CN101317823B - 植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法，涉及一种药物制剂。提供一种持续释药时间长，药物释放稳定，药物利用率高的10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法，该制剂以肿瘤病灶手术后埋植方式给药，可实现局部靶向给药，以降低全身毒副作用，防治肿瘤复发。其组成为载药微球、壳聚糖、卵磷脂和胶原，其中载药微球含HCPT与聚乳酸，将HCPT和聚乳酸按配比溶解于有机溶剂中，通过透析法制得初乳液，离心收集沉淀物，冻干得载药微球；其次，将壳聚糖、胶原、水溶性卵磷脂按配比加入到乙酸溶液中，再将载药微球与以上所得溶液搅拌混匀后，经压模、烘干得条状固态制剂，按制剂规格均匀分割，保存。

Description

植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其是一种防止恶性实体肿瘤术后复发的10-羟基喜树碱双重缓释剂型及其制备方法。

背景技术

10-羟基喜树碱(10-HCPT)是一种拓扑异构酶I抑制剂，具有抑制拓扑异构酶I的酶活性作用，抑制拓扑异构酶参与DNA的复制、修复、遗传重组和转录。10-HCPT主要作用于DNA合成期，对G₀期细胞没有作用，对G₁、G₂、与M期细胞有轻微杀伤力。其抗肿瘤谱较广，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。临床主要用于治疗肝癌、大肠癌、肺癌和白血病。但此药毒副反应较大，主要表现为骨髓抑制，白细胞减少，胃肠道反应、泌尿道刺激等。同时，10-HCPT不溶于水，临床所用水溶性制剂系其钠盐制剂，破坏了其抗拓扑异构酶I活性结构α-羟基内酯环，降低了抗肿瘤活性。

病灶靶位给药可以根据肿瘤的类型和患病部位的不同进行靶位给药，并起到防止损伤正常组织和产生药物的耐药性的作用。而植入型给药系统是实现靶向给药的最直接方式。目前市场已有多种植入型靶向制剂。卡莫司汀生物降解植入剂已用于治疗脑部恶性肿瘤；组胺瑞林(histrelin)(商品名：Vantas)用于晚期前列腺癌的姑息治疗，可持续12个月释放合成的非肽类促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动药。国内第一个植入型抗肿瘤缓释制剂植入式5-氟尿嘧啶多聚缓释体于2003年由安徽中人公司研制成功并投入市场。

体内植入型制剂所需载体材料必须具有生物相容性，天然可降解性等。

制备可降解纳米粒子的材料分为天然高分子和合成高分子两类。前者主要是多糖、蛋白质和氨基酸等材料；后者主要有聚酯类、聚酸酐、聚酞胺类以及聚原酸脂类等。其中聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和聚己内脂(PCL)等已广泛应用。药物可被溶解、包裹或连接于纳米粒子表面。这些材料在体内随聚合物的水解变成水溶性片段和人体正常代谢产物后，随人体循环不断从体内排出。同时，纳米粒子包载的药物也不断地在体内得到释放并发挥药效。

甲壳素及其衍生物具有良好的生物相容性和生物可降解性，还有广谱抗菌、抗感染和很强的凝血作用，以及促进伤口愈合、调节血脂、降低胆固醇、增强免疫和抗肿瘤等多种生理活性作用，可被生物内的溶菌酶分解，应用于相关的医药领域时其安全性较其它合成材料更为可靠。壳聚糖基材料毒性极低，仅能引起很小的宿主反应，壳聚糖基植入体不会引起纤维性包囊膜，也不会导致慢性炎症。壳聚糖的无抗原性对诱导细胞增殖和最终促进植入体与宿主组织一体化具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种持续释药时间长，药物释放稳定，药物利用率高的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂及其制备方法。该制剂以肿瘤病灶手术后埋植方式给药，可实现局部靶向给药，以降低全身毒副作用，防治肿瘤复发。

本发明所述的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂的组成为载药微球、壳聚糖、卵磷脂和胶原，其中载药微球含HCPT与聚乳酸，按质量比，HCPT∶聚乳酸为1∶(5～20)；按质量比，植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂各组分的配比为载药微球∶壳聚糖∶卵磷脂∶胶原为4∶(1.5～0.5)∶(5～10)∶(0.5～5)。

