KR20170016970A - 피부 또는 점막에 활성 물질의 특정 용량을 투여하기 위한 전기수력학적으로 수득된 섬유를 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 전기방사 섬유에 관한 것이다:
i) 제1 용매 중 용해되는 친수성 폴리머,
ii) 상기 제1 용매 중 용해되기 어려운 생체접착성 물질,
iii) 선택적으로, 약제 물질.

Description

피부 또는 점막에 활성 물질의 특정 용량을 투여하기 위한 전기수력학적으로 수득된 섬유를 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING ELECTROHYDRODYNAMICALLY OBTAINED FIBRES FOR ADMINISTRATION OF SPECIFIC DOSAGES OF AN ACTIVE SUBSTANCE TO SKIN OR MUCOSA}

본 발명은 약물-함유 전기수력학적으로 수득된 섬유 (drug-containing electrohydrodynamically obtained fibres), 및 피부 또는 점막에 하나 이상의 약제 물질의 특정 양을 전달하기 위해서 피부, 입술 또는 점막에 적용 (application)하기 위한, 상기 섬유를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조제 원리는 섬유 중 상기 생체접착성 물질 (bioadhesive substance)이 용해되지 않은 물질의 형태로 존재하도록 하여, 이는 구강내 예를 들어 타액과 접촉시 인 시추 (in situ) 생체접착 (bioadhesion)을 가능하게 한다. 상기 섬유은 층의 형태이며, 하나 이상의 부가적인 층, 예를 들어 물 또는 타액에 불용성인 배킹층 (backing layer) 및/또는 최종 조성물로부터 약제 물질의 방출에 영향을 줄 수 있는 층이 제공될 수 있다.

더욱이, 상기 조성물은 예를 들어 염증성 장 질환의 치료를 위해서 가령 성대 (vocal cord) 또는 장 (bowel)과 같은 내부 습성 표면 (internal wet surfaces)에 국소 적용하기에 적당하다. 특히, 본 발명은 구강 점막에 약제 물질을 전달하기 위해 구강에 적용하기 위한 전기수력학적으로 수득된 섬유를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

피부 또는 점막내 질병의 치료에 관련된 하나 또는 주요한 문제는 질병이 있는 피부 또는 점막에 정확한 양의 약제 물질을 전달하는 것이다. 피부 또는 점막내 질병의 치료에 사용하기 위한 조성물은 크림, 연고 또는 겔의 형태로 매우 다양하며, 이는 환자에 의해 다양한 크기의 질병 부위에 다양한 양의 조성물을 펴바름 (spreading)으로써 적용되고, 상기 조성물이 상기 부위에 다양한 두께의 층으로 발라진다.

따라서, 일반적으로 용량과 효과, 개체간 (interindividual)과 개체내 (intraindividual) 변화 (variations) 사이 등의 관련성과 관련하여 신뢰할만한 결과를 얻는 것이 매우 어렵다.

고약 (plasters)과 같은 경피 시스템 (transdermal systems)이 피부를 침투해야 하는 약제 물질에 대해서 보통 사용되며, 즉, 상기 경피 시스템은 피부 또는 점막의 질병의 치료에 사용하려는 것은 아니며, 여기서 상기 약제 물질은 피부 또는 점막에서 또는 이들 내에서 국소적으로 작용해야 한다. US 4,765,983에서는 구내염 (stomatitis)에 사용하기 위한 접착성 의료 테이프 (adhesive medical tape)에 관한 것이다. 상기 테이프는 장용성 (intestine soluble) 폴리머로 이루어진 지지층 (support layer), 및 스테로이드를 함유하는 수용성 폴리머로 필수적으로 이루어진 적어도 2개의 약제-함유 층들을 포함한다.

용량의 가변성 (variability)으로 인해, 피부 또는 점막 질환의 치료를 통제하고, 치료의 지속 또는 중단에 관한 올바른 결정을 내리는 것이 매우 어려우며, 이는 예를 들어 치료에 대한 편익/위험 프로파일 (benefit/risk profile)을 판단하는 것이 어렵기 때문이다. 예를 들면 전신 부작용이 관찰되는 경우, 상기 부작용이 과도한 용량에 의한 것인지 (상기 환자가 너무 넓은 부위에 대해 상기 조성물을 펴바름으로써 너무 많은 용량을 적용하거나, 또는 환자가 너무 두껍게 상기 조성물을 바름) 또는 상기 부작용이 치료를 중단함으로써만 피할 수 있는지를 알기 어렵다. 저-용량 (under-dosing)은 또한 국소 요법, 특히 크림, 연고, 로션 또는 기타 액체 또는 반-액체 조성물이 사용되는 경우에 문제가 있을 수 있다. 일반적으로, 국소 치료를 받는 환자의 30%가 저-용량으로 투여되고 있다.

규제 보건 당국에 의해서 약학적 조성물이 승인되기 위해서, 치료 효과, 지시 (indication), 부작용, 독성 효과, 용량 등과 관련된 실질적 서류가 필요하다. 이를 위해서, 용량의 가변성과 관련된 영향이 회피되거나 또는 실질적으로 감소될 수 있다면, 즉 적용된 용량이 조절되고, 상기 조성물을 적용하는 환자의 판단 (예를 들어, 면적, 두께, 빈도, 등)에 따르지 않을 수 있다면 유익할 수 있다. 상기 방식에서, 더 신뢰할 수 있는 편익/위험 프로파일이 얻어질 수 있다.

더욱이, 구강 점막내 질병의 치료에 사용하기 위한 조성물이 효과적이기 위해서, 특정 기간 동안 질환 부위에 체류해야 한다. 예를 들어 필름과 같은 조성물이 구강내 질병의 치료에 사용되는 것으로 의도되지는 않지만, 체순환으로 상대적으로 빠른 흡수를 수득하기 위해서 사용된다. 필름은 보통 상대적으로 빠르게 분해되어서, 이들은 사용에 적당하지 않거나 또는 매일 여러번 적용될 수 있다.

또 다른 문제는 구강, 또는 질, 안구 점막 등과 같은 습성 환경에 위치한 기타 점막으로 투여에 관한 것이다. 많은 질병이 상기 구강에 위치하며, 국소 치료 (예를 들어, 구강 편평태선 (oral lichen planus))가 요구된다. 이러한 치료는 용액, 크림, 페이스트, 또는 연고를 사용하여 종종 실시되며, 질병이 있는 부위에 상기 조성물을 손가락으로 펴바름으로써 투여된다. 전술한 단점 뿐만 아니라, 혀의 움직임과 함께 침샘에 의해서 생성된 타액은 상기 투여 부위로부터 상기 조성물을 제거시키는 경향이 있으며, 치료 효과를 감소시킬 것이다.

그러므로, 본 발명의 기술분야에 개시된 바와 같이, 피부 또는 점막에 위치한 질병의 치료를 위한 조성물을 개발할 필요가 있으며, 상기 조성물은 특정 용량이 질병이 있는 부위에 용이하게 적용될 수 있는 방식으로 디자인된다. 특히, 상기 조성물은 연장된 기간 동안 적용 부위에 체류할 수 있다.

본 발명은 하기를 포함하는 전기수력학적으로 수득된 섬유를 제공한다:

i) 제1 용매 중 용해되는 섬유-형성 친수성 폴리머 (fibre-forming hydrophilic polymer),

ii) 상기 제1 용매 중 용해되기 어려운 생체접착성 물질 (bioadhesive substance),

iii) 약제 물질.

개별 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 전기수력학적으로 수득된 섬유에 관한 것이며:

i) 제1 용매 중 용해되는 섬유-형성 친수성 폴리머,

ii) 상기 제1 용매 중 용해되기 어려운 생체접착성 물질,

즉, 섬유는 전술한 섬유의 유사체 (analogous)이지만, 약제 물질의 임의의 함량을 포함하지 않는다. 상기 섬유-형성 친수성 폴리머, 상기 생체접착성 물질, 그 농도, 상기 생체접착성 물질과 상기 섬유-형성 친수성 폴리머 사이의 비율, 및 상기 섬유를 포함하는 조성물과 관련된 본원에 언급된 모든 상세는 약제 물질의 임의의 함량을 포함하지 않는 섬유 또는 조성물에 준용하여 적용된다. 본 발명자들은 상기 섬유 또는 상기 섬유를 포함하는 조성물이 예를 들어 구강내 합병증이 없는 상처의 치료와 같은 특정 사례에 사용하는데 적당할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 맥락에서, 용어 전기수력학적으로 수득된 섬유 (electrohydrodynamically obtained fibres)는 섬유가 정전기와 관련된 방법으로 수득되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 방법에 대한 전반적인 용어는 전기수력학적 (electrohydrodynamic: EHD) 방법이며, 전기방사 (electrospinning), 전기분사 (electrospraying), 동축 전기방사 (coaxial electrospinning), 동축 전기분사 (coaxial electrospraying), 에멀젼 전기방사 (emulsion electrospinning), 등을 포함한다. 이러한 방법은 본 발명에 따른 섬유의 제조와 관련된 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 실제적인 이유로, 용어 "전기방사 섬유 (electrospun fibres)"가 사용되지만, 그러나 전기방사에 의해서 수득된 섬유에 한정되지 않고, 전술한 바와 같은 전기수력학적 방법에 의해서 수득된 섬유인 것으로 의도된다.

전기방사 섬유가 박층 (thin layer)으로 제공되며, 이는 피부, 점막 또는 습성 내부 표면에 부착된다. 상기 약제 물질은 상기 전기방사 섬유에 균질하게 분포되므로, 상기 층의 표면적 당 약제 물질의 농도가 일정하고, 상기 약제 물질의 용량은 상기 층의 측정된 면적을 사용하여 용이하게 측정될 수 있다.

본 발명의 중요한 특성은 섬유-형성 친수성 중합체 및 생체접착성 물질의 조합을 사용하는 것이고, 상기 2개의 물질은 특정 용매 중 상이한 용해도를 갖는다. 그러므로, 상기 섬유-형성 친수성 물질은 용매 중 용해되어야 하며, 반면에 상기 생체접착성 물질은 용해되어서는 않되거나 또는 상기 생체접착성 물질의 적어도 소량만이 용해되어야 한다.

상기 용매는 C1-C3 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 그 혼합물일 수 있다. 상기 용매 또는 용매 혼합물은 또한 물과 같은 수성 매질의 최대 20% v/v로 포함할 수 있다.

일부 경우에, 상기 용매는 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물이다. 에탄올은 20% v/v 미만의 물, 통상적으로 약 3-10% v/v를 포함할 수 있다.

상기 용매 또는 용매 혼합물 (하기에서 통상적으로 "용매"라고 함)이 상기 섬유의 제조에 사용된다. 그러므로, 상기 섬유를 제조하기 위해서, 상기 성분들이 상기 용매 중 함유되고; 상기 친수성 폴리머가 상기 용매 중 용해되며; 또한 상기 생체접착성 물질이 용해되지 않은 형태이거나 또는 상기 생체접착성 물질의 적어도 90% w/w가 용해되지 않은 형태이다. 상기 성분들이 상기 동일한 형태의 용매 중 용해/분산되지만, 그러나 하나, 둘, 또는 세개의 상이한 혼합물로서 상기 전기방사 공정에 적용될 수 있다.

사용된 용매 중 친수성 폴리머 및 생체접착성 물질의 용해도는 본 발명의 섬유의 소망하는 특성을 수득하기 위해서 중요하다. 그러므로, 상기 친수성 폴리머는 25 ℃에서 3 g/100 ml 또는 그 이상, 또는 25 ℃에서 10 g/100 ml 또는 그 이상의 제1 용매 중 용해도를 가져야 하며, 상기 생체접착성 물질은 25 ℃에서 0.5 g/100 ml 또는 그 이하, 또는 25 ℃에서 0.1g/100 ml 또는 그 이하의 상기 제1 용매 중 용해도를 가져야 한다.

용해도의 차이에 의해서, 상기 생체접착성 물질이 소입자 (small particles)로서 상기 섬유에 부착된다. 상기 생체접착성 물질의 소량이 상기 용매 중 용해될 수 있으며, 그러므로 상기 섬유의 일체로 된 부분일 수 있지만, 그러나 최대 생체접착성 효과를 달성하기 위해서, 상기 생체접착성 물질이 상기 섬유에 부착되고, 섬유상 구조는 본질적으로 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 전기방사에 의한 것으로 고려된다.

상기 약제 물질의 특성에 따라서, 이는 상기 섬유의 일체로 된 부분일 수 있거나 또는 상기 섬유에 부착되거나 또는 상기 섬유와 혼합될 수 있다. 그러므로, 상기 약제 물질이 사용된 용매 중 용해되고, 섬유를 형성할 수 있다면, 이는 상기 섬유의 일체로 된 부분일 수 있다. 상기 조건이 존재하지 않는다면, 상기 약제 물질은 상기 섬유와의 혼합물 중 존재하는 상기 섬유에 부착될 것이다.

본 맥락에서, 용어 "상기 섬유의 일체로 된 부분 (integral part of the fibres)"은 상기 물질은 상기 섬유-형성 친수성 폴리머와 함께 상기 섬유의 섬유상 구조를 형성한다는 것을 의미한다.

상기 친수성 폴리머는 상기 전기방사 섬유 중 기본 성분이며, 섬유 물질을 형성할 수 있는 성분이다. 상기 전기방사 섬유 또는 그 조성물 중 존재하는 다른 성분들과의 어떤 혼란을 피하기 위해서, 용어 "섬유-형성 친수성 폴리머 (fibre-forming hydrophilic polymer)"가 하기에 사용된다. 상기 섬유-형성 친수성 폴리머는 C₁-C₃ 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 특히 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 중 용해되거나 또는 겔을 형성하는 폴리머가 적당하다. 상기 방사 공정 (spinning process)은 상기 섬유의 주요 성분인 폴리머가 용해된 형태로 되어서, 상기 방사 공정 도중에 분사형 (jet-like fashion)으로 바늘에서부터 접지된 수집 플레이트 (grounded collecting plate)로, 상기 용해된 폴리머의 정상 스트림 (stream)이 흐르도록 하는 것이 요구된다.

적당한 섬유-형성 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아크릴레이트 및 아크릴 코폴리머 (예를 들어, 유드라지트(Eudragit®)), 및 그 혼합물이다. 다른 폴리머, 예를 들어 에틸셀룰로스 (EC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 또는 그 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 에틸셀룰로스 (EC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 또는 그 혼합물이 특히 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및/또는 아크릴 코폴리머 (예를 들어, 유드라지트®)를 포함하는 아크릴레이트과 조합하여 사용될 수 있다. 실시예에서, 특히 PVP 및 아크릴 코폴리머가 사용되었다.

폴리비닐피롤리돈이 2,500 Da 내지 3,000,000 Da의 적당한 분자량을 갖는 등급으로 사용될 수 있다 (예를 들어, 12 내지 120의 K-값을 갖는 포비돈 (Povidone)). PVP가 Kollidon®으로 구입될 수 있다:

저분자량-범위에서, 적당한 등급은 약 25,000 내지 약 120,000 Da, 특히 약 70,000 내지 약 100,000 Da의 MW를 갖는 것이 고려된다. 본원의 실시예에서, Kolllidon® 90F가 주로 사용되었으며, 따라서 바람직한 PVP는 약 900,000 - 약 3,000,000, 특히 약 1,000 내지 약 1,500,000의 Mw를 갖는다.

에틸셀룰로스가 상표명 ETHOCEL^TM (Dow Chemical Company)로 시판되고, 다수의 상이한 등급들로 이용가능하다. Dow Chemical Company는 2개의 에톡실 타입으로 에틸셀룰로스를 제조한다 (표준 (Standard) 및 중급 (Medium)이라 함). 그 에톡실 함량에 따라서, 에틸셀룰로스는 상이한 연화점 (softening point) 및 용융점 온도를 가질 수 있다. 에틸셀룰로스가 또한 다수의 상이한 점도로 제조된다. 하기 표에서, 이용가능한 에틸셀룰로스의 목록이 제공된다.

가소성 형태 (plasticized form)로, 상기는 우수한 열가소성 (thermoplasticity)을 가지며, 몰딩 (molding), 압출 (extrusion) 또는 적층 (lamination)에 의해서 만들어진 조성물에 유용하다. 에틸셀룰로스는 또한 우수한 막-형성제 (film-former)이고, 예를 들면 정제 (tablets)의 코팅에 사용된다. 전술한 에틸셀룰로스 품질은 적어도 45.0 %의 에톡실 함량을 가지며, 따라서 이들은 에탄올 중 용해되고, 실제로 물에는 불용성이다.

아크릴레이트 및 아크릴산 유도체는 폴리메타크릴레이트, 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴 코폴리머 및 메타크릴레이트 폴리머를 포함한다. 바람직한 아크릴레이트는 상표명 유드라지트®로 시판되는 것이며, 에탄올, 또는 아크릴레이트/옥타아크릴아미드 코폴리머 (DERMACRYL 79로 시판됨) 중 용해된다. 상기는 유드라지트®E 12,5 (아미노 메타크릴레이트 코폴리머), 유드라지트® E100 (아미노 메타크릴레이트 코폴리머; 염기성 부틸레이티드 메타크릴레이트 코폴리머), 유드라지트®E PO ((아미노 메타크릴레이트 코폴리머), 유드라지트®L 100-55, 유드라지트®L 100 (메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 코폴리머 1:1), 유드라지트®S 100 (메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 1:2), 유드라지트®RL 100, 유드라지트®RL 100 (암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 타입 A), 유드라지트®RL PO, 유드라지트®RS 100 (암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 타입 B), 유드라지트®RS PO를 포함한다. 유드라지트®E는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 기타 중성 메타크릴산 에스테르에 기초한 양이온성 폴리머이고; 유드라지트®L 및 S는 메타크릴산 코폴리머이고, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 양이온성 코폴리머화 생성물이다. 유드라지트®RL 또는 RS는 아크릴산 및 메타크릴산으로부터 합성된 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머이다.

유드라지트®E 100은 pH 5.5 미만에서 가용성이고, E 12.5는 pH 5 이상에서 가용성이다.

유드라지트®L30 D-55, L-100-55 (메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 코폴리머 1:1), L 100, L 12,5는 통상적으로 장용 조제 (enteric formulations)에 사용되며, 그러나 본 발명의 섬유로부터 약제 물질의 방출을 지연시키기 위해서 사용될 수 있다. 유드라지트® L30 D-55, 및 L-100-55는 pH 약 5.5에서 용해되고, 등급 L 100 및 L 12,5는 pH 6 또는 그 이상에서 용해된다.

타액의 pH가 보통 약 5-6이기 때문에, 상기 폴리머는 구강 사용을 위한 섬유에 관심이 있다. 지연되거나 또는 연장된 방출은 요구되는 경우에는, 더 낮거나 또는 더 높은 pH에서 용해되는 폴리머가 사용에 더 적당할 수 있다.

