CN103539954A - 疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒及其制备方法，属于纳米药物制剂技术领域。本发明所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法包括以下步骤：（1）将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，与双取代胆碱膦酸酯反应，获得磷酸胆碱化壳聚糖衍生物；（2）将磷酸胆碱化壳聚糖衍生物利用N-酰化反应引入疏水基团，得到疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物；（3）将疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物分散于水溶液中，搅拌和超声处理，得到疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒。本发明制备的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒可抑制非特异性蛋白质吸附，且易于进入细胞，有利于药物传输。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物制剂技术领域，具体涉及一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒及其制备方法。
背景技术
纳米药物传输系统，尤其是生物可降解性高分子基纳米系统，可以提高药物的生物利用度、稳定性、安全性及制剂的均匀性、分散性和吸收性。通过对纳米传输系统尺寸和表面物理化学特性的控制，可以调节药物在体内的代谢行为，改变药物在体内的组织分布，增加药物靶向性，降低药物的毒副作用，实现药物的靶向传输和控制释放。
壳聚糖是甲壳素的部分或全部脱乙酰基产物，其基本结构单元是氨基葡萄糖残基，并可进一步化学改性功能化。壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性和生物可降解性，在生物医药领域应用广泛，特别是可作为一种药用高分子载体材料，通过共价交联法、离子交联法、沉淀析出法、自组装法等技术制备纳米微粒，用于负载抗肿瘤药物、多肽、基因等生物活性物质等，提高其治疗效果。共价交联法易引入毒性物质残留，离子交联法不易负载水难溶性药物，沉淀析出法为非均相反应，条件苛刻。而自组装法是利用两亲性壳聚糖衍生物形成的具有亲水性外壳和疏水性内核的核壳结构胶束来实现药物负载，被认为是一种较理想的纳米药物传输系统。[1.K.A.Janes,P.Calvo,M.J.Alonso，Polysaccharide colloidal particles as delivery systems for macromolecules，Adv.Drug Deliv.Rev.47，83～97(2001)；2.J.H.Kim,Y.S.Kim,S.Kim,etal.,Hydrophobically modified glycol chitosan nanoparticlesas carriers for paclitaxel,JControl.release,111,228～234(2006)；3.T.Kim,H.Jiang,D.Jere,et al.,Chemicalmodification of chitosan as a gene carrier in vitro and in vivo,Prog.Polym.Sci.32,726～753(2007).]
高效的纳米药物传输系统应能携带药物在体内克服一系列生理屏障，如机体防御系统对纳米系统的清除，选择性地高效进入目标细胞发挥作用。由于壳聚糖本身为阳离子型多糖，虽然较易进入细胞，但在体内易发生非特异性蛋白质吸附，被单核吞噬细胞系统从循环系统中清除，影响其药物输运效果；而目前的亲水改性获得的壳聚糖衍生物纳米微粒虽然长循环性得到改善，但其跨膜进入细胞的能力会受到限制。
磷酸胆碱是广泛存在于细胞膜的结构单元磷脂的亲水极性头部分，由带一个负电荷的磷酸基及带一个正电荷的胆碱季胺基构成，对保持正常细胞的形状、大小和生理功能具有重要的作用。研究表明：纳米微粒表面引入磷酸胆碱基团，可以抑制其对蛋白质的非特异性吸附，从而避免一些不良生物反应的发生，改善血液相容性和长循环特性；同时由于其与细胞膜的结构相似性，有利于纳米粒子跨膜进入细胞。[R.Matsuno,K.Ishihara,Integrated functional nanocolloidscovered with artificial cell membranes for biomedical applications,Nano Today,6,61～74(2011).]因此，构建疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米粒子可以克服壳聚糖基纳米药物载体现有技术的不足。
发明内容
为克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述制备方法得到的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，包括如下步骤：
