ES2911658T3 - Composiciones farmacéuticas y métodos para administrarlas - Google Patents

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James Martin
Christopher Sciarra
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GELMED LLC
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Abstract

Sistema de barrera, que comprende: A) un primer propelente de aerosol sin cloro y B) una composición, donde la composición comprende: i) un segundo propelente de aerosol sin cloro y ii) un concentrado, donde el concentrado comprende: a) un solvente no acuoso, b) un agente emulsionante, c) un agente espesante, d) al menos un medicamento y e) opcionalmente un solvente acuoso; donde: A) el primer propelente de aerosol sin cloro está separado de la composición y B) el primer propelente de aerosol sin cloro tiene una presión más alta que el concentrado, de manera que el concentrado se mantiene como un líquido homogéneo.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas y métodos para administrarlas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Se describen composiciones farmacéuticas y métodos para administrarlas. En particular, dichas composiciones farmacéuticas se pueden administrar usando un dispensador de aerosol de manera que la composición farmacéutica adopte la forma de espuma. Además, se describe un sistema de barrera que incluye un concentrado separado de un propelente de aerosol sin cloro, donde el concentrado incluye un solvente no acuoso, un agente emulsionante, un agente espesante, al menos un medicamento y opcionalmente un solvente acuoso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Los aerosoles, en uso comercial desde la década de 1950, se usan comúnmente para administrar agentes terapéuticos. Determinados aerosoles dependen del poder de un gas licuado o comprimido para dispensar uno o más medicamentos desde un sistema cerrado al accionar una válvula. Por ejemplo, el tratamiento actual para pacientes asmáticos incluye medicamentos administrados por aerosoles de dosis medida.
[0003] Aunque los aerosoles proporcionan un método útil para dispensar medicamentos, su eficacia puede verse limitada por la cantidad de área de superficie que entra en contacto con el(los) medicamento(s). Asimismo, la eficacia de los medicamentos está limitada, en general, por el cumplimiento del paciente. Por ejemplo, la administración de medicamentos a menudo es difícil de lograr en pacientes que no cooperan o son combativos (como en niños o pacientes con un estado mental alterado), así como aquellos con dificultar para tragar. Además, existe la necesidad de mejorar la dosificación de medicamentos. Por ejemplo, la US2008/292560 A1 se refiere a la silicona en composiciones en un solvente y un agente acomodante o complejo que puede incluir un propelente sin revelar un sistema para mejorar la dosificación. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas mejoradas y dosificación de las mismas para proporcionar una mayor eficacia y/o fomentar una mayor conformidad del paciente.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004] La presente invención proporciona:
Un sistema de barrera que comprende:
A) un primer propelente de aerosol sin cloro y
B) una composición, donde la composición comprende:
i) un segundo propelente de aerosol sin cloro y
ii) un concentrado, donde el concentrado comprende:
a) un solvente no acuoso,
b) un agente emulsionante,
c) un agente espesante,
d) al menos un medicamento y
e) opcionalmente un solvente acuoso;
donde:
A) el primer propelente de aerosol sin cloro está separado de la composición y
B) el primer propelente de aerosol sin cloro tiene una presión más alta que el concentrado, de manera que el concentrado se mantiene como un líquido homogéneo.
[0005] La presente invención proporciona, además:
Un sistema de barrera que comprende:
A) un recipiente a presión,
B) una bolsa de barrera,
C) un primer propelente y
D) una composición farmacéutica, donde la composición farmacéutica comprende:
i) un segundo propelente,
ii) al menos un medicamento y
iii) al menos un solvente;
donde:
A) la bolsa de barrera está dentro del recipiente a presión,
B) el primer propelente está separado de la composición farmacéutica, de manera que:
i) el primer propelente está dentro del recipiente a presión y fuera de la bolsa de barrera y
ii) la composición farmacéutica está dentro de la bolsa de barrera; y
C) el primer propelente tiene una presión suficiente para mantener dicha composición farmacéutica como un líquido homogéneo.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO
[0006] La figura 1 ilustra un sistema de barrera adecuado para su uso según la presente invención. En particular, la bolsa de barrera contiene un concentrado en su interior que está separado de un propelente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0007] Como se utiliza en este caso, los siguientes términos tendrán las definiciones establecidas a continuación.
