格检查，妊娠试验，和接受和排除条件的清单。阅读并签署了知情同意书。在该筛选门诊中进行了宫颈内样品的白细胞计数。如果每一高倍视野见30个或以上的白细胞，存在宫颈水肿/脆弱或发现淋病奈瑟氏菌(N.gonorrhea)培养阳性，则开处方进行宫颈内膜炎治疗。进行Whiff试验、阴道pH、革兰氏染色和新鲜包埋筛选阴道感染。发现外翻或存在阴道毛滴虫、菌丝、Whiff试验阳性，pH>4.7，或可疑细胞(clue cells)则推迟接受试验直到获得阴性的检测结果。
在随后的三次门诊中，根据WHO新阴道产品评估方案(世界卫生组织，AIDS全球计划(WHO)，“阴道给药产品评估的阴道镜检查标准化手册”，VMO/GPA/CRD/95，10 Geneva 1995，15p.)通过阴道镜检查评估刺激(即外阴、阴道和宫颈)。溃疡、上皮脱落、擦伤和红斑视为刺激征兆。记录其发现并获得外阴、宫颈和右侧穹隆的照相记录。为了清洁阴道穹隆和宫颈，在WHO标准阴道镜检前用盐水湿润的拭子温和清洁。
第一次门诊(第1天)安排在下一次卵泡期(周期6-9天)。在基线镜检后，研究者涂用5毫升随机安排的本发明凝胶(0％、2.5％或5％壬苯醇醚-9)。指示志愿者翌日早晨回来评估产品对下生殖道的短期作用。在第二次门诊中(第2天)，在阴道镜检程序后，指示志愿者每晚在即将睡眠前保持斜卧位自己插入5毫升凝胶，连续使用另5个晚上。她们还接受一张表格，用以记录症状和自己涂用凝胶的时间，并指示如果她们有问题或任何显著的不适，与研究者联系。她们被安排在完成5天处理期后的早晨回来。在第三次即最后一次门诊(第7天)，进行最后的阴道镜评估。在这次门诊时，发给使用凝胶的过程中观察到的症状的调查表(例如“润滑”的感觉或渗漏，以及其它相关作用)。在这次门诊中收集病人包含她们关于在6天的时间中任何不良体验的表格。
有两例(#2和#3)由于安排门诊的困难志愿者在第一天涂用凝胶的方案。因此这些病人在第一次门诊研究者初次涂用和自己涂用的5次开始之间的1天内未使用本发明凝胶。另外，另两个志愿者(#5和#6)在周期第10天开始处理(而不是第6-9天)。志愿者有自由退出研究，如果她们有任何出血、不可接受的疼痛、刺激或灼痛，或其它任何原因。没有志愿者离开研究，所有志愿者完成了该研究。
没有志愿者在第二次门诊时有陈诉。在自己涂用的开始几天内，四人记录了陈诉(三个记录灼痛和瘙痒，一个抱怨阴道“触痛”)。所有这些人都使用含有壬苯醇醚-9的本发明凝胶制剂，其中只有一人认为症状是“严重的”，但是此人完成了试验，而且在最后门诊时报道该症状消失了。同样这四人在最后的阴道镜检查时显示外阴和宫颈红肿。具有最严重症状的志愿者具有宫颈的中度红斑，和外阴的轻度红斑，但她的阴道内容物是微带黄色的(pH7.0)。十一个志愿者报道凝胶有些渗漏；仅四个认为它是“令人恼火或讨厌的”。6个本发明的凝胶的使用者中的2个(0％壬苯醇醚-9)注意到“在上厕所时”有些渗漏。
在阴道镜检时，在18个志愿者的9个中在第一次门诊中(即涂用任何凝胶前)观察到在宫颈或阴道中有分散的瘀点。这些瘀点是插入窥镜或用湿润拭子温和清洁导致的创伤引起的。在第二次门诊(即在使用凝胶1天后)，7人显示红斑：外阴(2)、宫颈(3)和阴道(4)。这些人中6个使用含壬苯醇醚-9的凝胶(2.5％或5％)；仅一个使用不含N-9的本发明凝胶。这些人中两人在一个以上的位置出现红斑。
