CN108553647A - 一种人参皂苷ck-壳聚糖胶束纳米粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种人参皂苷CK‑壳聚糖胶束纳米粒的制备方法。本发明制备方法包括如下步骤：(a)脱氧胆酸与O‑羧甲基壳聚糖反应，得到脱氧胆酸‑O‑羧甲基壳聚糖聚合物载体；(b)将脱氧胆酸‑O‑羧甲基壳聚糖聚合物载体在溶液中分散，搅拌；超声处理后，过滤、干燥，得到壳聚糖自组装胶束纳米粒；(c)将人参皂苷CK溶液加入壳聚糖自组装胶束纳米粒的分散液中，并搅拌；超声处理后，透析、过滤，然后干燥，得到人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒。本发明中，通过采用壳聚糖胶束纳米粒进行人参皂苷CK负载的方法，可以提高抗癌药物人参皂苷CK的水溶性，增强其治疗的有效性、稳定性、靶向性及生物利用率。

Description

一种人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的制备方法
技术领域
本发明涉及纳米制药领域，具体而言，涉及一种人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的制备方法。
背景技术
人参皂苷CK存在于人参制剂中，具有抗癌功效，可以通过抑制肿瘤细胞的增殖，抑制侵袭和转移，抑制血管生成，细胞周期阻滞及抗耐药作用与联合用药起到抗肿瘤作用，对于肺癌、胃癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞具有很好的抑制作用。
壳聚糖是从虾蟹的甲壳中提取的一类多糖，具有生物相容性和生物可降解性，安全无毒；其结构中的2位和6位易于化学修饰，可用于制备多功能纳米药物载体，且氨基易于质子化，与生物黏膜静电吸附，产生药物缓释的作用。壳聚糖及其衍生物由于其独特的性质已被广泛用于纳米载体的制备。
纳米载体能增加药物水溶性、改变药物吸收途径，预防药物在胃肠道内代谢降解，在所有的载药系统中，纳米粒药物递送系统具有粒径小，增加药物功效、溶解度和稳定性、延长体内循环时间，实现机体稳态治疗水平及具有靶向性等优点。
纳米技术具有靶向性，使得药物在肿瘤部位具有相对高的积累量。因此，目前纳米颗粒在药物的溶解度，稳定性，生物相容性，释放特性和非特异性毒性方面取得了显着的进步。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的制备方法，从而提高抗癌药物人参皂苷CK的水溶性，增强其治疗的有效性、稳定性、靶向性及生物利用率。
本发明的第二目的在于提供一种由本发明所述的制备方法得到的人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒。
本发明的第三目的在于提供一种所述的人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的应用。
本发明的第四目的在于提供一种包含本发明人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的药物或药物组合物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)脱氧胆酸与O-羧甲基壳聚糖反应，得到脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体；
(b)将脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体在溶液中分散，搅拌；超声处理后，过滤、干燥，得到壳聚糖自组装胶束纳米粒；
(c)将人参皂苷CK溶液加入壳聚糖自组装胶束纳米粒的分散液中，并搅拌；超声处理后，透析、过滤，然后干燥，得到人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒。
优选的，本发明所述的制备方法步骤(a)中还进一步包括：
脱氧胆酸溶解后，加入偶联剂，搅拌反应；将所得产物溶液加入O-羧甲基壳聚糖溶液中反应，透析、干燥后，得到脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体。
优选的，本发明所述的制备方法步骤(a)中，所述偶联剂为EDC和NHS。
优选的，本发明所述的制备方法步骤(a)中，O-羧甲基壳聚糖的分子量为5.0×104～8.0×104，取代度大于90％。
优选的，本发明所述的制备方法步骤(b)中，是在室温条件下搅拌过夜；
和/或，步骤(b)中，所述干燥为冷冻干燥。
优选的，本发明所述的制备方法步骤(b)中，所得壳聚糖自组装胶束纳米粒的粒径为100～200nm。
优选的，本发明所述的制备方法步骤(c)中，是在室温条件下搅拌过夜；
和/或，步骤(c)中，所述干燥为冷冻干燥。
同时，本发明还提供了由本发明方法所得到的人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒。
进一步的，本发明也提供了所制备的人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。
同样的，本发明还提供了包含本发明所述的人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒的药物或药物组合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明中所用原料壳聚糖是一种无毒无害的天然多糖，且具有抗菌活性，可提高药物的生物利用度，且脱氧胆酸-O羧甲基壳聚糖聚合物载体具有一定的缓解药物释放的作用，可以增强抗癌药物人参皂苷CK治疗的有效性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例所提供的人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的微观形态图；
图2为实施例所提供的人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的粒径分布图；
图3为实施例所提供的人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的Zeta电位分布图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于人参皂苷CK在水溶性和靶向性等方面所存在的不足，本发明特提供了一种人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的制备方法，通过采用纳米颗粒负载的方式，以实现对于人参皂苷药用性能的改善。
具体的，本发明所提供的制备方法步骤可参考如下：
(a)脱氧胆酸与O-羧甲基壳聚糖反应，得到脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体；
此步骤中，优选的，是首先将脱氧胆酸与偶联剂反应，然后，将反应所得修饰脱氧胆酸与O-羧甲基壳聚糖反应，并在纯化后得到脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体。
上述反应步骤可具体参考如下：
(i)将脱氧胆酸加入溶剂(优选的为DMSO)中，搅拌使其充分溶解，优选的，所用脱氧胆酸中，OCMC糖单元的浓度为0.25～0.45mol/mol，例如可以为，但不限于0.3、0.35，或者0.4mol/mol等；
