ES2901469T3

ES2901469T3 - Sistema de nanopartículos de dispersión mucoadhesivas y método de producción de las mismas

Info

Publication number: ES2901469T3
Application number: ES18786389T
Authority: ES
Inventors: Christo Tzachev
Original assignee: Lead Biotherapeutics Ltd
Current assignee: Lead Biotherapeutics Ltd
Priority date: 2018-09-11
Filing date: 2018-09-11
Publication date: 2022-03-22
Anticipated expiration: 2038-09-11
Also published as: WO2020053609A1; EP3820439A1; HUE056959T2; JP7164700B2; MX2021001397A; CA3110773A1; CA3110773C; US20210353553A1; HRP20211996T1; PL3820439T3; US12036329B2; BR112021001674A2; DK3820439T3; IL280371B; IL280371A; JP2022511223A; SI3820439T1; LT3820439T; EP3820439B1

Abstract

Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesiva, que incluye un medio acuoso farmacéuticamente aceptable y nanopartículas, caracterizado porque el medio acuoso contiene de 0,01 a 2,00% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y las nanopartículas son nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) en forma de dispersión y en una cantidad de 0,10 a 10% en peso, la dispersión de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) comprende nanopartículas con un diámetro de 15 a 100 nm, cuyas nanopartículas constan de 20 a 99 partes p/p de un lípido sólido seleccionado del grupo de cera vegetal natural o sintética, de 0,01 a 20 partes p/p de d-α-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), concentrado de aceite de palma rojo con un contenido de tocotrienoles al 30% en una cantidad de hasta el % en peso del lípido total y de 0,00001 a 70 p/p partes de una sustancia activa incorporada en su núcleo.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de nanopartículos de dispersión mucoadhesivas y método de producción de las mismas

Campo técnico

[0001] La invención se refiere a un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas aplicable en farmacia, medicina y cosmética, especialmente por administración a superficies con aclaramiento fisiológico intensivo tales como superficies nasales, pulmonares, oculares, bucales, de garganta, rectales, vaginales, etc. así como al método de producción de dicho sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas.

Técnica anterior de la invención

[0002] Se sabe que el principal obstáculo antes de la penetración y absorción eficaces de partículas terapéuticas es la barrera mucosa, que elimina fisiológicamente las partículas atrapadas de la sustancia activa. Hay muchas publicaciones científicas, solicitudes de patente y patentes que describen sistemas de administración de adhesivos destinados a superar la depuración fisiológica de los medicamentos aplicados. La mucoadhesión es el enfoque más utilizado debido a la mejor eficacia de las terapias. Se han desarrollado muchos sistemas de administración de fármacos mucoadhesivos para las vías oral, bucal, nasal, rectal y vaginal para efectos tanto sistémicos como locales (Ahuja A, Khar RK, Ali J. Mucoadhesive drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm. 1997; 23: 489-515). La formulación del sistema de administración de fármacos mucoadhesivos depende de la selección del polímero adecuado. Se sabe que los polímeros mucoadhesivos tienen numerosos grupos hidrófilos, como hidroxilo, carboxilo, amida y sulfato. Estos grupos se unen al moco o la membrana celular mediante diversas interacciones, como enlaces de hidrógeno e interacciones hidrófobas o electrostáticas. Estos grupos hidrófilos también hacen que los polímeros se hinchen en agua y, por lo tanto, expongan el número máximo de sitios adhesivos.

[0003] Los diferentes sistemas mucoadhesivos líquidos son conocidos y utilizados para la preparación de formas farmacéuticas convencionales. Dichos sistemas mucoadhesivos se preparan añadiendo al medio farmacéutico líquido varios compuestos mucoadhesivos, potenciadores de la viscosidad, como por ejemplo derivados de alquilcelulosa C1-C4 solubles en agua, como HPMC. Los compuestos mucoadhesivos pueden ser útiles para proporcionar una adhesión prolongada y, por tanto, una eficacia mejorada, de ingredientes farmacéuticamente activos en el tratamiento de un tejido mucoso. /US5976573; US 6319513; US4603131, WO9938492; WO2007049102/

[0004] Se han descrito en la literatura y en las solicitudes de patente diferentes sistemas de partículas mucoadhesivas/no adhesivas para el suministro de sustancias activas desarrollados para superar el aclaramiento mucociliar.

[0005] El documento WO2009141388 describe una composición mucoadhesiva, adaptada para prevenir y/o tratar una reacción patológica del sistema inmunológico de un individuo, induciendo una tolerancia específica hacia al menos un antígeno implicado en dicha reacción patológica. La composición que comprende partículas de quitosano cargadas con dicho al menos un antígeno involucrado en la reacción patológica, en donde el tamaño de las partículas de quitosano cargadas es de más de 800 nm. Las partículas de quitosano tienen carga positiva y son mucoadhesivas.

[0006] El documento WO2013188979 describe un sistema de liberación de nanopartículas mucoadhesivas. Las nanopartículas se forman a partir de macromoléculas anfifílicas conjugadas con un resto de direccionamiento de la mucosa de tal manera que la superficie de la nanopartícula se recubre con el resto de direccionamiento. La densidad de la superficie del resto de direccionamiento se puede ajustar para el direccionamiento ajustable de las nanopartículas a un sitio de la mucosa sin comprometer sustancialmente la estabilidad de las partículas. El resto de direccionamiento de la mucosa se selecciona de un derivado de ácido fenilborónico, un derivado de tiol o un derivado de acrilato, en donde al menos una parte de dichos restos funcionales de la porción hidrófila se conjuga con el resto de direccionamiento de la mucosa. Se encontró que las partículas tenían una alta eficiencia de carga y propiedades de liberación sostenida en el sitio de la mucosa.

[0007] El documento WO2017075565 describe nanopartículas poliméricas como partículas penetrantes de moco (MPP) recubiertas con uno o más agentes modificadores de superficie. Los agentes modificadores de la superficie recubren la superficie de la partícula con una densidad suficiente para mejorar la difusión de las nanopartículas modificadas por toda la mucosa, en relación con las nanopartículas equivalentes que no están modificadas en la superficie. Las nanopartículas se pueden recubrir de manera suficientemente densa con poli(etilenglicol) (PEG) con un peso molecular de 10 KD a 40 KD.