在第三次门诊时(即自己涂用凝胶连续5晚后)，在不含壬苯醇醚-9的本发明凝胶的使用者中未发现红斑或擦伤。然而，在所有施用含壬苯醇醚-9的本发明凝胶的人中观察到宫颈红斑。在使用含壬苯醇醚-9的本发明凝胶的12人中，10个存在强烈和普遍的红斑。对于其它2个壬苯醇醚-9使用者，凝胶与宫颈粘合，可在薄膜被移去时在该区域的基部观察到局限的红斑。用湿润拭子温和清洁宫颈或阴道导致的擦伤在10个具有普遍红斑的人的9个中出现。这10名志愿者中的4人还有强烈的阴道红斑，7个有外阴红斑。任何人，不论使用含有或不含壬苯醇醚-9的本发明凝胶，均未观察到任何溃疡、溃疡(exulceration)或上皮脱落(即更严重的刺激征候)。
在第二次和第三次门诊中，在三人的阴道镜检查中观察到在宫颈上存在发明凝胶的粘性层。在第三次门诊中83％的人宫颈上发现发明凝胶的粘性层(最后一次涂用凝胶的约12小时后)。对于10个在宫颈上有粘性层的志愿者，还在阴道上观察到本发明凝胶层。用盐水洗涤阴道不足以除去该膜。其余三例，全都使用不含壬苯醇醚-9的凝胶，不显示凝胶对宫颈或阴道的粘附。
表X提供了临床结果的总结。
表X
Figure C01809090D00361
*由于擦拭阴道造成的擦伤。
该临床研究表明当单独使用本发明凝胶(即不含壬苯醇醚-9)和连续涂用6天时，不存在任何阴道和宫颈刺激。然而含有2.5或5.0％壬苯醇醚-9的本发明凝胶产生红斑，但没有严重的阴道刺激。该红斑不足以导致任何志愿者终止疗程。红斑是暂时的，在停止处理1或2天后消失。由于捕获凝胶本身具有抗微生物和避孕作用，预期可进一步减少壬苯醇醚-9的水平，从而显著减少或消除含有壬苯醇醚-9的凝胶导致的红斑，同时维持高度的抗STD和避孕作用。另外，对壬苯醇醚-9较不敏感的妇女可从在临床试验中使用的甚至含有较高水平的壬苯醇醚-9的本发明凝胶获得益处。
实施例9.评估了各种阴道厌氧菌和其它阴道微生物在本发明的组合物与pH小于约4的布氏杆菌肉汤的混合物中存活的能力。将一份实施例1的本发明组合物(不加入壬苯醇醚-9；pH约3.55)和一份布氏杆菌肉汤混合；混合物具有约3.48的pH。使测试样品在厌氧条件下放置至少两小时，然后测试。在测试样品中评估约5×107个微生物/ml的各种微生物的接种物。在24小时内用血液琼脂在5％C02气氛下每小时将样品继代培养，以确定各微生物存活多长时间。表XI中的微生物存活一小时或更短。
表XI
 
样品号 微生物
11423 微生子梭杆菌(F.gonidiaformans)
11653 微生子梭杆菌
10481 具核梭杆菌(F.nucleatum)
11518 具核梭杆菌
9052 产黑素普雷沃氏菌(Prev.Melaninoggen)
11142 中间普雷沃氏菌(Prev.intermedia)
11168 中间普雷沃氏菌
11697 二路普雷沃氏菌(Prev.bivia)
11683 二路普雷沃氏菌
11579 解糖胨普雷沃氏菌(Prev.disiens)
11698 解糖胨普雷沃氏菌
11690 不解糖卟啉单胞菌(Porph.asacch.)