유드라지트® 제품이 지연-방출 조제에 대해서 이용가능하며, 상기 등급은 본 발명의 섬유에 단독으로 또는 다른 친수성 폴리머와 함께 혼입시키는데 관심이 있을 수 있다. 관련 등급들은 RL, RS, NE 및 NM 시리즈, 예를 들어 RL 100, RL PO, RL 30D, 및 RL 12,5, RS 100, RS PO, RS 30D, 및 RS 12,5, NE 30D 및 NE 40D, 및 NM 30D에 속한다.

히드록시프로필셀룰로스는 비-이온성 수용성 셀룰로스 에테르이다. 이는 유기 용매 용해도, 열가소성 및 표면 활성과, 상기 농후 및 안정화 특성을 조합한다. 상기 섬유는 높은 습도에서 가요성 (flexible) 및 점착방지성 (non-tacky)이 있다. 히드록시프로필셀룰로스가 KLUCEL^TM이라는 이름으로 시판된다.

본 맥락에서, 상기 바람직한 섬유-형성 친수성 폴리머가 PVP, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 아크릴레이트 및 아크릴산 유도체, 및 그 혼합물으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 섬유 중 상기 섬유-형성 친수성 폴리머(들)의 농도는 통상적으로 약 40% w/w 내지 약 92% w/w, 특히 약 50% w/w 내지 약 85% w/w, 또는 약 60% w/w 내지 75% w/w이다.

본 발명의 섬유는 또한 생체접착성 물질을 포함한다. 상기 섬유의 용이한 제조와 상기 점막에 적용 후에 인 시추로 원하는 생체접착 특성을 수득하기 위해서, 상기 생체접착제 자체는 상기 섬유-형성 친수성 폴리머를 함유하는 용액의 점도에 현저하게 기여하지 않는 것이 중요하다.

본 맥락에서, 용어 "생체접착성 (bioadhesive)" 또는 "생체접착 (bioadhesion)"은 피부의 표면, 입술 또는 점막 표면과 같은 특정 생물학적 위치에 부착되는 것을 나타낸다. 생체접착성 물질은 본 발명의 약물-함유 섬유에 생체접착성 (bioadhesiveness)을 부여하거나, 또는 특정 사례에서, 본 발명의 조성물 중 예를 들면 개별 층으로서 포함될 수 있으며, 상기는 적용 후에 피부 또는 점막에 마주하는 내부층 (inner layer), 즉 상기 피부 또는 점막과 접촉하는 층이다.

본 맥락에 사용하기 위한 상기 생체접착성 물질이 덱스트란, 폴리에틸렌 옥시드, 알기네이트, 트라가칸트 (tragacanth), 카라기난 (carrageenan), 펙틴, 젤라틴, 구아 (guar), 크산탄 (xanthan), 젤란 (gellan), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로스 및 그 알칼리 염, 아크릴산의 폴리머 (PAA 유도체), 키토산, 렉틴 (lectins), 티올레이티드 폴리머 (thiolated polymers), 폴리옥스 WSRA (polyox WSRA), PAA-co-PEG (PEG는 폴리에틸렌 글리콜임), 및 그 혼합물로부터 선택될 수 있다.

일반적으로, 폴리머의 접착성 효과가 분자량이 증가되면 증가될 것으로 기대된다. 그러므로, 일반적으로 상대적으로 높은 분자량을 갖는 접착성 폴리머가 바람직하다.

폴리에틸렌 옥시드가 100,000 내지 4,000,000의 적당한 분자량을 갖는 등급으로 사용될 수 있다. 바람직한 등급은 약 700,000 내지 약 4,000,000의 평균 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥시드가 100,000 Da 내지 7,000,000 Da의 분자량을 갖는 POLYOX^TM (Dow Chemical Company)라는 이름으로 시판된다. 본원의 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 적당한 폴리에틸렌 옥시드는 2,000,000 Da 또는 그 이상, 예를 들어 2,000,000 - 7,000,000 Da의 분자량을 갖는다.

덱스트란이 400,000 Da 내지 약 2,000,000 Da의 적당한 분자량을 갖는 등급으로 사용될 수 있다. 바람직한 덱스트란은 약 500,000 Da 내지 약 2,000,000 Da, 특히 약 700,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 1,000,000 내지 약 2,000,000 Da의 분자량을 갖는다.

셀룰로스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다.

메틸셀룰로스가 METHOCEL^TM (Dow Chemical Company)의 이름으로 시판되고, 넓은 범위의 점도 등급 (3 mPA*s 미만으로부터 100,000 mPA*s 이상까지)으로 이용가능하다.

HPMC가 상기 점도에 따라 다양한 품질로 시판된다. HPMC가 Metocel® 및 Klucel®의 이름으로 시판된다. 적당한 HPMC는 약 80,000 내지 약 140,000의 평균 분자량을 갖는다.

카르복시메틸셀룰로스는 등급의 광범위한 선택에서 이용가능하다. 상기 점도는 10 mPa*s 내지 100,000 mPa*s의 범위이다. 또한, 광범위의 치환 수준을 갖는 그 나트륨 염으로 이용가능하다. Dow Chemical Company는 WALOCEL^TM의 이름으로 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 판매한다.

폴리비닐알콜이 20,000 Da 내지 200,000 Da의 적당한 분자량을 갖는 등급으로 사용될 수 있다.

바람직한 생체접착성 물질은 폴리에틸렌 옥시드, 덱스트란 또는 그 조합이다.

본 발명에 따른 섬유 중 생체접착성 물질의 포함으로 생체접착성이고, 연장된 기간 동안 피부 또는 점막 표면에서 떨어지지 않고 유지될 수 있는 최종 조제를 수득할 수 있다.

표면적 당 섬유 중 상기 생체접착성 물질의 양은 적당한 생체접착을 보장하기 위해서 중요하다.

상기 섬유 중 상기 생체접착성 물질의 농도는 전체 건조 중량의 합에 기초하여, 약 5% w/w 내지 약 60% w/w, 특히 약 8% w/w 내지 약 50% w/w, 또는 약 10% w/w 내지 약 40% w/w이다.

본 발명자들은 상기 섬유 중 상기 생체접착성 물질과 상기 친수성 폴리머 사이의 중량비는 0.1 내지 10의 범위, 예를 들어 0.2 내지 10의 범위내에 있어야 한다는 것을 발견하였다. 사용된 특정 친수성 폴리머 및 특정 생체접착성 물질에 따라 달라질 수 있지만, 그러나 전술한 범위는 통상적으로 사용가능하다. 상기 비율은, 생체접착 가능성이 높아지려면, 상기 생체접착성 물질이 더 낮은 비율을 갖도록 요구되므로, 선택된 생체접착성 물질에 따라 어느 정도로 달라질 것이다. 그러나, 제공된 수는 일반적 안내로서 간주된다. 본원의 실시예에서, 부가적인 예가 제공된다. 특히 적당한 결과가, 상기 생체접착성 물질과 상기 친수성 폴리머 사이의 중량비가 0.1 내지 4, 또는 0.1 내지 2인 경우에 수득되었다.

본 발명에 따른 섬유는 또한 약제 물질을 포함한다. 상기 약제 물질은 피부, 입술 또는 점막의 질병 치료를 위해 지시된 약제 물질로부터 선택되고, 상기 섬유가 전술한 내부 표면에 적용하기 위해 조성물 중에 포함되는 경우, 상기 약제 물질은 특정 치료를 위해 지시된 임의의 약제 물질일 수 있다. 본 맥락에서, 상기 약제 물질은 구강내 질병의 치료를 위해 지시된 약제 물질, 예를 들어 구강내 질병의 국소 치료를 위해 지시된 약제 물질로부터 선택될 수 있다. 특히 관심있는 약제 물질이 본원에 언급되었다. 상기 약제 물질은 사용된 친수성 폴리머 및 생체접착성 물질 중 상기 약제 용해도에 따라서 용해되거나, 용해되지 않거나, 또는 일부 용해된 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 섬유는 또한 본원에 언급한 것을 포함하는 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 하기에 언급된 부형제 이외에, 상기 섬유는 가소제 (plasticizer)를 포함할 수 있다. 상기 가소제는 상기 섬유에 특정한 가소성을 부여하고, 이는 상기 제조 공정을 촉진하고 및/또는 상기 친수성 폴리머(들)의 가요성 및 가공성을 향상시킬 수 있다. 적당한 가소제의 예로는 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 또는 트리에틸시트레이트와 같은 시트르산 에스테르, 캐스터 오일 (castor oil), 디아세틸레이티드 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트 (dibutyl sebacate), 디에틸 프탈레이트, 소르비톨, 트리아세틴 (triacetin) 또는 트리부티린 (tributyrin)과 같은 글리세롤 또는 글리세롤 유도체, 셀룰로스 니트레이트와 같은 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 100 내지 약 1500의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 또는 그 혼합물이 있다.

가소제는 상기 약물 물질의 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 가소제는 또한 방출속도 변형제 (release rate modifier)로 간주될 수 있다. 보통, 가소제의 농도의 변경은 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 보통 상기 섬유 중 가소제가 존재하는 경우 그 농도는 0 내지 약 10% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 범위이다.

상기 전기방사 섬유는 상기 전기방사 섬유로부터 약제 물질의 방출 속도를 조정 또는 조작하기 위해서 용해도 개선제 (solubility improving agent)를 또한 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 상기 약제 물질이, 상기 전기방사 섬유를 제조하는 장치로 공급되기 전에, 용해도 개선제에 용해되고, 선택적으로 하나 이상의 휘발성 용매, 특히 C₁-C₃ 알칸올 중 용해된다. 상기 방식에서, 약제 물질을 함유하는 용해도 개선제가 상기 전기방사 섬유내에 위치하도록 한다. 적당한 용해도 개선제는 폴리옥시에틸렌 지방 알킬 에스테르, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₈-C₁₄ 지방산의 이소프로필 에스테르, C₈-C₁₄ 알칸올 또는 알켄올의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 또는 디에스테르, 직쇄형 또는 분지쇄형 C₈-C₂₄ 알칸올 또는 알켄올, C₆-C₂₂ 아실글리세리드, N-알킬피롤리돈 또는 N-알킬피페리돈, 및 파라핀과 같은 미네랄 오일을 포함한다.

상기 폴리옥시에틸렌 지방 알킬 에스테르가 폴리옥시에틸렌-15-스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-11-스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-14-부틸 에테르, 폴리옥시에틸렌-10-세틸 에테르, 및 폴리옥시에틸렌-3-미리스틸 에테르로 이루어진 군으로부터 적당하게 선택된다.

직쇄형 또는 분지쇄형 C₈-C₁₄ 지방산의 이소프로필 에스테르는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 리놀레이트 또는 이소프로필 모노올레에이트이다.

C₈-C₁₄ 알칸올 또는 알켄올의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 또는 디에스테르는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 또는 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트 (dipelargonate)이다.

상기 직쇄형 또는 분지쇄형 C₈-C₂₄ 알칸올 또는 알켄올은 카프릴, 라우릴, 세틸, 스테아릴, 올레일, 리노일 (linoyl) 또는 미리스틸 (myristyl) 알콜 또는 2-옥틸도데칸올일 수 있다.

상기 C₆-C₂₂ 아실글리세리드는 식물성 오일, 예를 들어 참깨유, 해바라기유, 팜핵유 (palm kernel oil), 옥수수유, 홍화유 (safflower oil), 올리브유, 아보카도유, 호호바 오일 (jojoba oil), 포도씨유 (grape kernel oil), 카놀라유, 맥아유 (wheat germ oil), 아몬드유, 면실유 (cottonseed oil), 피넛 오일 (peanut oil), 호두 오일 (watnut oil) 또는 대두유, 고순도 식물성 오일, 예를 들어 중쇄 (medium chain) 트리글리세리드 (카프릴릭/카프릭 트리글리세리드), 장쇄 (long chain) 트리글리세리드, 캐스터 오일 (castor oil), 카프릴릭 모노글리세리드, 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드 또는 카프릴릭/카프릭 모노-, 디- 또는 트리글리세리드이다.

N-알킬피롤리돈은 통상적으로 N-메틸피롤리돈이고, 또한 N-알킬피페리돈은 통상적으로 N-메틸피페리돈이다.

상기 용해도-개선제는 또한 지방산, 예를 들어 올레산 및 리놀레산을 포함하는 중쇄, 장쇄 또는 초장쇄 (very long chain) 지방산일 수 있다.

상기 전기방사 섬유 중 상기 용해도 개선제의 농도는, 존재하는 경우, 0 내지 약 10% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 범위이다.

상기 섬유의 두께 (이들은 층상으로 제조됨)는 의도되는 용도에 따라서 가변될 수 있다. 상기 섬유의 적당한 강도를 보장하기 위해서, 상기 두께는 통상적으로 마이크로미터에서 약 5 mm의 범위에 있다. 상기 두께는 종이의 두께와 같다.

상기 전기방사 섬유의 두께 (시트 (sheet)로서 나타냄)는 상기 시트의 길이 및 너비와 동일하다. 본 맥락에서, 용어 "동일한 (same)"은 1 m의 길이 및 1 m의 너비에 대한 두께의 차이가 10% 이하인 것을 의미한다.

상기 생체접착성 물질 및 상기 약제 물질이 상기 섬유 물질 중 균질하게 분포되며, 이는 상기 섬유에 의해서 운반되는 상기 물질 (생체접착성 물질, 약제 물질 및 선택적으로 전술한 물질들/첨가제들)의 농도가 표면적에 대해서 동일하다는 것을 의미하며, 상기 표면적이 상기 섬유의 시트의 주어진 부분의 길이 × 너비로서 측정된다.

각 섬유는 상기 생체접착성 물질 및 상기 약제 물질의 양을 포함하며, 다른 첨가제 또는 성분들이 사용되었다면, 이러한 물질은 또한 상기 섬유의 일부일 것이다.

상기 섬유로부터 상기 약제 물질의 방출은 특정 약제 물질 및 의도된 용도에 따라서 즉시 방출 (immediate release) 또는 변형된 방출 (modified release)일 수 있다. 상기 방출속도가 예를 들어 더 느린 방출을 수득하기 위해서 하기에 의해 조정될 수 있다:

i) 증가된 평균 분자량을 갖는 섬유-형성 친수성 폴리머(들)의 사용,

ii) 서방형 (sustained release) 조성물 또는 장용 코팅 조성물에 사용하기 위한 섬유-형성 친수성 폴리머(들)의 사용,

iii) 폴리머들의 적어도 하나가 물 또는 타액에 불용성인, 섬유-형성 친수성 폴리머들의 혼합물의 사용,

iv) 상기 생체접착성 물질이 팽창 (swellin)될 수 있는 경우, 예를 들어 구강에 적용하자마자 더 치밀한 섬유를 수득하기 위해서 생체접착성 물질의 농도의 증가,

v) 상기 섬유 중 네트워크 구조의 치밀화 (compactness)의 증가 (대안으로서, 상기 전기방사 섬유의 가교),

iii) 상기 두께의 증가,

iv) 상기 섬유 직경의 증가,

v) 제조 방법의 변경 (예를 들어, 단일 니들 노즐 (simple needle nozzle)에서 동축 주입 (coaxial injection)으로)),

vi) 소수성 층이 상기 구강 점막에 가장 가깝게 적용되어서, 상기 섬유로부터 약제 물질의 방출을 지연시킬 의도로, 상기 섬유 층에 예를 들어 소수성 물질의 부가적인 층의 적용,

배킹층으로 사용될 수 있는 적당한 소수성 물질은 폴리(카프로락톤)이다.

유사하게, 상기 방출 속도가 예를 들어 더 빠른 방출을 수득하기 위해서 하기에 의해 조정될 수 있다:

i) 감소된 평균 분자량을 갖는 섬유-형성 친수성 폴리머(들)의 사용,

ii) 상기 섬유의 치밀화를 감소시키기 위해서 생체접착성 물질의 양의 감소,

iii) 용해도-개선 물질의 농도의 증가,

iv) 상기 섬유의 다공성 (porosity)의 증가,

v) 섬유의 층의 두께의 감소,

vi) 상기 섬유 중 네트워크 구조의 치밀화의 감소,

vii) 용해도-개선 물질의 농도의 증가,

viii) 상기 섬유의 직경의 감소,

ix) 제조 방법의 변경 (예를 들어, 동축 주입에서 단일 니들 노즐로).

본 발명에 따른 섬유가 의약품, 특히 피부 또는 점막에 위치한 질병의 치료를 위한 의약품에 사용될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명에 따른 섬유는 상기 구강의 질병의 치료, 특히 상기 구강 점막의 국소 치료에 사용하기 위한 것이다.

이러한 섬유는 피부 또는 점막에 위치한 질병의 치료를 위해 상기에 적용하기 위한 약학적 조성물에 사용하기에 적당하다. 본 맥락에서, 용어 "점막 (mucosa)"은 구강내, 질내, 직장내, 안구내, 귀내 뿐만 아니라 입술내 점막을 포함한다. 상기 섬유는 또한 예를 들어, 기관 (예를 들어, 간, 비장, 심장 등), 조직, 예를 들어 성대 (vocal cord), 점막, 예를 들어 위장관 점막 등과 같은 내부 표면에 적용하기 위한 조성물에 유용할 수 있다. 상기 전기방사 섬유의 특성 때문에, 본 발명의 조성물이, 상기 조성물 중 또는 상기 전기방사 섬유 중 사용된 성분들을 가변시킴으로써, 상기 약제 물질의 즉시 방출 또는 상기 약제 물질의 조절된 방출을 위해서 제공될 수 있다. 상기 전기방사 섬유는 통상적으로 적용 후에 보이지 않게 되어, 예를 들어 얼굴에서 상기 피부 또는 점막의 임의의 부분에 상기 조성물을 적용할 수 있다. 또한, 상기 적용된 조성물 위에 예를 들어 화장료를 적용할 수 있다. 상기 치료는 어떤 보이는 표시를 남기지 않기 때문에 양호한 환자 순응도를 얻을 수 있다.