然后，加入偶联剂EDC以及NHS，优选的，EDC和NHS的摩尔量均为脱氧胆酸的1～2倍(更优选的为1.5倍)；在避光条件下持续搅拌反应，得到脱氧胆酸-NHS活性酯溶液；
(ii)称取O(氧)-羧甲基壳聚糖(优选的，原料O-羧甲基壳聚糖的分子量为5.0×104～8.0×104，例如可以为，但不限于5.5、6.0、6.5、7.0，或者7.5×104等；取代度为大于90％)溶于水中；
搅拌溶解后加甲醇稀释并搅拌均匀，逐滴加入脱氧胆酸-NHS活性酯溶液，并在室温避光条件下搅拌反应；
将反应得到溶液透析，然后冷冻干燥，得到脱氧胆酸-O羧甲基壳聚糖聚合物载体。
(b)将脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体在溶液中分散，搅拌；超声处理后，过滤、干燥，得到壳聚糖自组装胶束纳米粒；
此步骤中，优选的，是将脱氧胆酸-O羧甲基壳聚糖聚合物载体在水中分散，然后在室温条件下搅拌过夜；
然后，在冰浴条件下，使用探头式超声仪器进行超声处理；
将超声处理后的反应物溶液过滤后，冷冻干燥，得到壳聚糖自组装胶束纳米粒，其粒径为100～200nm。
(c)将人参皂苷CK溶液加入壳聚糖自组装胶束纳米粒的分散液中，并搅拌；超声处理后，透析、过滤，然后干燥，得到人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒。
此步骤中，优选的，是将壳聚糖自组装胶束纳米粒分散于水溶液中，得到相应的分散液；
将人参皂苷CK溶于甲醇中，并将所得溶液滴加入如上所制备的分散液中，在室温条件下搅拌反应过夜；
然后，将反应液在冰浴条件下进行超声处理，然后透析、过滤、冷冻干燥，即得到人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒。
此步骤中，原料人参皂苷CK与壳聚糖自组装胶束纳米粒的质量比(1～10)：10；例如可以为，但不限于1:5，3:10，2:5，1:2，3:5，7：10，4:5，或者9:10等。
所制备的人参皂苷CK-壳聚糖胶束纳米粒的载药量为3～12％，包封率为20～50％，具有良好的稳定性、缓释效果和抗肿瘤活性。
同时，由上述方法所制备的人参皂苷CK-壳聚糖纳米粒可以进一步作为抗肿瘤药物使用；
进一步的，在肿瘤治疗过程中，可以单独将本发明人参皂苷CK-壳聚糖纳米粒作为治疗药物应用，或者也可以将其与其他抗肿瘤药物和/或抗肿瘤药物增敏剂配合使用。
实施例1
按照如下方法，制备壳聚糖自组装胶束纳米粒：
(i)将脱氧胆酸加入DMSO中，搅拌使其充分溶解；其中，所述脱氧胆酸中，OCMC糖单元的浓度为0.35mol/mol；
然后，加入脱氧胆酸1.5倍摩尔量的EDC以及1.5倍摩尔量的NHS；避光条件下持续搅拌反应，得到脱氧胆酸-NHS活性酯溶液；
(ii)称取O-羧甲基壳聚糖溶于水中，搅拌溶解后加甲醇稀释并搅拌均匀；其中，原料O-羧甲基壳聚糖的分子量为7.0×104左右，取代度大于90％；
然后，逐滴加入脱氧胆酸-NHS活性酯溶液，并在室温避光条件下搅拌反应；将反应得到溶液透析，然后冷冻干燥，得到脱氧胆酸-O羧甲基壳聚糖聚合物载体。
(iii)将脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体在水中分散，然后在室温条件下搅拌过夜；
在冰浴条件下，使用探头式超声仪器进行超声处理；将处理后的产物溶液过滤后，冷冻干燥，得到壳聚糖自组装胶束纳米粒。
实施例2
参照实施例1的方法制备壳聚糖自组装胶束纳米粒；
其中，实施例2中，原料脱氧胆酸中OCMC糖单元的浓度为0.45mol/mol；
原料O-羧甲基壳聚糖的分子量为8.0×104左右。
实施例3
参照实施例1的方法制备壳聚糖自组装胶束纳米粒；
其中，实施例3中，原料脱氧胆酸中OCMC糖单元的浓度为0.25mol/mol；
原料O-羧甲基壳聚糖的分子量为6.0×104左右。
实施例4
称取10mg实施例1方法所制备的壳聚糖自组装胶束纳米粒，分散于5ml水溶液中；
然后，将1mg人参皂苷CK溶于1ml甲醇中，并缓慢滴入上述溶液，室温搅拌过夜；
接着，在冰水浴的条件下，以探头式超声仪对反应溶液超声处理3次，每次处理2min，超声功率设置为130W，程序设置为脉冲开2s关4s；
然后，将所得溶液用蒸馏水透析24h后过0.45μm滤膜，真空冷冻干燥得到人参皂苷CK自组装胶束纳米粒。
实施例4所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的微观形态电镜检测图如图1所示；粒径分布图如图2所示；Zeta电位分布图如图3所示；
其中，纳米粒的中粒度为172nm，分散度为0.226，Zeta电位为-21.8，载药量为3.03％，包封率为20.27％。
实施例5
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例5中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例1方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为2mg。
由实施例5方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为184nm，分散度为0.301，Zeta电位为-22.3，载药量为6.71％，包封率为41.86％。
实施例6
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例5中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例1方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为3mg。
由实施例6方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为192nm，分散度为0.287，Zeta电位为-24.7，载药量为10.65％，包封率为48.65％。
实施例7
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例7中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例1方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为5mg。
由实施例7方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为195nm，分散度为0.276，Zeta电位为-25.3，载药量为11.37％，包封率为48.77％。
实施例8
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例8中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例1方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为7mg。
由实施例8方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为208nm，分散度为0.287，Zeta电位为-25.7，载药量为10.97％，包封率为45.46％。
实施例9
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例9中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例2方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为3mg。