11656 不解糖卟啉单胞菌
11425 光滑卟啉单胞菌(Porph.levii)
11601 光滑卟啉单胞菌
11598 大假单胞菌(Ps.magnus)
11658 大假单胞菌
11253 四胞假单胞菌(Ps.tetradius)
11287 四胞假单胞菌
11587 不解糖假单胞菌(Ps.asacch)
11607 不解糖假单胞菌
9420 迟缓真杆菌(Eubact.lentum)
11700 迟缓真杆菌
P-53b 铜绿假单胞菌
P-68a 铜绿假单胞菌
P-41b 无乳链球菌
P-109a 无乳链球菌
11262 阴道加德纳氏菌
 
P-51a 阴道加德纳氏菌
因此看来本发明的凝胶对导致阴道炎和/或细菌性阴道病的微生物具有广谱的抑制作用。
实施例10.本实施例提供了关于本发明的捕获凝胶的保护效果和其它性质的进一步数据。还提供了与各种商品阴道组合物的比较。将实施例1的捕获凝胶包装入有螺旋盖的20g塑料管中。本发明的捕获凝胶的酸缓冲效力与市售的阴道酸缓冲凝胶，Aci-JelTM(Ortho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ)相当。本发明的捕获凝胶的生物粘性和粘度维持性能与市售凝胶，包括ConceptrolTM(Advanced Care Products，Raritan，NJ；一种常用的市售阴道避孕药)、Advantage STM(Columbia Laboratories，Aventura，FL；声称具有生物粘性的阴道避孕凝胶)、Replens凝胶(Parke-Davis，Morris Plains，NJ；一种持续几天有效的生物粘性阴道湿润剂)、K-Y JellyTM(Advanced Care Products，Raritan，NJ；一种常用的阴道润滑剂)和Aci-JelTM相当。市售产品购自当地的零售药房。
在获得研究复审委员会(IRB)许可和志愿者同意后，从5个健康志愿者，通过手淫收集精液。精液样品的平均体积是2.3±0.45毫升，平均精子浓度是74×106个细胞/ml(90％置信限：46-120×106细胞/ml)，游动精子的平均最初百分数是62％(范围是58-67％)。
酸缓冲能力。通过用NaOH滴定确定酸缓冲能力。将1g各凝胶用0.9％NaCl(生理盐水)稀释到10ml(1:10w/v)。以20ml增量在稳定搅拌下加入氢氧化钠(1.0N)。在每次加入后30秒钟用标准组合电极测定pH。在pH测量过程中停止搅拌。重复该过程直到pH上升到约7.0以上。对于每一凝胶，一式三份进行滴定。用TableCurve 2D软件(SPSS软件，Chicago，IL)将滴定曲线与数据拟合。这些曲线用于计算使各凝胶溶液的pH变成5.0所需的NaOH量(凝胶缓冲能力的量度，通常被视为是最大的理想阴道pH)。对于各曲线，计算曲线从X＝0(未加入NaOH；最初pH)到X＝将凝胶溶液滴定到pH7.0所需的毫当量的NaOH的一阶导数值。还直接从样条内插(StatMost统计软件，DataMost Corporation，Sandy，UT)的数据估计一阶导数值。用两个滴定的一阶导数的估计值共同的最小值估计pH7或以下的表观pKa。
将凝胶的相对缓冲能力视为将凝胶pH从最初值变成5.0所需的NaOH量。本发明捕获凝胶比Aci-JelTM有高得多的酸缓冲能力。需要约0.320毫当量的NaOH使1克本发明的捕获凝胶从其最初的pH3.52提高到5.0；而相反，对于Aci-JelTM需要约0.076毫当量将pH从最初的4.07提高到5.0。这和本发明捕获凝胶观察到的比Aci-JelTM(即4.4和5.0)低的表观pKa值(即3.7、4.0和4.7)相一致。
通过测定在未稀释的凝胶中，以不同比例(通常是约1:1-1:9的比例)，直接加入人的精液(pH约7.2-8.0)后的pH，估计凝胶的生理相关的缓冲作用。用Ross型矛尖头组合pH电极测定pH。获得了下列结果。
表XII
Figure C01809090D00391
本发明凝胶能比Aci-JelTM更有效的酸化精液进一步证实了滴定测量值。例如，当1份凝胶与2份精液混合时，本发明凝胶将pH维持在4.5以下，但是用Aci-JelTM几乎为6.0。用Table Curve软件(SPSS Stastical Software，Chicago，IL)将曲线与数据拟合。对于本发明凝胶，产生5.0的pH的计算的凝胶：精液比是1：3.4(在凝胶/精液混合物中22.9％为凝胶)，对于Aci-JelTM而言是1:0.9(凝胶/精液混合物中52.5％为凝胶)。对于100％本发明凝胶和Aci-Jel由这些曲线计算的pH值分别是3.53和4.08。这些值与上面报道的直接测定的pH很好符合。