본 발명은 또한 상기 전기방사 섬유를 포함하는 약학적 조성물, 상기 전기방사 섬유를 수득하기 위한 방법, 및 의약품에 사용되는 상기 전기방사 섬유 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

의약품에서 전기방사 섬유의 용도는 하기 장점들 중 하나 이상을 제공한다:

i) 예를 들어 제어된 방출의 조성물로 상기 조성물을 디자인하여, 치료 효과를 개선시킬 수 있다. 상기 방식에서, 상기 약제 물질이 연장된 기간에 걸쳐서 상기 조성물로부터 방출되고, 상기 적용된 부위에서 상기 약제 물질의 피크 농도 (peak concentration)가 회피되며; 이러한 피크 농도는 염증과 같은 바람직하지 않은 효과에 대한 매우 자주 반응한다.

ii) 상기 전기방사 섬유는 건조 형태이며, 즉, 상기 조성물 중 물이 존재하지 않거나 또는 소량만이 존재한다. 더욱이, 보통 피부 또는 점막내 질병의 치료를 위해 사용된 반-고형 조성물은, 분해시킬 수 있는 식물성 오일, 왁스, 계면활성제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물이 액체 용매를 포함한다면 분해는 보통 더 빠르고; 그러므로 안정성면에서, 용매가 존재하지 않거나 또는 용매가 오직 소량만이 존재하는 조성물을 개발하는데 장점이 있다. 따라서, 장기간 보관-수명 (long shelf-lives)이 본 발명의 상기 전기방사 섬유 및 조성물에서 예상된다.

iii) 상기 섬유가 전기방사되는 방법은 수득되는 섬유가 하나 이상의 약제 물질을 함유하도록 할 수 있다. 상기 상이한 약제 물질들이, 한개의 밸브를 통해서 소망하는 농도로 용매 중 용해 또는 분산된 모든 약제 물질을 포함하는 하나의 조성물을 주입하거나, 또는 다른 약제 물질 (또는 상기 2개의 개시된 예의 혼합물)에 대해서 다른 밸브를 사용함으로써, 방사 공정 (spinning process)으로 첨가될 수 있다. 다른 가능성은 하나의 약제 물질을 함유하는 섬유의 한층을 제공하고, 그 후 상기 층의 상부에, 제2 약제 물질을 함유하는 섬유의 다른 층을 제공하는 것이다. 그러므로, 2개 이상의 약제 물질을 갖는 조합 생성물이 용이하게 수득될 수 있다.

iv) 상기 약제 물질은 상기 전기방사 섬유 중에 균일하게 분배되고; 그러므로, 정확한 용량이 보장되고, 예를 들어 표면적 당 약제 물질의 양으로 표시될 수 있다.

v) 상기 전기방사 섬유 및 조성물이 피부 또는 점막과 높은 친화성이 있으며; 상기 섬유는 적용시에 투명하게 되어서, 화장료가 상기 섬유/조성물의 위에 적용될 수 있다.

vi) 상기 전기방사 섬유/조성물이 적용되기에 용이하다. 보통, 상기 조성물은 3개의 층: 이형-라이너 층 (release-liner layer), 상기 전기방사 섬유를 포함하는 층, 및 선택적으로 배킹층을 포함한다. 상기 이형-라이너 층은 상기 약제-함유 층에 대한 보호층 (protective layer)으로 제공되고, 적용 전에 제거될 것이다. 상기 배킹층은, (예를 들어, 혀의 움직임 또는 타액의 존재에 의해서 구강 중에) 상기 적용 부위로부터 상기 조성물이 제거되는 것을 방지하기 위한 코팅 (coating) 또는 상기 피부 또는 점막으로 상기 활성 물질의 방출을 유도하는 밀봉형 층 (occlusive layer)으로서 간주될 수 있다.

vii) 피부 또는 점막의 질병을 치료하기 위해서 보통 사용된 조성물과 반대로, 본 발명의 상기 전기방사 섬유 및 조성물은 냄새가 나지 않는다.

viii) 본 발명의 전기방사 섬유 및 조성물은 알콜 또는 계면활성제의 어느 것 또는 임의의 실질적인 양을 포함하지 않는다. 국소 또는 점막 (mucosal) 조성물 중 상기 물질들의 존재는 종종 상기 피부 또는 점막에 염증을 유도한다.

ix) 본 발명의 전기방사 섬유 및 조성물은 임의의 보존제 (preservatives)를 포함하지 않는다.

그러나, 정전기력을 포함하는 다른 방법과 같은 기타 방법이 동일한 결과를 수득하기 위해서 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 상기 방법에 대한 전체 용어는 전기수력학적 (EHD) 방법이고, 전기방사, 전기분사, 동축 전기방사, 동축 전기분사, 에멀젼 전기방사 등을 포함한다. 이러한 방법은 본 발명에 따른 섬유의 제조와 관련된 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.

약학적 조성물

전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 전술한 전기방사 섬유를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

상기 약학적 조성물은 피부 또는 점막 표면, 특히 구강의 점막 표면에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 조성물은 통상적으로 하나 이상의 층을 포함하는 시트 형태이며, 적어도 하나의 층은 상기 전기방사 섬유를 포함하고, 상기 전기방사 섬유는 상기 약제 물질을 포함한다. 상기 조성물이 시트의 형태로 제공될 수 있다. 상기는 둥근 형태, 신장된 형태 또는 다각형 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 조성물은 시트, 층상 조성물, 멤브레인 (membrane), 또는 패치 (patch)로 표시될 수 있는 투여 형태 (dosage form)이다.

간단한 형태에서, 상기 조성물은 하나의 층, 즉 약제-함유 전기방사 섬유의 층만을 포함한다. 상기 조성물은 피부에 사용하기에 적당하다. 적용 후에, 상기 조성물이 이의 생체접착 특성 때문에 도포 부위에 체류되고, 상기는 투명해진다.

상기 조성물은 또한 둘 이상의 층, 예를 들어 2개, 또는 3개 또는 그 이상의 층들을 포함할 수 있다. 상기 조성물이 예를 들면 2개의 층들을 포함한다면, 각 층이 약제-함유 전기방사 섬유의 층일 수 있고, 여기에서 상기 2개의 층에서 상기 약제 물질이 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 상기 2개의 층들은 또한, 2개의 상이한 층들로부터 상기 약제 물질의 상이한 방출 패턴을 촉진하기 위해서 섬유-형성 친수성 폴리머 및/또는 생체접착성 물질의 특성 및 함량과 관련된 상이한 조성물을 가질 수 있다. 다른 예는 상기 조성물이 약제-함유 전기방사 섬유의 하나 또는 그 이상의 층(들) 및 다른 치료적 비활성 층을 포함하는 것이며, 이는 상기 약제-함유 층(들)을 수분 또는 타액으로부터 보호하는 배킹층으로 기능하거나 또는 상기 약제 물질이 상기 피부 또는 점막으로 침투하는 것을 유도할 수 있는 밀봉형 층으로 기능한다. 상기 조성물이 상기 구강 점막에 적용되는 경우에, 배킹층은 상기 약제-층이 상기 적용 부위로부터 씻겨져 나가는 것을 방지하고, 이는 결과적으로 조성물을 삼킬 수 있어서, 원하는 국소 치료 효과가 감소되거나 또는 제거된다.

대안으로서, 상기 조성물은 층을 포함할 수 있고, 특정 영역은 일 형태의 전기방사 섬유로 구성되고, 다른 특정 영역은 다른 형태의 전기방사 섬유로 구성된다.

일부 경우에, 약제-함유 전기방사 섬유의 층(들) 및/또는 배킹층 사이에 약제 물질의 임의의 함량을 포함하지 않는 전기방사 섬유의 하나 또는 그 이상의 층들을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 전기방사 섬유의 층들은 약제 물질의 임의의 함량 없이 약제-함유 전기방사 섬유들의 층과 동일한 조성물을 가질 수 있거나, 또는 상기 조성물은, 예를 들어 섬유-형성 소수성 폴리머를 함유하거나 또는 소수성 및 섬유-형성 친수성 폴리머의 혼합물을 함유하는 상이할 수 있다. 이러한 층은 상기 조성물로부터 상기 약제 물질의 방출을 조절하는데 사용될 수 있다고 생각된다. 그러므로, 이러한 조성물은 조절된 방출 조성물이 바람직한 경우에 특히 관심이 있다. 상기 방식으로, 부작용과 임상적 효과 사이의 개선된 비율이 수득될 수 있으며, 즉 원치 않는 효과를 감소시키면서, 동시에 치료적으로 유효한 반응을 달성할 수 있다는 것이 고려된다.

상기 배킹층은 통상적으로 상기 약제-함유 층과 동시-방사 (co-spun)되거나, 또는 약제-함유층의 상부에 코팅층으로 제공된다. 통상적으로, 상기 배킹층은 수-불투과성 (water-impermeable)이어서, 예를 들어 타액에 대한 밀봉 효과 및/또는 보호 효과를 가질 수 있다. 배킹층에 대한 적당한 물질은 폴리에틸렌-코-비닐 아세테이트, 에틸셀룰로스, 폴리(카프로락톤), 카르보탄 (carbothane) 또는 폴리소프탄 (polysoftane)을 포함한다. 더욱이, 예를 들어 악틸레이트 (actylates)/옥틸아크릴아미드 코폴리머 (DERMACRL® 79라는 이름으로 시판됨), 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라지트®), 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라지트®E 100) 및 다른 아크릴레이트와 같은 물질이 사용되거나 또는 첨가될 수 있다. 전술한 가소제 (예를 들어, 트리부틸 시트레이트)가 또한 첨가될 수 있다.

상기 배킹층은, 존재하는 경우, 통상적으로 상기 조성물과 동일한 정도의 두께를 갖는다. 상기 배킹층이, 존재하는 경우, 통상적으로 상기 조성물의 약 30-60% w/w를 구성한다.

상기 조성물이 상기 배킹층 중에 포함된 상기 물질을 용융시키기 위해서 가열처리될 수 있다. 그 효과는 상기 배킹층의 더 긴밀한 구조를 수득하게 하여 물 (타액 또는 다른 관련 체액)이 상기 조성물로 침투되는 것을 회피하여, 상기 약제 물질이 너무 빠르게 방출될 위험을 피하거나 또는 상기 약제-함유 층으로부터 상기 배킹층의 원치않는 분리의 위험을 피할 수 있다. 사용된 온도는 상기 배킹층 중 상기 물질의 용융을 수득하는 것과 상기 약제 물질의 원치 않는 분해를 피하는 것 사이에서 균형을 잡아야 한다. 폴리(카프로락톤)은 약 65 ℃에서 용융된다.

본 발명의 조성물에는 이형-라이너 층이 제공될 수 있다. 상기 층은 상기 조성물의 일부는 아니며, 비활성 층이고, 상기 피부 또는 점막에 적용 전에 제거되어야 한다. 상기 이형-라이너 층은, 상기 조성물을 환경으로부터 보호하지 않고 전기방사 섬유의 시트를 취급 및 포장하는데 어렵기 때문에 실무 목적으로만 제공된다. 그러므로, 상기 조성물이 하나의 층, 즉 약제-함유 전기방사 섬유의 층만을 포함하는 경우, 상기 층의 2개의 최외곽 표면 양쪽에 이형-라이너 층이 제공될 수 있다.

상기 전기방사 섬유 및/또는 상기 섬유를 포함하는 조성물은 또한 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 일부는 이미 본원에 기술되었고, 상기는 또한 본 발명의 조성물로 첨가되어 상기 조성물의 일부일 수 있으며, 그러나 상기 전기방사 섬유 내부에 포함되지는 않는다.

상기 부형제 (또한 상기 전기방사 섬유의 제조에 사용될 수 있음)는 미각-차폐제 (taste-masking agents), 예를 들어 아로마 (aromas) 또는 감미제; pH 조절제, 예를 들어 완충 물질, 예컨대 시트레이트, 아세테이트, 또는 포스페이트; 방출 변형제 (release modifiers); 공극-형성제 (pore-forming agent), 안정화제 (stabilizing agents); 항산화제 (anti-oxidants); 색소; 우레아, 글리세롤 등을 포함하는 스킨 컨디셔닝제 (skin conditioning agents), 항염증제 (anti-irritative agents), 예를 들어 글리세롤, 멘톨, 유칼립톨 (eucalyptol) 또는 니코틴아미드 (nicotinamide); 핵형성 방지제 (anti-nucleating agents), 예를들어 글리세롤; 침투 촉진제 (penetration enhancers), 예를 들어 아존 (azone), N-메틸피롤리돈, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다.

상기 조성물로부터 상기 약제 물질의 방출은 사용된 특정 약제 물질 및 의도된 용도에 따라서 즉시 방출되거나 또는 변형된 방출일 수 있다. 상기 방출 속도가 상기 "전기방사 섬유 (Electrospun fibres)"하에서 전술된 바와 같이 조절될 수 있고, 및/또는 특정 약학적 허용가능한 부형제의 사용에 의해서 조절될 수 있다.

더 빠른 방출이 침투 촉진제의 사용 및/또는 가소제의 포함에 의해서 수득될 수 있다.

상기 피부 또는 점막에 사용하기에 적당한 본 발명의 조성물은 통상적으로

i) 약 75-100% w/w의 상기 약제-함유 전기방사 섬유

ii) 약 0-25% w/w의 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제 (전술한 바와 같음)로 이루어진다.

상기 피부 또는 점막에 사용하기에 적당한 본 발명의 조성물은 통상적으로

i) 약 50-70% w/w의 상기 약제-함유 전기방사 섬유

ii) 약 0-10% w/w의 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제 (전술한 바와 같음), 및

iii) 약 30-50 % w/w의 배킹층으로 이루어진다.

본 발명에 따른 섬유의 제조 방법

본 발명은 또한 전기방사 섬유를 제조하는 방법을 제공한다.

제1 방법은

i) 제1 용매 중 상기 친수성 폴리머를 용해시키는 단계,

ii) 상기 단계 i)로부터 수득된 용액 중 상기 생체접착성 물질을 현탁시키는 단계,

iii) 선택적으로, 상기 단계 ii)로부터 수득된 분산액에 약제 물질을 첨가하는 단계,

iv) 상기 단계 ii) 또는 iii)으로부터 수득된 혼합물을 전기방사하는 단계를 포함하고,

상기 친수성 폴리머가 상기 제1 용매 중 용해되고, 상기 생체접착성 물질이 상기 제1 용매 중 용해되기 어려운 정도 이하이고, 전기방사 섬유를 수득하기 위해서, 상기 생체접착성 물질의 적어도 90% w/w가 용해되지 않은 형태로 존재한다.

본 발명에 따른 전기방사 섬유를 제조하기 위한 대안적인 방법은

i) 제1 용액을 수득하기 위해서, 제1 용매 중 상기 친수성 폴리머를 용해시키는 단계,

ii) 선택적으로, 제1 혼합물을 수득하기 위해서, 상기 제1 용액 중 약제 물질을 용해 또는 현탁시키는 단계,

iii) 제2 분산액을 수득하기 위해서, 상기 제1 용매 중 상기 생체접착성 물질을 현탁시키는 단계,

iv) 상기 제1 용액 (또는 약제 물질이 포함된 경우 제1 혼합물) 및 상기 제2 분산액을 이중-전기방사 (dual-electrospinning)시키는 단계를 포함하고,

상기 친수성 폴리머가 상기 제1 용매 중 용해되고, 상기 생체접착성 물질이 상기 제1 용매 중 용해되기 어려우며, 전기방사 섬유를 수득하기 위해서, 상기 생체접착성 물질의 적어도 90% w/w가 용해되지 않은 형태로 존재한다.

전술한 바와 같이, 적당한 용매는 하나 또는 그 이상의 휘발성 용매, 특히 C₁-C₃ 알칸올, 예를 들어 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물이다. 물이 약 20% v/v, 특히 약 3% v/v 내지 약 10% v/v로 존재할 수 있다. 상기 섬유-형성 친수성 폴리머 및 상기 생체접착성 물질이 이중-전기방사, 즉 2개의 개별 주사기 (syringes)에 의해서 방사되는 경우, 약 60% v/v 미만, 특히 약 50% v/v 미만, 또는 약 40% v/v 미만의 농도로 물이 사용될 수 있다. 상기 섬유-형성 친수성 폴리머 및 상기 생체접착성 물질에 대한 용매가 상기 생체접착성 물질에 대해서 사용된 용매와 동일하지 않은 경우, 상기 생체접착성 물질은 용해되기 어렵거나 또는 거의 용해되지 않는 용매이어야 한다. 상기 생체접착성 물질이 용해되지 않는 적당한 용매는 특히 에탄올, 또는 약 20% v/v 미만, 특히 약 3% v/v 내지 약 10% v/v의 수분 함량을 갖는 에탄올-물 혼합물이다.

상기 제1 용매 중 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 농도는 통상적으로 약 2% w/w 내지 약 40% w/w, 특히 약 3% w/w 내지 약 30% w/w의 범위이다.

상기 제1 용매 또는 상기 제2 분산액 중 상기 생체접착성 물질의 농도는 통상적으로 약 1% w/w 내지 약 20% w/w, 특히 약 1% w/w 내지 약 15% w/w이다.

전술한 방법은 상기 섬유의 외부면을 소수성 폴리머로 코팅하는 최종 단계를 포함할 수 있다.

상기 코팅은 분사 (spraying), 막 주조 (film casting), 전기방사 (electrospinning) 등의 형태일 수 있다.

코팅 이후에, 상기 코팅된 섬유는, 상기 소수성 폴리머의 더 밀접한 구조를 수득하기 위해서 상기 소수성 폴리머를 용융 또는 연화시키기 위한 가열처리될 수 있다.

본 발명은 또한 청구의 범위에서 기술되는 바와 같은 키트 (kit)에 관한 것이다. 상기 약제-함유 전기방사 섬유 및 상기 약제-함유 전기방사 섬유를 포함하는 조성물은 의약품에 사용하기에 적당하다.

전술한 바와 같이, 상기 약제-함유 전기방사 섬유 및 조성물은 우선적으로 상기 피부 또는 점막에 질병이 있는 부위로 국소 투여하기 위한 것이다. 그러나, 본 발명의 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 구강과 같은 체강 (body cavity)으로 상기 약제 물질을 전달할 수 있는 조성물을 피부 또는 점막에 투여한 후에 전신 순환으로 전달할 수 있는 조성물을 수득하기 위해서 본 발명의 개념을 사용할 수 있을 것으로 사료된다. 그러나, 본 발명의 목적은 국소 효과를 수득하기 위해서 질병 조직에 체류하는 전기방사 섬유 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명과 관련하여 사용하기에 적당한 약제 물질은 작은 분자인 약제 물질일 수 있거나, 또는 펩티드, 단백질, 모노클로날 (monoclonal) 또는 폴리클로날 (polyclonal) 항체를 포함하는 생물제제 (biologics)일 수 있다.

피부 질환

피부 질환의 예로는 광선 각화증 (actinic keratosis), 피부암 (기저세포 암종 (basal cell carcinoma), 보엔병 (Bowen's disease), 편평세포 암종 (squamous cell carcinoma) 및 악성 흑색종 (malignant melanomas)), 생식기 사마귀 (genital warts), 여드름, 피부염, 건선 (psoriasis), 장미증 (rosacea), 비늘증 (ichtyoisis), 습진 (eczema), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 가려움증 (puritus), 수장족저 농포증 (pustolis palmophantatis), 통증 (pain), 감염, 헤르페스 (herpes)와 같은 바이러스 질환이 있다.

오늘날 상기 피부 질환의 일부 (광선 각화증, 피부암 (기저세포 암종, 보엔병, 편평세포 암종 및 악성 흑색종), 생식기 사마귀)가 이미퀴모드 (imiquimod)로 치료될 수 있으며, 면역 반응 조절제 (immune response modifier)로서 작용하는 처방 약제이다. 이는 또한 외음부 상피내종양 (vulvar intraepithelial neoplasia), 질 상피내종양 (vaginal intraepithelial neoplasia), 및 보통 사마귀 (common warts)의 치료에 사용되는 것이 제안되었다. 그러나, 수포 (blisteres), 혈액성 건성 괴사딱지 (bloody dry eschar), 통증 및 일반적 불쾌감과 같은 치료의 몇가지 부작용이 있다. 더욱이, 많은 환자들이 상기 치료를 견딜 수 없다.