[0008] La patente US8242165 describe nanopartículas mucoadhesivas para una administración localizada o dirigida de taxanos y otras sustancias activas como analgésicos (p. ej., morfina y congéneres de morfina, analgésicos opioides, analgésicos no opioides y similares) a sujetos que padecen cáncer. Las nanopartículas están formadas por un núcleo hidrófobo y una capa superficial hidrófila que rodea al núcleo hidrófobo. El núcleo hidrófobo se compone de monoésteres de ácido graso de glicerilo, en estado líquido o sólido, mientras que la capa superficial hidrófila incluye quitosano. Las nanopartículas pueden incluir emulsionantes (p. ej., alcohol poli(vinílico)) en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% y/o ácidos (p. ej., ácido cítrico) que pueden usarse en su preparación. Las nanopartículas mucoadhesivas para una administración localizada o dirigida tienen diámetros de menos de aproximadamente 5000 nm y una forma esférica o elíptica. Las nanopartículas, según la invención, tienen propiedades mucoadhesivas, que se deben a la capa de quitosano de las nanopartículas lipídicas sólidas. El compuesto mucoadhesivo aumenta el efecto del agente terapéutico sobre las células cancerosas en la muestra, pero este mayor efecto terapéutico se debe a la interacción de las nanopartículas con niveles aumentados (en relación con las células no cancerosas) de mucina en y/o alrededor de las células del cáncer. El caparazón funcionalizado confiere al hígado propiedades de orientación al hígado y propiedades mucoadhesivas que permiten que las partículas se adhieran a las glicoproteínas mucosas y las membranas celulares.

[0009] Al investigar las partículas mucoadhesivas (MAP), Schneider descubrió que, independientemente del diámetro de las partículas, se eliminaban rápidamente del lumen del pulmón in vivo. Esto sugiere que los resultados favorables obtenidos previamente con un principio activo en MAP en comparación con las formulaciones de principios activos solubles sin portadores pueden atribuirse en parte a los beneficios intrínsecos de los sistemas de administración de principios activos basados en partículas en lugar de la mucoadhesión de partículas per se. Por el contrario, el autor describe partículas penetrantes de moco (MPP) basadas en liposomas distribuidas uniformemente por toda la capa de moco de las vías respiratorias y exhibieron una retención mejorada, lo que resultó en una eficacia terapéutica mejorada en comparación con la sustancia activa sin portadores y la sustancia activa administrada por una formulación de MAP. Estos hallazgos sugieren que las MPP, al menos aquellas de hasta 300 nm de diámetro, proporcionan una alternativa atractiva al uso de MAP para mejorar la administración pulmonar de terapias. (Schneider CS, Xu Q, Boylan NJ, et al. Las nanopartículas que no se adhieren al moco proporcionan una administración uniforme y duradera de la sustancia activa a las vías respiratorias después de la inhalación. Science Advances,2017; 3 (4): e1601556. Doi: 10,1126/sciadv. 1601556.) El documento WO2007125134 se refiere a la formulación de vesículas liposomales en soluciones acuosas con características de película lagrimal. El sistema farmacéutico liposomal utiliza fosfatidilcolina cuya temperatura de transición es menor que la temperatura de la superficie corneal y también incorpora polímeros o sustancias mucoadhesivas y/o mucomiméticas (mucina o polímeros como ácido hialurónico, derivados de celulosa, condroitín sulfato, quitosano, ácido colomínico, derivados tiólico u otros componentes similares). Los liposomas tienen diámetros de partícula promedio que varían de 392 a 478 nm.

[0010] También se sabe que los sistemas de partículas lipídicas sólidas, tales como nanopartículas sólidas de lípidos (SLN) y micropartículas de lípidos (LM) son portadores alternativos para el transporte y la entrega de compuestos activos. Son ventajosos para muchas vías de administración diferentes y el campo de aplicación depende particularmente del tipo de sustancia activa incorporada. Las sustancias activas se encapsulan típicamente en una matriz lipídica que es biodegradable y/o biocompatible. La liberación de la sustancia activa puede producirse como resultado de la difusión, disolución y/o degradación de la matriz. Además, estos sistemas pueden administrar la sustancia activa a tejidos específicos y proporcionar una terapia de liberación controlada. Una administración de sustancia activa dirigida y sostenida de este tipo puede disminuir la toxicidad relacionada con la sustancia activa y aumentar el cumplimiento del paciente con una dosificación menos frecuente.

[0011] En 2017 N. Nafee describe SLNs revestidos de Poloxámero, Tween y PVA que mostraban velocidad de difusión más rápida en moco (N. Nafee, K. Forier, K. Braeckmans, M. Schneider, Mucus-penetrating solid lipid nanoparticles for the treatment of cystic fibrosis: Proof of concept, challenges and pitfalls, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2017). El documento WO2017097783 está dirigido a una composición inmunogénica que comprende SLN, en donde los SLN comprenden un fosfato de aminoalquil glucosaminida (AGP). Lípidos preferidos para su uso en la presente invención son behenatos de glicerol. En alguna forma de realización de la invención, los SLN son catiónicos. Los SLN catiónicos pueden, por ejemplo, permitir potencialmente la mucoadhesión por su interacción electrostática con el recubrimiento de mucina polianiónica en la mucosa sublingual. En otras formas de realización, los SLN son SLN recubiertos con metilglicol quitosano. El tamaño medio de los GC en la composición es de entre 30 y 200 nm. La composición se administra por vía transmucosa, como la administración sublingual.

[0012] US 2014/079785 A1 y US 2015/359738 A1 describen composiciones de SLN, pero no con los mismos ingredientes específicos reivindicados.

[0013] No se conocen las composiciones de nanopartículas lipídicas sólidas en soporte mucoadhesivo destinadas a permitir una estancia prolongada de la composición en las superficies epiteliales mucosas incluyendo capas de modo que las partículas penetren completamente a través de las capas y se absorban completamente.

Divulgación de la invención

[0014] El objetivo de la invención es crear un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas seguro con mayor eficacia y con efecto depo controlable para el transporte y liberación de sustancias activas, incorporado en SLN, cuyo sistema es capaz de formar una película continua sobre la superficie epitelial aplicada, tener baja viscosidad y alta adhesividad, falta de toxicidad y ser compatible con los SLN dispersos, los cuales poseen una alta lipofilicidad y un perfil de disolución in vitro extremadamente bajo (o nulo), para preservar el sustancia activa dentro de la dispersión y para indicar tanto la resistencia a la lipasa como la capacidad de penetrar libremente a través de las membranas celulares en las células, donde liberar la sustancia o sustancias activas mediante una erosión intracelular, utilizando un método simplificado y eficaz para su producción.

