CN106667913A - 一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，将pH敏感感型高分子聚合物、脂质体混合溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，加入疏水药物，得到含药电喷原液；然后将上述电喷原液进行静电喷雾，真空干燥后得到固体颗粒，然后将固体颗粒溶解在PBS中，即得。本发明所得脂质体在结肠靶向药物控释方面有潜在的应用；制备方法简单、操作安全，适用于大规模生产，具有广阔的应用领域与良好的商业化前景。

Description

一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法
技术领域
本发明属于pH敏感材料的制备领域，特别涉及一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法。
背景技术
静电喷雾作为一种制备微球的新方法，近年来得到人们的广泛关注，前人的研究证明，利用静电喷雾方法制得的高分子前药微球在药物缓释方面有着很好的治疗效果。静电喷雾的主要原理是高分子溶液在注射泵的推挤下，进入到高压电场中从而被分裂成许多细小的雾滴，雾滴在喷射过程中溶剂蒸发从而形成所需要的微球。
自组装技术是当代科学研究领域比较新兴的课题，自组装技术在制造高质量、结构域性质可控的新材料上有着巨大的应用潜力。自组装技术作为一类新兴的加工制造技术，有着广阔的应用前景。分子自组装就是分子与分子在平衡条件下，因受分子间非共价键力，如氢键、静电作用、疏水亲脂作用、π-π相互作用、范德华力的驱动而自发组合，形成具有结构明确、性能稳定的分子聚集体的过程。
脂质体具有良好的生物相容性，作为药物载体具有提高药物生物利用度、减轻药物不良反应及靶向作用的特点。磷脂酰胆碱(PC)作为天然脂质体卵磷脂的主要成分，是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成。近年来利用磷脂酰胆碱与生物体的相容性以及两亲性，磷脂酰胆碱被广泛用于药物载体以及自组装纳米颗粒的制备。磷脂酰胆碱在正常情况不会形成自组装脂质体，只有在相对的外界环境中才能激发自组装功能。
药用丙烯酸树脂(Eu)是一种典型的pH依赖型高分子，是口服结肠定位给药系统中最常使用的包衣和骨架材料。目前的研究表明，肠溶性材料为载体时，药物在胃的酸性环境中几乎不溶，而在肠道中定位释放。因此，此类材料可用于制备胃中不稳定的药物的固体分散体，使其在肠道释放、吸收，提高其生物利用度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，本发明方法制备的自组装脂质体在结肠靶向的药物控释方面有着实际应用；该发明方法简单、快捷、操作安全适用于较大规模生成，具有广泛的应用领域和良好的商业前景。
本发明的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，包括：
(1)将pH敏感高分子聚合物、脂质体混合并溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，加入疏水药物得到含药电喷原液，然后进行静电喷雾，真空干燥后得到固体颗粒；其中脂质体和pH敏感高分子聚合物的质量比为1：4-4:4，疏水药物和脂质体的质量比为1:5-2:5；
(2)将上述固体颗粒溶解在PBS溶液中，即得载药pH敏感自组装脂质体。
所述步骤(1)中PH敏感高分子聚合物和有机溶剂的质量体积比为0.2g：5mL-0.1g：5mL。
所述步骤(1)中pH敏感高分子聚合物为药用辅料丙烯酸树脂；脂质体为磷脂酰胆碱。
所述步骤(1)中有机溶剂为三氯甲烷和N，N二甲基乙酰胺的混合溶液。
所述三氯甲烷和N，N二甲基乙酰胺的体积比为4:1-5:1。
所述步骤(1)中疏水药物为模型药物酮洛芬。
所述步骤(1)中含药电喷原液的浓度为2％-4％。
所述步骤(1)中静电喷雾工艺参数为：流速0.8-1.5mL/h，接收板离电喷口的距离为20-25cm，电压为10-18kv，环境温度为15-35℃，环境湿度为45-80％。
所述步骤(2)中固体颗粒和PBS的质量体积比为0.1g-1g：100ml。
有益效果
(1)本发明制备的自组装脂质体在后期的结肠靶向药物控释方面有着实际应用；
(2)本发明方法简单、快捷、操作安全适用于较大规模生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中电喷载药复合微球的扫描电镜照片(A)和直径分布图(B)；
图2为实施例2中电喷载药复合微球的红外光谱图；
图3为实施例3中电喷载药复合微球的XRD；
图4为实施例4所得的载药pH敏感自组装脂质体的透射电镜照片；
图5为实施例5所得的pH敏感自组装脂质体的粒径大小及分布曲线；
图6为实施例6所得的pH敏感自组装脂质体在pH＝4.5和pH＝7.4下的体外药物释放图；
