CN110327311A - 一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法。目的是设计和优化水溶性差的药物齐墩果酸（OA）纳米粒，以改善其口服生物利用度，并延长治疗药物水平的持续时间。纳米粒壁材是亲水性壳寡糖和疏水性脱氧胆酸形成的两亲性聚合物。不同壁材的纳米粒颗粒的粒径在200‑400nm之间，且分布较均一。在模拟胃肠道环境中进行体外释放实验，结果表明齐墩果酸纳米微胶囊在模拟胃液中释放缓慢，并在肠液中逐步释放；在PBS溶液中释放初期显示出爆发释放，随后缓慢释放；齐墩果酸纳米微胶囊在各溶液中释放缓释效果显著。本发明齐墩果酸缓释纳米微胶囊改善了齐墩果酸的生物利用度，并具有明显的体外缓释作用，可以作为未来肝损伤治疗的有效口服制剂。

Description

一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法
技术领域
本发明属于齐墩果酸药物载体领域，特别涉及齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法。
背景技术
口服给药是药物递送的优选途径，其具备方便、无痛给药和对患者的高依从性的特征，特别是对于慢性病患者的治疗来说是一个重要途径。药物可以在循环中维持持续的药物浓度，以提高治疗效率。然而，由于其生物利用度差，包括药物的物理化学性质，胃肠道中的生理屏障和胃肠道中的生化障碍，多种障碍阻碍了药物的口服给药。目前，口服给药已经开发出多种克服多重障碍的策略，以提高药物的稳定性，延长药物和载体的胃肠道停留时间，促进药物通过胃肠道膜的转运。
齐墩果酸（OA）是生物活性五环三萜类化合物，广泛存在于丁香，獐牙菜，青叶胆，夏枯草和大枣中。齐墩果酸具备药理活性，广泛应用于临床治疗肝脏保护，抗氧化，双向免疫调节，降血脂，降血糖，抗肿瘤，急性黄疸和慢性中毒性肝炎。副作用低。OA属于生物药剂学分类系统（BCS）中的IV类，具有差的溶解性和渗透性。因此，较差的水溶性和较差的肠道渗透性，以及伴随的低生物利用度为OA广泛的器具提供了严峻的障碍。
壳聚糖（COS）已广泛用于纳米颗粒聚合物的开发。壳聚糖的解聚产物低分子量壳寡糖在药物和生物医学应用中引起了越来越多的关注，因为它不仅具有水溶性，生物相容性和可生物降解性，而且还具有广泛的生物活性，如免疫调节，抗肿瘤，抗氧化，保护肝脏和对肝癌的抑制作用。研究表明，壳寡糖COS适用于开发聚合物 - 药物结合物，因为它可与主要氨基和每个聚合物亚基的羟基偶联，并具有阳离子性质，可进行离子交联。疏水改性的两亲性COS衍生物可以制造自组装的聚合物纳米粒子，因此通过改善不溶性药物的溶解度，药物靶向和增强吸收来促进肝损伤治疗中的药物递送。
脱氧胆酸（DA）是一种二级胆汁酸，在胶束形成过程中被用作疏水部分修饰亲水聚合物，形成稳定的自组装纳米粒子。脱氧胆酸在肝脏中产生，每天再循环10-20次，作为肠肝循环的一部分。在被释放到十二指肠中后，它们被动地和选择性地再吸收在肠腔中并通过门静脉血管系统返回肝脏。脱氧胆酸的选择性重吸收可潜在地用于改善颗粒的生物利用度。胆汁盐也被证明会破坏上皮衬里的紧密连接，从而允许细胞旁和跨细胞运输途径。
为了促进OA的口服递送，已经进行了多次尝试来改善其生物利用度，例如纳米悬浮液，β-环糊精包合物，自身纳米乳化制剂，磷脂复合物。固体分散体和纳米粒子（NPs）。其中，聚合物NPs作为一种广泛应用的药物传递系统，具有更好的稳定性，多功能性和低副作用。
在本研究中，使用脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物制备齐墩果酸缓释微胶囊，以满足齐墩果酸缓释以及多途径给药等需求。
发明内容
为了克服上述不足，本发明用脱氧胆酸修饰壳寡糖形成两亲性聚合物后，采用离子交联的方法制备成两亲性聚合物用于包封齐墩果酸。研究了OA在纳米颗粒中的体外模拟胃肠道环境释放行为，为齐墩果酸的口服药物递送提供新思路。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
所述缓释微胶囊的表面自组装有一层纳米颗粒，微胶囊中齐墩果酸的重量份为19.161- 24.544，聚合物壁材中3000Da壳寡糖重量份为18.614 - 20.210，脱氧胆酸重量份为55.842 - 60.629。
所述的聚合物选自1000Da壳寡糖、3000Da壳寡糖和羧甲基壳聚糖。不同壁材的纳米粒颗粒的粒径在200-400nm之间，且分布较均一。
一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材，其中壳寡糖与脱氧胆酸的质量比为1:3～1:5，催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）。