[0015] El objetivo de la invención se consigue por la formulación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas, que comprende en un medio acuoso que contiene 0,01 a 2,00 % en peso de hidroxipropil metil celulosa y de 0,10 a 10 % en peso dispersado nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) para la liberación intracelular de sustancias activas, donde dicha dispersión de SLN contiene nanopartículas con un diámetro de 15 a 100 nm, cuyas nanopartículas comprenden de 20 a 99 partes p/p de un lípido sólido seleccionado del grupo de ceras vegetales naturales o sintéticas, de 0,01 a 20 partes p/p de succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS), concentrado de aceite de palma rojo con un contenido de tocotrienoles del 30% en una cantidad de hasta el 20% en peso del lípido total y de 0,00001 a 70 partes p/p de una sustancia activa incorporada en su núcleo.

[0016] La hidroxipropil metil celulosa de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas, de acuerdo con la invención, tienen una viscosidad de 2500 a 5500 cps (mPa.s), preferiblemente más de 3000 a menos de 5000 cps (mPa.s), más preferiblemente de 3200 a 4800 cps (mPa.s), (Ubbelohde, solución al 2% en peso en agua, 20°C, de acuerdo con la USP). Su solución acuosa forma un vehículo mucoadhesivo destinado a permitir una permanencia prolongada de la composición en las superficies epiteliales, incluidas las capas de moco, de modo que las partículas penetren completamente a través de las capas y se absorban por completo.

[0017] El sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas puede incluir en tampones de adición, sales isotónicas y conservantes.

[0018] En una forma de realización preferida, la composición de la SLN del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas contiene cera de carnauba como la cera natural de la planta. Esta cera natural es preferible debido a su menor cristalinidad relacionada con la complejidad de la composición. Es preferible la cera de carnauba, porque es la más dura entre las ceras vegetales. Es resistente a la degradación enzimática en el tracto gastrointestinal y los espacios intercelulares, debido a que tiene una composición de hidrocarburos de cadena larga y un entrecruzamiento débil. La cera de carnauba es capaz de transportar sustancias activas en estado intacto a las células. Además, la cera de carnauba no forma corona proteica con la albúmina humana y otras proteínas solubles dentro del cuerpo humano a diferencia de muchos otros lípidos.

[0019] La inclusión de concentrado de aceite de palma rojo de lípidos con contenido de 30% de tocotrienoles en la matriz de la nanopartícula de lípidos de sólido (SLN) es una forma de realización preferida de la invención. Como lípido líquido se pueden utilizar, también, otros lípidos, como aceite natural y sintético con alto contenido en Tocotrienol, como aceite de salvado de arroz, aceite de germen de trigo o aceites animales. El lípido líquido de la presente invención sirve para debilitar parcialmente la fuerte estructura cristalina de la cera de carnauba con el fin de aumentar su capacidad de incorporación de la sustancia activa. La cantidad de lípido líquido no debe exceder el umbral de formación de dominios líquidos dentro de la partícula lipídica. Este umbral es dinámico y, excepto la cantidad de lípidos líquidos, depende de la naturaleza y cantidad del resto de ingredientes en la composición de partículas.

[0020] En otra forma de realización, la nanopartícula de lípidos de sólido del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas, de acuerdo con la invención incluye en la estructura de la matriz, además, un polisorbato seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 o polisorbato 80. El polisorbato está en una cantidad de 0,01 a 10 p/p partes. En una forma de realización preferida, el agente de superficie de la nanopartícula de lípidos de sólido del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas que actúa, según la invención, el polisorbato es polisorbato 40.

[0021] Se establece que d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) es hasta ahora el inhibidor de la bomba de eflujo más potencial, mientras que se encontró que los polisorbatos aumentan significativamente la permeabilidad apical-basolateral y disminuyen la permeabilidad basolateral-apical (BL-AP), TPGS exhibe una reducción en la permeabilidad BL-Ap en monocapas Caco-2. Los polisorbatos inhiben el transportador de péptidos. Entonces se puede especular que, según los datos de la literatura, una combinación de Tp Gs y polisorbato debe expresar un efecto sinérgico sobre la inhibición de P-gp. Sin embargo, el efecto inverso también podría considerarse posible debido a actividades opuestas en la fluidez de la membrana: los polisorbatos fluidizan, pero TPGS rigidiza la fluidez de la membrana. Es por eso que se excluye la obviedad de los resultados de la combinación entre TPGS y polisorbato.

[0022] La dispersión de nanopartículas lipídicas sólidas, incluido en el sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según la invención, tiene las nanopartículas lipídicas sólidas con una estructura de una matriz para la incorporación de sustancias activas, escapar de la liberación de la sustancia activa en los fluidos corporales y el direccionamiento de la digestión celular se logra mediante degradación enzimática del sistema digestivo, mucoso o intracelular, pero no intersticial, o por difusión fuera de la matriz de partículas.

[0023] La sustancia activa incorporada en el SLN del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas, de acuerdo con la invención, se selecciona de sustancias activas, y las sustancias utilizadas como agentes de diagnóstico, productos biológicos, suplementos alimenticios, productos cosméticos o dispositivos médicos.

[0024] El sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según la invención se prepara disolviendo hidroxipropil metil celulosa en agua para formar una solución acuosa después de que la solución recibida se añada a la enfriada gradualmente con agitación a 20°C /- 2°C de dispersión de las nanopartículas lipídicas sólidas, que se prepara mezclando el compuesto lipídico, agente de acción superficial y sustancia activa, la mezcla recibida se calienta hasta 90°C /- 2°C para fundir, se agita hasta homogeneización después añadirse a la mezcla obtenida con agitación agua calentada hasta 90°C /- 2°C.

[0025] Las ventajas de la composición de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas SLN de la invención son:

- aumento de la eficacia y depo-efecto controlable para el transporte y entrega de sustancias activas que permite que la dosis única de la medicación sea disminuida al menos 20 veces, y la dosis diaria debe reducirse de 40 a 80 veces;

- formar una película continua sobre la superficie epitelial aplicada con baja viscosidad y alta adhesividad;

- aumento sustancial del tiempo de retención de la dosis aplicada (aumento del 87%), pero no de la viscosidad (aumento de solo 1,05 cP a 33°C) mediante el uso de una pequeña cantidad de polímero mucoadhesivo;

- el SLN incluido en el sistema no es tóxico, tiene una alta lipofilicidad y un perfil de disolución in vitro extremadamente bajo (o falta de), se designa con resistencia a la lipasa y capacidad para penetrar libremente a través de las membranas celulares en las células donde liberar la(s) sustancia(s) activa(s) por una erosión intracelular;

- el sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas se produce utilizando un método simplificado y eficaz de su producción.