图7为实施例7所得的pH敏感自组装脂质体MTT实验结果。
其中，附图中PC表示磷脂酰胆碱，Eu表示丙烯酸树脂，KET表示酮洛芬，Eu+PC+KET表示电喷载药pH敏感聚合物微球。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
称取0.03g的磷脂酰胆碱，溶解于3ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为4:1)，加入0.06g丙烯酸树脂和0.012g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药PH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压16kv，流速0.8mL/h，接收板距离25cm，温度25℃，空气湿度45％。放入真空干燥箱干燥24小时以上，得到载药pH敏感聚合物微球。该聚合物微球在电镜下的观测图如图1A所示。微球呈圆球状均匀分布，说明加入卵磷脂和酮洛芬后丙烯酸树脂的可纺性能没有影响。通过电喷微球的扫描电镜照片，用Image J统计出纤维直径分布图，如图1B所示，该分布图呈现正态分布，说明所制备得到的微球的直径较为稳定，且其平均直径为1679.87nm。
实施例2
称取0.049g的磷脂酰胆碱，溶解于5ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为4:1)，加入0.101g丙烯酸树脂和0.02g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药PH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压14kv，流速0.8mL/h，接收板距离20cm，温度25℃，空气湿度50％。放入真空干燥箱干燥24小时以上，得到载药pH敏感聚合物微球。剪取1×1cm的纤维膜，进行傅里叶变换红外光谱测试。
酮洛芬、丙烯酸树脂、卵磷脂以及载药微球的FTIR图谱如图2所示，丙烯酸树脂在1260cm-11128cm-1处存在酯键伸缩振动，在1728cm-1附近存在羰基伸缩振动。而在1250cm-1和1047cm-1处的峰是卵磷脂中的PO 2-基团的伸缩振动的结果。酮洛芬在1695cm-1和1655cm-1处出现碳氧双键的伸缩振动峰，在复合载药纳米微球的红外图谱中都可以看到这些特征峰的存在，表明酮洛芬成功负载在微球上。
实施例3
称取0.101g的磷脂酰胆碱，溶解于5ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为4:1)，加入0.1g丙烯酸树脂和0.039g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药pH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压15kv，流速1.0mL/h，接收板距离21cm，温度25℃，空气湿度70％。既得pH敏感聚合物微球。对各种原材料和载药纳米微球的XRD表征如图3所示，酮洛芬在载入纳米纤维前，在2θ为15°、18.3°、22.8°等处均有衍射峰值，而在载入微球之后特征峰消失，说明酮洛芬在纳米微球中是呈无定型状态存在的。
实施例4
称取0.04g的磷脂酰胆碱，溶解于4ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为4:1)，加入0.081g丙烯酸树脂和0.016g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药PH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压16kv，流速0.9mL/h，接收板距离22cm，温度25℃，空气湿度40％。放入真空干燥箱干燥24小时以上，得到载药pH敏感聚合物微球。真空干燥后，取0.102g固体颗粒加入100mL PBS溶液溶解，制成脂质体纳米悬浮液，取一滴滴至铜网上，36℃下自然蒸干，用透射电镜观察，结果如图4所示。可以观察到脂质体纳米粒呈现出近球型结构。
实施例5
称取0.075g的磷脂酰胆碱，溶解于5ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为5:1)，加入0.102g丙烯酸树脂和0.03g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药pH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压12kv，流速1.0mL/h，接收板距离23cm，温度26℃，空气湿度60％。真空干燥后，取0.1g固体颗粒加入100mL PBS溶液溶解，制成脂质体纳米悬浮液，采用动态光散射的方法对其粒径大小以及分布进行测量，所得的测量结果如图5所示，结果显示脂质体纳米粒的直径大小成正态分布，平均粒径在260nm左右。