광선 각화증의 다른 치료는 인게놀 (ingenol)이다.

인게놀 메부테이트 (ingenol mebutate)를 함유하는 겔은 얼굴과 두피 (0.015 %) 또는 몸통과 사지 (0.05 %) 각각에서 사용하기 위해 2가지 상이한 강도로 판매되고 있다. 임상 연구에서 인게놀 메부테이트 겔이 국소적으로 2 내지 3 일 동안 적용되면 광선 각화증의 치료에 효과적이라는 것이 개시되었다.

인게놀 메부테이트가 Picato®라는 이름으로 시판된다. 상기 물질은 디테르펜 인게놀 (diterpene ingenol) 및 안젤산 (angelic acid)의 에스테르이다. 인게놀 메부테이트는 실제로 피부를 통해서 흡수되지 않는다.

그러나, 상기 겔의 적용은 종종 적용 부위에 염증을 유도한다. 상기는 발적 (redness), 낙설 (scaling), 각화 (crusting), 통증 및 때때로 감염을 포함한다. 다른 부작용은 안와골 부종 (periorbital edema)과 같은 안구 자극, 두통 및 코인두염 (nasophyryngitis)을 포함한다.

상기 적용 부위의 자극의 일반적인 부작용에 의해서, 피부에 적용시에 알려져 있는 조성물보다 자극이 덜 한 인게놀 메부테이트 또는 다른 인게놀 유도체를 포함하는 조성물을 개발할 필요가 있다. 더욱이, 예를 들어 인게놀 메부테이트 또는 이미퀴모드를 포함하고, 잘 규정된 면적의 시트 형태인 본 발명의 조성물 (즉, 상기는 원하는 용량의 상기 약제 물질을 함유함)은 매 적용시 마다 정확한 용량으로 인하여 장기간 사용이 개선되었고, 또한 재발이 덜 일어났다.

통상적으로 사용하기에 적당한 조성물은 전기방사 섬유를 포함하고, 상기 섬유는 PVP에 기반하며, 또한 섬유-형성제, 가소제, 항-염증제 및 약제 물질을 포함한다. 이미퀴모드가 약제 물질인 경우, 이는 분산액 또는 용액으로 상기 섬유 중 존재할 수 있으며, 예를 들어, 올레산이 용매로서 사용된다. 친수성 섬유-형성제의 통상적인 예로는 아크릴레이트 (예를 들어, 전술한 바와 같음) 또는 PVP이다. 상기 가소제는 트리부틸 시트레이트일 수 있고, 또한 상기 항-염증제는 글리세롤일 수 있다.

피부 질환의 치료에 사용되고, 본 발명에 따른 사용에 적당한 다른 약제 물질은 비타민 D 유도체 또는 유사체, 코르티코스테로이드, 포스포디에스테라제 4 저해제, 인게놀 유도체, 레티놀 (retinol), 예를 들어 아다플렌 (adaplene), JAK 저해제, NK-1 수용체 길항제, 칼시뉴린 (calcineurin) 저해제, 예를 들어 타크로리무스 (tacrolimus) 또는 피크로리무스 (picrolimus), 각질용해제 (keratolytic agents), 예를 들어 살리실산 또는 락트산, 항생제, 예를 들어 푸시드산 (fucidic acid), 박토반 (bactoban), 또는 클린다마이신 (clindamycin), 비-스테로이드성 항염증제, 예를 들어 디클로페낙 (diclofenac), 나프록센 (naproxene), 이부프로펜 (ibuprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 항종양제 (anti-neoplastic agents), 예를 들어 5-플루오라실 (fluoracil), 국소 마취제 (local anesthetics), 예를 들어 리도카인 (lidocain), 프릴로카인 (prilocain) 등이 있다.

점막, 특히 입술 및 구강의 질환

본 발명의 전기방사 섬유 또는 조성물로 치료될 수 있는 구강 질환은 하기를 포함한다:

구강 편평태선 및 구강 궤양 (mouth ulcers)과 같은 염증 상태. 상기 상태는 보통 코르티코스테로이드로 치료된다. 상기 코르티코스테로이드가 아미시노니드 (amcinonide), 베타메타손 (betamethasone), 부데노시드 (budenoside), 클로베타솔 (clobetasol), 클로베타손 (clobetasone), 코르티손 (cortisone), 데소니드 (desonide), 데속시코르티손 (desoxycortisone), 데속시메타손 (desoximethasone), 덱사메타손 (dexamethasone), 디플루코르톨론 (diflucortolon), 디플로라손 (diflorasone), 플루코르티손 (flucortisone), 플루메타손 (flumethasone), 플루니솔리드 (flunisolide), 플루오시노니드 (fluocinonide), 플루오시놀론 (fluocinolon), 플루오로메톨론 (fluorometholone), 플루프레드니솔론 (fluprednisolone), 플루란드레놀리드 (flurandrenolide), 플루티카손 (fluticasone), 할시노니드 (halcinonide), 할로베타솔 (halobetasol), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 메프레드니손 (meprednisone), 메틸프레드니손 (methylprednisone), 모메타손 (mometasone), 파라메타손 (paramethasone), 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 프레드니손 (prednisone), 프레드니솔론 (prednisolone) 및 트리암시놀론 (triamcinolone), 또는 그 약학적 허용가능한 에스테르 또는 아세토니드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 코르티코스테로이드는 바람직하게 베타메타손, 부데노시드, 클로베타솔, 클로베타손, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 할시노니드, 할로베타솔, 히드로코르티손, 모메타손 및 트리암시놀론, 또는 그 약학적 허용가능한 에스테르로부터 선택될 수 있다. 상기 코르티코스테로이드 에스테르는 예를 들어 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 엘로베타솔 프로피오네이트, 덱사메타손 아세테이트, 플루메타손 피발레이트, 플루티카손 프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트 또는 모메타손 푸로에이트일 수 있다. 상기 아세토니드는 플루오시놀론 아세토니드 또는 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택될 수 있다. 상기 코르티코스테로이드는 바람직하게 베타메타손 디프로피오네이트 또는 베타메타손 발레레이트이다.

통증 상태 (마취제, 예를 들어 NSAIDs - 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙 (diclofenc) 등으로 치료).

진균 질환 (fungal diseases) (메트로니다졸 (metronidazole), 케토코나졸 (ketoconazole) 등으로 치료).

바이러스 질환, 예를 들어 단순 헤르페스 (herpes simplex) (아시클로비르 (acyclovir)로 치료).

다양한 형성이상 증상 (dysplasia conditions) (5-플루오루라실 (fluoruracil), 디클로페낙 (diclofenac), 레티노이드 (retinoids), 인게놀 메부테이트로 치료).

하기에서, 구강 질환의 치료를 위한 임상적 적용의 더 상세한 서술이 제공된다.

단순 상처 드레싱으로 사용 (혼입된 약제를 갖거나 또는 갖지 않음)

(a) 구강 궤양형성 (Oral Ulceration)

구강 점막은 저작 (mastication) 하는 동안 빈번하게 외상을 입어서, 화상, 화학적 및 물리적 상처가 생긴다. 이는 상기 구강 점막에 궤양을 형성한다. 궤양이 형성된 부위는 통증이 있고, 터치, 뜨거운 음식 및 음료, 알콜 및 강하거나 또는 매운 향료에 매우 민감하다. 이는 매우 불편하고, 먹는 것, 마시는 것 및 말하는 것을 어렵게 만든다. 또한, 상기 개체의 약 25%는 이들 삶의 어떤 시점에서 구강 궤양 (아프타 궤양형성 (aphthous ulceration)로 알려짐)의 재발을 경험한다. 이들은 하나 또는 몇개의 구강 궤양이 자연적으로 발생하여, 몇 일에서 몇 주 지속되고, 스스로 치유된다. 상기 궤양의 소낭 (crops)이 빈번하게 재발한다.

피부에 상처와 마찬가지로, 구강에서 이러한 상처를 회복시키는 자연적인 본능이 있다. 불행하게도, 밴드-에이드 (Band-Aid)의 동등물이 입안에 아직 존재하지 않는다. 상기 구강 점막에 부착되고, 입을 통과하는 매우 음식, 강한 향료로부터 상처의 보호 뿐만 아니라 박테리아 오염 및 물리적 외상으로부터 보호를 제공하는 박막의 가요성 전기방사 조성물은 상처를 빠르게 치유하고, 구강 궤양과 관련된 불편함을 완화시킨다. 이상적으로, 상기 조성물은 제거가 필요하지 않도록 몇일에 걸쳐서 천천히 재흡수되어야 한다. 구강에서 보호된 상처의 치유는 일반적으로 매우 빠르다.

약제 물질의 임의의 함량을 포함하지 않는 전기방사 섬유의 사용과 관련된 일부 사례에서, 본 발명은 또한 상기 전기방사 섬유 (본원에 상세하게 기술된 바와 같지만, 약제 물질의 임의의 함량은 포함하지 않음), 상기 전기방사 섬유를 포함하는 조성물, 및 의약품에서 상기 섬유와 조성물의 용도, 즉 전술한 용도에 관한 것이다.

(b) 수술 후 상처 드레싱

구강에서 수술 절차, 특히 적출 (extractions)은 임의의 다른 형태의 수술 절차보다 더 일반적이다. 현재, 간단한 발치 후에, 개방 소켓 (open socket)이 보호되지 않은 채로 남아 있어서 혈액 응고를 형성하고 스스로 치유된다. 다행하게도, 구강에서 치유는 매우 효과적이며, 하지만 발치 후에 출혈 (haemorrhage)이 일반적이며 - 종종 피떡 (blood clot)이 제거되어, 치조 (tooth socket)가 감염되어 - 상처 치유가 지연되거나 또는 '발치와골염 (dry socket)'의 매우 고통스러운 상태가 유래되는 것이 또한 일반적이다. 환자들은 또한 구강에서 개방 소켓의 느낌 및 관련된 피 맛을 좋아하지 않는다. 예를 들어 드레싱의 형태로 접착성 전기방사 조성물로 상기 발치 소켓을 피복하는 것은 피떡이 제자리에 형성되도록 돕고, 발치 후에 출혈을 줄여주며, 상처 치유를 개선시키는데 도울 수 있다. 또한 감염 및 음식물 조각이 상기 소켓으로 들어가는 것을 감소시켜서 상처 치유를 촉진하고, 상처 감염을 감소시킨다. 또한, 상기 개방 소켓을 물리적으로 피복하는 것은 환자에게 안락함과 안심을 제공한다. 상기 조성물은 양호한 부착을 요구하며, 양호한 강도 (strength), 낮은 투과성 (permeability)이 필요하고, 이상적으로 처음 24시간 동안 그 자리에 유지되면서 상기 피떡을 안정화시키는 것이 필요하다.

발치 뿐만 아니라, 생검 (biopsies), 잇몸 수술 (gingival surgery), 수술적 발치 (surgical extractions), 임플란트 수술 (implant surgery), 치과 교정 수술 (orthodontic surgery) 등을 포함하여 많은 다른 수술적 절차가 구강에서 실시된다. 적절한 상처 드레싱이 상처 감염과 2차 출혈을 감소시킬 뿐만 아니라 환자의 신체 보호와 편안함을 제공하는 데 도움을 주는 경우 상처 또는 봉합 부위를 개방시켜 둔다.

(c) 능동 상처 드레싱 (active wound dressings)

물리적 보호가 상당히 유익할 수 있음에도 불구하고, 어떤 상처 드레싱에서 약제 및 기타 작용제의 혼입 (incorporation)이 특정 상황에서 특별한 가치를 가질 수 있다:

(i) 방부제 (antiseptics). 2차 감염이 구강 상처에서 일반적인 문제이기 때문에, 내성이 강한 (well-tolerated) 방부제, 예를 들어 클로르헥시딘 글루코네이트 (chlorhexidine gluconate) 또는 세틸피리디늄 클로리드 (cetylpyridinium chloride) (살균성 구강 세정제로 사용됨)의 혼입 및 느린 방출 (slow release)은 2차 감염이 특히 문제가 되는 상황에서 가치가 있을 수 있다.

(ii) 진통제 (analgesics). 대부분의 구강 궤양이 통증 및 염증과 관련이 있어서, 잘-확립된 (well-established) 국소 진통제/항염증제, 예를 들어 벤지드아민 히드로클로리드 (benzydamine hydrochloride)의 혼입 및 느린 방출이 통증 완화 및 진정 효과 뿐만 아니라 물리적 피복 (physical coverage)을 제공할 수 있다.

(iii) 지혈제 (Haemostatic). 발치 후에 출혈은 치과의와 환자에게 공통된 관심 과제이다. 출혈이 직접 압박과 같은 간단한 조치로 제어되기 어려운 경우. 이러한 상황에, 치과의 및 구강 외과의는 종종 트라넥삼산 (tranexamic acid)을 사용하여, 피브린용해 (fibrinolysis)를 억제한다. 그러나, 이는 정제 (tablet) 형태로 나오기 때문에, 상기 치조에 국소적으로 적용되는 것이 어렵고, 그 주요 효과는 전신 (systemic)이다. 예를 들어 시트 또는 패치의 형태로 조성물로 피복된 소켓으로부터 트라넥삼산의 방출은 출혈을 물리적으로 방지/감소시킬 뿐만 아니라 소켓에서 국소적으로 피브린용해를 방지하며, 임의의 전신 효과의 가능성을 감소시킨다. 상기 조성물은 상기 소켓으로부터 그 손실을 방지함으로써 트란섹삼산 (transexamic acid)의 국소 효과를 증폭시킬 수 있다.

광선 각화증 (Actinic Keratosis ) 및 구강 백반증 (Oral Leukoplakia )

광선 각화증 (일광 각화증 (Solar Keratosis))은 입술암으로 발전할 수 있는 상당한 위험을 갖는, UV 광이 유발하는 입술의 전암성 병변 (premalignant lesion)이다. 이러한 병변은 종종 수술적으로 절제되거나 또는 냉동요법 (cryotherapy)에 의해서 치료되며, 최근에 이미퀴모드 (Aldara), 디클로페낙 (Solaraze) 및 플루오로우라실 (Fluorouracil, Efudix) 크림의 적용으로 광선 각화증의 몇가지 사례를 치료하는데 효과가 있음이 개시되었다. 그러나, 상기 크림으로 달성될 수 있는 것보다, 상기 작용제를 보유하고, 국소로 느리게 방출되는 더 양호한 방법이 요구된다. 그러므로, 광선 각화증의 부위를 피복할 수 있고, 치료를 개선하기 위해 작용제를 느리게 방출할 수 있도록 상기 약물을 전기방사 조성물로 혼입하는 것에 관심이 있다.

구강 백반증은 구강암으로 전환될 상당한 위험을 갖는 구강 점막의 잠재적인 악성 병변이다. 구강 백반증은 광선 각화증보다 더 일반적이며, 흡연자에게서 더 빈번하게 나타난다. 이들의 악성으로의 변경에 대한 가능성은 상기 병변의 생검을 채취함으로써 보통 평가된다. 조직병리학자는 상기 병변에서 형성이상의 정도를 등급으로 나눈다. 중등도 또는 중증 형성이상을 나타내는 이러한 병변은 암으로 진행되는 고위험군으로 간주된다. 구강 형성이상 병변의 현재 치료법은 예를 들어 금연에 의한 위험 감소를 포함하며, 상기 병변이 고위험으로 고려되는 경우, 수술로 절제된다. 구강 백반증이 광범위하고, 구강 영역으로 접근하는 것이 어렵기 때문에, 수술 치료가 어려울 수 있고, 환자에 대해서 절단되며 불만족 스러울 수 있어서, 종종 잔류하는 이환 (residual morbidity)이 남는다. 더욱이, 수술적 제거가 구강암이 발전할 위험을 감소시키지 않을 수 있다. 구강 백반증을 치료하기 위해서 이미퀴모드 (Aldara), 디클로페낙 (Solaraze) 및 플루오로우라실 (Efudix) 크림을 사용하려는 시도가 있었다. 그러나, 상기 타액의 존재는 상기 크림이 적용되고 유지되는 것을 어렵게 하고, 많은 구강 백반증의 큰 크기 및 상기 약제 화합물을 삼킬 위험으로 인하여 상기 약제의 전신 부작용의 위험을 현저하게 증가시킨다. 상기 병변에 직접적으로 본 발명의 생체접착성 전기방사 조성물의 국소적으로 느린 방출에 의한 전달은, 상기 약제를 삼킬 수 있는 경우에 구강이 아닌, 상기 병변으로 약제의 단일방향성 전달 (unidirectional delivery)을 확실하게 하도록 상기 조성물이 불투과성 배킹 (backing)을 갖는 경우에, 상기 많은 문제점을 해결할 수 있다.

'단순 포진 (Cold Sores)'

상기 개체의 40% 내지 70% (지리적 영역 및 사회-경제적 그룹에 따라서)가 단순 헤르페스 타입 1 바이러스 (herpes simplex type 1 virus)에 의해 잠재적으로 감염된다. 이 중, 20-40 %는, 단순 포진으로 가장 일반적으로 나타나는, 상기 바이러스의 재활성화 (reactivation)를 경험한다. 많은 개체에서, 단순 포진은 일반적으로 재발하는 문제가 있다. 대부분, 입술과 주변 피부의 접합면에서 수포 소낭 (작은 물집)으로 존재한다. 그 후, 터져서, 작은 궤양을 형성하고, 액체가 흘러나와서, 각화되어, 7일 내지 10일에 걸쳐서 자연적으로 치유된다. 이들은 상당한 통증, 불편함 및 곤란을 경험한다. 국소 항바이러스제, 예를 들어 아시클로비르 (Zovirax) 또는 펜시클로비르 (Penciclovir, Vectavir) 크림으로 병변 발생 초기에 치료하는 경우, 상기 에피소드의 기간 및 중증도가 감소될 수 있다. 그러나, 상기 크림은 효과를 보기 위해서 매우 자주 적용할 필요가 있으며 (각각 5 일 동안 2시간 마다), 2차 감염을 예방하거나 또는 상기 병변의 발생을 감추기 위한 피복을 제공하지 않는다. 아시클로비르 또는 유사한 항바이러스제를 느린 방출로 전달하는 작은 전기방사 피부 접착성 조성물이 더 효과적이며, 이는 상기 병변을 감추고, 2차 감염을 방지하기 위한 피복을 제공할 수 있다.

덜 일반적으로, 단순 포진은 작고, 국소적인 물집 소낭 및 궤양을 구강의 점막을 따라서, 대부분의 경우의 입 천장에서 형성된다. 다시, 상기는 매우 고통스럽지만, 항바이러스 크림을 적용하는 것이 훨씬 더 어렵다. 본 발명에 따른 적당한 조제에 의해서, 본 발명의 조성물이 입술에서 단순 포진을 치료하는데 사용될 수 있으며, 구강내 병변을 치료하는데 또한 사용될 수 있다.