（1）将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，溶于反应介质；加入双取代胆碱膦酸酯，其中6-O-三苯基甲醚化壳聚糖中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：2～10，于0～40℃搅拌反应12～24小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌0.5～2小时；旋干甲酸，加入碱性水溶液，水解0.5～4小时，用去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸胆碱化壳聚糖衍生物；
（2）将磷酸胆碱化壳聚糖衍生物溶于pH=2～7的酸性或中性水溶液中，利用N-酰化反应引入疏水基团，控制反应温度在10～40℃，反应24～72小时，控制疏水化试剂与磷酸胆碱化壳聚糖衍生物中氨基的摩尔比为0.05～0.6：1；产物经纯化，干燥，得到疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物；
（3）将疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物分散于水溶液中，经超声处理，得到疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒。
步骤（1）所述壳聚糖选用脱乙酰度为70％～100％、平均分子质量为5000～100W的壳聚糖；
步骤（1）中所述的将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖的改性方法为壳聚糖先后通过N-邻苯二甲酰化和6-OH的三苯基氯甲烷醚化，再用水合肼脱去邻苯二甲酰基得到；
步骤（1）所述反应介质优选为二甲基乙酰胺、三乙胺和四氯化碳的混合溶液；其中每100mL二甲基乙酰胺中含有1～10g的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，其中三乙胺、四氯化碳与6-O-三苯基甲醚化壳聚糖的残余氨基摩尔比例优选为6：4：1；
步骤（1）所述双取代胆碱膦酸酯由氯化胆碱和对苯氧基膦酸酯按摩尔比2：1在二甲亚砜/吡啶混合溶剂中反应2小时制得；
步骤（1）所述的碱性水溶液优选氨水、氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中的一种；pH值优选10～13。
步骤（2）所述的酸性水溶液优选乙酸或盐酸水溶液中的一种；
步骤（2）所述的磷酸胆碱化壳聚糖衍生物的浓度为5～20g/L。
步骤（2）所述的N-酰化反应优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）作为偶联剂，将疏水化试剂上的疏水基团通过酰胺键偶联在氨基上。
步骤（2）所述的疏水基团为脱氧胆酰基、去羟基胆酰基、胆酰基、胆固醇半琥珀酰基、辛酰基、癸酰基、肉豆蔻酰、棕榈酰基、油酰基或亚油酰基中的至少一种；
步骤（2）所述的疏水化试剂优选为脱氧胆酸或胆固醇琥珀酸单酯中的一种；
步骤（2）所述的反应温度优选室温。
步骤（2）所述的磷酸胆碱化壳聚糖衍生物中氨基、疏水化试剂的羧基和偶联剂的摩尔比优选为—NH2（磷酸胆碱化壳聚糖衍生物）：—COOH（疏水化试剂）：EDC摩尔比为1:0.05～0.6：0.15～0.9。
步骤（2）所述的纯化方法优选透析。
步骤（2）所述的干燥方法优选冷冻干燥。
步骤（2）所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物，其特征在于分子结构如式I所示：
其中，R为疏水基团，包括但不仅限于脱氧胆酰基、去羟基胆酰基、胆酰基、胆固醇半琥珀酰基、辛酰基、癸酰基、肉豆蔻酰、棕榈酰基、油酰基或亚油酰基中的至少一种；R的取代度为0.8%～12%，磷酸胆碱基团的取代度为20%～90%。
步骤（3）中所述的将疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物分散于水溶液的浓度优选为0.5～1mg/mL；
步骤（3）中所述的搅拌条件优选为在37℃，100rpm的水浴恒温振荡器中振荡6h；
步骤（3）中所述的超声处理的条件优选为输出功率为100W，超声时间为2min，间隔时间为30s，重复三次。
一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒由上述制备方法获得。
所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒作为纳米药物载体在药物传输中应用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明制备的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒具有疏水性内核和亲水性磷酸胆碱外壳，通过疏水性基团化学结构和取代度的控制可以调节粒径大小及药物的负载和传输释放行为，而亲水性磷酸胆碱基团则保证了粒子具有良好的细胞相容性和血液相容性，并可抑制非特异性蛋白质吸附，从而在体内避免一些不良生物反应的发生；同时磷酸胆碱外壳与细胞膜的亲和性较好，便于纳米粒子进入细胞，有利于发挥药物疗效。