生物粘性。用水平和垂直生物粘性测试组件(Garg等，“在开发阴道制剂中根据其生物粘性和保留性质合理选择聚合物”，杀菌剂2000年会议摘要，March13-16，Washington，DC，p.41)测定本发明凝胶的生物粘性强度和其它阴道凝胶制剂的生物粘性强度。该方法的原理是测定打破模型膜和测试制剂之间的粘附键所需的拉伸强度(用水平测试组件测定)和剪切应力(用垂直测试组件)。用模拟阴道液(SVF；Owen等“阴道液模拟物”，Contraception，1999，59：91-5)处理的玻璃纸和分离的绵羊阴道粘膜(从屠宰场获得)作为膜。为了测定生物粘性强度，将0.5克凝胶和0.25ml SVF混合，并涂在膜之间约12cm2的面积上。膜与凝胶接触5分钟。在水平组件中，通过在上面的支持物上保持重量(10g)建立凝胶与膜的接触。在测量前，除去该重量。在垂直组件中，用螺丝维持凝胶接触，并在测量前除去。将生物粘性强度看作分离两层膜所需的力。
通常，本发明凝胶的生物粘性强度大于任何市售产品。结果如下表中所示。
表XIII
用玻璃纸膜测定的阴道制剂生物粘性强度
Figure C01809090D00401
表XIV使用山羊阴道粘膜的阴道制剂生物粘性强度
Figure C01809090D00402
在水平组件中，使用玻璃纸膜，本发明凝胶的生物粘性强度分别比Aci-JelTM、Advantage STM、ConceptolTM、K-Y JellyTM和ReplensTM高1.3、2.8、1.3、1.3和1.7倍。在同一组件中中使用绵羊阴道粘膜，本发明凝胶的生物粘性强度比Advantage STM、ConceptrolTM、K-Y JellyTM分别高约3.3、1.9和1.3倍，但是基本与Aci-JelTM和ReplensTM相同。在使用玻璃纸膜的垂直组件中，本发明凝胶的生物粘性强度比Aci-JelTM、Advantage STM、ConceptrolTM、K-Y JellyTM和ReplensTM分别高约1.6、1.9、1.9、2.1和2.4倍，用绵羊阴道粘膜，分别高约1.6、2.3、2.0、2.1和1.2倍。通常，对所有制剂两类膜产生相似结果，除了Aci-JelTM和ReplensTM对于绵羊阴道粘膜比玻璃纸膜产生更强的生物粘性。
粘度。在使用过程中，预期在阴道中由于沉积的精液体积、存在阴道液和凝胶随时间从阴道中部分漏出，会发生稀释。为了估计这些稀释的效果，测定了稀释的本发明凝胶以及稀释的市售阴道凝胶的粘性。在25ml烧杯中称量阴道制剂的样品。在凝胶样品中加入去离子水(最小电阻16MW)，得到20％溶液/悬液(w/v；1份凝胶与4份水)。用磁性搅棒搅拌样品30分钟。在30.0±0.5℃下，用具有小样品适配器(Spindle #18)的Brookfield DV-1+(LVT锭子)粘度计测定粘度。调节锭子转速，以商推荐在10-100％的范围内提供最高百分数的转矩值。
本发明凝胶和粘性的商品阴道凝胶获得了下列结果。
表XV
 
制剂 粘度(cps)
本发明凝胶 4332
Aci-Jel<sup>TM</sup> 206
Advantage S<sup>TM</sup> 16
Conceptrol<sup>TM</sup> 42
K-Y Jelly<sup>TM</sup> 41
Replens<sup>TM</sup> 24
本发明的凝胶在稀释时能比其它凝胶更好的保持其粘性。稀释的本发明的凝胶的粘度分别比Aci-JelTM、Advantage STM、ConceptrolTM、K-Y JellyTM和ReplensTM高21、271、103、103和180倍。ReplensTM和Advantage STM制剂不易溶解于水；实际上有些组分会附着于容器表面。
杀精活性。为了评估杀精活性，本发明的凝胶以盐水(0.9％NaCl)稀释，得到含200、100、50、33和25mg的凝胶/ml盐水的样品。每一稀释的凝胶悬液取5体积加到1体积精液中。于加入精液后30秒测定活动的精子百分比，用明视野显微镜按Sander和Cramer法的改良法测定(Anderson等“评价作为妊娠和性传播疾病预防药的聚(苯乙烯-4-磺酸酯)”，J.androl.2000(印刷中)；Sander等，“化学避孕药杀精作用的试验”，Hum.Fertil.，1941；6：134-7)。每一样品检查约200个精子。获得下列结果。
表XVI
 
未稀释的凝胶与精液之比 pH 活动精子(％)
仅精液 8.09 70
1:8 6.46 62
1:6 6.04 54
1:4 5.54 33
1:2 4.56 0
1:1 3.97 0
本发明凝胶的杀精作用，随着混合物中的凝胶量增加和精液混合物的pH下降而以剂量依赖的方式增加。比较研究(未显示)证明，本发明的凝胶比Aci-JelTM具有更高的杀精作用。例如，未稀释的本发明凝胶/精液的1:2的比例具有4.56的pH，基本上使精子完全不活动；Aci-JelTM的相同稀释度具有6.22的pH，而基本上对精子的运动力在相同条件下没有影响。
精子通常在pH5.0时灭活(Grag和Zaneveld，未发表的结果；另见Mann，TheBiochemistry of Seme，New York：Wiley，1964)。基于这些结果，未稀释的本发明凝胶和精液1:3.4之比的混合物会溢出5.0的pH，从而完全杀死精子。然而，部分杀精作用可在更低的凝胶对精液比时见到：例如1:4的本发明凝胶对精液比产生约33％的精子运动抑制。计算出测试条件下的IC50与1:4.1的未稀释的凝胶对精液的比相当。