[0008] Como se utiliza en este caso, la frase "recipiente a presión" se refiere a un sistema cerrado que tiene la capacidad de dispensar un fluido bajo presión al abrir una válvula. Los recipientes a presión incluyen productos de aerosol que usan propelentes y productos que no son de aerosol que se basan en métodos mecánicos, como elastómeros estirados (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. 4,387,833) y pistones que comprimen resortes.
[0009] Como se usa en este caso, la frase "sistema de barrera" se refiere a un sistema cerrado que separa un producto que se va a dispensar de una fuente de presión. La fuente de presión puede ser gases propelentes, elastómeros (como manguitos de goma) o pistones y resortes.
[0010] Como se usa en este caso, la frase "agente emulsionante" se refiere a una sustancia que es soluble tanto en aceite como en agua y que permite que el(los) aceite(s) que se dispense(n) uniformemente en agua como una emulsión. Por ejemplo, un agente emulsionante es comúnmente una cera emulsionante.
[0011] Como se usa en este caso, la frase "cera emulsionante" se refiere a un sólido ceroso preparado a partir de alcohol cetoestearílico que contiene un derivado de polioxietileno de un éster de ácido graso de sorbitán.
[0012] Como se usa en este caso, el término "medicamento" se refiere a un agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, un medicamento puede absorberse o residir en la superficie de un paciente después de su administración, por lo que confiere un efecto biológico. Un medicamento puede ser cualquier agente farmacéuticamente activo que sea conocido por tratar y/o prevenir determinados trastornos o afecciones médicos. Adicionalmente, se puede usar un medicamento para inducir una cierta afección.
[0013] Como se usa en este caso, el término "agente espesante" se refiere a una sustancia que, cuando se añade a varias mezclas de soluciones acuosas y no acuosas, aumenta la viscosidad sin modificar sustancialmente sus otras propiedades, como el sabor. Un agente espesante proporciona cuerpo, aumenta la estabilidad y mejora la suspensión de los ingredientes presentes en el mismo.
[0014] Como se usa en este caso, el término "tratar" significa mejorar uno o más síntomas asociados a un trastorno o una afección al(a la) que se hace referencia.
[0015] Como se usa en este caso, el término "prevenir" significa mitigar un síntoma de un trastorno o una afección al(a la) que se hace referencia, o conferir inmunidad.
[0016] Como se usa en este caso, la frase "una cantidad eficaz" significa una cantidad eficaz para evitar y/o tratar a un paciente en riesgo de desarrollar o ser diagnosticado de un trastorno o una afección al(a la) que se hace referencia, lo que produce el efecto terapéutico deseado. Adicionalmente, "una cantidad efectiva" significa una cantidad efectiva para inducir una afección o un estado particular deseado en un paciente (por ejemplo, sedación).
[0017] Como se utiliza en este caso, el término "paciente" significa un mamífero (por ejemplo, un humano, un gato, un perro).
Métodos de preparación de composiciones
[0018] Las composiciones descritas aquí se forman mezclando hasta homogeneizar los siguientes ingredientes: un solvente no acuoso, un propelente de aerosol sin cloro, un agente emulsionante, un agente espesante, al menos un medicamento y opcionalmente un solvente acuoso. En una divulgación, la mezcla se realiza a temperatura ambiente.
[0019] En determinadas divulgaciones, la proporción de concentrado (que incluye un solvente no acuoso, un agente emulsionante, un agente espesante, al menos un medicamento y opcionalmente un solvente acuoso) a propelente de aerosol sin cloro está en el rango de 98:2 a 50:50. De manera deseable, la proporción de concentrado a propelente de aerosol sin cloro está en el rango de 95:5 a 75:25. En una divulgación, la proporción de concentrado a propelente de aerosol sin cloro es 85:15.