附图说明
图1是脱氧胆酸疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（DCA-PC-Cs）的1HNMR谱图。
图2是脱氧胆酸疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（DCA-PC-Cs）和壳聚糖衍生物（Cs）的红外光谱图。
图3是脱氧胆酸疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖（DCA-PC-Cs）纳米微粒的原子力显微镜照片。
图4是胆固醇半琥珀酯壳聚糖衍生物（CHEMS-PC-Cs）纳米粒子的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1脱氧胆酸磷酸胆碱化壳聚糖衍生物纳米粒子的制备。
制备步骤：
1.取1g壳聚糖与2.72g邻苯二甲酸酐在100mL无水二甲基甲酰胺中，氮气保护下，130℃反应8小时，过滤后，清液用冰水沉淀，干燥，获得邻苯二甲酰化壳聚糖。取1g邻苯二甲酰化壳聚糖与9.58g三苯基氯甲烷在25mL无水吡啶中，氮气保护下，90℃反应24小时，用乙醇沉淀，洗涤，加入100mL水合肼，氮气保护，80℃反应16小时，旋干过量水合肼，依次用去离子水、乙醇、乙醚洗涤，干燥得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖（CsTr）。
2.取200mg6-O-三苯基甲醚化壳聚糖（CsTr）溶于10mL无水二甲基乙酰胺，同时加入0.42mL的三乙胺和0.19mL的CCl4；缓慢加入0.76g双取代胆碱膦酸酯，其中CsTr中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：2，室温搅拌反应12小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌2小时；旋干甲酸，加入pH=10的氨水溶液，水解4小时，用去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（PCCs）；
3.取100mg磷酸胆碱化壳聚糖衍生物溶于10mL1%（w/v）的乙酸溶液中配制溶液A，同时将149.8mg脱氧胆酸和109.6mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）溶于30mL甲醇溶液配制溶液B。
4.将B滴入A中，常温反应48小时。
5.分别在甲醇溶液透析1天，在去离子水溶液中透析3天。
6.冻干得脱氧胆酸磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（DCA-PC-Cs），其中DCA的取代度为3.1%，PC的取代度为31%。
7.将DCA-PC-Cs分散于蒸馏水中，浓度为0.5mg/mL，在37℃，100rpm的水浴恒温振荡器中振荡6h，而后超声处理（输出功率为100W，超声时间为2min，间隔时间为30s，重复三次）获得DCA-PC-Cs自组装纳米粒子分散液。
DCA-PC-Cs自组装纳米粒子的表征如下：
1．DCA-PC-Cs的核磁共振氢谱图
如图1所示，将5mg DCA-PC-Cs溶于0.5mL重水，用核磁共振仪(BrukerUX-500，Germany)测定其核磁共振氢谱。DCA-PC-Cs的氨基葡萄糖残基的H2吸收峰位于2.89ppm，H3，H4，H5和H6吸收峰位于3.54～4.12ppm之间，H1吸收峰位于4.56ppm，3.14ppm和4.20ppm分别对应于—N+(CH3)3和N+(CH3)3-CH2-CH2—的吸收峰。0.68ppm，0.82ppm，0.88ppm则是DCA上的特征峰。
2.DCA-PC-Cs的红外光谱图
如图2所示，将Cs、DCA-PC-Cs固体粉末通过KBr压片法测定。其中，Cs在1657cm-1和1594cm-1的特征峰分别对应于酰胺键羰基的伸缩振动和氨基的弯曲振动；而DCA-PC-Cs在1594cm-1处峰消失，可能是由于脱氧胆酸基团与壳聚糖的氨基形成酰胺键所导致；同时DCA-PC-Cs在1483cm-1及1218cm-1出现新的峰，分别对应于-N+(CH3)3基团的弯曲振动吸收峰和O=P-O的不对称伸缩振动吸收峰，表明偶联上磷酸胆碱基团。
3.DCA-PC-Cs纳米粒子的形态与粒径
如图3所示，用原子力显微镜（Bioscope catalyst型）观察DCA-PC-Cs纳米粒子的形态与粒径。结果表明DCA-PC-Cs自组装纳米粒子呈现球形，粒径约为50nm。
实施例2胆固醇半琥珀酯-磷酸胆碱化壳聚糖衍生物纳米粒子的制备