Breve descripción de los dibujos

[0026]

Fig. 1 muestra los tiempos de aclaramiento nasal para la dispersión mucoadhesiva de SLN (SLNMD) descrita como composición en el Ejemplo IB en comparación con la solución de referencia (RS) de Stevia, descrita en el Ejemplo 2. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X.

Fig. 2. Tiempo para la respiración nasal libre (TFNB) después de la medicación con SLNMD cargado con Mometasona, 2,5 mcg (Serie M, n = 12, cuadrados) o Mometasona/Xilometazolina, 2,5/5,0 mcg, (Serie M/X, n = 17, rombos), Media /- SE. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X

Fig. 3. Puntaje de secreción nasal después de la medicación con SLNMD cargado con Mometasona, 2,5 mcg (Serie M, n = 12, cuadrados) o Mometasona/Xilometazolina, 2,5/5,0 mcg, (Serie M/X, n = 17, rombos), Media /- SE. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X.

Fig. 4. Puntaje de picazón nasal después de la medicación con SLNMD cargado con Mometasona, 2,5 mcg (Serie M, n = 12, cuadrados) o Mometasona/Xilometazolina, 2,5/5,0 mcg, (Serie M/X, n = 17, rombos), Media /- SE. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X.

Fig. 5. Puntaje de congestión nasal después de la medicación con SLNMD cargado con Mometasona, 2,5 mcg (Serie M, n = 12, cuadrados) o Mometasona/Xilometazolina, 2,5/5,0 mcg, (Serie M/X, n = 17, rombos), Media /- SE. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X.

Fig. 6. Puntaje de estornudos después de la medicación con SLNMD cargado con Mometasona, 2,5 mcg (Serie M, n = 12, cuadrados) o Mometasona/Xilometazolina, 2,5/5,0 mcg, (Serie M/X, n = 17, rombos), Media /- SE. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X.

Fig. 7. Puntaje de irritación ocular después de la medicación con SLNMD cargado con Mometasona, 2,5 mcg (Serie M, n = 12, cuadrados) o Mometasona/Xilometazolina, 2,5/5,0 mcg, (Serie M/X, n = 17, rombos), Media /- SE. El valor p representa el nivel de significancia en la diferencia entre las Series M y M/X.

Ejemplos

[0027] A continuación, la presente invención se describe con más detalle y específicamente con referencia a los Ejemplos, que sin embargo no pretenden limitar la presente invención.

Ejemplos 1. Preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas en las variantes con y sin sustancias activas, de acuerdo con la invención.

A. Preparación de placebo 1% sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas

[0028] Para la preparación de placebo 1% sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas, se utilizan los siguientes compuestos: dispersión de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN)

[0029] Para la preparación de la dispersión de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) se mezclan cera de carnauba, concentrado de aceite de palma rojo, d-a- tocoferilo polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) y Polisorbato 40. La mezcla se calienta hasta 90°C /- 2°C para fundir y se agita hasta que se obtiene una mezcla transparente homogénea. La cantidad necesaria de agua con el NaCl disuelto se calienta hasta 90°C /- 2°C y se agrega gota a gota a la mezcla homogénea obtenida bajo agitación.

[0030] La dispersión obtenida se enfría bajo agitación a 20°C /- 2°C para dar la dispersión de nanopartículas. La cantidad de sal disódica del ácido edético se disuelve en dispersión.

[0031] 0,2 g de HPMC se disuelven en parte del agua suministrada, después se filtró a través de filtro de 20 micras y, finalmente, a la dispersión SLN para producir sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas.

B. Preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 1% con 0,2% de Stevia

[0032] Para la preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 1% con Stevia se utilizan los siguientes compuestos:

[0033] La dispersión de nanopartículas de lípidos se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A. La cantidad calculada de Stevia se agrega al sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas bajo dirección.

C. Preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 1% con 0,0025% de furoato de mometasona

[0034] Para la preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 1% con 0,0025% furoato de mometasona se utilizan los siguientes compuestos:

[0035] La dispersión de nanopartículas de lípidos se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A. La cantidad calculada de furoato de mometasona se agrega a la mezcla de lípidos antes de calentar.

D. Preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 1,0% con 0,0025% de mometasona furoato/xilometazolina 0,005%

[0036] Para la preparación del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 1,0% con 0,0025% de furonato de mometasona/xilometazolina 0,005% se utilizan los siguientes compuestos:

[0037] La dispersión de nanopartículas de lípidos se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A. La cantidad calculada de furoato de mometasona y xilometazolina se agrega a la mezcla de lípidos antes de calentar. F. Preparación de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas 3,0% con 0,1% Loratadina

[0038] Para la preparación de nanopartículas lipídicas con Loratadina al 0,1% se utilizan los siguientes compuestos:

[0039] La dispersión de nanopartículas de lípidos se obtiene según el procedimiento descrito en Ejemplo 1A. La cantidad calculada de loratadina se agrega a la mezcla de lípidos antes de calentar.

Ejemplo 2. Ensayo de mucoadhesividad nasal del sistema de dispersión mucoadhesivo en voluntarios sanos.

[0040] Para la prueba se utiliza la composición como en el Ejemplo IB.

[0041] La solución de referencia 1 (RS1) tiene la siguiente composición:

[0042] La Solución de referencia 2 (RS2) tiene la siguiente composición:

[0044] La Solución de referencia 4 (RS4) tiene la siguiente composición

[0045] La composición ha sido preparada de acuerdo con las instrucciones descritas en el Ejemplo 1A.

Sujetos del estudio

[0046] Doce sujetos sanos (8 hombres) con edades que oscilaron entre 24 y 60 años, media de 40 años, firmaron el consentimiento informado para su participación en el estudio. Ninguno de ellos padecía ninguna enfermedad crónica clínicamente significativa ni tomaba medicamentos de forma habitual. Ninguno de los sujetos fumaba actualmente y nadie había sufrido una infección respiratoria viral durante el último mes. La exploración otorrinolaringológica no reveló anomalías estructurales locales ni trastornos inflamatorios.