（2）制备齐墩果酸分散液，将其分散在步骤（1）制备的两亲性聚合物壁材分散液中，所述齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20。
步骤（1）所述缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材的制备包括以下步骤：
将壳寡糖、脱氧胆酸与重量百分比为15% - 20% 催化剂分别分散于有机溶剂中，磁力搅拌充分反应后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋），冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材。
步骤（2）所述齐墩果酸分散液体积质量浓度为1~2 mg/mL，两亲性聚合物
分散液的体积质量浓度为3~6 mg/mL。将两溶液混合后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋）24小时后，冻干得到自组装形成的齐墩果酸纳米微胶囊。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明提供了一种新型的齐墩果酸纳米微胶囊适用于口服递送系统。纳米微胶囊显示出对齐墩果酸双相释放控制，包括释放初期的突释以及中后期的缓释。体外释放动力学表明，药物在释放前期属于浓度扩散控制过程，释放中后期包含了其他扩散机制的影响。齐墩果酸包封在两亲性聚合物中使得其保护肝脏的能力得到提高。本申请可能对设计和选择更好的齐墩果酸纳米微胶囊作为药物递送系统有一定的指导意义。
（2）本发明制备方法简单、控释效率高、实用性强，易于推广。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为本发明实施例1、2、3中齐墩果酸纳米微胶囊的扫描电镜（SEM）；
图2为本发明实施例3在37℃时，纳米微胶囊中齐墩果酸的体外释放曲线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例1
一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材，将重量份为19.630-21.442的1000Da壳寡糖、重量份为58.890-64.325的脱氧胆酸与重量百分比为15%-20%的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）分别分散于有机溶剂中，其中壳寡糖与脱氧胆酸的质量比为1:3～1:5，磁力搅拌充分反应后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋），冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材。
（2）将重量份为14.233-21.480的齐墩果酸溶于有机溶剂，制备体积质量浓度为1~2 mg/mL齐墩果酸分散液，将其分散在步骤（1）制备的体积质量浓度为3~6 mg/mL的两亲性聚合物壁材分散液中，齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20。将两溶液混合后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋）24小时后，冻干得到自组装形成的齐墩果酸纳米微胶囊。
本实施例中，所述纳米微胶囊中齐墩果酸的包封率为32.220% ，载药量为21.480%。
实施例2
一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材，将重量份为80.839-83.641的羧甲基壳聚糖与重量百分比为15%-20%的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）分别分散于有机溶剂中，磁力搅拌充分反应后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋），冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材。
（2）将重量份为16.359-19.161的齐墩果酸溶于有机溶剂，制备体积质量浓度为1~2 mg/mL齐墩果酸分散液，将其分散在步骤（1）制备的体积质量浓度为3~6 mg/mL的壁材分散液中，齐墩果酸与壁材质量比范围为1:1~1:20。将两溶液混合后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋）24小时后，冻干得到自组装形成的齐墩果酸纳米微胶囊。
本实施例中，所述纳米微胶囊中齐墩果酸的包封率为9.580%，载药量为19.161%。
实施例3