稳定性。将含有本发明凝胶的塑料试管储藏在4℃、27℃和40℃。间隔1、2、3和6个月取出试管，将储藏在27℃和40℃的物质性质与保持在4℃的那些比较。还对储藏在27℃和4℃的样品在储藏24个月后进行比较。分析的样品是通过在试管中形成一蝴蝶状的纵向切口(切开顶部，切开底部，然后沿连接顶部和底部切口的中线而与接缝相对)，然后小心打开试管壁而得到。观察内容物的外观和颜色，以及试管壁的情况和颜色改变。要分析的测试样品从试管的顶部、中部和底部区域获得。用pH计(Orion230A型，具有Orion Ross Sure-Flow电极)测定三个顶部、中部和底部区域的pH。通过将4个100ml的等份(总共400ml)的1N NaOH和40ml 5％样品水溶液混合，测量样品的缓冲能力，并测定pH。在所选的时间点对周围环境和恶劣环境储藏样品进行微生物限度试验测定(微生物污染)和微生物攻击试验(测定防腐效果，使用金黄色葡萄球菌、黑曲霉、白色念珠菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌)。
对于在恶劣的加速条件下，40℃储藏达6个月或在环境温度下达24个月(测量的最长时间)的样品，当与储藏在4℃的对照样品比较时，未观察到一般外观、颜色、气味、稠度、均匀度、pH和缓冲能力的改变。另外，储藏凝胶在所有评估时间点通过了微生物测试。
实施例11.本实施例说明了本发明配制成片剂，且设计成插入阴道的捕获凝胶。片剂用下列配方制备：
 
成分 量(％)
黄原胶 2.0
海藻酸 2.65
海藻酸钠 2.65
柠檬酸 2.0
乳酸 2.0
酒石酸 0.5
乳糖 63.0
L-羟丙基纤维素 10.0
D-山梨醇 5.0
淀粉乙醇酸钠<sup>a</sup> 5.0
苯甲酸 0.2
交联羧甲纤维素钠<sup>b</sup> 3.0
硬脂酸镁 1.0
滑石 1.0
aMendell，United Kingdom出品的AC-Di-So/TM
bFMC，Belgium出品的ExplotabTM
所有固态成分以所需量准确称重，并通过85号筛。通过在黄油包装纸上用刮勺充分混合黄原胶(约1/2总量)、海藻酸、海藻酸钠、乳糖、D-山梨醇、淀粉乙醇酸钠和L-羟丙基纤维素，制备赋形剂混合物；然后将赋形剂混合物转移到充满空气的聚乙烯袋中，翻滚10分钟以充分混合。制备黄原胶(余量)、柠檬酸、乳酸、苯甲酸和酒石酸溶于少量蒸馏水的粘合剂溶液。粘合剂溶液中的水量对于30g的制剂批量通常是约7-8ml。
一边混合一边在赋形剂混合物中加入粘合剂溶液。继续混合直到所有盐掺入制剂，得到的湿润物质能够轻易通过16号筛。在湿物质完全通过16号筛后，将其在45℃干燥24小时。然后将干燥的颗粒通过22号筛。得到的干燥颗粒与交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石在聚乙烯袋中混合。然后将得到的混合物用单冲压片机(Cadmach；Ahmedabad，Gujrat，India)用标准杏仁形凹面冲头形成片剂(约1.2g/片)。
如本领域熟知的，如希望和/或需要可在片剂中包括其它成分。这些可任选的成分包括例如赋形剂，例如黄原胶、海藻酸、海藻酸钠、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸等；稀释剂，例如乳糖、二水合磷酸氢钙、磷酸钙、淀粉、山梨醇、微晶纤维素、碳酸钙、葡萄糖、甘露醇、高岭土等；崩解剂，例如1-羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、胶态二氧化硅、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、瓜尔胶、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；湿润剂，例如D-山梨醇、三醋精、多元醇(例如甘油和丙二醇等)；和润滑剂/助流剂，例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、硬脂酸、蓖麻油、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、甘油一硬脂酸酯、硼酸等。
当加到盐水(1片剂于约10ml中)中时，片剂溶胀并在约3-5分钟内崩解。在约开始的2分钟后，片剂的约一半崩解；随着持续崩解，分散体的粘度上升。分散体的最初pH是约3.1。通过用0.97N NaOH滴定测定缓冲能力；pKa值约是2.96。缓冲能力足够缓冲并中和约3-7ml的正常精液。
用实施例10所述的水平生物粘合测试组件，用模拟阴道液湿润的玻璃纸膜测定片剂的生物粘性强度(一片片剂加到约10ml盐水中)。还与下列市售阴道片剂比较：(1)
Figure C01809090D00441
(克霉唑IP(100mg)；Glemark Pharmaceuticals Ltd.，Goa，India)；(2)
Figure C01809090D00442