Diseño del estudio

[0047] Las evaluaciones se realizaron en visitas separadas con 7 días de diferencia entre ellas. Durante las visitas, se realizaron comparaciones aleatorias doble ciego entre los tiempos de aclaramiento nasal del sistema de dispersión mucoadhesiva y las soluciones RS de Stevia.

Mediciones de la depuración nasal

[0048] El aclaramiento nasal de Stevia hecho por la propia modificación del método descrito por JE Boatsman et al.

[Barquero JE, Calhoun KH, Ryan MW. Relationship between rhinosinusitis symptoms and mucociliary clearance time. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006, 134: 491-493.].

[0049] En resumen, se aplicaron 100 pl del sistema de dispersión mucoadhesiva o RS1 o RS2 de solución de Stevia mediante spray nasal con dispositivo de bomba mecánica en el vestíbulo de ambas fosas nasales en cuyo punto se inició el cronometraje. Se indicó a los sujetos que tragaran solo cuando el investigador lo indicara que realizaba la cronometría con un cronómetro. Después del primer minuto con la cabeza inclinada hacia abajo, se les dijo a los sujetos que se enderezaran y tragaran cada 30 segundos hasta que sintieran un sabor dulce en la boca.

Análisis estadístico

[0050] La comparación entre las variables continuas para cada preparación presentada como media /- SEM se realizó utilizando la prueba t de Student emparejada y Manova. La correlación entre medidas objetivas y subjetivas se realizó mediante el coeficiente de correlación de Pearson. Se aceptó un nivel de significación de dos colas de p <0,05.

RESULTADOS

[0051] Tiempos de aclaramiento nasal para el sistema de dispersión mucoadhesivo y RS1 y RS2 se muestran en la FIG. 1.

[0052] Todos los datos que implican tiempos de aclaramiento nasal cumplieron con los criterios para la distribución normal de acuerdo con la muestra de prueba de Kolmogorov-Smirnov.

[0053] Como se muestra en la Fig. 1, SLNMD expresó tiempo de aclaramiento retrasado para Stevia en comparación con RS1 y RS2, 9,58 (± 0,94) min. frente a 5,13 (± 0,69) min. frente a 6,04 (± 0,68). Si bien el tiempo de aclaramiento con RS2, que contiene 0,2% de HPMC, no se encontró significativamente diferente del de RS1, SLNMD, que también contenía 0,2% de HPMC, mostró un aumento del 87% en comparación con RS1 (p <0,001). Se encontró una fuerte correlación positiva entre RS1 y RS2 (r = 0,823) mientras que se encontró una correlación moderada entre SLNMD y RS1 y RS2 (r = 0,509, respectivamente 0,585). El aclaramiento retardado de SLNMD sugiere que HPMC solo no es el único factor en la composición que determina la alta Mucoadhesión de SLNMD, sino el efecto acumulativo de los componentes de dispersión.

CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO:

[0054] La pequeña cantidad de polímero mucoadhesivo a nivel de 0,2% aumentó sustancialmente el tiempo de retención de la dosis aplicada (87% de aumento), pero no la viscosidad (apenas aumento de 1,05 cP a 33°C para SLNMD).

[0055] Las mediciones de la viscosidad se realizan en dos niveles de temperatura, suponiendo que la temperatura de almacenamiento y la temperatura dentro de la cavidad nasal. La viscosidad de SLNMD 2,7 mPa.s a 25°C es lo suficientemente baja como para rociarla fácilmente con un dispositivo de bomba de rociado estándar. La viscosidad de 1,8 mPa.s a 33°C es lo suficientemente baja para una rápida y fácil distribución de la dosis aplicada sobre una gran superficie mucosa. La comparación entre SLNMD y RS3 tanto a 25°C como a 33°C muestra una diferencia significativa (p <0,001) en la viscosidad. SLNMD tiene menor viscosidad y mayor mucoadhesividad (aclaramiento mucociliar nasal) de soluciones acuosas de HPMC con la misma concentración (0,2%). Estas diferencias permiten que SLNMD fluya mejor, se rocíe fácilmente, se mezcle mejor con las secreciones mucosas, cubra una superficie mucosa más grande y permanezca más tiempo sobre la mucosa asegurando una mayor biodisponibilidad.

Ejemplo 3. Estudios de investigación clínica con principio(s) activo(s) cargado(s) en un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas

A. Estudio de investigación clínica de un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas cargado con furoato de mometasona de baja dosificación a una dosis de 2,5 mcg por pulverización de 100 LCM.

[0056] Este estudio clínico se ha desarrollado y diseñado con los siguientes objetivos:

- Para probar el concepto original del autor para la alta efectividad del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas cargado con sustancias activas;

- Estudiar el efecto de un aerosol nasal, que contiene un nivel inferior de principio activo, furoato de mometasona, cargado en un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesiva.

HIPÓTESIS DE TRABAJO

[0057]

- La única posible reducción de los niveles terapéuticos habituales en la terapia local de corticosteroides de rinitis alérgica perenne es su entrega intracelular sin pérdidas dentro de los forros de moco y espacios intersticiales. Según la presente invención, una administración intracelular eficaz de este tipo sólo es posible con el uso de un sistema portador de dispersión mucoadhesivo.

DISEÑO DEL ESTUDIO

[0058]

• Composición del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas de furoato de mometasona se formuló en forma de spray entregando dosis de 2,5 pg/por pulverización como se describe en el Ejemplo 1C.

• 12 pacientes ambulatorios (8 mujeres y 4 hombres, con edades entre 18 y 69 años) del Departamento de Inmunología y Alergología del Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias, diagnosticados con rinitis alérgica perenne dieron su consentimiento informado para participar como voluntarios en el estudio y se les indicó que rociaran la preparación dos veces en cada fosa nasal "según sea necesario", pero no más de 4 veces al día.

• El estudio fue diseñado como un solo medicamento abierto (sin producto de referencia) en dos períodos, diez días cada uno, con siete días de lavado. El período de lavado se utilizó para recopilar información sobre el efecto residual esperado (depo) del nuevo medicamento.

• Los síntomas (excepto el tiempo de respiración nasal libre) se evaluaron mediante la Escala Visual Analógica (EVA), que osciló entre 0 (ausencia de síntoma) y 100 (expresión completa del síntoma).