[0020] En una divulgación, el solvente acuoso es agua.
[0021] En determinadas divulgaciones, la composición no incluye solvente acuoso añadido.
[0022] Los solventes no acuosos adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, un alcohol, un glicerol, un glicol (con propilenglicol) o una combinación de dos o más de los mismos.
[0023] Los propelentes de aerosol sin cloro adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, P-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), P-227ea (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano), P-236fa (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano), P-245fa (1,1,1,3,3-pentafluoropropano), P-152a (1,1-difluoroetano), un gas atmosférico o una combinación de dos o más de los mismos. Por ejemplo, los gases atmosféricos adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, aire, nitrógeno, óxido nitroso, dióxido de carbono o una combinación de dos o más de los mismos. De manera deseable, el gas atmosférico se licua y/o comprime. En determinadas descripciones, el propelente de aerosol sin cloro es P-134a, P227ea o una combinación de los mismos.
[0024] Los agentes emulsionantes adecuados incluyen una cera emulsionante, un ácido esteárico, un alcohol cetílico o una combinación de dos o más de los mismos. En una divulgación, el agente emulsionante es una combinación de una cera emulsionante y un ácido esteárico. En una divulgación, la cera emulsionante está presente en un rango del 0,01 % al 10 %. De manera deseable, la cera emulsionante está presente en un rango del 0,05 % al 5 %. En una divulgación, el alcohol cetílico está presente en un rango del 0,1 % al 10 %. De manera deseable, el alcohol cetílico está presente en un rango del 0,5 % al 1 %. En una divulgación, Stearth-10 está presente en un rango del 0,01 % al 10 %. En una divulgación, Stearth-10 está presente en un rango del 0,01 % al 10 %.
[0025] Los agentes espesantes adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, un ácido graso, un almidón, una goma vegetal, una proteína, un azúcar o una combinación de dos o más de los mismos. Por ejemplo, un azúcar adecuado es un oligosacárido cíclico.
[0026] Los medicamentos adecuados incluyen aquellos que se pueden ingerir o aplicar de manera tópica a la piel, incluido el canal auditivo externo y áreas mucosas que incluyen superficies bucales, sublinguales, nasales, conjuntivales, vaginales, metálicas y rectales para lograr su efecto. En determinadas descripciones, al menos un medicamento se absorbe sistémicamente.
[0027] En una divulgación, al menos un medicamento es un bloqueador de narcóticos, un agente antibacteriano, un agente virucida, un agente fungicida, un betabloqueante, un cardiotrópico, un agente vasoactivo, una hormona, un descongestionante, una vacuna, un analgésico o un sedante.
[0028] Los analgésicos ejemplares incluyen, pero de forma no limitativa, paracetamol (también conocido como paraacetilaminofenol y en e E. UU. como acetaminofén), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, salicilatos) y fármacos opioides (por ejemplo, morfina y opio).
[0029] Los sedantes ejemplares incluyen, pero de forma no limitativa, opiáceos, barbitúricos y benzodiazepinas.
[0030] En una divulgación, al menos un medicamento es un agente anticonvulsivo. Por ejemplo, los agentes anticonvulsivos adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, midazolam y diazepam.
[0031] En una divulgación, al menos un medicamento es un bloqueador de narcóticos (por ejemplo, naloxona) o un antagonista de benzodiacepina (por ejemplo, flumazenil).
[0032] En una divulgación, al menos un medicamento es un descongestionante tópico (por ejemplo, oximetazolina).
[0033] Se puede añadir uno o más aditivos a las composiciones de la presente invención, que incluyen, pero de forma no limitativa, conservante(s), agente(s) aromatizante(s) y agente(s) colorante(s) en una cantidad apropiada, como es conocido por un experto en la técnica de las formulaciones para lograr el efecto deseado.
