CN107929926B - 一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统。本发明将载药微球布满可降解柔性基底,电学连接的能量接收线圈和发热电阻包埋在可降解柔性基底内,形成药物缓释贴片;药物缓释贴片植入人体内,连接至外部充电设备的能量发射线圈位于人体外;能量发射线圈产生频率一定的电磁场并向外辐射;能量接收线圈接收到电磁场,并产生感应电动势,从而能够对体内的肿瘤进行电疗,同时为发热电阻供电,发热电阻温度升高并向周围传递热量,使得可降解柔性基底的温度升高,从而能够对体内的肿瘤进行热疗;附着在可降解柔性基底上的载药微球内部的治疗药物随着温度升高释放并向外扩散,从而能够对体内的肿瘤进行药疗。

Description

一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统
技术领域
本发明属于医疗器械领域,具体涉及一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统。
背景技术
脑胶质瘤是脑内发生率最高的恶性肿瘤,约占脑内肿瘤的45%左右。而且胶质瘤手术后通常在切除边缘的2cm范围内复发,并且肿瘤周围4cm出现侵袭性病灶,因此手术后的对于病灶部位的肿瘤的后续治疗对于彻底治疗脑胶质瘤则显得尤为重要。而早在1996年美国食品药品管理局(FDA)就批准了一种以聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸共聚物[P(CPP-SA),SA:CPP=20:80或SA:CPP=50:50](聚苯丙生)为载体的卡莫司汀(Carmustine,BCNU)的薄膜片(Gliadel Wafer,Gliadel Wafer是一种白色的无菌晶片,直径约为1.45cm,厚度为1mm左右)用于恶性脑胶质瘤的治疗。而且已经形成一种“手术+术中缓释制剂(Gliadel wafer)的植入+术后放疗及全身治疗”的完整的治疗方案。但这种缓释贴片存在药物扩散范围小,作用效果不明显,且费用昂贵。
除了Glaidel wafer这种药物缓释贴片外,关于脑胶质瘤常用的方法采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)或聚乳酸(polylactic acid,PLA)作为载体微球,里面包覆BCNU等药物制备的缓释微球,通过静脉注射的方式进行脑胶质瘤的治疗,但这种方法存在这明显的缺陷,即:由于血脑屏障的存在,多数药物未能到达病灶区,给人体造成了很大的伤害。而且通过静脉注射的载药微球,由于粒径大小不同会富集在人体的不同器官,容易其他身体器官造成不可逆的伤害。
发明内容
针对以上现有技术问题中存在的问题,本发明提出一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统,该系统具有药物扩散范围可控,药物释放速度可控以及植入的电子器件可降解,对人体危害小等优点。
本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统包括:载药微球、能量接收线圈、发热电阻、可降解柔性基底、能量发射线圈和外部充电设备;其中,可降解柔性基底附着有多个载药微球和/或治疗药物,并布满整个可降解柔性基底,电学连接的能量接收线圈和发热电阻包埋在可降解柔性基底中,形成可降解药物缓释电子贴片;能量接收线圈、发热电阻和可降解柔性基底均采用在人体内可降解的材料;可降解药物缓释电子贴片位于人体内;能量发射线圈和外部充电设备位于人体外,能量发射线圈电学连接至外部充电设备;外部充电设备为能量发射线圈提供频率可调的交流电,能量发射线圈产生对应频率的电磁场并向外辐射;能量接收线圈接收到电磁场,形成电场区,并产生感应电动势,为发热电阻供电,发热电阻温度升高并向周围传递热量,使得可降解柔性基底的温度升高,形成加热区;附着在可降解柔性基底上的载药微球内部的治疗药物和/或附着在可降解柔性基底上的治疗药物随着温度升高释放并向外扩散,形成药物扩散区;调节外部的能量发射线圈的线圈匝数、线圈直径以及电流,以调节内部的能量接收线圈的感应电动势,从而改变发热电阻的发热效率,控制载药微球内部的治疗药物的释放速度和扩散范围。