(聚维酮-碘IP 200mg(可利用的碘20mg)；Win-Medicare Ltd，New Delhi，India)；(3)(甲硝唑IP(500mg)，克霉唑(100mg)和乳酸杆菌(150×106孢子)；Lark Laboratories(India)Ltd.New Delhi，India)；(4)(替硝唑IP(500mg)，硝酸咪康唑IP(200mg)，和硫酸新霉素IP相当于20mg新霉素；Foreva Women’s Healthcare，Unichem Laboratories Ltd，Mumbai，India)。获得了下列结果：
表XVII用玻璃纸膜测定的阴道片剂制剂的生物粘性强度
Figure C01809090D00453
本发明片剂的生物粘性强度分别比
Figure C01809090D00454
Figure C01809090D00455
高约1.3、1.5、1.5和1.8倍。
本发明的片剂可插入阴道，与阴道液或其它存在于阴道中的液体贡同提供本发明的捕获凝胶。如需要，可在阴道片剂中使用其它成分，例如着色剂和调味剂，以增加或改善美学表现。

Claims (36)

1.一种减少性传播疾病通过与女性阴道和男性阴茎有关的性活动传播或感染的危险的抗微生物和避孕组合物，其特征在于，所述组合物含有(1)约1-10％基质形成剂，选自海藻酸、壳聚糖、吉冷胶和泊洛沙姆，(2)约1-10％生物粘性剂，选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非和聚羧乙烯，(3)约1-10％缓冲剂，选自乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙底酸和苹果酸和(4)水；其中组合物适于涂用在阴道内；其中组合物在与精液接触时形成半固态基质；其中该组合物导致宫颈粘液硬化；其中组合物在阴道表面形成生物粘性层；其中该组合物在男性射出的精液存在下，维持低于5的酸性阴道pH；和其中该组合物是高渗的；和其中该组合物在不加入抗微生物剂和避孕药时也有抗微生物和避孕作用。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物还含有湿润剂和防腐剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有抗微生物剂或避孕药。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，该组合物还含有抗微生物剂或避孕药。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
6.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，该组合物含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂和0.1-1％的防腐剂；其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
7.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，该组合物含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂，0.1-1％的防腐剂，和0.2-5％的抗微生物剂或避孕药；其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
8.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；和其中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞和洗必泰。
9.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；和其中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞和洗必泰；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4改性的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素和环吡司胺。
10.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述基质形成剂是海藻酸；其中生物粘性剂是黄原胶或羟丙基纤维素；其中缓冲剂选自乳酸、柠檬酸和酒石酸氢钾；其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；其中防腐剂选自苯甲酸和苯甲酸钠；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物和H2SO4改性的扁桃酸。