면역학적 매개된 구강 점막 질환의 치료

구강 점막 미란 (erosion) (벗겨짐 (thinning)) 및 궤양 형성이 광범위한 부위에서 발생하는 몇가지 통상적인 면역학적 매개 구강 점막 질환이 있다. 상기 구강 점막의 벗겨짐 또는 궤양 형성이 있는 경우에, 터치, 뜨거운 음식 및 음료, 알콜 및 강한 또는 매운 향신료에 대해서 매우 고통스러운 느낌이다. 이는 극도로 불편하고, 먹고, 마시고, 말하는 것을 어렵게 한다. 이전에 토의된 바와 같이, 이러한 부위를 단순히 피복하는 것으로 상당한 완화시킬 수 있다. 그러나, 이러한 상태는 재발성, 예를 들어 재발성 아프타입안염 (aphthous stomatitis), 또는 만성이다. 그러므로, 병변 개선은 환자에 있어서 장기간 개선과 함께 나타난다면, 상기 기초 질환 과정의 억제가 필수적이다.

많은 이러한 증상은 스테로이드, 시클로스포린 (cyclosporine) 및 미코페넬레이트 모페틸 (mycophenelate mofetil)과 같은 면역조절 약제에 감수성이 있다. 일반적으로, 스테로이드가 첫번째 치료법이지만, 구강내 병변에 국소 약물 전달을 위해서 실제적으로 조제되지 않으며, 특히 크림 및 연고는 구강 점막에 부착되지 않으므로, 삼키기 쉽고, 필요로 하는 장소에서 작용 기간이 거의 없다. 결과적으로, 스테로이드 정제 (프레드니솔론 및 베타메타손 발레레이트)가 물에 용해되어서 구강 세정제를 제조하거나, 또는 스테로이드 흡입기가 구강 점막의 감염된 부위에 직접 사용된다. 그러나, 이러한 방법으로 구강 병변에 전달된 약제의 접촉 시간은 극도로 짧아서, 높은 용량, 높은 효능의 스테로이드 및 빈번한 적용이 상기 목적을 만족하기 위해서 요구된다. 또한 상기는 구강 및 전신 부작용의 위험이 증가된다. 실제로, 더 중증이고, 치료하기 어려운 병변의 경우에, 국소화된 질환을 치료하기 위해서 전신 스테로이드를 사용해야 한다. 그럼에도 불구하고, 많은 환자들이 치료에 내성이 있으므로, 더 강력하거나 또는 스테로이드 절약하는 대안적인 면역조절 약제, 예를 들어 아자티오프린 (azathioprine), 시클로스포린 및 미코페넬레이트 모페틸로 전환할 필요가 있다. 다시, 상기 약제의 국소 경구 조제는 없으므로, 이들은 빈번하게 전신으로 사용되어야 한다.

상기 구강 병변은 표면적이고 용이하게 접근할 수 있기 때문에, 비경구용 (주사에 의해서)으로 종종 제공되는 최신 생물학적 제제, 예를 들어 항체 및 키나제 억제제 (kinase inhibitors)가 상기 병변에 직접 적용될 수 있고, 이들이 적당한 전달 시스템으로 이용가능하다면 효과가 있다.

그러므로, 상기 병변으로 단일방향 약물 전달을 제공하는 본 발명에 따른 전기방사 생체접착성 조성물이 광범위한 구강 점막 질환에 대해 더 필요하고 효과적인 치료를 제공할 것이다. 시트로 혼입되는 가장 광범위하게 적용가능한 약제의 측면에서, 스테로이드 제제가 최선의 출발점이 될 것이다. 히드로코르티손 (hydrocortisone)이 장으로부터 현저한 흡수가 없다는 이점이 있다. 일반적으로 구강 점막 질환에 대해 낮은 효능 때문에 효과적이지 않으며, 긴 체류 시간과 느린 방출로 인하여 단방향 패치로부터 전달될 때 더 효과적인 것이 입증되었다. 그러나, 트리마시놀론 아세토니드 (trimacinolone acetonide)를 포함하는 더 강한 스테로이드 제제가 광범위하게 사용되며, 이는 국소 전달된 중등도 효능 스테로이드로 입증된 실적이 있다 (구강 병변에 국소 전달을 위한 OROBASE®로 트리암시놀론 (triamcinolone)으로 이용가능하지만, 더 이상 이용할 수 없음). 그렇지 않다면, 베타메타손 또는 플루오시놀론은 증가된 효능을 가지며, 현재 구강 점막 질환을 치료하는데 널리 사용된다. 스테로이드 및 다른 면역조절 약제가 상기 기초 질환 과정을 억제하면서, 이들은 즉각적인 증상 통증 완화를 제공하는데는 효과적이지 않다. 그러므로, 조합된 스테로이드 및 국소 진통제/항염증제 (벤지드아민 히드로클로리드) 약물 전달 멤브레인이 특히 가치가 있을 수 있다.

본 발명에 따른 조성물로 치료되는데 적당한 특정 구강 점막 질환은 하기를 포함한다:

(i) 재발성 아프타입안염 - 전술한 바와 같음

(ii) 구강 편평태선 (OLP) - 상기 증상은 개체의 1.5 - 2%에 영향을 준다. 편평태선의 피부 형태와 달리, 구강 편평태선은 한번 발생되면 수 년 동안 지속되고, 훨씬 더 고통스러운 병변을 일으키고, 치료에 대한 더 많은 내성이 있다. 환자는 미란 및 궤양 형성이 널리 퍼져서, 주로 볼점막 (볼 안쪽)에 영향을 주며, 혀 및 잇몸의 측면이 종종 고통스러워져서 음식 등에 극도로 민감해 진다.

(iii) 유사천포창 (pemphigoid) - 상기는 피부 및 점막에 영향을 줄 수 있는 수포 증상의 군이다. 상기는 상피와 기초 결합조직 사이의 접합부가 자가-항체 (auto-antibodies)에 의해서 손상되어서 상기 상피가 기초 조직으로부터 분리된다. 상기 구강 점막은 변함없이 구강 궤양의 광범위한 부위를 형성하는 큰 수포를 생성하여 영향을 받는다. 상기 잇몸이 광범위하게 영향을 받으며, 또한 궤양이 입 천장, 혀 및 볼 안쪽에서 발생될 수 있다. OLP 보다 다소 덜 일반적이다.

(iv) 천포창 (pemphigus) - 상기는 피부 및 점막에 영향을 줄 수 있는 또 다른 수포 증상이다. 이는 유사천포창과는, 자가항체가 상피 세포들이 서로 결합하는 접합부를 손상시킨다는 점에서 약간 다르다. 다시, 상기 구강 점막은 변함없이 영향을 받는다. 상기는 천포창보다는 약간 덜 일반적이며, 일반적으로 더 중증이고, 치료하기 어려워서, 전신 스테로이드 및 면역조절 약물의 사용을 필요로 한다. 그러나, 느린 방출 형태로 효능이 있는 스테로이드를 단일방향으로 전달하는 전기방사 점막-접착성 멤브레인의 사용으로 이러한 약물을 전신으로 전달할 필요성을 배제할 수 있다.

국소 마취제의 전달

국소 마취제가 예를 들면 치과에서 광범위하게 사용된다. 발치를 위해서 충분한 국소 마취제를 전달하기 위해서, 보통 신경 차단 주사 또는 국소 침윤 주사로 투여할 필요가 있다. 주사 자체가 고통스럽기 때문에, 의도한 주사 부위에서 구강 점막으로 점안 국소 마취 겔을 먼저 적용하는 것은 드문 일이 아니다. 상기는 어린이 및 불안해 하는 환자들에서 빈번하게 실시된다. 불행하게도, 상기 겔은 점막과의 접착성이 불량하기 때문에, 국소 마취 침투가 불량하고, 대부분의 겔이 입으로 분산되었다. 상기는 입 주변에 불쾌한 무감각을 일으키고, 매우 쓴 맛이고, 불쾌한 맛을 가지고 있다. 결과적으로 상기 절차가 제한적인 영향을 미치는 경우가 많다. 단일-방향성, 생체접착성, 전기방사 조성물 (예를 들어, 약물 전달 패치)을 통한 국소 마취제의 점안 전달은 국소 마취제의 더 양호한 국소화 (localisation) 및 침투를 야기하여, 효능을 더 양호하게 하고, 광범위한 무감각 및 나쁜 맛의 부작용을 제한할 수 있다. 상기 조성물은 짧은 부착 시간만을 필요하거나 또는 무균이라면, 제자리에 체류될 수 있고 상기 조성물을 통해 주사가 제공될 수 있다.

약물 전달 패치의 형태로 효과적인 생체접착성, 국소 마취 조성물은 윗이 (upper teeth)에서 많은 형태의 일상적인 치과에서 충분한 마취를 잠재적으로 제공하며, 침윤 국소 마취가 일반적으로 제공되거나, 또는 절차가 상대적으로 덜 중요하다.

국소 마취제가 또한 잇몸 수술, 생검 등을 포함하는 연조직 수술을 위해서 구강에서 광범위하게 사용된다. 다시, 침윤 마취가 상기 상황에서 일반적으로 제공되며, 효과적인 국소 마취는 이러한 상황에서 수득될 수 있으며, 이는 단일-방향성, 생체접착성, 전기방사 국소 마취제 약물 조성물을 간단하게 사용함으로써 상기 국소 마취제의 골 침투가 요구되지 않기 때문이다.

이러한 상황에서 사용되기 위한 가장 명백한 국소 마취제는, 아르티카인 (articaine)이 가능한 대안일지라도, 리그노카인 (lignocaine) (리도카인) 히드로클로리드일 수 있다. 많은 국소 마취제 주사 용액에서 나타나는 아드레날린의 혼입은 국소 혈관수축 (vasoconstriction)을 일으키는데 유익하므로, 국소 마취제의 효과를 개선하고 연장시킬 수 있다.

구강 점막염의 치료

암에 대한 방사선요법과 화학요법이 심각한 부작용과 관련이 있다. 가장 안 좋은 것은 구강 점막염이 발생하는 것이다. 상기는 구강 점막의 광범위한 딱지형성 (sloughing) 및 궤양 형성을 이끌 것이다. 발생되는 통증 및 불편함은 종종 먹고 마시는 것을 불가능하게 하며, 마약성 진통제 (narcotic analgesics)의 사용이 필요하다. 빈번하게, 구강 점막염에 의한 중증도 및 고통 때문에 암치료를 포기하거나 또는 줄일 수 있다. 현재, 효과적인 예방적 또는 치료적 조치가 없다. 그러나, 전술한 바와 같이 본 발명에 따른 생체접착성 상처 드레싱의 사용은 그 자체로 도움이 되지만, 국소 마취제, 예를 들어 벤지드아민 히드로클로리드의 포함은 통증을 완화하는데 더 효과적일 수 있다. 벤지드아민 히드로클로리드 구강 세정제는 증상 완화를 제공하지만, 그 효과는 매우 짧다. 상기는 본 발명의 조성물에 의해서 연장되고 향상될 수 있으며, 예를 들면 약물 전달 패치의 형태로 상기 조성물로부터 상기 감염된 점막으로 단일-방향의 전달을 제공한다.

또한 최근 연구는 방사선 요법 또는 화학요법 치료 세션들 이전에 아드레날린 구강 세척제의 사용으로 구강 점막염을 예방하는데 도움이 된다고 개시하였다. 이는 아드레날린에 의해서 상피하 (subepithelial) 혈관에 유도된 혈관수축으로 구강 점막에서 치료의 독성 방관자 효과 (toxic bystander effects)를 감소시키기 때문에 나타난다. 불행하게도, 모든 점막 부위에 구강 세척액 전달 및 무차별적인 적용으로 발생되는 점막과 짧은 접촉시간은, 약물 전달이 효과적이지 않고, 상기 아드레날린의 전신 부작용이 나타나는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물, 예를 들어, 단일 방향성, 생체접착성, 전기방사 약물 전달 패치 또는 멤브레인 전달 시스템을 사용하여 민감한 구강 점막 부위로 아드레날린의 더 직접적으로, 연장되고, 지연된 방출은 훨씬 더 효율적이고 효과적일 것이다.

상기 구강으로 약물의 전달

상처 드레싱으로 부착된 구강 점막으로 단일방향으로 약물을 전달하기 위한 전기방사 조성물 (예를 들어, 멤브레인 또는 패치의 형태로)을 사용하는 대신에, 구강 점막에 부착되지만, 상기 약물을 구강으로 전달하는 조성물을 디자인할 수 있다. 상기는 구강에 널리 퍼져있는 문제, 예를 들어 구강 칸디다증 (oral candidiasis)을 치료하거나, 또는 인후, 식도 및 상부 위장관에 약물을 천천히 전달하는데 사용될 수 있다.

상기 시스템의 주된 장점은 약물 저장소 (drug reservoir)로서 작용하고, 상기 구강으로 상기 약물을 천천히 그러나 연속적으로 방출하는 조성물 (예를 들어, 멤브레인 또는 패치의 형태)의 능력이다.

(i) 구강 칸디다증. 상기는 구강의 일반적인 진균 감염이다. 특히 의치를 사용하는 사람, 흡연 또는 고 당류를 섭취하는 사람, 당뇨병 또는 면역이 손상된 사람, 항생제 또는 스테로이드를 포함하는 면역억제 치료제를 먹는 사람에게는 특히 일반적이다. 구강 진균 감염을 치료하기 위해서 효과적이고 안전한 몇가지 항진균 약물이 있다 (몇가지는 구강 제제로서 더 이상 이용할 수 없음). 그러나, 이들은 삼키는 것에 의해서 구강으로부터 빠르게 손실되기 때문에 모두 빈번하게 적용될 필요가 있다. 본 발명에 따른 조성물 (예를 들어, 멤브레인 또는 패치 전달 시스템의 형태)의 주된 장점은 상기 구강으로 약물의 느리고 연속적인 방출을 제공할 가능성이 있다. 가장 효과적이고 안전한 약물은 니스타틴 (nystatin) 및 암포테리신 (amphotericin)일 수 있다. 아졸 항진균제 (azole antifungals)가 매우 효과적이지만, 전신 흡수의 위험 및 다른 약물과의 반응 가능성은 더 좋지 않은 안전도 프로파일 (safety profile)을 가질 가능성이 있는 것을 의미한다.

(ii) 약물이 또한 예를 들어 방부제, 마취제 및 국소 마취제를, 인두통 (sore throats), 감기 등을 치료하기 위해서 인후로 전달될 수 있거나, 또는 예를 들어 안타시드 (antacids), 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitors) 등을 식도 및 위로, 또는 심지어 GI 관을 통한 전신으로 전달될 수 있다. 가능한 주된 장점은 상기 약물 전달을 느리고 연속적으로 전달하는 것이다.

상기 구강 점막을 통한 약물의 전신 전달

본 발명에 따른 전기방사 섬유 및 조성물이 피부 또는 점막의 국소 치료를 위한 것임에도 불구하고, 본 발명에 따라 제조되었으나 전신 순환계로 전달되도록 의도된 약제 물질을 포함하는 전기방사 섬유 또는 조성물이 구강 점막에 적용하기에 적합할 수 있고, 그러나 구강 점막을 통한 전신 투여에 적합하지 않을 수 있다.

상기 구강 점막은 피부보다 더 용이하게 접근가능하고 더 침투가능하며, 혈관으로 공급가능하다. 또한, 구강 점막을 통해서 순환계로 전달되는 약물은 간에서 제1 통과 대사 (first pass metabolism)의 문제를 피하는 장점을 갖는다. 상기는 몇가지 응급 약물 (emergency drugs)을 포함하는 빠른 투여를 필요로 하는 약물, 및 그렇지 않다면, 주사에 의해서 전달될 필요가 있거나 또는 간에서 불활성화되는 몇가지 약물들이 구강 점막을 통해서 더 효과적으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 상기 구강 점막을 통한 상기 약물을 단일-방향으로 전달하는 전기방사 접착성 약물 전달 조성물이 매우 효과적일 수 있다. 상기는 의식이 없는 환자 또는 주사가 불가능한, 예를 들어 적당하게 훈련받은 스태프를 이용할 수 없는 경우에 응급 약물을 전달하기 위해서 사용될 수 있다.

(i) 응급 약물 투여: 구강 점막을 통해 일반적으로 전달된 약물은 하기를 포함한다:

a. 글리세릴 트리니트레이트 (glyceryl trinitrate) - 상기는 협심증 (angina) (가슴 통증)을 치료하기 위해서 설하 (혀 아래) 분사 또는 빠르게 용해되는 정제의 형태로 제공된다. 그러나, 상기 전달 속도는 대뇌 뿐만 아니라 심장 혈관의 과도하게 빠른 확장에 의해 매우 중증의 두통을 일으키고, 몇회를 반복할 필요가 있다. 예를 들어, 멤브레인 또는 패치 형태로 생체접착성 조성물로부터 더 조절된 형태로 글리세릴 트리니트레이트의 점막통과 전달 (transmucosal delivery)은 투여의 더 원활하고 더 긴 기간을 형성하고, 상기 문제를 피할 수 있다.

b. 아스피린 (Aspirin) - 혈전증 및 상기 상태의 악화를 감소시키기 위해서, 심장 발작 (heart attack) 및 뇌졸중 환자, 특히 의식이 없는 경우에 구강 점막을 통해서 종종 전달된다. 상기는 통상적으로 볼고랑 (buccal sulcus) (잇몸과 볼 안쪽 사이)에 가용성 아스피린 정제를 넣고, 이를 용해시킴으로써 달성된다. 그러나, 많은 약물이 구강 점막을 통해서 정확하게 전달되기 보다는 구강으로 손실된다. 다시 점막통과 전달의 더 조절되고, 더 직접적이며, 더 긴 기간은 본 발명에 따른 조제 원리, 예를 들어 생체접착성 전기방사 약물 전달 패치의 형태를 사용하여 달성될 수 있다.

c. 미다졸람 (Midazolam) - 정지 간질성 발작 (halting epileptic fits), 특히 연장되거나 또는 재발되는 경우 매우 효과적이다. 보통, 정맥내 주사로 제공됨에도 불구하고, 발작 환자에게는 매우 어려울 수 있다. 그래서 최근에, 볼과 잇몸 사이, 또는 혀 아래에 미다졸람 용액을 간단하게 넣고, 구강 점막을 통해서 순환계로 빠르게 흡수시켜서 발작을 진정시키는 것이 추천되었다. 상기 경로를 통한 전달은 많은 양의 약물이 손실되거나 또는 삼켜져서 확실하지 않다. 다시 점막통과 전달의 더 조절되고, 더 직접적이며, 더 긴 기간은 생체접착성 전기방사 약물 전달 패치와 같은 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 달성될 수 있다.