聚乳酸的分子量最好为5000～10000道尔顿。

本发明所述的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂的制备方法包括以下步骤：

1、载药微球的制备：

1)将HCPT与聚乳酸按质量比为1∶(5～20)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中溶解，HCPT在DMF中的浓度为5～20mg/ml；

2)将上述溶液边搅拌边加水，至形成乳状悬浊液，所加水与DMF体积比在1∶(10～1)；

3)将以上悬浊液转移到透析袋内，放进水浴缸内透析后离心，收集沉淀，水洗后冻干得到载药微球；

2、颗粒制剂的制备：

1)以所要加入载药微球的质量为计算标准，乙酸溶液以体积为计算标准，载药微球∶乙酸溶液为4∶(0.2～1)(mg/ml)配制浓度为0.3％～2％的乙酸溶液；

2)按载药微球与壳聚糖的质量比为4∶(1.5～0.5)，载药微球和胶原的质量比为4∶(5～10)，载药微球与卵磷脂的质量比为4∶(0.5～5)，将壳聚糖、胶原、水溶性卵磷脂加入到上述乙酸溶液中；

3)将载药微球与以上所得溶液搅拌混匀后倒入压模罐中加压制模，得半固态条状制剂；

4)将半固态条状制剂置于烘箱中于25～37℃下鼓风干燥得条状固态制剂，按制剂规格均匀分割，保存。

在步骤1)中，搅拌的速度最好为100～500r/min。

植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂以肿瘤病灶手术后埋植方式给药。

本发明所制备的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂，HCPT保留抑制拓扑异构酶I活性基团，效果优于临床注射用HCPT，且性质稳定；所用载体材料生物相容性均良好。其利用颗粒缓释与载药微球缓释两种方式释放药物，药物释放稳定；作用时间长；药物利用率性得到提高。且通过实现靶向给药，载药率高，所用HCPT为普通注射条件下化疗所用剂量的1/10，成本低。产品主要用于实体瘤术后植入，防止复发，减少或免除全身放化疗，降低毒副作用。

附图说明

图1为实施例1所得载药微球的ESEM扫描电镜图。

图2为实施例2所得载药微球的ESEM扫描电镜图。

图3为实施例4所得颗粒制剂体外释药曲线。在图3中，横坐标为时间time(天，day)，纵坐标为累计释放百分率accumulation of released drug(％)。

具体实施方式

实施例1∶(1)载药微球的制备：取HCPT原料药100mg，分子量为5000道尔顿的聚乳酸500mg，置烧杯中以5ml DMF溶解；在100r/min的转速下，边搅拌边滴加5ml水，至乳液形成；再将乳液转移到透析袋内，置水浴缸内，每隔1h、4h、8h重新置换浴缸内水相以透析完全；所得乳剂以3500r/min转速下离心，收集沉淀并冻干得到载药微球。HCPT载药微球产率达90％以上。从图1中可见载药微球表面圆整，分布均匀。

(2)颗粒制剂的制备：配制浓度为0.3％的乙酸溶液5ml，加入37.5mg壳聚糖溶解；取175mg胶原加入到上述溶液中，搅拌均匀至溶胀；将水溶性卵磷脂12.5mg加入上述壳聚糖等混合溶液中混匀；将以上溶液与100mg载药微球搅拌至粘稠状，倒入压模罐中，密封，开氮气罐加压至2MPa，收集条状半固体制剂，置烘箱中于低于37℃温度下烘干，用手术刀分割成棒状颗粒。

将所制备的10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂置于37℃PBS溶液中，观察其体外释药时间，结果显示19天释药率93％。

实施例2：(1)载药微球的制备：取HCPT原料药50mg，分子量为10000道尔顿的聚乳酸500mg，置烧杯中以5ml DMF溶解；在300r/min的转速下，边搅拌边滴加2.5ml水，至乳液形成；再将乳液转移到透析袋内，置水浴缸内，每隔1h、4h、8h重新置换浴缸内水相以透析完全；所得乳剂以3500r/min转速下离心，收集沉淀并冻干得到载药微球；从所得微球的ESEM扫描电镜图(图2)表明，所制备的载药微球圆整，均匀度良好。

(2)颗粒制剂的制备：配制浓度为1％乙酸溶液15ml，加入壳聚糖25mg溶解；取130mg胶原加入到上述溶液中，搅拌均匀至溶胀；将水溶性卵磷脂25mg加入上述混合溶液中混匀；将以上溶液与100mg载药微球搅拌到粘稠状，倒入压模罐中，密封，开氮气罐加压至2MPa，收集条状半固体制剂，置烘箱中于低于37℃温度下烘干，用手术刀分割成棒状颗粒。所得的颗粒制剂的体外释药分析结果见表1。