11.权利要求1所述的抗微生物和避孕组合物的用途，其特征在于，用于制备减少性传播疾病通过与女性阴道和男性阴茎有关的性活动传播或感染的危险的药物。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，该组合物还含有湿润剂和防腐剂。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述组合物还含有抗微生物剂或避孕药。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，该组合物还含有抗微生物剂或避孕药。
15.如权利要求11所述的用途，其特征在于，其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
16.如权利要求12所述的用途，其特征在于，该组合物含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂和0.1-1％的防腐剂；其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
17.如权利要求14所述的用途，其特征在于，该组合物含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂，0.1-1％的防腐剂，和0.2-5％的抗微生物剂或避孕药；其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
18.如权利要求12所述的用途，其特征在于，其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；和其中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞和洗必泰。
19.如权利要求14所述的用途，其特征在于，其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；和其中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞和洗必泰；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4改性的扁桃酸、伊曲康唑、酮康唑和甲硝唑。
20.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述基质形成剂是海藻酸；其中生物粘性剂是黄原胶或羟丙基纤维素；其中缓冲剂选自乳酸、柠檬酸和酒石酸氢钾；其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；其中防腐剂选自苯甲酸和苯甲酸钠；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物和H2SO4改性的扁桃酸。
21.一种减少性传播疾病通过性活动传播或感染的危险的抗微生物和避孕组合物，其特征在于，所述组合物含有(1)1-10％的基质形成剂，选自海藻酸、壳聚糖、吉冷胶和泊洛沙姆，(2)1-10％的生物粘性剂，选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非和聚羧乙烯，(3)1-10％的缓冲剂，选自乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙底酸和苹果酸(4)0-2％的湿润剂，(5)0-2％的防腐剂，(6)0-10％的抗微生物剂或避孕药，和(7)水；其中组合物适于涂用在阴道内；其中组合物在与男性射入阴道的精液接触时形成半固态基质；其中该组合物导致阴道中宫颈粘液硬化；其中组合物在阴道表面形成生物粘性层；其中该组合物在男性射出的精液存在下，维持低于5的酸性阴道pH；和其中该组合物是高渗的；和其中该组合物在不加入抗微生物剂和避孕药时也有抗微生物和避孕作用。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，该组合物含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂，和0.1-1％的防腐剂；其中该组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
23.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述基质形成剂是海藻酸；其中生物粘性剂是黄原胶或羟丙基纤维素；其中缓冲剂选自乳酸、柠檬酸和酒石酸氢钾；其中湿润剂如存在，选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；其中防腐剂如存在，选自苯甲酸和苯甲酸钠；和其中抗微生物剂或避孕药如存在，选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物和H2SO4改性的扁桃酸。