(ii) 마약성 진통제의 전달. 마약성 (아편유사제 (opioid)) 진통제가 중증 및 난치성 통증 (intractable pain), 특히 암관련 통증 및 수술후 및 외상 관련 통증 (전쟁 상처를 포함)의 관리에 광범위하게 사용된다. 주된 문제점은 대부분의 아편유사 진통제는 간에서 빠르게 대사되기 때문에, 주사에 의해서 빈번한 반복되는 투여로 주사에 의해서 제공될 필요가 있다. 일부의 아편유사 진통제는 경피 전달을 위한 패치 형태 또는 경비강 전달 (trans nasal delivery)을 위한 스프레이로 이용가능하지만, 그러나 전기방사 생체접착성 경구 조성물, 예를 들어 패치를 통한 점막통과 전달을 이용함으로써, 상당한 장점을 제공한다. 이는 더 느리고, 더 제어되고, 더 지연된 약물 전달을 포함한다. 피부 패치에 의해서 보다는 순환계로 더 효과적인 약물 침투 뿐만 아니라 간에서 제1 통과 대사화를 피할 수 있다. 상기 접근법에 대해서 양호한 후보체를 제공하기 위한 약물은 모르핀 (morphine), 페티딘 (pethidine), 부프레노르핀 (buprenorphine) 및 펜타닐 (fentanyl)을 포함한다.

도 1은 본 발명에 따른 전기방사 섬유의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 2는 생체접착성 시험에 적당한 시험 장치를 나타낸다.
도 3은 볼 침투를 시험하기 위한 장치를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 섬유 또는 조성물의 다양한 구현예를 나타낸다.
도 5는 전기방사 폴리비닐피롤리돈 (PVP)의 시료의 전자 현미경 사진을 나타낸다. 10 wt% PVP (Kollidon 90F) 용액이, 에탄올 중에 적당한 양의 PVP를 용해시키고, 최소 3시간 동안 교반시킴으로써 제조된다. 상기 용액의 부피 (2 mL)가 주사기로 로딩되고, 주사기 펌프에 넣고, 상기 용액을 금속 바늘 (20 게이지)을 통해서 밀어내면서, 14 kV의 전류가 상기 바늘로 적용된다. 상기는, 상기 바늘의 팁에서 17 cm의 거리에 위치한 수집 플레이트까지 섬유의 제트를 형성시킨다. 상기 주사기 펌프가 10 mL/시의 유속으로 설정된다.
본 이미지는 상기 물질이 무작위 형태로 부착된 섬유의 메쉬 (mesh)로 이루어진 것을 보여준다. 상기 섬유는 일반적으로 매끄러운 표면을 나타내며, 눈에 보이는 결함은 없었고, 원통형이고, 2 μm 이하의 직경을 갖는다.
도 6은 상기 섬유의 표면에 위치한 덱스트란 입자를 갖는 전기방사 PVP의 시료의 주사전자 현미경 사진을 나타낸다.
전기방사 용액이, 상기 적당한 양의 PVP와 덱스트란 분말을 먼저 혼합한 후에, 에탄올을 첨가하여, 원하는 질량을 완료함으로써 제조된다. 용해된 PVP 중 덱스트란 입자의 현탁액이 최소 3시간 동안 교반한 후에 형성되고, 그 후 도 5에 개시된 조건하에서 전기방사를 위해서 사용된다. 2개의 분자량 (즉, 500,000 및 2,000,000) 및 다양한 양의 텍스트란 (즉, 15 wt% 미만)이 상기 용액 중에 사용된다.
상기 물질이 매끄러운 표면과 눈에 보이는 결함이 없는 무작위 섬유로 이루어진다. 더 작은 입자가 상기 PVP 섬유내에 내장될 수 있음에도 불구하고, 상기 덱스트란 입자는 일반적으로 상기 섬유보다 현저하게 더 크며, 이들 표면에 부착되는 것으로 보인다.
또한, 덱스트란을 포함하는 전기방사 PVP 시료의 광학 현미경 이미지는 상기 덱스트란 입자가 상기 물질의 표면에 존재하는 것을 나타낸다.
도 7은 알시안 블루 (alcian blue) 염료를 함유하는 전기방사 PVP의 시료의 광학 현미경 이미지를 나타낸다.
PVP의 10 wt% 용액이, 에탄올 중 알시안 블루 8GX의 1% w/v 용액 중 적당한 양의 PVP를 용해시킴으로써 제조된다. 상기 혼합물이 최소 3시간 동안 교반되고, 그 후, 도 5에 개시된 조건하에서 전기방사된다.
상기 물질의 표면은 균질하게 푸른색으로 착색된 것을 나타내는 것이 관찰되었으며, 이는 상기 섬유내에 에탄올-가용성 물질 (즉, 염료, 약제)을 피막화하고, PVP의 용해 후에 이들을 전달하는 전기방사 PVP의 가능성을 입증하는 것이다.
도 8 (왼쪽 이미지)은 인공 타액 중 전기방사 PVP의 시료의 빠른 용해를 나타내었다. 측정된 용해 시간은 크기 2 cm x 0.5 cm의 시료에 대해서 1초 미만이며, 다른 수계 매질 (water-based media) 중 용해된 시료의 경우에 유사한 것으로 관찰되었다. 상기 빠른 용해는 상기 전기방사 섬유 내에 피막화된 임의의 약제를 빠르게 방출시켰다.
용해 후에, 전기방사 PVP가 도 8 (오른쪽 이미지)에서 관찰된 바와 같이 생체접착 특성을 갖는 겔을 형성했다. 이러한 경우에, 전기방사 PVP 및 전기방사 폴리(카프로락톤) (PCL)으로 이루어진 이중층 시스템의 수개의 시료들을 인공 타액이 분사된 돼지의 볼 점막에 두었다. 상기 PVP 층이 상기 점막과 접촉 후에 겔을 빠르게 형성하고, 상기 물질이 수-용해성이 아니기 때문에 상기 PCL 층이 손상되지 않고 남아 있었다. 또한, 상기 PCL 층이 상기 PVP 겔의 생체접착에 의해서 시간 길이 동안 그 자리에 남아 있을 수 있었다.
도 9는 전기방사 PVP 및 전기방사 PCL로 이루어진 이중층 시스템의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다. 상기 시료가 상기 2개의 층들 사이에 부착물을 형성하기 위해서 열처리를 사용하여 처리되었다. 에탄올 중 PVP의 10 wt% 용액이 전술한 바와 같이 제조되고, 전기방사되었다. 또한, 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드의 혼합물 중 PCL (80,000 평균 Mw)의 10 wt% 용액이 제조되고, 상기 PVP 층의 상부에 전기방사되었다. 그 후, 시료들이 상기 매트로부터 절단되고, 유리 슬라이드들 사이에 넣고, 전기노 (electric furnace)에서 15분 동안 65 ℃의 온도에 노출시켰다. 마지막으로, 모든 시료를 실온으로 냉각시켰다.
본 이미지는 상기 열처리로 상기 전기방사 PCL 층이 용융되고, 그 후, 상기 PVP 층에 부착된 비다공성 (non-porous)의 밀집된 필름이 형성된 것을 보여준다. 상기 PVP의 용융 온도는 PCL의 용융 온도보다 훨씬 더 높기 때문에 (PCL, 60 ℃; PVP, >180 ℃), 상기 PVP 층이 열처리에 영향받지 않았다.
도 10은 현탁된 이미퀴모드를 갖는 PVP 겔의 전기방사 후에, 전기방사 섬유의 시료의 사진을 나타낸다.
도 11은 인장 시험 (tensile testing) 실험으로부터의 데이터를 나타낸다.
패치들이 Bose electrophorus 3100의 클로 (claws)로 클램프되고, 암 (arms)이 0.02 mm/sec로 분리된다. 스트레스 (stress) 및 스트레인 (strain)이, 상기 패치가 팽창될 때 전자적으로 측정된다 (그래프 참조). 상기 그래프로부터, 상기 패치의 인장 강도 (tensile strength), % 연신율 (elongation) 및 영의 모듈러스 (Youngs modulus) (스트레스 & 스트레인의 측정)가 측정된다.
도 12. 돼지 볼로부터 분리된 볼 점막이 시아노아크릴레이트 글루 (cyanoacrelaye glue)를 사용하여 페트리디쉬에 확실하게 부착된다. 그후 동일한 크기의 점막 패치 (% 덱스트란을 증가시킨 PVP)가 5초 동안 대략 동일한 힘으로 가해진 후에, PBS에 담그고, 그 후에 기계적 교반기를 사용하여 상이한 속도로 회전시켰다. 상기 점막으로부터 패치가 떨어지는 시간이 분으로 측정된다.
도 13. PCL/PVP (+덱스트란)가 30분 동안 일정한 힘으로 돼지 점막의 표면에 적용된다. 그후 패치가 붙은 점막이 액체 질소에서 동결되어 부러뜨린 후에, 최적 절단 온도 마운턴트 (cutting temperature mountant)에서 -80 ℃로 보관된다. 그 후 8 uM 섹션이 냉동미세절단기 (cryostat)를 사용하여 절단되고, 슬라이드에 장착되기 전에 해모톡실린 & 에오신 (haemotoxylin & eosin)으로 염색된다. 본 도면은 상기 패치가 확실하게 부착되었지만, 상기 점막 상피로 침투되지 않았음을 명확하게 보여준다.
도 14. A 및 B는 전기방사 섬유를 나타내며, 여기서 유드라지트 L100-55는 섬유-형성 친수성 폴리머이고, 소듐 알기네이트는 생체접착성 물질이며, 즉 용해되지 않은 형태로 존재하고, 상기 섬유에 부착된다. C 및 D에서, 소듐 카르복시메틸셀룰로스가 생체접착성 물질로 사용되었다.
도 15. 섬유가 유드라지트 100-55로 형성되었다. A 및 B에서, 키토산은 생체접착성 물질이고, 또한 C 및 D에서 폴리비닐알콜이 사용되었다. 상기 생체접착성 물질이 상기 섬유에 부착된 용해되지 않은 형태로 존재한다.
도 16. 실시예 23에 기술되는 생체접착성 시험의 결과.

물질

하기 물질이 하기 실시예에 기재된 실험에 사용되었다.

폴리비돈 90000 (Kollidone 90K)이 독일 BASF에서 입수됨

클루셀 (Klucel) LF가 미국 Hercules Incorporated에서 입수됨

유드라지트 E가 Evonik Industires에서 입수됨

유드라지트 RS가 Evonik Industires에서 입수됨

데르마크릴 (Dermacryl) 79가 AkzoNobel로부터 입수됨

트리부틸 시트레이트, 에탄올, 소듐 아세테이트, 히드로클로르산 및 베타메타손 디프로피오네이트 (Bethamethasone dipropionate) 및 클로베타솔 프로피오네이트 (clobetasol propionate)가 Sigma-Aldrich로부터 입수됨

덱스트란, 분자량 500000, 750000, 1000000이 덴마크 Pharma-cosmos로부터 입수됨

폴리에틸렌 옥시드 400000, 2000000, 4000000이 The Dow Chemical Company로부터 입수됨

중쇄 (medium chain) 글리세리드가 Henry Lamotte Oils GmbH로부터 입수됨

이미퀴모드 및 클로베타솔 프로피오네이트가 APIChem Technology Co., Ltd로부터 입수됨

카르보탄이 미국 Lubrizol Corporation으로부터 입수됨

방법

HPLC에 의해서 베타메타손 디프로피오네이트 또는 클로베타솔 프로피오네이트의 분석:

컬럼: Sunfire C18; 3.5 μm 또는 5 μm; 150x4.6 mm ID 또는 동등물

이동상: 아세토니트릴/0.01 M (NH₄)₂HP0₄ pH 6.4, 70:30 (v/v).

유속: 0.8 ml/분

검출 파장: 240 nm

HPLC에 의한 이미퀴모드의 분석:

컬럼: Phenomenex C₁₈ 컬럼 또는 동등물

이동상: 40:60 아세토니트릴 대 1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물

유속: 1 ml/분

검출 파장: 242 nm

실시예

실시예 1

전기방사를 위해 준비된 알콜성 겔의 제조 - 생체접착성 물질로서 덱스트란

1) PVP 또는 데르마크릴이 사용되는 경우, 상이한 덱스트란의 함량이 겔의 2.5, 5.0 및 7.5 중량% 사이 또는 섬유-형성 친수성 폴리머의 25 내지 75 중량% 사이로 가변되었다. 덱스트란의 20% w/w 미만을 적어도 사용할 수 있음이 실험에서 개시되었다. 상기 생체접착성 물질과 상기 친수성 폴리머 사이의 중량 비율은 0.1 내지 1.5, 즉 0.1, 0.16, 0.25, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.5 이다.

상기 겔을 제조하기 위해서, 덱스트란이 에탄올 중에 교반 및 초음파에 의해서 현탁되고, 그 후 섬유-형성 친수성 폴리머가 천천히 첨가되고, 천천히 교반되었다. 수득된 현탁액이 밤새 교반되어서 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해를 완료시켰다.

실시예 2

전기방사를 위해 준비된 알콜성 겔의 제조 - 생체접착성 물질로서 폴리에틸렌 옥시드

PVP 또는 데르마크릴이 사용되는 경우, 상이한 덱스트란의 함량이 겔의 2.5, 5.0 및 7.5 중량% 사이 또는 섬유-형성 친수성 폴리머의 25 내지 75 중량% 사이로 가변되었다. 덱스트란의 20% w/w 미만을 적어도 사용할 수 있음이 실험에서 개시되었다. 상기 생체접착성 물질과 상기 친수성 폴리머 사이의 중량 비율은 0.1 내지 1.5, 즉 0.1, 0.16, 0.25, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.5 이다.

상기 겔을 제조하기 위해서, 폴리에틸렌 옥시드가 에탄올 중에 교반 및 초음파에 의해서 현탁되고, 그 후 섬유-형성 친수성 폴리머가 천천히 첨가되고, 천천히 교반되었다. 수득된 현탁액이 밤새 교반되어서 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해를 완료시켰다.

실시예 3

약제 물질 이미퀴모드를 함유하고, 전기방사를 위해 준비된 알콜성 겔의 제조

2가지 상이한 방법이 사용되었다:

1.5 g의 이미퀴모드가 20 g의 에탄올 중에 교반에 의해서 현탁되고, 에탄올 중 80 g의 10% PVP 90K가 첨가되고, 2 시간 동안 천천히 교반되었다.

2.5 g의 이미퀴모드가 20 g의 0.1M 아세테이트 완충액 pH 4.0 중 2시간 동안 교반에 의해서 현탁되어서, 이미퀴모드가 일부 용해되었다. 그 후, 에탄올 중 80 g의 10% PVP 90000가 첨가되고, 2시간 동안 천천히 교반되었다.

상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해 후에, 이미퀴모드 및 상기 생체접착성 물질이 첨가되어서 현탁액이 수득되었다. 그 후, 상기 현탁액이 전술된 바와 같이 전기방사되었다.

하기의 생체접착성 물질이 상기 두가지 방법에서 사용되었다:

덱스트란 500,000 Da

덱스트란 750,000 Da

덱스트란 2,000,000 Da

폴리에틸렌 옥시드 400,000 Da

폴리에틸렌 옥시드 2,000,000 Da

폴리에틸렌 옥시드 4,000,000 Da

상기 생체접착성 물질과 상기 섬유-형성 친수성 폴리머 사이의 중량비가 0.1-5의 범위내에 있도록 상기 생체접착성 물질이 상기 섬유-형성 친수성 폴리머에 대한 비율로 첨가되었다. 수득된 특정 중량비는 하기와 같다: 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 1, 1.2, 1.25, 1.3, 1.5, 1.6, 1.7, 2, 2.4, 2.7, 3, 및 4.

실시예 4

약제 물질 이미퀴모드를 함유하는 섬유의 제조

2가지 상이한 방법이 사용되었다:

1.5 g의 이미퀴모드가 20 g의 에탄올 중에 교반에 의해서 현탁되고, 에탄올 중 80 g의 섬유-형성 친수성 폴리머가 첨가되고, 2 시간 동안 천천히 교반되었다.

2.5 g의 이미퀴모드가 20 g의 0.1M 아세테이트 완충액 pH 4.0 중 2시간 동안 교반에 의해서 현탁되어서, 이미퀴모드가 일부 용해되었다. 그 후, 에탄올 중 80 g의 섬유-형성 친수성 폴리머가 첨가되고, 2시간 동안 천천히 교반되었다.

하기의 섬유-형성 친수성 폴리머가 상기 두가지 방법에서 사용되었다:

에탄올 중 15% 용액으로서 유드라지트® E

에탄올 중 15% 용액으로서 유드라지트® RS

에탄올 중 10% 용액으로서 데르마크릴 79

하기의 생체접착성 물질이 상기 두가지 방법에서 사용되었다:

덱스트란 500,000 Da

덱스트란 750,000 Da

덱스트란 2,000,000 Da

폴리에틸렌 옥시드 400,000 Da

폴리에틸렌 옥시드 2,000,000 Da

폴리에틸렌 옥시드 4,000,000 Da

상기 생체접착성 물질과 상기 섬유-형성 친수성 폴리머 사이의 중량비가 0.1-2의 범위내에 있도록 상기 생체접착성 물질이 상기 섬유-형성 친수성 폴리머에 대한 비율로 첨가되었다. 수득된 특정 중량비는 하기와 같다: 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 1, 1.2, 1.25, 1.3, 1.5, 1.6, 1.7, 및 2.

상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해 후에, 이미퀴모드 및 상기 생체접착성 물질이 첨가되어서 현탁액이 수득되었다. 그 후, 상기 현탁액이 전술한 바와 같이 전기방사되었다.

실시예 5

소수성 배킹층에 적층된 이미퀴모드를 함유하는 섬유를 포함하는 2층 조성물의 제조

실시예 3 및 4에 개시된 섬유가 제조되었지만, 폴리(카프로락톤)을 함유하는 소수성 층에 방사되어 2층 조성물이 수득되었다.

실시예 6

약제 물질 베타메타손 디프로프리오네이트 또는 클로베타솔 프로피오네이트 및 생체접착성 물질로서 덱스트란을 함유하고, 전기방사를 위해 준비된 알콜성 겔 의 제조

BDP 또는 클로베타솔 프로피오네이트, 트리부틸 시트레이트 및/또는 중쇄 트리글리세리드가 에탄올 중에 용해되었다. 그 후, 약 750000의 분자량을 갖는 덱스트란이 교반 및 초음파에 의해서 첨가되고, 마지막으로 폴리비돈 90000이 천천히 교반하는 도중에 첨가되었다.

수득된 현탁액이 밤새 교반되어서 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해를 완료시켰다. 그 후, 상기 현탁액이 전술된 바와 같이 전기방사되었다.

실시예 7

약제 물질 베타메타손 디프로프리오네이트 또는 클로베타솔 프로피오네이트 및 생체접착성 물질로서 폴리에틸렌 옥시드를 함유하고, 전기방사를 위해 준비된 알콜성 겔의 제조

BDP 또는 클로베타솔 프로피오네이트를 방사하기 위해 준비된 알콜성 겔을 제조하기 위해서, 트리부틸 시트레이트 및/또는 중쇄 글리세리드가 에탄올 중에 용해되었다. 그 후, 약 750000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 교반 및 초음파에 의해서 첨가되고, 마지막으로 유드라지트 RS가 천천히 교반하는 도중에 첨가되었다.

수득된 현탁 겔이 밤새 교반되어서 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해를 완료시켰다. 상기 현탁액이 전술된 바와 같이 전기방사되었다.