实施例6
称取0.101g的磷脂酰胆碱，溶解于5ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为5:1)，加入0.102g丙烯酸树脂和0.039g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药pH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压14kv，流速0.9mL/h，接收板距离20cm，温度24℃，空气湿度65％。真空干燥后，取0.1g固体颗粒加入100mL PBS溶液溶解，制成脂质体纳米悬浮液，采用透析的方法去除游离酮洛芬之后，分别在不同pH条件下测药物的释放量。所得的结果如图6所示。由图可知，酮洛芬的释放速率相对较快，在不同PH条件下对药物的累积释放量不同，在酸性条件下药物释放较少，这是因为聚合物丙烯酸树脂的酸性敏感性所造成的。
实施例7
称取0.101g的磷脂酰胆碱，溶解于5ml三氯甲烷与N，N二甲基乙酰胺的混合溶液中(体积比为5:1)，加入0.102g丙烯酸树脂和0.042g的酮洛芬，于磁力搅拌器上在室温下搅拌，得含药pH敏感聚合物电喷原液。
将配制好的电喷原液放入5mL注射器中，采用9号注射针头作为喷射管，连接高压电源的正极，铝箔微球接受板连接负极。静电喷雾工艺条件为：电压14kv，流速0.9mL/h，接收板距离24cm，温度24℃，空气湿度45％。真空干燥后，取0.101g固体颗粒加入100mL PBS溶液溶解，制成脂质体纳米悬浮液，配成不同浓度的溶液(分别是3mg/L,6mg/L,12mg/L,24mg/L)，紫外照射48小时杀菌消毒。
将200μL的L929成纤维细胞以4000/孔的密度种植在96孔板上，在37℃，5％CO2的条件下分别24小时后，去除培养基，接着加入180μL的DMEM和20μL的脂质体悬浮液。培养24小时后，再去除培养基，加入180μL的DMEM和20μL的MTT培养4小时。去除培养基，加入400μL的DMSO，在37℃的恒温摇床上摇20min.然后用酶标仪测量溶液在570nm时的吸光度。结果如图7所示，可以看出脂质体纳米颗粒与空白对照相比，细胞的生长状况良好，说明此载药脂质体相容性良好，适合应用于生物医用领域。

Claims (9)

1.一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，包括：
(1)将pH敏感高分子聚合物、脂质体混合并溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，加入疏水药物得到含药电喷原液，然后进行静电喷雾，真空干燥后得到固体颗粒；其中脂质体和pH敏感高分子聚合物的质量比为1：4-4:4，疏水药物和脂质体的质量比为1:5-2:5；
(2)将上述固体颗粒溶解在PBS溶液中，即得载药pH敏感自组装脂质体。
2.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中PH敏感高分子聚合物和有机溶剂的质量体积比为0.2g：5mL-0.1g：5mL。
3.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中pH敏感高分子聚合物为丙烯酸树脂；脂质体为磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中有机溶剂为三氯甲烷和N，N二甲基乙酰胺的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述三氯甲烷和N，N二甲基乙酰胺的体积比为4:1-5:1。
6.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中疏水药物为酮洛芬。
7.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中含药电喷原液的浓度为2％-4％。
8.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中静电喷雾工艺参数为：流速0.8-1.5mL/h，接收板离电喷口的距离为20-25cm，电压为10-18kv，环境温度为15-35℃，环境湿度为45-80％。
9.根据权利要求1所述的一种载药pH敏感自组装脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中固体颗粒和PBS的质量体积比为0.1g-1g：100ml。
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