表1体外释药特性比较

实施例3：(1)载药微球的制备：取HCPT原料药50mg，分子量为5000道尔顿的聚乳酸750mg，置烧杯中以3ml DMF溶解；在400r/min的转速下，边搅拌边滴加0.6ml水，至乳液形成；再将乳液转移到透析袋内，置水浴缸内，每隔1h、4h、8h重新置换浴缸内水相以透析完全；所得乳剂以3500r/min转速下离心，收集沉淀并冻干得到载药微球。

(2)颗粒制剂的制备：配制浓度为1％乙酸溶液20ml，加入壳聚糖20mg溶解；取200mg胶原加入到上述溶液中，搅拌均匀至溶胀；将水溶性卵磷脂75mg加入上述壳聚糖等混合溶液中混匀；将以上溶液与100mg载药微球搅拌至粘稠状，倒入压模罐中，密封，开氮气罐加压至2MPa，收集条状半固体制剂，置烘箱中于低于37℃温度下烘干，用手术刀分割成棒状颗粒。所得的颗粒制剂的体外释药分析结果见表1。

实施例4：(1)载药微球的制备：取HCPT原料药100mg，分子量为10000道尔顿的聚乳酸2g，置烧杯中以20ml DMF溶解；在500r/min的转速下，边搅拌边滴加2ml水，至乳液形成；再将乳液转移到透析袋内，置水浴缸内，每隔1h、4h、8h重新置换浴缸内水相以透析完全；所得乳剂以3500r/min转速下离心，收集沉淀并冻干得到载药微球。

(2)颗粒剂的制备：取浓度为1％乙酸溶液20ml，加入壳聚糖12.5mg溶解；取250mg胶原加入到上述溶液中，搅拌均匀至溶胀；将水溶性卵磷脂125mg加入上述壳聚糖等混合溶液中混匀；将以上溶液与100mg载药微球搅拌至粘稠状，倒入压模罐中，密封，开氮气罐加压至2MPa，收集条状半固体制剂，置烘箱中于低于37℃温度下烘干，用手术刀分割成棒状颗粒。从累计释药曲线图(图3)中可以看出，所得的颗粒制剂突释效应较低，药物释放平缓，具有缓释特点。所得的颗粒制剂的体外释药分析结果见表1。

Claims (2)

1.植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂，其特征在于其组成为载药微球、壳聚糖、卵磷脂和胶原，其中载药微球含10-羟基喜树碱与聚乳酸，按质量比，10-羟基喜树碱∶聚乳酸为1∶5～20；按质量比，植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂各组分的配比为载药微球∶壳聚糖∶卵磷脂∶胶原为4∶1.5～0.5∶5～10∶0.5～5；

聚乳酸的分子量为5000～10000道尔顿。

2.如权利要求1所述的植入型抗肿瘤药10-羟基喜树碱双重缓释颗粒制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)载药微球的制备：

1)将10-羟基喜树碱与聚乳酸按质量比为1∶5～20在N，N-二甲基甲酰胺中溶解，10-羟基喜树碱在N，N-二甲基甲酰胺中的浓度为5～20mg/ml；

2)将上述溶液边搅拌边加水，至形成乳状悬浊液，所述加水与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1∶10～1，所述搅拌的速度为100～500r/min；

3)将以上悬浊液转移到透析袋内，放进水浴缸内透析后离心，收集沉淀，水洗后冻干得到载药微球；

(2)颗粒制剂的制备：

1)以所要加入载药微球的质量为计算标准，乙酸溶液以体积为计算标准，载药微球∶乙酸溶液为4∶(0.2～1)mg/ml配制浓度为0.3％～2％的乙酸溶液；

2)按载药微球与壳聚糖的质量比为4∶1.5～0.5，载药微球和胶原的质量比为4∶5～10，载药微球与卵磷脂的质量比为4∶0.5～5，将壳聚糖、胶原、水溶性卵磷脂加入到上述乙酸溶液中；

3)将载药微球与以上所得溶液搅拌混匀后倒入压模罐中加压制模，得半固态条状制剂；

4)将半固态条状制剂置于烘箱中于25～37℃下鼓风干燥得条状固态制剂，按制剂规格均匀分割，保存。

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