载药微球包括载体材料包覆层和治疗药物;其中,载体材料包覆层为球壳结构,内部包裹治疗药物。载体材料包覆层主要用来提高治疗药物在病灶的作用时间以及调控药物的释放速度等作用,而治疗药物则是针肿瘤相对应的药物,对肿瘤细胞具有杀伤能力。两者组合,从而达到药物在病灶部位长期缓释的目的,对病变部位实施实时治疗,是整个器件的药物治疗部分。载体材料包覆层采用生物兼容性好的可降解材料,如:聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA)或聚乳酸(polylactic acid,PLA)。针对不同的肿瘤,采用相应的治疗药物,如治疗脑胶质瘤采用卡莫司汀(Carmustine,BCNU)。载药微球的外径在30~120nm之间。进一步,多个载药微球的尺寸不同,呈梯度变化,尺寸不同治疗药物释放的时间也不同,从而实现药物长期持续释放。
能量接收线圈通过电磁感应,接收来自能量发射线圈的电磁场。能量接收线圈除了具有常规线圈所具有的一般功能外,还应具有在人体内可降解的特点,并且降解产物对人体无害,故选用可降解导电材料作为线圈的主要材料,如金属镁、锌、钼等。同时,能量接收线圈在常规线圈设计的基础上设计成蛇形线形状,以增加能量接收线圈的延展性和柔韧性。
发热电阻作为热源,控制载药微球中治疗药物的缓释速度,以及治疗药物的扩散范围。一般而言,温度越高,治疗药物的释放速度越高,治疗药物的扩散范围越大。发热电阻同样采用可降解的金属材料,如镁、锌、钼,用来对人体组织进行局部加热。根据式:
Figure GDA0001543737560000031
其中:P为发热电阻的发热功率,亦即整个器件的工作功率;n1和n2分别为能量发射线圈和能量接收线圈的匝数;r1和r2分别为能量发射线圈和能量接收线圈的半径大小;d表示能量接收线圈和能量发射线圈之间的距离;i'(t)表示发射线圈中变化的电流;μ0为真空磁导率,其值为μ0=4π×10-7Wb/(m.A);R为发热电阻的阻值。
由上式可知,发热功率可以通过改变发射线圈的圈数以及发射线圈中的电流变化,以及两线圈之间的相对距离来进行控制,从而调节局部发热温度,控制治疗药物释放速度以及扩散范围。
可降解柔性基底起支撑和连接所有部件的作用,并且起着保护内部电路的作用,待治疗药物释放完全后,可降解柔性基底分解,能量接收线圈和发热电阻在组织液的作用下分解。可降解柔性衬底采用生物兼容性好的可降解材料,如:聚乳酸和聚三亚甲基碳酸酯的共聚物P(LA-TMA)、聚苯丙生、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA))。基底的设计主要根据相关力学原理:
Figure GDA0001543737560000032
其中,
Figure GDA0001543737560000033
表示结构的曲率;M表示基底结构所受的弯矩;E为基底材料的弹性模量;Iz为基底截面对z轴的二次截面惯性矩;EIz为抗弯刚度;b为柔性基底的宽度,h为柔性基底的厚度。
曲率越大,表明这种基底结构,在极小外载荷的作用下就可以达到很好的弯曲,因此可以更好的与人体进行自适应贴合。根据上述基本原理可以得出:在宽度一定下,可降解柔性基底的厚度h越小,可降解柔性基底的抗弯刚度越小,对应的基底柔性越好,可降解柔性基底的抗弯刚度应小于或等于人体组织的等效抗弯刚度,故根据人体组织的等效抗弯刚度,确定可降解柔性基底的厚度h,设计出合理的基底结构尺寸。
可降解基底包含第一柔性基底和第二柔性基底,并利用第二柔性基底对能量接收线圈和发热电阻进行包埋,从而将电路部分保护在一个密闭的空间内。
进一步,本发明还包括绝缘层,在第一柔性基底上设置能量接收线圈,在能量接收线圈上设置绝缘层,在绝缘层上设置发热电阻,在发热电阻上设置第二柔性基底;在绝缘层上设置连接孔,能量接收线圈与发热电阻通过连接孔进行电学连接,从而形成“三明治”多层结构,,从而实现发热面积大等特点。绝缘层采用二氧化硅或氧化镁等可降解绝缘材料。
能量发射线圈作为激励线圈,且工作环境在体外,可以采用普通的线圈,如铜线圈或铝线圈。可以通过调节外部能量发射线圈的线圈匝数和尺寸大小,以及能量发射线圈内部的激励电流的频率和大小。从而进行内部器件的整体功率控制,实现内部电阻的发热温度控制。
本发明的优点:
本发明将载药微球布满可降解柔性基底,电学连接的能量接收线圈和发热电阻包埋在可降解柔性基底内,形成药物缓释贴片;药物缓释贴片植入人体内,连接至外部充电设备的能量发射线圈位于人体外;能量发射线圈产生频率一定的电磁场并向外辐射;能量接收线圈接收到电磁场,并产生感应电流,形成电场区,从而能够对体内的肿瘤进行电场治疗,同时为发热电阻供电,发热电阻温度升高并向周围传递热量,使得可降解柔性基底的温度升高,形成加热区,从而能够对体内的肿瘤进行热疗;附着在可降解柔性基底上的载药微球内部的治疗药物随着温度升高释放并向外扩散,形成药物扩散区,从而能够对体内的肿瘤进行药疗,“药疗+热疗+电疗”的三重作用对肿瘤的扩散有抑制作用。