1.取1g壳聚糖与2.72g邻苯二甲酸酐在100mL无水二甲基甲酰胺中，氮气保护下，130℃反应8小时，过滤后，清液用冰水沉淀，干燥，获得邻苯二甲酰化壳聚糖。取1g邻苯二甲酰化壳聚糖与9.58g三苯基氯甲烷在25mL无水吡啶中，氮气保护下，90℃反应24小时，用乙醇沉淀，洗涤，加入100mL水合肼，氮气保护，80℃反应16小时，旋干过量水合肼，依次用去离子水、乙醇、乙醚洗涤，干燥得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖（CsTr）。
2.取200mg6-O-三苯基甲醚化壳聚糖（CsTr）溶于10mL无水二甲基乙酰胺，同时加入0.42mL的三乙胺和0.19mL的CCl4；缓慢加入1.52g双取代胆碱膦酸酯，其中CsTr中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：10，室温搅拌反应12小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌2小时；旋干甲酸，加入pH=13的氢氧化钠溶液，水解0.5小时，用去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（PCCs）；
3.取100mg磷酸胆碱化壳聚糖衍生物溶于10mL1%w/v的乙酸溶液中配制溶液A，同时将165.0mg胆固醇琥珀酸单酯和97.4mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）溶于30mL甲醇溶液配制溶液B。
4.将B滴入A中，常温反应36小时。
5.分别在甲醇溶液透析1天，在去离子水溶液中透析3天。
6.冻干得胆固醇半琥珀酯-磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（CHEMS-PC-Cs），其中CHEMS的取代度为2.3%，PC的取代度为40%。
7.将CHEMS-PC-Cs分散于蒸馏水中，浓度为1mg/mL，在37℃，100rpm的水浴恒温振荡器中振荡6h，而后超声处理（输出功率为100W，超声时间为2min，间隔时间为30s，重复三次）获得CHEMS-PC-Cs自组装纳米粒子分散液。
图4是马尔文粒度仪（Malvern3000HSA）测定的胆固醇半琥珀酯-磷酸胆碱化壳聚糖衍生物（CHEMS-PC-Cs）纳米粒子的粒径分布图。从图可以看出CHEMS-PC-Cs纳米粒子的平均粒径为275.8nm，PDI为0.151，且为单峰，说明纳米粒子分布均匀，其Zeta电位在10mV左右。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，溶于反应介质；加入双取代胆碱膦酸酯，其中6-O-三苯基甲醚化壳聚糖中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：2～10，于0～40℃搅拌反应12～24小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌0.5～2小时；旋干甲酸，加入碱性水溶液，水解0.5～4小时，用去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸胆碱化壳聚糖衍生物；
（2）将磷酸胆碱化壳聚糖衍生物溶于pH=2～7的酸性或中性水溶液中，利用N-酰化反应引入疏水基团，控制反应温度在10～40℃，反应24～72小时，控制疏水化试剂与磷酸胆碱化壳聚糖衍生物中氨基的摩尔比为0.05～0.6：1；产物经纯化，干燥，得到疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物；
（3）将疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物分散于水溶液中，经超声处理，得到疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒。
2.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述壳聚糖为脱乙酰度为70％～100％、平均分子质量为5000～100W的壳聚糖；
步骤（1）中所述的将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖的改性方法为壳聚糖先后通过N-邻苯二甲酰化和6-OH的三苯基氯甲烷醚化，再用水合肼脱去邻苯二甲酰基得到。
3.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述反应介质为二甲基乙酰胺、三乙胺和四氯化碳的混合溶液；其中每100mL二甲基乙酰胺中含有1～10g的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，其中三乙胺、四氯化碳与6-O-三苯基甲醚化壳聚糖的残留氨基摩尔比例为6：4：1；
步骤（1）所述双取代胆碱膦酸酯由氯化胆碱和对苯氧基膦酸酯按摩尔比2：1在二甲亚砜/吡啶混合溶剂中反应2小时制得；
步骤（1）所述的碱性水溶液为氨水、氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中的一种，pH值为10～13。