Por ejemplo, los conservantes adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, metilparabeno, propilparabeno o una combinación de los mismos.
[0034] La composición puede estar en forma de líquido, espuma, película o gel. En determinadas descripciones, (por ejemplo, bajo las cuales se almacena la composición) la composición está en forma de líquido, preferiblemente un líquido homogéneo. En determinadas otras divulgaciones, (por ejemplo, después de su descarga desde un aerosol), la composición está en forma de espuma. Aun en otras descripciones, la composición está en forma de película o gel (por ejemplo, como puede ocurrir después del secado de la forma de espuma de la composición).
[0035] En particular, la inclusión de un solvente acuoso depende de la naturaleza o del tipo de medicamento(s) presente(s) en la composición y las propiedades deseadas de la espuma formada a partir de la misma, como se analiza, por ejemplo, con respecto a la administración intranasal de la composición a continuación.
[0036] Las propiedades físicas y/o químicas de un medicamento usado en una composición descrita aquí se pueden alterar. Por ejemplo, usando ciclodextrinas, la hidrofilicidad de un medicamento se puede incrementar formando un complejo con ciclodextrinas.
[0037] Además, el pH de la composición se puede ajustar para minimizar la irritación tras la administración de la misma. Por ejemplo, se puede lograr un pH objetivo para la composición alterando la proporción de solvente no acuoso a solvente acuoso. En una divulgación, el pH de la composición está entre pH 4 a pH 9. En determinadas divulgaciones para administración nasal, un pH deseable es 7±1,5.
[0038] Las composiciones ejemplares de la divulgación incluyen los siguientes ingredientes: al menos un medicamento, una cera emulsionante, un ácido esteárico, propilenglicol, alcohol etílico, metilparabeno, propilparabeno, P-I34a y, opcionalmente, agua destilada. En determinadas divulgaciones de la composición anteriormente mencionada, al menos un medicamento se selecciona del grupo que consta de diazepam, midazolam, naloxona y flumazenil.
Almacenamiento de composiciones
[0039] La composición descrita aquí se puede alojar en un recipiente con una válvula y un accionador para dispensar la composición en forma de aerosol.
[0040] En determinadas descripciones, las composiciones descritas aquí se pueden almacenar en un recipiente a presión bajo una presión superior a la presión atmosférica.
[0041] Alternativamente, se puede emplear un sistema de barrera, donde un concentrado (que incluye una mezcla con un solvente no acuoso, un agente emulsionante, un agente espesante, al menos un medicamento y opcionalmente un solvente acuoso) se separa de un propelente de aerosol sin cloro, como se representa en la figura 1. Además, el propelente de aerosol sin cloro ejerce presión sobre el sistema de barrera y tiene una presión más alta que el concentrado.
[0042] Los sistemas de barrera adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, el sistema de bolsa de barrera, como se describe en el informe especial sobre sistemas de envasado alternativos (“Alternative Packaging Systems”) en la edición de diciembre de 2005 de la revista Spray Technology & Marketing.
[0043] En particular, el almacenamiento de la composición en un sistema de barrera proporciona medios para mantener el concentrado en un estado líquido homogéneo, lo que asegura la consistencia de la mezcla concentrada y, por lo tanto, una dosificación más precisa del medicamento. Esto es una preocupación particular cuando se utiliza un dispensador de aerosol medido donde están presentes múltiples dosis de medicamento. Vías de administración
[0044] Las composiciones descritas aquí se pueden administrar por vía oral o tópica en la piel, incluido el canal auditivo externo y a áreas mucosas que incluyen superficies bucales, sublinguales, nasales, conjuntivales vaginales, metálicas y rectales.
[0045] En una divulgación, la composición se administra por vía oral para su ingestión. En una divulgación, la composición se administra por vía intranasal. En una divulgación, la composición se administra de manera conjuntival.