• Los síntomas estudiados fueron:

-(tiempo para) respiración nasal libre después de usar el aerosol

- secreción de la nariz

- picazón en la nariz

- congestión nasal

- estornudos

- irritación ocular

[0059] Durante las pruebas clínicas, se observó el estado de salud general (o cambio de estado) de los pacientes. Los pacientes fueron examinados inicialmente y después del final de cada período. Los pacientes fueron llamados telefónicamente una vez al día de acuerdo con las medidas de estricto control diario de la aplicación de medicamentos y su debida inscripción en las fichas de los pacientes.

Análisis estadístico

[0060] La comparación entre las variables continuas presentadas como media /- SEM se realizó utilizando la prueba t de Student emparejada y Manova. Se aceptó un nivel de significación de dos colas de p <0,05.

RESULTADOS:

1. Tiempo para la respiración nasal libre (TFNB)

[0061] Los resultados se muestran en la Fig. 2, Serie M. Se observó una mejora significativa en los síntomas nasales entre el día 0 (línea de base) y el día 10 y el día 20 (p = 0 ). Se señaló una media de 5,6 h de TFNB en los pacientes con EVA el día 20 del estudio. El TFNB alcanzó la meseta de duración el día 7 del Período I, mientras que se observó ya en el día 3 del Período II. Se encontró una fuerte correlación positiva (r de Pearson = 0,92) entre períodos. Se observó un efecto residual de 294% por encima de la línea de base el día 0 del Período II. No se logró hinchazón de rebote nasal durante la prueba.

2. Puntuación de secreción nasal durante los periodos de medicación

[0062] Los resultados se muestran en la Fig. 3, Serie M. Mejora significativa (p <0,05) en los síntomas nasales fue observada. El efecto máximo se logró el día 4 del Período I y el día 3 del Período II. Se encontró una fuerte correlación positiva (r de Pearson = 0,77) entre períodos. Se observó un efecto residual de una disminución del 32% con respecto al valor inicial el día 0 del Período II.

3. Prurito nasal durante los períodos de medicación

[0063] Los resultados se muestran en la Fig. 4, Serie M. El prurito prácticamente desapareció a lo largo de los días del período I. El síntoma fue disminuyendo gradualmente hasta el final del período I, mientras que alcanzó el mínimo en día 6 en el Período II y se mantuvo sin cambios. Se encontró una fuerte correlación positiva (r de Pearson = 0,83) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 26% desde la línea de base se observó el día 0 del Período II.

4. Puntuación de congestión nasal durante los períodos de medicación

[0064] Los resultados se muestran en la Fig. 5, Serie M. La sensación de congestión nasal se redujo significativamente (p <0,05) durante la medicación con una reducción del 50% de los síntomas el día 20. El síntoma fue disminuyendo gradualmente durante los períodos. Se encontró una correlación positiva moderada (r de Pearson = 0,64) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 23% desde la línea de base se observó el día 0 del Período II.

5. Estornudos durante los periodos de medicación

[0065] Los resultados se muestran en la Fig. 6, Serie M. Los estornudos mejoraron significativamente (p <0,05) durante el transcurso de la medicación. Se observó una disminución gradual durante los períodos de tratamiento. Se encontró una correlación positiva moderada (r de Pearson = 0,69) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 31% desde la línea de base se observó el día 0 del Período II.

6. Irritación ocular durante la medicación

[0066] Los resultados se muestran en la Fig. 7, Serie M. La irritación ocular prácticamente se eliminó durante la medicación. Se encontró una correlación positiva moderada (r de Pearson = 0,71) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 93% desde la línea de base se observó en el día 0 del Período II.

CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO

[0067] El estudio demostró una alta eficacia, el efecto persistente (depo) de más de 7 días, y excelente tolerabilidad sin efectos adversos durante el período de ensayo de SLNMD de furoato de mometasona a dosis de 2,5 mcg por aerosol en los síntomas de la rinitis alérgica perenne. No se observaron signos de daño en la mucosa nasal durante el último examen después del final del estudio.

B. Estudio de investigación clínica de un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas cargado con una combinación de furoato de mometasona/xilometazolina en dosis bajas a una dosis de 2,5 mcg/5 mcg por pulverizaciones de 100 mcl.

[0068] Este estudio clínico ha sido desarrollado y diseñado con los siguientes objetivos:

- Para demostrar el concepto original del autor para alta efectividad de combinaciones de baja sustancia activa cuando se aplican a las membranas mucosas cargadas en el sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas. - Para estudiar el efecto de un aerosol nasal, que contiene un bajo nivel de combinación de principio activo Mometasona/Xilometazolina, cargado en un sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesiva.

HIPÓTESIS DE TRABAJO

[0069]

- La única reducción posible de los niveles terapéuticos habituales en la terapia con corticosteroides locales de la rinitis alérgica perenne es su administración intracelular sin pérdidas dentro de los revestimientos mucosos y los espacios intersticiales. De acuerdo con la presente invención, una administración intracelular tan eficaz sólo es posible con el uso de un sistema portador de dispersión mucoadhesivo.

- La xilometazolina aumenta el efecto de la mometasona sobre los síntomas de la rinitis. Por tanto, se pueden aplicar ambas sustancias activas en dosis subterapéutica, asegurando el efecto terapéutico acompañado de disminución o ausencia de efectos adversos. Sin embargo, nunca se ha observado tal efecto sinérgico en la subdosificación. La hipótesis del autor para tal sinergismo se basa solo en el supuesto para la aplicación del sistema terapéutico de dispersión mucoadhesiva.

DISEÑO DEL ESTUDIO

[0070] Composición de sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas de furoato de mometasona/xilometazolina se formuló en forma de spray administrando dosis de 2,5 mcg/5.0 mcg por pulverización como se describe en el Ejemplo ID.

• 17 pacientes ambulatorios (10 mujeres y 7 hombres, con edades comprendidas entre 18 y 69 años), del Departamento de Inmunología y Alergología del Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias, diagnosticados con rinitis alérgica perenne dieron su consentimiento informado para participar como voluntarios en el estudio y se les indicó que rociaran la preparación dos veces en cada fosa nasal "según sea necesario", pero no más de 4 veces al día.