실시예 8

약제 물질 이미퀴모드 및 생체접착성 물질로서 덱스트란을 함유하고, 전기방사를 위해 준비된 알콜성 겔의 제조

이미퀴모드가 아세테이트 완충액 중에 현탁되어서 현탁액이 수득되었고, 여기에서 이미퀴모드가 일부 용해되었다. 트리부틸 시트레이트 및/또는 중쇄 트리글리세리드가 에탄올 중에 용해되었다. 상기 수득된 이미퀴모드 현탁액이 첨가되었다. 그 후, 약 750000의 분자량을 갖는 덱스트란이 교반 및 초음파에 의해서 첨가되고, 마지막으로 유드라지트 RS가 천천히 교반하는 도중에 첨가되었다.

상기 수득된 현탁액이 밤새 교반되어서, 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 용해를 완료시켰다. 그 후, 상기 현탁액이 전기방사되었다.

상기 실시예에서 제공된 겔이 하기 세팅으로 전기방사 제조 공정을 사용하여 시트로 제조되었다:

팁에서 수집기까지의 거리: 25 cm

팁에서 전기장: -20 kV

수집기에서 전기장: -+6 kV

팁 기하학 (Tip geometry): 18 게이지

유속: 10 ml/h

온도: 실온

습도: 60%

실시예 9

약물-함유 층과 배킹층을 포함하는 2층 조성물의 제조

4개의 조성물이 제조되었고, 2개는 임의의 코팅을 하지 않았고, II-코팅은 전기방사 섬유 상에 분사되었고, III-코팅은 상기 전기방사 섬유의 상부에서 방사되었다.

실시예 10

조성물의 인 비보 ( in vivo ) 부착 시험

본원 실시예에서 예시된 전기방사 섬유가 혀 중앙에 1 cm x 1 cm 시트를 놓음으로써 생체접착성에 대해 시험되었다. 상기 섬유를 시험한 피험체에게 상기 생체접착성을 0 내지 5의 스케일로 평가해 줄 것을 요청하였고, 여기서 5는 강한 생체접착성이고, 0은 생체접착성이 없음이다.

실시예 11

전자 현미경 분석

실시예 3에 제공된 2개의 상이한 조성물로부터 전자 현미경 사진이 도 1에 개시되었다. 도 1로부터, 상기 약제 입자의 크기가 상기 섬유에서 훨씬 작은 것을 볼 수 있으며, 상기 약제 물질이 아세테이트 완충액 중에 현탁되고, 즉 상기 약제 물질의 일부가 방사 전에 아세테이트 완충액 중에 용해된 것이 확인되었다.

실시예 12

전기방사 섬유의 인 비트로 부착 시험

상기 전기방사 섬유의 생체접착력이 도 2에 개시된 생체접착성 측정 장치 (bioadhesive measuring device)에 의해서 측정되었다. 볼 점막이 스트립 (strips)/조각 (pieces)으로 자르고, 티로이드 (tyroide) 용액으로 세척되었다. 시험 시에, 볼 점막의 부분 (C)이, 고무 밴드 및 알루미늄 캡을 사용하여 상부 유리 바이알 (B)에 상기 점막면을 유지하면서 고정되었다. 각 노출된 점막 멤브레인의 직경은 1 cm 이었다. 양 (sheep)의 볼 점막 (C)을 가진 바이알이 37 ℃에서 10분 동안 보관되었다. 그 후, 볼 점막의 부분 (C)을 갖는 바이알 및 다른 바이알이 높이 조절가능한 팬 (height adjustable pan) (E)에 고정되었다. 하부 바이알에, 전기방사 섬유 (D)가 2층으로된 접착제 테이프의 도움으로 놓고, 접착면이 아래를 향하도록 하였다. 상기 하부 바이알의 높이는, 상기 전기방사 섬유가 상기 상부 바이알에서 양의 볼 점막에 부착될 수 있도록, 조절되었다. 일정한 힘이 2분 동안 상기 상부 바이알에 가해지고, 제거된 후에, 상기 상부 바이알이 저울에 연결되었다. 그 후, 우측 팬에서 중량이 상기 2개의 바이알이 서로 분리될 때까지 0.5 g의 증가량씩 천천히 첨가되었다. 2개의 바이알을 떨어뜨리는데 요구되는 전체 중량 (g)이 생체접착성 강도의 측정으로 취해졌다. 상기 생체접착성 강도로부터, 접착력이 산출되었다.

다른 적당한 방법으로 Kockish et al. in Journal of Controlled Release, 77 (2001) 1-6에 개시된 인 비트로 및 인 비보 방법이 또한 사용될 수 있으며, 그 전문이 참조로 포함되었다.

실시예 13

조성물의 인 비트로 방출 시험

본 연구의 목적은 전술한 조성물로부터 베타메타손 디프로피오네이트, BDP, 또는 클로베타솔 프로피오네이트의 인 비트로 방출에 있어서 폴리머 및 생체접착성 폴리머, 가소제 및 오일형 방출-개선제의 효과를 탐색하는데 있다.

멤브레인 :

Dow Corning® 7-4107 실리콘 엘라스토머 멤브레인 (Silicone Elastomer Membrane), 75μm.

확산 셀 시스템 ( Diffusion cell system ):

변형된 투석 셀 (Modified dialysis cells).

수용체 구획 (receptor compartment) : 3.75 ml. 각 셀의 실제 부피가 상기 수용체 구획에 충전하기 전 및 후에 조립된 셀의 칭량에 의해서 등록된다. 직경: 1.55 cm, 1.89 cm²의 이용가능한 확산 면적에 해당함.

실리콘 멤브레인의 시트를 크기 (원, 0 = 22mm)로 자른다. 상기 멤브레인이 상기 투석 셀들의 2개의 구획들 사이에 놓이고, 광택면이 공여체 구획 (donor compartment)을 향한다.

상기 전기 방사 패치 조제가 상기 작동기 (actuator)를 프레싱 (pressing)함으로써 멤브레인 위에 직접 적용된다.

상기 수용체 구획이 예열되고 탈기된 수용체 매질 (각 셀의 실제 부피가 칭량에 의해서 등록됨)로 채워지고, 가능한 기포가 제거되었다.

상기 샘플링 암 (sampling arm)이 플라스틱 마개와 파라필름 (parafilm)으로 밀봉되어서, 상기 수용체 매질의 증발을 방지하였다. 상기 수용체 상의 균일한 혼합이 수용체 구획내 놓인 마그네틱 바아 (magnetic bar)로 얻어졌다. 상기 확산 셀이 37 ℃로 설정된 가열 캐비넷 (heating cabinet)내에 넣고 상기 멤브레인 표면에서 32 ℃의 온도를 유지시켰다. 상기 교반층 (stirring bed)이 설정되었다.

수용체 매질:

0.05M 아세테이트 완충액 pH 4.0 중 10% w/w 메틸-13-시클로덱스트린. 상기 수용체 매질이, 실험 시작 이전 및 24h 및 48h 샘플링 전에 최소 20분 동안 초음파 수조 중에서 탈기되었다. 상기 연구 기간 동안 모든 시간에서 싱크 (sink) 조건이 존재하도록 했다: 즉, 상기 수용체 상 중 상기 약제 화합물의 농도는 상기 매질 중 상기 약제 물질의 용해도의 10% 미만이었다.

노출 및 샘플링 시간:

1500μl의 시료 (실제 부피가 칭량되고 등록됨)가 규칙적인 시간 간격으로 각 셀로부터 회수되었다. 각 샘플링 후에, 상기 수용체 구획이 예열된 새로운 수용체 매질로 다시 충전시켰다 (회수될 때와 정확히 동일한 부피). 상기 회수된 시료가 2-8 ℃에서 갈색 밀봉된 HPLC 바이알 중에 보관되고, 실험 마지막에 HPLC 분석에 의해서 정량화시킬 때까지 빛으로부터 보호되었다. 샘플링 시점: 0, 1, 6, 24, 30, 48, 54, 72h.

연구 디자인:

각 조제가 3번 시험되었다 (n = 3).

실시예 14

인 비트로 피부 침투 연구

실시예 3 및 6에 따른 조성물로부터 이미퀴모드의 피부 침투 및 투과를 조사하기 위해서, 피부 확산 실험이 실시되었다. 돼지 귀로부터 완전한 두께의 피부가 본 연구에 사용되었다. 상기 피부가 세척되고, 사용 전에 -18 ℃에서 동결을 유지하였다. 실험 전날 상기 피부를 천천히 해동시키기 위해서 냉장고 (5 ± 3 ℃)에 넣었다.

3.14 cm² 의 이용가능한 확산 면적 및 8.6 ml 내지 11.1 ml 범위의 수용체 부피를 갖춘 Static Franz-타입 확산 셀이 T.J. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68에 개시된 실질적인 방식으로 사용되었다. 비부피 (specific volume)가 각 셀에 대해서 측정되고, 등록되었다. 마그네틱 바아가 각 셀의 수용체 구획 중에 넣었다. 상기 피부를 장착한 후에, 생리 식염수 (35 ℃)가 상기 피부의 수화 (hydration)를 위해서 각 수용체 챔버로 충전되었다. 상기 셀이, 300 rpm으로 설정된 마그네틱 교반기가 놓여 있는 온도 제어된 수조 중에 넣었다. 상기 수조 중에 순환 수가 35±1 ℃로 유지되어, 상기 피부 표면에서 약 32 ℃의 온도가 되었다. 30분 후에, 상기 식염수가 1부의 아세테이트 완충액 (100 mM, pH 4.0) 및 1부의 식염수로 이루어진 수용체 매질로 대체되었다.

이미퀴모드를 함유하는 각 시험 조성물의 인 비트로 피부 투과가 3번 시험되었다 (즉, n = 6). 각 시험 조성물이 피펫을 사용하여 0 시에 피부막에 적용되었다. 피부 침투 실험이 24 시간 동안 진행시켰다. 그 후, 72 시간 미만 동안 상기 수용체 구획으로부터 시료들이 수집되었다.

상기 시료들 중 이미퀴모드의 농도가 HPLC에 의해서 측정되었다.

실시예 15

볼 조직 배양에서 인 비트로 침투

사용된 장치가 도 3에 개시되었다.

베타메타손 디프로피오네이트 또는 클로베타솔 프로피오네이트 함유 방사 시트 조제가, 상기 작동기를 프레싱함으로써 멤브레인 상에 직접 적용되었다. 상기 셀이 가열 캐비넷 중 37 ℃에서 유지되었다. 상기 수용체 구획이 예열된 수용체 매질로 충전되었다. 각 셀의 실제 부피가 칭량되고 등록되었다. 상기 수용체 매질은 0.05M 아세테이트 완충액 pH 4.0 중 10 w/w 메틸-13 시클로덱스트린으로 이루어진다. 48 시간 미만 동안 상이한 시간 간격에서, 수용체 유액의 시료들이 제거되고, 새롭게 예열된 수용체 매질로 대체되었다. 회수된 시료들이 갈색의 밀봉된 HPLC 바이알에 2-8 ℃ 공여체 매질에 보관되고, 실험 마지막에 HPLC 분석에 의해서 정량화될 때까지 빛으로부터 보호되었다. 각 실험은 3번 실시되었다.

실시예 16

인간 세포 배양에서 인 비트로 피부 자극 연구

인간 세포 배양에서 인 비트로 피부 자극 연구가 OECD's Test Guidelines "OECD Guidelines for the testing of chemicals - In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method. 439, adopted 26 July 2013에 따라 시험되었다.

실시예 17

생체접착성 물질의 용해도의 측정

상기 생체접착성 물질의 용해도가 유럽 약전 5.0 (Section 5.11, p. 565)에 의해서 추천된 방법을 사용하여 측정되었다.

상기 유럽 약전은 특정 용매 중 물질의 용해도를 정의하기 위해 하기의 용어를 사용하였다 (Section 1.4, p. 7):

덱스트란 및 폴리에틸렌 옥시드의 용해도를 측정하기 위해서 사용된 실험 방법이 하기에 개시되었다:

용해 절차: 튜브를 진탕하고 (1 분), 15분 동안 25±0.5 ℃의 온도에서 일정 온도 장치내에 둔다. 상기 물질이 완전히 용해되지 않았다면, 상기 진탕 (1분) 및 15분 동안 일정 온도 장치에 상기 튜브를 두는 것을 반복한다.

방법:

1) 마개가 달린 튜브 (stoppered tube) (내부 직경 16 mm 및 길이 160 mm) 중 미세 분말 물질의 100 mg을 칭량하고, 0.1 ml의 용매가 첨가되고, 용해 절차에 개시된 바와 같이 진행된다. 상기 물질이 완전히 용해되었다면, 이는 썩 잘 녹음 (very soluble) 이다.

2) 상기 물질이 완전히 용해되지 않았다면, 0.9 ml의 용매가 첨가되고, 용해 절차에 개시된 바와 같이 진행되었다. 상기 물질이 완전히 용해되었다면, 잘 녹음 (freely soluble) 이다.

3) 상기 물질이 완전히 용해되지 않았다면, 2.0 ml의 용매가 첨가되고, 용해 절차에 개시된 바와 같이 진행되었다. 상기 물질이 완전히 용해되었다면, 녹음 (soluble) 이다.

4) 상기 물질이 완전히 용해되지 않았다면, 7.0 ml의 용매가 첨가되고, 용해 절차에 개시된 바와 같이 진행되었다. 상기 물질이 완전히 용해되었다면, 조금 녹음 (sparingly soluble) 이다.

5) 상기 물질이 완전히 용해되지 않았다면, 마개가 달린 튜브 중 미세 분말 물질의 10 mg을 칭량하고, 10.0 ml의 용매가 첨가되고, 용해 절차에 개시된 바와 같이 진행되었다. 상기 물질이 완전히 용해되었다면, 녹기 어려움 (slightly soluble) 이다.

6) 상기 물질이 완전히 용해되지 않았다면, 마개가 달린 튜브 중 미세 분말 물질의 1 mg을 칭량하고, 10.0 ml의 용매가 첨가되고, 용해 절차에 개시된 바와 같이 진행되었다. 상기 물질이 완전히 용해되었다면, 매우 녹기 어려움 (very slightly soluble ) 이다.

재료

물질:

1) DEX20: Mw 2,000,000의 덱스트란 (Pharmacosmos)

2) PEO20: Mw 2,000,000의 폴리에틸렌 옥시드 (Sigma Aldrich)

용매:

1) 에탄올 중 3 vol% 증류수

결과

토의 및 결론

생체접착성 물질들 모두 (즉, 덱스트란 및 폴리에틸렌 옥시드)가 유럽 약전에 의해서 추천된 방법의 마지막 단계 후에 완전히 용해되지 않았고, 1 mg의 물질이 10 ml의 용매로 첨가된다.

상기는 모든 물질들의 1 g을 용해시키기 위해서 10,000 ml 이상의 용매가 필요하다는 것을 의미한다.

그러므로, 유럽 약전에 정의된 용어를 사용하여, 본 발명의 조성물의 제조에 사용된 생체접착성 물질 (즉, 덱스트란 및 폴리에틸렌 옥시드)이 에탄올 중 3 vol% 증류수 중 거의 녹지 않음 (practically insoluble)으로 서술될 수 있다.

실시예 18

섬유의 성공적인 형성을 야기하는 에탄올로 첨가된 물의 최대량의 측정

상기 용매 시스템으로 첨가될 수 있는 물의 최대량이, 증류수와 에탄올의 혼합물 중 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및/또는 유드라지트 RS100의 일련의 용액들을 제조함으로써 측정되었고, 그 후 전기방사되어서 섬유 형성을 확인하였다.

용액의 조성물

PVP = 10 wt%

유드라지트 RS100 = 0 wt% 및 5 wt%

용매 = 다양한 비율로 증류수와 에탄올의 혼합

전기방사 조건

15 게이지 바늘

전압 = 16 kV

거리 = 19 cm

유속 = 5 ml/h

결과

50 vol% 미만의 물로 제조된 용액이 용이하게 처리되어, 양호한 품질의 섬유와 물질을 생성하였다.

60 vol% 물로 제조된 용액이 전기방사 조건의 변형 후에 섬유를 생성할 수 있다. 수득된 물질은 불만족스러운 품질을 가졌다.

75 vol% 및 100 vol% 증류수와 PVP 만으로 이루어진 용액이 전기방사 조건의 변형 후에 섬유를 생성할 수 있다. 수득된 물질은 불만족스러운 품질을 가졌다.

75 vol% 및 100 vol% 증류수와, PVP 및 유드라지트 RS100으로 이루어진 용액이, 유드라지트 RS100이 용해되지 않기 때문에 처리될 수 없었다.

결과

전기방사 PVP 및 유드라지트 RS100은, 또한 상기 용매 시스템 중 물 함량이 증가될 때 물에 노출되는 경우, 증가된 용해도 및 감소된 물질 무결성을 보이는 것으로 나타났다.

결론

50 vol% 미만의 증류수가 에탄올로 첨가되어, PVP 및/또는 유드라지트 RS100으로 이루어진 양호한 전기방사 섬유를 생성할 수 있다.

실제로, 사용된 상기 용매 시스템 중 물의 농도는 (i) 상기 섬유-형성 친수성 폴리머의 양호한 용해도와 상기 생체접착성 물질의 불량한 용해도를 보증하는 것과, (ii) 물과 접촉시에 상기 생체접착성 물질의 특성 사이의 균형이고; 상기 생체접착성 물질은, 고점성의 용매 시스템은 상기 섬유의 전기방사를 어렵게 만들기 때문에, 상기 용매 시스템의 점도에 적은 정도로만 영향을 주어야 한다.

용매 시스템 중 증가된 물 함량 (>20 vol%)은 물에 노출되는 경우 PVP + 유드라지트 RS100 전기방사 섬유의 거동에 영향을 준다.

실시예 19

전기방사 섬유가 또한 부가적인 폴리머에 의해서 제조될 수 있는지의 입증

다양한 친수성 폴리머가 섬유 형성에 적당할 수 있다: 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 아크릴레이트 및 아크릴 코폴리머.

상기 분야의 간단한 문헌 검토가 실시되어, 전기방사 섬유의 제조를 촉진할 수 있는 가능한 용액 및 처리 조건을 배웠다.

그 후, PVP 및 유드라지트 이외의 전기방사 폴리머의 가능성이 다양한 용매 시스템 중 하기 폴리머의 용액을 사용하여 조사되었다:

1) 폴리(비닐 알콜), 99+% 가수분해됨, Mw 146,000-186,000

2) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, Mw ~ 250,000

3) 히드록시프로필 셀룰로스, Mw ~100,000

4) 에틸 셀룰로스, 에톡실 함량 48%, 10 cps

처음에, 선택된 용매는 에탄올 및 증류수이었다. FAO (Food and Agriculture Organization of the United Nations)에 따르면, 에탄올 및 물 중 상기 폴리머의 용해도는 하기와 같다:

그러므로, 상기 정보에 근거하여, PVA 및 CMC가 에탄올 중에 잘 녹음은 아니다.