[0046] Las composiciones descritas aquí administradas por vía oral para la ingestión o la absorción bucal son particularmente deseables para la administración a niños y a aquellos que tienen dificultades para tragar, ya que la composición adopta la forma de espuma cuando se administra usando un aerosol.
[0047] Las composiciones descritas aquí administradas pueden actuar tópicamente de manera local sobre o dentro del área de superficie a la que se aplican o incluso pueden absorberse en la circulación vascular y actuar sistémicamente. Los ejemplos incluyen antibióticos tópicos que actúan localmente en la superficie, vasoconstrictores que actúan localmente dentro del área a la que se aplican, así como agentes absorbidos en la circulación que actúan sistémicamente. Además, algunos medicamentos pueden actuar local o sistémicamente, como la cocaína, que produce vasoconstricción localmente y ejerce efectos cardiovasculares y nerviosos centrales sistémicamente.
[0048] En las aplicaciones nasales existe la posibilidad de calcular el área superficial de la mucosa necesaria para ser cubierta por la forma de espuma de una composición descrita aquí. Por ejemplo, la superficie mucosa nasal adulta media de una fosa nasal varía de 75 a 90 cm2. El diámetro de una esfera de espuma necesaria para cubrir el área de superficie más grande de la fosa nasal es de aproximadamente 5,35 cm. Adicionalmente, se puede emplear la oclusión de la fosa nasal durante un breve período de tiempo después de la aplicación de la espuma para mejorar la capacidad de recubrimiento de la mucosa nasal al minimizar el flujo hacia la nasofaringe posterior. En esta situación, serían deseables espumas que se degraden rápidamente. Alternativamente, la inserción de una trompeta nasal blanda antes de la administración intranasal de la composición permite el flujo continuo de las vías respiratorias nasales mientras la espuma se expande y recubre los cornetes nasales. En esta situación, podrían usarse espumas que se degradan lentamente para prolongar el tiempo de absorción y aumentar también la biodisponibilidad del(de los) medicamento(s).
[0049] De manera importante, las composiciones descritas aquí, cuando se administran usando un aerosol, adoptan la forma de una espuma que pueden expandirse después de su aplicación para cubrir un área superficial de una manera que no es posible usando aerosoles convencionales. En particular, las espumas pueden proporcionar una cobertura de área de superficie más amplia e incluso vías tortuosas de revestimiento (incluidos los cornetes intranasales).
Métodos de uso
[0050] Las composiciones descritas aquí son particularmente adecuadas para usar en el tratamiento y/o la prevención de afecciones, que incluyen, pero de forma no limitativa: convulsiones, ataques de pánico, infecciones (por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina nasal (SARM), sinusitis, otitis externa y celulitis), quemaduras, heridas, náuseas, dolor de pecho, congestión nasal, disfunción de la trompa de Eustaquio, vaginosis, inflamación vaginal, inflamación rectal y hemorroides. Además, las composiciones de la presente invención son adecuadas para inducir una afección, como la sedación.
[0051] Por ejemplo, en el tratamiento y/o la prevención del dolor de pecho, al menos un medicamento para incluir en una composición descrita aquí es nitroglicerina. Además, dicha composición se puede administrar bucal o tópicamente a superficies dérmicas o mucosas.
Dosis
[0052] La cantidad de medicamento(s) eficaz(ces) para prevenir o tratar un trastorno al que se hace referencia (para el cual está indicado el medicamento) puede ser determinada caso por caso por los expertos en la técnica. La cantidad y frecuencia de administración del(de los) medicamento(s) se regularán según la decisión del médico tratante teniendo en cuenta factores, tales como la edad, la afección y el tamaño del paciente, así como el riesgo de desarrollar dicho trastorno o la gravedad de los síntomas del trastorno, al que se hace referencia, que está siendo tratado.