• El estudio se diseñó como un solo medicamento abierto (sin producto de referencia) en dos períodos, diez días cada uno, con siete días de descanso. El período de lavado se utilizó para recopilar información sobre el efecto residual esperado (depo) de la nueva medicación y, por otro lado, para observar la eventual hinchazón de rebote después del día 7, generalmente relacionada con el uso del descongestionante.

• Los síntomas fueron evaluados por la Escala Visual Analógica (EVA), que varió entre 0 (ausencia de síntoma) y 100 (expresión completa del síntoma).

• Los síntomas estudiados fueron:

-(tiempo para) respiración nasal libre después de usar el aerosol

- secreción de la nariz

- picazón en la nariz

- congestión nasal

- estornudos

- irritación ocular

[0071] Durante las pruebas clínicas, se observó el estado general de salud (o cambio de condición) de los pacientes. Los pacientes fueron examinados inicialmente y después del final de cada período. Los pacientes fueron llamados telefónicamente una vez al día de acuerdo con las medidas de estricto control diario de la aplicación de medicamentos y su debida inscripción en las fichas de los pacientes.

Análisis estadístico

[0072] La comparación entre las variables continuas presentadas como media /- SEM se realizó utilizando la prueba t de Student emparejada y Manova. Se aceptó un nivel de significación de dos colas de p <0,05.

RESULTADOS

7. TFNB

[0073] Los resultados se muestran en la Fig. 2, Serie M/X. Se observó una mejora significativa en los síntomas nasales entre el día 0 y el día 10 y el día 20 (p = 0). Se apuntó 15 h de TFNB medio en los pacientes con EVA el día 20 del estudio. El TFNB aumentó gradualmente durante los períodos de tratamiento. Se encontró una fuerte correlación positiva (r de Pearson = 0,87) entre períodos. Se observó un efecto remanente de 625% por encima de la línea de base el día 0 del Período II. No se logró hinchazón de rebote nasal durante la prueba.

8. Puntuación de la secreción nasal durante los períodos de medicación

[0074] Los resultados se muestran en la Fig. 3, Serie M/X. Se observó una mejora significativa (p <0,05) en los síntomas nasales. Si bien la puntuación de los síntomas disminuyó gradualmente durante el Período I, alcanzó su mínimo el día 7 del Período II. Se encontró una fuerte correlación positiva (r de Pearson = 0,82) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 25% de la puntuación de síntomas inicial (día 0, Período I, antes del tratamiento) se observó en el día 0 del Período II.

9. Prurito nasal durante los periodos de medicación

[0075] Los resultados se muestran en la Fig. 4, Serie M/X. El prurito prácticamente desapareció a lo largo de los días del período I. El síntoma fue disminuyendo gradualmente hasta el día 9 del período I, mientras que alcanzó el mínimo el día 4 y permaneció sin cambios hasta el final del Período II. Se encontró una correlación positiva débil (r de Pearson = 0,35) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 17% desde la línea de base se observó el día 0 del Período II.

10. Puntuación de congestión nasal durante los períodos de medicación

[0076] Los resultados se muestran en la Fig. 5, Serie M/X. La sensación de congestión nasal se redujo significativamente (p <0,05) durante la medicación con una reducción del 78% del síntoma el día 20. El síntoma disminuyó gradualmente durante los períodos. Se encontró una correlación positiva moderada (r de Pearson = 0,73) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 43% desde la línea de base se observó el día 0 del Período 11.

11. Estornudos durante los periodos de medicación

[0077] Los resultados se muestran en la Fig. 6, Serie M/X. Los estornudos se eliminaron prácticamente durante el curso de la medicación. La puntuación mínima de los síntomas se alcanzó el día 7 del Período I y el día 2 del Período 11. Se encontró una correlación positiva débil (r de Pearson = 0,12) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 57% desde la línea de base se observó el día 0 del Período II.

12. Irritación ocular durante la medicación

[0078] Los resultados se muestran en la Fig. 7, Serie M/X. La irritación ocular prácticamente se eliminó durante el curso de la medicación. Se encontró una correlación positiva débil (r de Pearson = 0,26) entre períodos. El efecto residual de una disminución del 73% desde la línea de base se observó en el día 0 del Período II.

CONCLUSIÓN DE ESTUDIO

[0079] El estudio demostró una alta eficacia, el efecto persistente (depo) de más de 7 días, y excelente tolerabilidad sin efectos adversos durante el período de ensayo de SLNMD de furoato de mometasona/xilometazolina en dosis de 2,5 mcg/5,0 mcg por pulverización sobre los síntomas de la rinitis alérgica perenne. No se observaron signos de daño en la mucosa nasal durante el último examen después del final del estudio.

C. Explicación del valor añadido del simpaticomimético local en la combinación de dosis bajas de mometasona/xilometazolina versus monoterapia con mometasona cuando se usa con SLNMD

[0080]

- una comparación entre el estudio clínico 3A y 3B.

[0081] Tanto la Serie M como M/X aumentó significativamente el TFNB (Fig. 2), todavía cargado con SLNMD siendo la combinación mostrada más rápida y efecto 2,5 veces mayor alcanzando 15 horas al final del tratamiento después de una sola dosis. Los tiempos iniciales significativamente más altos en el día 0 del Período II en comparación con el día 0 del Período I se relacionan con el efecto de depósito de larga duración de SLNMD. Durante el período de lavado de 7 días, el TFNB con Serie M se redujo significativamente, pero aún se mantuvo en un 294% por encima de la línea de base; el mismo índice para la Serie M/X fue del 625% correspondiente a más del doble del efecto de la combinación. La Serie M alcanza una meseta después del día 3 de los periodos probados, mientras que la Serie M/X incrementó de forma gradual y constante el TFNB llegando a las 15 horas el día 20. En cuanto a la congestión nasal es una de las desventajas de la monoterapia con corticosteroides, se esperaba que la combinación con descongestionante tratara este síntoma más rápido y más fuerte. Lo que fue inesperado fue el logro de un efecto duradero de más de 7 días con la xilometazolina alfa mimética de acción corta (generalmente se acepta que el efecto dura hasta 5-6 h). Hay métodos descritos en la técnica anterior para prolongar el efecto de sustancias activas administradas por vía nasal con el uso de mucoadhesión, pero la duración del efecto durante 7 días y más no podría explicarse únicamente con este fenómeno. De hecho, la mucoadhesión en la presente solicitud se ha utilizado para prolongar el tiempo de contacto de las partículas lipídicas como portadoras de la sustancia activa con la mucosa nasal y posteriormente para proporcionar un alto grado de absorción. Al producirse la digestión de las partículas dentro de las células, la única forma en que las partículas absorbidas producen efecto es la degradación intracelular del lípido y liberan la sustancia activa libre. Se espera que dicho sistema de transporte sea eficaz para sustancias activas con mecanismo de acción intracelular. Por eso se considera razonable la elección del corticosteroide (mometasona). Por otro lado, la alta eficacia de la xilometazolina administrada dentro de la célula fue inesperada, pero a niveles 20 veces más bajos que los terapéuticos porque su mecanismo de acción es mediado por el receptor alfa-adrenérgico de la membrana celular externa. Estos hallazgos de las pruebas clínicas llevaron al autor a especular en dos direcciones:

- SLNMD asegura una acción prolongada en dos etapas: 1. Por mucoadhesión para alcanzar una alta biodisponibilidad. 2. Por degradación lenta dentro de las células, resultando en un efecto de larga duración (más de 7 días).

- La xilometazolina encapsulada en SLNMD muestra un efecto 20 veces (y más) más fuerte debido a la alta biodisponibilidad y la lenta degradación de las partículas dentro de las células. Los incidentes de isquemia mucosa en el curso del tratamiento son poco probables debido al mecanismo íntimo de suministro de sustancia activa: cualquier estado de insuficiencia de oxígeno mucoso/celular debería disminuir fuertemente la función mitocondrial (y viceversa) y, en consecuencia, ralentizar la digestión de partículas y el suministro de ^S. De esta forma, la cantidad administrada de descongestionante podría "autorregularse" y nunca sobredosificarse. Esta suposición puede explicar el alivio inmediato en pacientes con rinitis alérgica leve a moderada y el retraso observado en el efecto del tratamiento de estados más graves asociados con la inflamación aguda.

[0082] Se calculó el nivel de significancia (valor p) para cada síntoma (Figs. 2-7) para las Series M y M/X, comparando las poblaciones de datos. Como era de esperar, el TFNB y la sensación de congestión nasal mostraron diferencias significativas con p <0,0001. Inesperadamente, la combinación dio un mejor control de los estornudos (p = 0,0005). Para el resto de síntomas no se encontró significación entre las Series.

CONCLUSIÓN GENERAL

[0083] Los dos estudios de investigación clínica llevaron al autor a realizar las siguientes conclusiones generales sobre el uso del sistema de SLNMD en el tratamiento de la rinitis alérgica:

- El uso de SLNMD permite que la dosis única de la medicación se disminuya al menos 20 veces, y las aplicaciones de dosis diarias deben reducirse de 2 a 4 veces. Esta reducción tiene una explicación definida y un mecanismo de acción farmacológica, basado en el aumento de la eficiencia por medios de la tecnología farmacéutica.

- El valor añadido de la inserción de simpaticomimético en una dosis baja subterapéutica a un corticosteroide de dosis baja, ambos incorporados en la fase lipídica en el sistema SLNMD, consiste en una medicación de la rinitis alérgica altamente eficaz, atóxica, bien tolerable y de larga duración, que cubre por completo todos los síntomas de rinitis alérgica.

- El uso de corticosteroide en dosis 20 veces menor que la terapéutica, así como el uso de la combinación de corticosteroide más descongestionante (xilometazolina) en niveles de dosis al menos 20 veces más bajos que los terapéuticos, solo pueden poseer un efecto terapéutico detectable cuando se encapsula dentro de un sistema de soporte especial, como el presentado en la aplicación actual.

- La disminución de dosis de corticoides y descongestionantes (hasta 80 veces al día) elimina las reacciones adversas, relacionadas con el uso típico de los mismos medicamentos. Esto es especialmente importante en la pediatría y en todos los casos en los que se necesita una terapia a largo plazo, la reducción de las reacciones adversas y los efectos tóxicos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesiva, que incluye un medio acuoso farmacéuticamente aceptable y nanopartículas, caracterizado porque el medio acuoso contiene de 0,01 a 2,00% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y las nanopartículas son nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) en forma de dispersión y en una cantidad de 0,10 a 10% en peso, la dispersión de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) comprende nanopartículas con un diámetro de 15 a 100 nm, cuyas nanopartículas constan de 20 a 99 partes p/p de un lípido sólido seleccionado del grupo de cera vegetal natural o sintética, de 0,01 a 20 partes p/p de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), concentrado de aceite de palma rojo con un contenido de tocotrienoles al 30% en una cantidad de hasta el 20% en peso del lípido total y de 0,00001 a 70 p/p partes de una sustancia activa incorporada en su núcleo.

2. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesiva, según reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de nanopartículas de hidroxipropilmetilcelulosa de dispersión mucoadhesiva tiene una viscosidad de 2500 a 5500 cps (mPa.s), preferiblemente de más de 3000 a menos de 5000 cps (mPa.s), más preferiblemente de 3200 a 4800 cps (mPa.s).

3. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según las reivindicaciones 1 y 2, donde el lípido sólido en la composición de nanopartículas de lípidos sólidos (SLN) es cera de carnauba.

4. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medio acuoso comprende además tampones, sales isotónicas y conservantes.

5. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) comprenden además de 0,01 a 10 partes p/p de un polisorbato, seleccionado entre polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 o polisorbato 80.

6. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según la reivindicación 5, donde el polisorbato es polisorbato 40.

7. Sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sustancia activa incorporada en el núcleo de la nanopartícula lipídica sólida (SLN) se selecciona entre compuestos farmacéuticamente activos, y entre las sustancias utilizadas como agentes de diagnóstico, productos biológicos, complementos alimenticios y en cosmética, dispositivos médicos.

8. Método de producción del sistema de nanopartículas de dispersión mucoadhesivas según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se disuelve hidroxipropilmetilcelulosa en agua para formar una solución acuosa después de que la solución acuosa recibida se agrega a la solución enfriada gradualmente bajo agitación a 20°C /- 2°C de dispersión de las nanopartículas lipídicas sólidas, que se prepara mezclando el compuesto lipídico, d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), concentrado de aceite de palma rojo con un contenido de tocotrienoles al 30% y el principio activo, la mezcla recibida se calienta hasta 90°C /- 2°C para fundir, se agita hasta homogeneización, y después a la mezcla obtenida bajo agitación se le agrega agua calentada hasta 90°C /- 2°C.