폴리(비닐 알콜) (PVA)

PVA가, 맑은 용액이 형성될 때까지, 연속 교반하에 (70-90) ℃에서 증류수 중에 용해됨.

농도 = 6 wt%

전기방사 섬유가 20 kV 및 1.25 ml/h을 사용하는 경우 형성됨.

섬유의 불규칙한 형성 - 현재 본 발명에 따른 조성물의 제조에서 섬유-형성 친수성 폴리머로서 사용하는데 적당하지 않음.

에틸 셀룰로스 (EC)

EC가 에탄올 및 테트라히드로푸란 중 잘 녹음.

농도 = 10 - 15 wt%

광범위한 공정 조건하에 전기방사가 가능하지 않지만, 공정 파라미터의 적당한 조절로 섬유의 처리를 가능하게 할 수 있음.

그러나, PVP와의 혼합에 의해서 전기방사 섬유 및 전체 매트를 제조할 수 있음 (즉, 10 wt% PVP 및 5 wt% EC)

수득된 물질은, 전기방사 PVP 및 RS100과 유사하게, 수중 감소된 용해도를 나타냄.

히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)

HPC가 에탄올 및 테트라히드로푸란 중 잘 녹음.

농도 = 10 - 15 wt%

광범위한 공정 조건 하에 전기방사가 가능하지 않지만, 공정 파라미터의 적당한 조절로 섬유의 처리를 가능하게 할 수 있음.

그러나, PVP와의 혼합에 의해서 전기방사 섬유 및 전체 매트를 제조할 수 있음 (즉, 10 wt% PVP 및 5 wt% HPC).

PVP로 HPC의 첨가는 전기방사 섬유의 용해도를 감소시키지 않음.

카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)

CMC가 증류수 중 잘 녹음.

농도 = 1 - 3 wt%

광범위한 공정 조건하에 전기방사가 가능하지 않음.

폴리에틸렌 옥시드 (CMC:PEO 1:2)와 혼합 및 증류수로 25 vol% 에탄올의 첨가 후에, 섬유 형성이 관찰되지 않았음에도 불구하고, 결과가 부분적으로 향상되었다.

결론

현재 결과가 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위해 적당하지 않음에도 불구하고 PVA가 전기방사될 수 있다.

EC 및 HPC가 PVP와 혼합된다면 전기방사될 수 있다.

CMC가 현재 전기방사될 수 없다.

EC, HPC 및 CMC에 대한 결과는 문헌에 보고된 것과 다르다.

공정 파라미터의 부가적인 조절에 의해서 아마도 가능하다.

실시예 20

다양한 유드라지트 조성물의 방사성 ( spinnability )의 입증

다양한 유드라지트 조성물이 특허에 언급되었지만, 조성물이 전기방사 섬유를 제조하는데 성공적으로 사용될 수 있다는 것을 찾는 것이 중요한 것으로 고려되었다.

하기 조성물이 조사되기에 흥미로운 것으로 확인되었다:

유드라지트 RS100

암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 타입 B.

에탄올 중 3 vol% 증류수 중 용해됨.

전기방사 가능함.

PVP와 혼합되는 경우 양호한 섬유 형성.

유드라지트 L100-55

메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 코폴리머 (1:1) 타입 A.

에탄올 중 용해됨.

양호한 품질을 갖는 물질을 형성하는 전기방사 가능함.

2개 이상의 섬유-형성 친수성 폴리머의 혼합물이 섬유 형성에 사용되는 경우, 그 후 사용된 폴리머가 사용된 용매 시스템 중에 혼합되어야 하고, 상기는 용해되어야 한다.

실시예 21

사용된 생체접착성 물질의 분자량

본 실시예의 목적은 본 발명의 조성물에 사용되기 위해서 제시된 생체접착성 물질이 명시된 분자량 범위내에서 사용될 수 있다는 것을 입증하는 것이다.

하나의 요건은 상기 생체접착성 물질이 사용된 용매 시스템 중에 잘 녹지 않아야 하고, 상기 용해도는 조금 녹음 또는 녹기 어려움이어야 한다는 것이다. 저분자량을 갖는 덱스트란 및 PEO가 상기 용해도 기준을 충족하지 못하기 때문에 분자량과 관련된 제한이 있다.

실험 연구로 입증되었다:

폴리머의 생체접착 강도는, 분자량이 증가되면, 증가되는 경향이 있다.

상기는 침투층 및 연조직의 표면과의 얽힘을 생성하는데 필요한 중요한 분자 길이에 관한 것이다.

고도 직쇄형을 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 경우에, 접착제 강도는 4,000,000의 분자량까지 증가한다.

더 코일드 (coiled) 형상을 나타내는 덱스트란의 경우에, 상기 관능성 덱스트란기의 '차폐 (shielding)'에 의해서 저분자량 및 고분자량 모두에서 유사한 생체접착성 강도를 나타낸다고 보고되었다.

폴리에틸렌 옥시드에 있어서, 상기 전기방사 조성물의 생체접착 특성의 실험 연구가 400,000 및 2,000,000의 분자량을 갖는 PEO를 사용하여 실시되었다.

조성물들 사이에서 상당한 차이가 없었음에도 불구하고, 2,000,000의 폴리에틸렌 옥시드를 갖는 패치는 가변성 (variability)이 더 작아지고, 평균 접착 시간이 더 크다는 결과를 나타내었다.

덱스트란에 있어서, 실험 연구가 500,000 및 2,000,000의 분자량을 갖는 덱스트란을 함유하는 전기방사 물질에서 실시되었다.

유사하게, 조성물들 사이에서 상당한 차이가 없었음에도 불구하고, 2,000,000의 덱스트란을 갖는 패치는 평균 접착 시간이 더 크다는 결과를 나타내었다.

결론적으로, 고분자량 물질이 저분자량 물질보다 더 명확하게 규정된 결과를 나타내기 때문에 상기 생체접착성 연구에서 상기 고분자량 물질이 선택되었다.

실시예 22

전기방사 용액으로 첨가될 수 있는 생체접착성 물질의 최대량의 측정

상기 전기방사 물질로 첨가될 수 있는 생체접착성 물질의 최대량이, 생체접착성 물질의 양을 증가시키면서 에탄올 중 폴리비닐피롤리돈 (PVP)의 일련의 용액을 제조함으로써 측정되며, 그 후 전기방사되어서 섬유의 형성을 확인하였다.

용액의 조성

PVP = 10 wt%

생체접착성 물질 = 폴리에틸렌 옥시드, Mw 2,000,000 (PEO20) 및 덱스트란, Mw 2,000,000 (DEX20)

용매 = 에탄올

전기방사 조건

15 게이지 바늘

전압 = 16 kV

거리 = 19 cm

유속 = 5 ml/h

결과

30 wt% 미만 DEX20 및 20 wt% PEO20을 갖는 용액이 용이하게 처리되어서, 양호한 품질의 섬유 및 물질을 생성하였다.

40 wt% DEX20 및 30 wt% PEO20를 갖는 용액이 전기방사될 수 있지만, 생성된 물질은 상기 용액의 높은 점도에 의해서 불만족스러운 품질을 갖는다.

50 wt% DEX20 및 40 wt% PEO20을 갖는 조제가 처리될 수 없었다. 이들의 점도는 너무 높아서 전기방사될 수 없고, 이들의 외관은 용액 형태보다는 페이스트 형태이다.

실시예 23

전기방사 섬유가 또한 부가적인 생체접착성 물질을 사용하여 제조될 수 있는지의 입증

덱스트란 및 폴리에틸렌 옥시드 이외의 생체접착성 물질의 범위를 갖는 실험이 실시되었다.

당 분야의 간단한 문헌 검토가 실시되어서, 상기 전기방사 섬유로 첨가될 수 있는 가능한 생체접착성 물질을 확인하였다. 그 후, 하기의 친수성 물질이 제안되었다:

사용된 물질이 하기와 같다:

1) 갈조류로부터 알긴산 소듐 염, 중간 점도

2) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, Mw ~ 250,000

3) 키토산, 중간 분자량

4) 폴리(비닐 알콜), 99+% 가수분해됨, Mw 146,000-186,000

공급된 상기 물질의 입자 크기가 너무 커서 상기 전기방사 섬유로 첨가될 수 없었다. 그러므로, 모든 물질이 분쇄되고, 채로 쳐서 <150 μm 입자 크기를 갖는 분체가 제조되었다.

그 후 전기방사 용액이 제조되고, 하기의 조건하에서 처리되었다:

에탄올 중 20 wt% 유드라지트 L100-55 + 10 wt% 생체접착성 물질

15 게이지 바늘

전압 = 16 kV

거리 = 19 cm

유속 = 2.5 ml/h

결과는 다른 생체접착성 물질이 본 발명에 사용하기에 적당하다는 것을 보여주었다.

폴리(비닐 알콜) 및 키토산 입자는, 상기 시료의 건조 후에 눈에 보였지만, 다른 물질들은 보이지 않았다. 상기는 폴리(비닐 알콜) 및 키토산이 실온에서 물에 느리게 용해되기 때문에 적어도 생체접착성 가능성을 갖는 물질일 수 있다.

실시예 24

용매로서 에탄올을 사용하여 PVP의 섬유 형성

PVP의 섬유-형성이 에탄올 중 PVP의 농도에 의존하는지 여부를 조사하기 위해서 실험이 실시되었다. 하기 결과가 수득되었다:

1) 2.5 wt% PVP - 섬유 형성 없음. 2.5 mL/h 및 1 mL/h로 유속을 감소시킨 후 조차도, 전기분사 (즉, 섬유 보다는 입자의 형성)가 대신에 관찰됨.

2) 5 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 개별 섬유로 이루어진 멤브레인의 양호한 형성.

3) 7.5 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 개별 섬유로 이루어진 멤브레인의 양호한 형성.

4) 10 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 개별 섬유로 이루어진 멤브레인의 양호한 형성.

5) 12.5 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 개별 섬유로 이루어진 멤브레인의 양호한 형성.

6) 15 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 개별 섬유로 이루어진 멤브레인의 양호한 형성.

7) 20 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 개별 섬유로 이루어진 멤브레인이 2.5 mL/h로 유속을 감소시키고, 수집기까지의 거리를 23 cm로 증가시킨 후에 제조될 수 있음.

8) 25 wt% PVP - 섬유 형성이 관찰됨. 멤브레인이 1 mL/h로 유속을 감소시키고, 수집기까지의 거리를 23 cm로 증가시킨 후에 제조될 수 있음. 그러나, 수득된 멤브레인은 상기 1)-7)에서 수득된 섬유보다 떨어지는 품질을 가짐.

모든 용액이 에탄올 중에 제조되었다.

달리 지시되는 경우를 제외하고, 전기방사 조건이 하기와 같다:

- 전압 = 15 kV

- 유속 = 5 mL/h

- 수집기까지의 거리 = 19 cm

섬유의 직경이 PVP의 농도가 증가될 때 증가되는 것이 관찰되었다. 20 wt% 및 25 wt% PVP의 경우에, 상기는 부착 후에 용매 증발 및 섬유의 융합이 더 느려져서 필름을 형성하였다. 상기 경우에, 상기 수집기까지의 거리는 개별 섬유로 이루어진 멤브레인을 수득하기 위해서 23 cm로 증가되었다. 또한, 상기 수집기 상에 섬유 부착의 면적은 상기 농도가 증가될 때 감소되었다.

20 wt% 및 25 wt% PVP의 점도가 다른 용액에서보다 현저하게 증가되었고, 아마도 전술한 바와 같은 섬유 형성의 문제를 일으켰다. 25 wt%의 특정 경우에서, 이들의 점도 특성때문에 전기방사 전에 용액으로부터 기포를 제거하는 것이 어려웠다. 섬유가 20 wt% 및 25 wt%로부터 제조될 수 있었다.

상기 결과는 본 발명에 따른 섬유의 제조를 위한 PVP 농도의 최적 범위가 5 wt% 내지 20 wt% 사이일 수 있으며, 약 10 wt%의 농도가 매우 양호한 결과를 초래한다는 것을 제시하였다.

Claims (37)

1. 하기를 포함하는 전기방사 섬유 (electrospun fibers):
   i) 제1 용매 중 용해되는 친수성 폴리머,
   ii) 상기 제1 용매 중 용해되기 어려운 생체접착성 물질 (bioadhesive substance),
   iii) 선택적으로, 약제 물질.
2. 청구항 1에 있어서,
   iii) 약제 물질을 포함하는 전기방사 섬유.
3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 친수성 폴리머는, 25 ℃에서 3 g/100 ml 이상, 또는 25 ℃에서 10 g/100 ml 이상의 상기 제1 용매 중 용해도를 갖는 전기방사 섬유.
4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질은, 25 ℃에서 0.5 g/100 ml 이하 또는 25 ℃에서 0.1 g/100 ml 이하의 상기 제1 용매 중 용해도를 갖는 전기방사 섬유.
5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질이 상기 제1 용매 중 기껏해야 매우 용해되기 어려운 전기방사 섬유.
6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 90% w/w의 상기 생체접착성 물질이 용해되지 않은 형태로 존재하는 전기방사 섬유.
7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 95% w/w 또는 99% w/w의 상기 생체접착성 물질이 용해되지 않은 형태로 존재하는 전기방사 섬유.
8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용매는 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물인 전기방사 섬유.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 에탄올-물 혼합물은 20% v/v 이하의 물 또는 10% v/v 이하의 물을 포함하는 전기방사 섬유.
10. 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 에탄올-물 혼합물은 5% v/v 이하의 물, 예를 들어 3% v/v 이하의 물을 포함하는 전기방사 섬유.
11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 아크릴레이트 및 아크릴 코폴리머 (유드라지트 (Eudragit®)), 및 그 혼합물로부터 선택되는 전기방사 섬유.
12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 폴리머는 PVP 또는 유드라지트® 또는 그 혼합물인 전기방사 섬유.
13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질이 덱스트란, 폴리에틸렌 옥시드 (PEOs), 알기네이트, 트라가칸트 (tragacanth), 카라기난 (carrageenan), 펙틴, 젤라틴, 구아 (guar), 크산탄 (xanthan), 젤란 (gellan), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐알콜 (PVA), 아크릴산의 폴리머 (PAA 유도체), 키토산, 렉틴 (lectins), 티올레이트 폴리머 (thiolated polymers), 폴리옥소 WSRA (polyoxo WSRA), PAA-co-PEG (PEG는 폴리에틸렌 글리콜임), 및 그 혼합물로부터 선택되는 전기방사 섬유.
14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질은 400,000 Da 내지 2,000,000 Da의 평균 분자량을 갖는 덱스트란인 전기방사 섬유.
15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질은 약 2,000,000 Da의 평균 분자량을 갖는 덱스트란인 전기방사 섬유.
16. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질은 100,000 Da 내지 4,000,000 Da의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드인 전기방사 섬유.
17. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체접착성 물질은 2,000,000 Da의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드인 전기방사 섬유.
18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유 중, 상기 생체접착성 물질과 상기 섬유-형성 폴리머 사이의 중량비는 0.1 내지 10의 범위에 있는 전기방사 섬유.
19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 물질이 피부 또는 점막의 질환의 치료를 위해 지시된 약제 물질로부터 선택되는 전기방사 섬유.
20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 물질이 구강내 질환의 치료를 위해 지시된 약제 물질로부터 선택되는 전기방사 섬유.
21. 청구항 20에 있어서, 상기 약제 물질이 구강내 질환의 국소 치료를 위해 지시된 약제 물질로부터 선택되는 전기방사 섬유.
22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물 함량은 기껏해야 약 5% w/w인 전기방사 섬유.
23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 의약품 (medicine)에 사용하기 위한 전기방사 섬유.
24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 구강 질환의 치료에 사용하기 위한 전기방사 섬유.
25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유를 포함하는 조성물.
26. 청구항 25에 있어서, 상기 조성물 중 상기 전기방사 섬유의 농도는 70% w/w 내지 100% w/w인 조성물.
27. 청구항 25 또는 26에 있어서, 층상 (layered) 조성물의 형태인 조성물.
28. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유 또는 청구항 25 내지 27 중 어느 한 항에 따른 조성물에 있어서, 상기 전기방사 섬유 또는 조성물의 외부면에 코팅이 제공되는 전기방사 섬유 또는 조성물.
29. 청구항 28에 있어서, 상기 코팅은 수-불투과성 (water-impermeable)인 전기방사 섬유 또는 조성물.
30. 청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 코팅은 카르보탄 (carbothane), 폴리카프론락톤 (polycapronelactone) 또는 폴리에틸렌-코-비닐 아세테이트 (polyethylene-co-vinyl acetate), 또는 그 혼합물을 포함하는 전기방사 섬유 또는 조성물.
31. 의약품에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유 또는 청구항 25 내지 30 중 어느 한 항에 따른 조성물.
32. 구강 질환의 치료에 사용하기 위한, 청구항 25 내지 31 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유 또는 조성물.
33. 하기를 포함하는 키트 (kit):
    i) 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유 또는 조성물, 및
    ii) 상기 구강내 상기 조성물을 적용하기 위한 어플리케이터 (applicator).
34. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    i) 제1 용매 중 상기 친수성 폴리머를 용해시키는 단계,
    ii) 상기 단계 i)로부터 수득된 용액 중 상기 생체접착성 물질을 현탁시키는 단계,
    iii) 상기 단계 ii)로부터 수득된 분산액에 상기 약제 물질을 첨가하는 단계,
    iv) 상기 단계 iii)으로부터 수득된 혼합물을 전기방사하는 단계를 포함하고,
    상기 친수성 폴리머가 상기 제1 용매 중 용해되고, 상기 생체접착성 물질이 상기 제1 용매 중 용해되기 어려운 정도 이하이고, 전기방사 섬유를 수득하기 위해서, 상기 생체접착성 물질의 적어도 90% w/w는 용해되지 않은 형태로 존재하는 방법.
35. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 전기방사 섬유를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    i) 제1 용액을 수득하기 위해서, 제1 용매 중 상기 친수성 폴리머를 용해시키는 단계,
    ii) 제1 혼합물을 수득하기 위해서, 상기 제1 용액 중 상기 약제 물질을 용해 또는 현탁시키는 단계.
    iii) 제2 분산액을 수득하기 위해서, 상기 제1 용매 중 상기 생체접착성 물질을 현탁시키는 단계,
    iv) 상기 제1 혼합물 및 상기 제2 분산액을 이중-전기방사 (dual-electrospinning)시키는 단계를 포함하고,
    상기 친수성 폴리머가 상기 제1 용매 중 용해되고, 상기 생체접착성 물질이 상기 제1 용매 중 용해되기 어려우며, 전기방사 섬유를 수득하기 위해서, 상기 생체접착성 물질의 적어도 90% w/w는 용해되지 않은 형태로 존재하는 방법.
36. 청구항 34 또는 35에 있어서, 상기 섬유의 외부면을 소수성 폴리머로 코팅하는 단계를 더 포함하는 방법.
37. 청구항 36에 있어서, 상기 코팅된 섬유가, 상기 소수성 폴리머를 용융 또는 연화시키기 위해서, 가열처리되는 방법.
    

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