Métodos para administrar la composición
[0053] Los métodos para administrar las composiciones descritas aquí a un paciente que lo necesite incluyen los pasos de descargar una dosis de dicha composición desde un dispensador de aerosol cargado con la composición, donde el dispensador de aerosol tiene una válvula de medición o una válvula continua. En determinadas descripciones, el dispensador de aerosol incluye un sistema de barrera, como se ha descrito anteriormente.
[0054] Una válvula de medición proporciona una dosificación medida de las composiciones descritas aquí. Alternativamente, se puede emplear un sistema de válvula continua mediante el cual un único accionamiento de la válvula agota el contenido incluido en ella proporcionando una sola dosis de la composición descrita aquí.
[0055] Las válvulas de medición se pueden fijar para una dosis unitaria o ajustar para la administración de una cantidad variada de composición. Las válvulas de medición y los accionadores adecuados se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. números 4,892,232, 5,085,351, 5,105,995, 5,183,187, 5,199,616, 5,484,088, 6,695,175, 6,910,606, y 7,575,134 de Martin.
[0056] Se pueden encontrar descripciones ejemplares sobre cómo ensamblar y usar un bote o recipiente de aerosol, por ejemplo, en el capítulo 50 de John Sciarra y Christopher Sciarra, en The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Ed.: David B. Troy, Lippincott Williams y Wilkins, Baltimore y Philadelphia (2006).
[0057] En determinadas descripciones donde la composición se descarga en una fosa nasal del paciente para su administración a la mucosa nasal, se inserta una trompeta nasal en la fosa nasal antes de la descarga de la composición.
EJEMPLOS
[0058] La invención se describe adicionalmente por medio de los ejemplos, que se presentan a continuación. El uso de dichos ejemplos es solo ilustrativo y de ninguna manera limita el alcance y el significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. La invención está limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas junto con el alcance completo de equivalentes a las que tienen derecho las reivindicaciones.
Ejemplo 1: Preparación de la composición de diazepam
[0059] Los siguientes ingredientes: 0,0110 g de diazepam, 7,9860 g de propilenglicol, 1,1000 g de alcohol deshidratado, 0,1375 g de cera emulsionante, 0,0467 g de alcohol cetílico, 0,0468 g de Steareth-10, 0,0022 g de propilparabeno, 0,0198 g de metilparabeno y 1,6500 g de P-I34a se mezclaron a temperatura ambiente hasta la homogeneidad. En particular, la composición resultante contenía un 0,1 % en peso de diazepam.
Ejemplo 2: Biodisponibilidad de las composiciones de diazepam
[0060] En un estudio comparativo, a las ratas se les administró un gel rectal de diazepam disponible comercialmente (Diastat®) por vía rectal, una preparación intravenosa de diazepam mediante una inyección intravenosa, o la composición detallada en el ejemplo 1 por vía rectal. En particular, la composición del ejemplo 1, tras la descarga de un dispensador de aerosol, formó espuma. Cada una de las ratas recibió una dosis de 10 mg/kg.
[0061] Cada grupo experimental constaba de al menos 5 ratas macho Sprague-Dawley, donde cada una tiene un peso de 300-350 g. Las ratas se mantuvieron en ayunas durante toda la noche durante 16 horas antes de recibir una dosis de diazepam. Además, las ratas se mantuvieron bajo anestesia con una dosis intraperitoneal de 1 g/kg al 40 % de uretano durante la duración del estudio.