24.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述基质形成剂是海藻酸；其中生物粘性剂是黄原胶或羟丙基纤维素；其中缓冲剂选自乳酸、柠檬酸和酒石酸氢钾；其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；其中防腐剂选自苯甲酸和苯甲酸钠；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物和H2SO4改性的扁桃酸。
25.一种减少性传播疾病通过与女性阴道和男性阴茎有关的性活动传播或感染的危险的固态组合物，所述固态组合物含有(1)基质形成剂，选自海藻酸、壳聚糖、吉冷胶和泊洛沙姆，(2)生物粘性剂，选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非和聚羧乙烯，和(3)缓冲剂，选自乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙底酸和苹果酸；其中固态组合物适于涂用在阴道内；其中所述固态组合物容易在基于水的介质中在阴道外或阴道内分散，形成分散的组合物；该固态组合物含有足量的基质形成剂、生物粘性剂、和缓冲剂，以在阴道内提供含有1-10％的基质形成剂，1-10％的生物粘性剂和1-10％的缓冲剂的分散的组合物；其中分散的组合物在与精液接触时形成半固态基质；其中该分散的组合物导致宫颈粘液硬化；其中分散的组合物在阴道表面形成生物粘性层；其中该分散的组合物在男性射出的精液存在下，维持低于5的酸性阴道pH；和其中该分散的组合物是高渗的；和其中所述分散的组合物在不加入抗微生物剂和避孕药时也有抗微生物和避孕作用。
26.如权利要求25所述的固态组合物，其特征在于，该固态组合物还含有湿润剂和防腐剂。
27.如权利要求25所述的固态组合物，其特征在于，该固态组合物还含有抗微生物剂或避孕药。
28.如权利要求26所述的固态组合物，其特征在于，该固态组合物还含有抗微生物剂或避孕药。
29.如权利要求25所述的固态组合物，其特征在于，其中该分散组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中分散组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
30.如权利要求26所述的固态组合物，其特征在于，所述固态组合物含有足量的基质形成剂、生物粘性剂、和缓冲剂，以在阴道内提供含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂和0.1-1％的防腐剂的分散组合物；其中该分散组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
31.如权利要求28所述的固态组合物，其特征在于，所述固态组合物含有足量的基质形成剂、生物粘性剂、和缓冲剂，以在阴道内提供含有3-5％的基质形成剂，2.5-6％的生物粘性剂，1-7％的缓冲剂，6-10％的湿润剂，0.1-1％的防腐剂，和0.2-5％的抗微生物剂或避孕药的分散组合物；其中该分散的组合物维持3.5-4.5的酸性阴道pH；和其中该分散的组合物不显著损伤阴道内的天然微生物平衡。
32.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；和其中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞和洗必泰。
33.如权利要求28所述的固态组合物，其特征在于，其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；和其中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞和洗必泰；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4改性的扁桃酸、聚维酮碘、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、氟康唑、特拉康唑、咪康唑、替硝唑、伊康唑、氯霉素、制霉菌素和环吡司胺。
34.如权利要求28所述的固态组合物，其特征在于，所述基质形成剂是海藻酸；其中生物粘性剂是黄原胶或羟丙基纤维素；其中缓冲剂选自乳酸、柠檬酸和酒石酸氢钾；其中湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋精；其中防腐剂选自苯甲酸和苯甲酸钠；和其中抗微生物剂或避孕药选自壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物和H2SO4改性的扁桃酸。
35.如权利要求25所述的固态组合物，其特征25在于，所述固态组合物的形式是可插入阴道内的片剂。
36.如权利要求31所述的固态组合物，其特征在于，所述固态组合物是可插入阴道内的片剂。
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