一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材，将重量份为18.614 - 20.210的3000Da壳寡糖、重量份为55.842 - 60.629的脱氧胆酸与重量百分比为15%-20%的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）分别分散于有机溶剂中，其中壳寡糖与脱氧胆酸的质量比为1:3～1:5，磁力搅拌充分反应后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋），冻干得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的缓释纳米微胶囊的两亲性聚合物壁材。
（2）将重量份为19.161 - 24.544的齐墩果酸溶于有机溶剂，制备体积质量浓度为1~2 mg/mL齐墩果酸分散液，将其分散在步骤（1）制备的体积质量浓度为3~6 mg/mL的两亲性聚合物壁材分散液中，齐墩果酸与两亲性聚合物材料质量比范围为1:1~1:20。将两溶液混合后置于蒸馏水内透析（1000Da透析袋）24小时后，冻干得到自组装形成的齐墩果酸纳米微胶囊。
（3）为探究齐墩果酸纳米微胶囊的缓释作用，分别选择以人工小肠液（pH 6.8）模拟小肠环境，人工胃液（pH 1.2）模拟胃液环境，PBS（pH 7.4）模拟组织液。在透析袋中加入适当体积的齐墩果酸纳米微胶囊水溶液，研究齐墩果酸纳米微胶囊在不同释放介质中的累积释放率。在透析袋中加入适当体积的齐墩果酸纳米微胶囊水溶液，夹子封口后分别浸没于人工胃液、人工小肠液和PBS（pH 7.4）缓冲液中。在37℃恒温水浴中搅拌释放药物，避光条件下进行。每隔一段时间取出5m L释放介质并且补充相同体积的新鲜介质，以确保释放介质的恒定体积。用HPLC的方法来测定齐墩果酸纳米微胶囊在不同释放介质中的累积释放率，结果如图2所示。
本实施例中，所述纳米微胶囊中齐墩果酸的包封率为52.413%，载药量为24.544%，具有最高的包封率与载药量，所以选择本实施例进行模拟胃肠环境的体外释放研究。
图1为本发明实施例1-3的齐墩果酸缓释微胶囊扫描电镜，其粒径在200-400nm左右。a为1000Da壳寡糖制备的齐墩果酸缓释微胶囊，b为3000Da壳寡糖制备的齐墩果酸缓释微胶囊，c为羧甲基壳聚糖制备的齐墩果酸缓释微胶囊。本实施例由3000Da壳寡糖制备的齐墩果酸缓释微胶囊显示出最小的粒径。
图2为本实施例纳米微胶囊中齐墩果酸在模拟体内胃肠环境的溶液中各自累积释放百分率(CR)随时间(t)的变化关系。结果表明，在PBS（pH7.4）的最终释放率大于胃液、肠液环境，且在胃液中释放较少，在肠液中具有很高释放率。肠液中OA的体外释放呈两相释放，前24 h 累积释放率为56.26％，属于快速释放；24 h 后释药保持稳定增长，48 h 时累积释放率为62.63％，为缓慢恒速释放。由此可推断出OA的释放分为突释、扩散和降解阶段。12 h 为突释阶段，释放率超过30％；扩散阶段纳米微胶囊释药持续时间最长，释药稳定增长，累积释放率＞40％；降解阶段纳米微胶囊中载体材料降解，总释放率达到60％以上，表明OA具有一定的缓释作用。齐墩果酸包封在纳米微胶囊中使得其生物利用率的到改善，并增强其保护肝损伤的生理功能。本申请为齐墩果酸在保护肝脏、调节血脂、抗癌、抗氧化、消炎、抗抑郁等作用等方面的应用提供新方法，为口服递送系统提供新思路。

Claims (4)

1.一种齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，其特征在于，由两亲性聚合物作为壁材通过疏水作用力自组装而成，其中，两亲性聚合物由如下重量份材料组成：3000Da壳寡糖18.614-20.210重量份，脱氧胆酸55.842-60.629重量份，齐墩果酸19.161-24.544重量份。
2.如权利要求1所述齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，其特征在于，由两亲性聚合物作为壁材通过疏水作用力自组装而成，其中，两亲性聚合物由如下重量份材料组成：1000Da壳寡糖19.630-21.442重量份，脱氧胆酸58.890-64.325重量份，齐墩果酸14.233-21.480重量份。
3.如权利要求1所述齐墩果酸缓释纳米微胶囊的制备方法，其特征在于，由两亲性聚合物作为壁材通过疏水作用力自组装而成，其中，两亲性聚合物由如下重量份材料组成：羧甲基壳聚糖80.839-83.641重量份，齐墩果酸16.359-19.161重量份。
4.齐墩果酸缓释纳米微胶囊在保护肝脏、调节血脂、抗癌、抗氧化、消炎、抑菌、抗抑郁等方面中具有很大应用前景。
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