[0062] Se recogieron muestras de sangre mediante la técnica del seno orbital a los 0, 10, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos después de la administración de una dosis de diazepam. Las muestras de sangre se colocaron en tubos que contenían EDTA disódico. Las muestras de plasma se aislaron de estas muestras de sangre después de una breve centrifugación a 3.500 rpm. Posteriormente, las muestras de plasma se mezclaron en vórtex con un volumen igual de una solución estándar interna (carbamazepina en HCD4 al 0,1 % en acetonitrilo) y se centrifugaron a 6.000 rpm durante 10 minutos. Se analizó el contenido de diazepam de los sobrenadantes claros resultantes mediante HPLC en una columna cromatográfica C18, con una fase móvil de tampón metanol/acetonitrilo/acetato pH 4,0 (50:5:45) a 1,2 ml/minuto, y un detector ajustado a 235 nm y 0,1 AUF. Los parámetros farmacocinéticos relevantes (Cmax, Tmax, t1/2, Kel, Ka, AUC0-2 hr y valores F), resumidos en la tabla 1 a continuación, se calcularon en función del nivel de diazepam detectado en las muestras de plasma.
Figure imgf000007_0001
[0063] Como reflejan los parámetros farmacocinéticos resumidos en la tabla 1, la absorción sistémica de la composición del ejemplo 1 administrada por vía rectal en forma de espuma fue casi inmediata. De hecho, los valores de Ka, Tmax y T1/2 del gel de diazepam administrados por vía intravenosa (0,024 mir-1, 20 minutos y 40,8 minutos, respectivamente) fueron inferiores que los de la espuma de diazepam (0,039 mir-1, 45 min y 57,3 min, respectivamente). Además, el Cmax de la espuma de diazepam fue aproximadamente 3,25 veces mayor que el del gel de diazepam (847,1 ng/ml frente a 259,7 ng/ml); con una biodisponibilidad aproximadamente de 6,5 veces superior a la del gel de diazepam (F = 39,2 % frente a 6,0 %). Por lo tanto, la espuma de diazepam administrada por vía rectal liberó más diazepam en el plasma y proporcionó un nivel plasmático de diazepam más sostenido que el gel de diazepam administrado por vía intravenosa cuando se administró una igual dosis y se monitoreó durante el mismo período de tiempo.
[0064] Aunque no pretende estar limitado por ninguna teoría con el objeto de la invención, se cree que las diferencias en el rendimiento in vivo observado para la composición de diazepam de la presente invención administrada por vía rectal como espuma en comparación con el gel de diazepam administrado por vía intravenosa se debe a las diferencias en las características de formulación.
Ejemplo 3: Estabilidad de almacenamiento de la composición de diazepam
[0065] Se preparó una composición como se detalla en el ejemplo 1. La composición se envasó bajo presión en un bote de aerosol de aluminio de 15 ml equipado con un vástago de válvula y un aplicador rectal de plástico. La estabilidad química, la tasa de liberación in vitro del medicamento de la forma de espuma de la composición, la presión del bote y las propiedades fisicoquímicas de la espuma producida tras la descarga del bote (es decir, apariencia, tasa de administración, volumen, proporción de expansión, volumen de licuefacción, densidad, temperatura, pH aparente) también fueron evaluadas.
[0066] Se descubrió que la composición era estable después del almacenamiento durante 6 meses en condiciones de prueba de estabilidad de almacenamiento regular de 25 °C/ 60 % HR y condiciones de prueba de estabilidad de almacenamiento acelerado de 40 °C/ 75 % RH. De hecho, no se observaron cambios sustanciales en la estabilidad de la composición después del almacenamiento en las condiciones anteriormente mencionadas.