由实施例9方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为187nm，分散度为0.236，Zeta电位为-21.7，载药量为10.15％，包封率为45.91％。
实施例10
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例10中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例2方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为5mg。
由实施例10方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为189nm，分散度为0.251，Zeta电位为-23.2，载药量为10.66％，包封率为46.37％。
实施例11
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例11中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例2方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为7mg。
由实施例11方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为193nm，分散度为0.275，Zeta电位为-25.3，载药量为9.83％，包封率为43.59％。
实施例12
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例12中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例3方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为3mg。
由实施例12方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为143nm，分散度为0.253，Zeta电位为-20.7，载药量为6.85％，包封率为41.49％。
实施例13
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例13中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例3方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为5mg。
由实施例13方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为151nm，分散度为0.261，Zeta电位为-21.3，载药量为7.21％，包封率为42.31％。
实施例14
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例14中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例3方法制得，其用量为10mg；
原料人参皂苷CK的用量为7mg。
由实施例14方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为159nm，分散度为0.258，Zeta电位为-20.3，载药量为5.93％，包封率为40.56％。
实施例15
参照实施例4的方法制备人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，其中，实施例16中，程序设置为脉冲开4s关2s；
同时，实施例15中，原料壳聚糖自组装胶束纳米粒由实施例1方法制得，其用量为10mg；原料人参皂苷CK的用量为5mg。
由实施例15方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为196nm，分散度为0.281，Zeta电位为-24.8，载药量为11.12％，包封率为47.69％。
对比例1
按照实施例1步骤(i)、(ii)，得到脱氧胆酸-O羧甲基壳聚糖聚合物载体；
将10mg脱氧胆酸-O羧甲基壳聚糖聚合物载体分散于5ml水溶液中；
然后，将5mg人参皂苷CK溶于1ml甲醇中，并缓慢滴入上述溶液，室温搅拌过夜；
接着，在冰水浴的条件下，以探头式超声仪对反应溶液超声处理3次，每次处理2min，超声功率设置为130W，程序设置为脉冲开2s关4s；
然后，将所得溶液用蒸馏水透析24h后过0.45μm滤膜，真空冷冻干燥得到对比例1的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒，
由对比例1方法所制备的人参皂苷CK自组装胶束纳米粒的中粒度为183nm，分散度为0.293，Zeta电位为-21.8，载药量为9.73％，包封率为41.37％。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(a)脱氧胆酸与O-羧甲基壳聚糖反应，得到脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体；
(b)将脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体在溶液中分散，搅拌；超声处理后，过滤、干燥，得到壳聚糖自组装胶束纳米粒；
(c)将人参皂苷CK溶液加入壳聚糖自组装胶束纳米粒的分散液中，并搅拌；超声处理后，透析、过滤，然后干燥，得到人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中还进一步包括：
脱氧胆酸溶解后，加入偶联剂，搅拌反应；将所得产物溶液加入O-羧甲基壳聚糖溶液中反应，透析、干燥后，得到脱氧胆酸-O-羧甲基壳聚糖聚合物载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述偶联剂为EDC和NHS。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，O-羧甲基壳聚糖的分子量为5.0×104～8.0×104，取代度大于90％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，是在室温条件下搅拌过夜；
和/或，步骤(b)中，所述干燥为冷冻干燥。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所得壳聚糖自组装胶束纳米粒的粒径为100～200nm。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，是在室温条件下搅拌过夜；
和/或，步骤(c)中，所述干燥为冷冻干燥。
8.根据权利要求1-7中任一项方法所得到的人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒。
9.权利要求8所述的人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。
10.包含权利要求8所述的人参皂苷CK壳聚糖胶束纳米粒的药物或药物组合物。
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