4.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的酸性水溶液为乙酸或盐酸水溶液中的一种；
步骤（2）所述的磷酸胆碱化壳聚糖衍生物的浓度为5～20g/L；
步骤（2）所述的疏水化试剂为脱氧胆酸或胆固醇琥珀酸单酯中的一种；
步骤（2）所述的纯化方法为透析；
步骤（2）所述的干燥方法为冷冻干燥。
5.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的N-酰化反应为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为偶联剂，将疏水化试剂上的疏水基团通过酰胺键偶联在氨基上；
步骤（2）所述的疏水基团为脱氧胆酰基、去羟基胆酰基、胆酰基、胆固醇半琥珀酰基、辛酰基、癸酰基、肉豆蔻酰、棕榈酰基、油酰基或亚油酰基中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的磷酸胆碱化壳聚糖衍生物中氨基、疏水化试剂的羧基和偶联剂的摩尔比为1:0.05～0.6：0.15～0.9。
7.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物的分子结构如式I所示：
其中，R为脱氧胆酰基、去羟基胆酰基、胆酰基、胆固醇半琥珀酰基、辛酰基、癸酰基、肉豆蔻酰、棕榈酰基、油酰基或亚油酰基疏水基团中的至少一种；R的取代度为0.8%～12%，磷酸胆碱基团的取代度为20%～90%。
8.根据权利要求1所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的将疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖衍生物分散于水溶液的浓度为0.5～1mg/mL；
步骤（3）中所述的搅拌条件为在37℃，100rpm的水浴恒温振荡器中振荡6h；
步骤（3）中所述的超声处理的条件为输出功率为100W，超声时间为2min，间隔时间为30s，重复三次。
9.一种疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒由权利要求1～8任一项所述的制备方法获得。
10.权利要求9所述的疏水改性磷酸胆碱化壳聚糖自组装纳米微粒作为纳米药物载体在药物传输中应用。
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| CN105254780A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-20 | 暨南大学 | 一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用 |
| CN105254913A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-01-20 | 暨南大学 | 一种表面兼有抗菌性和生物相容性的聚酯材料及制备与应用 |
| CN105384835A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-03-09 | 暨南大学 | 一种磷酸二胆碱化壳聚糖盐及其应用 |
| CN105254780B (zh) * | 2015-11-11 | 2017-07-04 | 暨南大学 | 一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用 |
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| CN105504190A (zh) * | 2016-01-05 | 2016-04-20 | 暨南大学 | 一种光交联仿生水凝胶及其制备和应用 |
| CN105534957A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-05-04 | 暨南大学 | 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子 |
| CN105663083A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-06-15 | 暨南大学 | 一种壳聚糖基高载药纳米粒子及其制备方法与应用 |
| CN105663083B (zh) * | 2016-02-26 | 2018-12-14 | 暨南大学 | 一种壳聚糖基高载药纳米粒子及其制备方法与应用 |
| CN113633786A (zh) * | 2021-10-18 | 2021-11-12 | 齐鲁工业大学 | 一种牛血清白蛋白-疏水改性壳聚糖纳米微囊及其制备方法 |
| CN113633786B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-07-19 | 齐鲁工业大学 | 一种牛血清白蛋白-疏水改性壳聚糖纳米微囊及其制备方法 |
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