[0067] En resumen, no se detectó evidencia de corrosión o marcas a lo largo del revestimiento del bote en 6 meses. Además, el medicamento, diazepam, permaneció estable en la composición durante el almacenamiento dentro del bote de aerosol durante al menos 6 meses; y se liberó inmediatamente cuando se administró a un medio de disolución acuosa a 37 °C. Además, la forma de espuma de la composición exhibió una excelente estabilidad física y química. En particular, la espuma generada a partir de la composición usando el aerosol era blanca, cohesiva, de aspecto uniforme y de textura suave. La presión del bote de aerosol osciló entre 43 y 51 psig después del almacenamiento durante un periodo de 3 meses en condiciones de prueba de estabilidad de almacenamiento acelerado de 40 °C/75 % RH. Además, después de dicho almacenamiento, la espuma descargada produjo las siguientes propiedades fisicoquímicas deseables: tasa de administración de 1,06 a 1,29 g/s; volumen de 70 a 80 mL; proporción de expansión de 0,98-1,15; volumen de licuefacción de 6,7 a 8,6 mL; densidad de 0,12-0,15; temperatura de 20 a 23 °C y pH de 7,19 a 7,66.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Sistema de barrera, que comprende:
A) un primer propelente de aerosol sin cloro y
B) una composición, donde la composición comprende:
i) un segundo propelente de aerosol sin cloro y
ii) un concentrado, donde el concentrado comprende:
a) un solvente no acuoso,
b) un agente emulsionante,
c) un agente espesante,
d) al menos un medicamento y
e) opcionalmente un solvente acuoso;
donde:
A) el primer propelente de aerosol sin cloro está separado de la composición y
B) el primer propelente de aerosol sin cloro tiene una presión más alta que el concentrado, de manera que el concentrado se mantiene como un líquido homogéneo.
2. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde el solvente acuoso, cuando está presente, es agua.
3. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde el solvente no acuoso es un alcohol, un glicerol, un glicol o una combinación de dos o más de los mismos.
4. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde el agente emulsionante es una cera emulsionante, un ácido esteárico, un alcohol cetílico o una combinación de dos o más de los mismos.
5. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde el agente espesante es un ácido graso, un almidón, una goma vegetal, una proteína, un azúcar o una combinación de dos o más de los mismos.
6. Sistema de barrera según la reivindicación 5, donde el azúcar es un oligosacárido cíclico.
7. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde al menos un medicamento se selecciona del grupo que consta de un bloqueador narcótico, un agente antibacteriano, un agente virucida, un agente fungicida, un betabloqueante, un cardiotrópico, un agente vasoactivo, una hormona, un descongestionante, una vacuna, un analgésico y un sedante.
8. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde al menos un medicamento se selecciona del grupo que consta de midazolam y diazepam.
9. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde al menos un medicamento es diazepam.
10. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde al menos un medicamento se selecciona del grupo que consta de naloxona y flumazenil.
11. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde al menos un medicamento es oximetazolina.
12. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde el primer y/o segundo propelente de aerosol sin cloro se selecciona del grupo que consta de (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano), (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano) (1,1,1,3,3-pentafluoropropano), (1,1-difluoroetano), un gas atmosférico y una combinación de dos o más de los mismos.
13. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde el concentrado no incluye un solvente acuoso.
14. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde la composición está contenida dentro de una bolsa de barrera, donde la bolsa de barrera separa el primer propelente de aerosol sin cloro de la composición.
15. Sistema de barrera según la reivindicación 1, donde la composición no incluye un solvente acuoso.
16. Sistema de barrera, que comprende:
A) un recipiente a presión,
B) una bolsa de barrera,
C) un primer propelente y
D) una composición farmacéutica, donde la composición farmacéutica comprende:
i) un segundo propelente,
ii) al menos un medicamento y
iii) al menos un solvente;
donde:
A) la bolsa de barrera está dentro del recipiente a presión,
B) el primer propelente está separado de la composición farmacéutica, de manera que:
i) el primer propelente esta dentro del recipiente a presión y fuera de la bolsa de barrera y
ii) la composición farmacéutica está dentro de la bolsa de barrera; y
C) el primer propelente tiene una presión suficiente para mantener dicha composición farmacéutica como un líquido homogéneo.
17. Sistema de barrera según la reivindicación 16, donde la composición farmacéutica comprende, además, un agente emulsionante.
18. Sistema de barrera según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, donde la composición farmacéutica comprende, además, un agente espesante.
19. Sistema de barrera según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, donde al menos un solvente no es acuoso.
20. Sistema de barrera según la reivindicación 19, donde la fórmula farmacéutica comprende, además, un solvente acuoso.
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