与现有的治疗肿瘤的方法相比,本发明具有以下特点:1.在手术摘除瘤体的过程中,植入本发明的药物缓释贴片,不需二次手术取出贴片,完全可以在人体内降解,具有良好的生物相容性;2.整个结构的柔韧性和人体组织相当,有优良的组织贴合性与融合性;3.可进行释药控制,通改变发热电阻的发热效率来进行释药速度和扩散范围的控制,相比于传统的术后服药,药物治疗的针对性好,对人体造成的副作用小;4.相对于传统的疗法具有“药疗+热疗+电疗”的三重作用;5.可将这缓释贴片附着不同的肿瘤的药物,可进行不同肿瘤的治疗;6.这种结构设计提供了一种肿瘤术后控制治疗的新策略,提供了一种新的治疗理念和方案。
附图说明
图1为本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统的一个实施例的爆炸结构图;
图2为本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统的一个实施例组装后的示意图;
图3为本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统的接收线圈的细节示意图;
图4为本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统一种可行的发热电阻示意图;
图5为本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统的载药微球的示意图;
图6为本发明的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统的系统结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图,通过具体实施例,进一步阐述本发明。
如图1和图2所示,本实施例的植入式可降解的药物缓释电子贴片系统包括:载药微球、能量接收线圈、绝缘层、发热电阻、第一和第二柔性基底、能量发射线圈和外部供能设备;其中,在第一和第二柔性基底1和7上附着有载药微球并布满整个第一和第二柔性基底;在第一和第二柔性基底之间依次为能量接收线圈6、绝缘层5和发热电阻2;在绝缘层5上设置连通孔4,能量接收线圈6与发热电阻2经连接孔通过连接电极3电学连接,构成可降解药物缓释电子贴片14。
如图3所示,能量接收线圈6的设计采用蛇形导线结构设计,在保证能量接收的同时,保证线圈具有足够的延展性和柔性。
如图4所示,为发热电阻2的一种设计形式,这种设计可以很好的增大发热面积。发热电阻的实际设计可以根据不同的需求,设计成不同的形状,采用矩形、圆形、三角形或者其他形状。发热电阻通过连接电极3与接收线圈相连接。
如图5所示,载药微球包括载体材料包覆层8和治疗药物9;本实施例中,载体材料包覆层采用PLGA,内部包裹的治疗药物采用治疗脑瘤的BCNU。
如图6所示,整个系统包括信号发生器10、功率放大器11、能量发射线圈12以及植入人体13的可降解药物缓释电子贴片14。其中信号发生器10产生频率和电压可调的激励电流;功率放大器11对信号发生器10产生的激励电流进行功率放大,从而能量发射线圈12产生交变的磁场;交变磁场被可降解药物缓释电子贴片14接收,产生频率相同的感应电压,驱动发热电阻2发热,进行药物扩散驱动。
本发明中采用无线电磁感应供能原理,基于能量发射线圈产生变化的电磁场,以及能量接收线圈产生感应电动势。能量接收线圈感应到的感应电动势与发能量射线圈之间的参数有如下关系:
能量发射线圈施加一定频率的交变电流i(t),则在能量接收线圈感应的磁感应强度可近似为:
Figure GDA0001543737560000061
因此能量接收线圈的磁通量为:
Figure GDA0001543737560000062
则根据磁感应定律可以得出,能量接收线圈产生的感应电动势为:
Figure GDA0001543737560000063
其中,n1和n2分别为能量发射线圈和能量接收线圈的匝数;r1和r2分别为能量发射线圈和能量接收线圈的半径大小,其他形状的线圈即为其特征尺寸的大小,如线圈为正方形时即为正方形的边长a;B表示磁场强度;d表示能量接收线圈和能量发射线圈之间的距离;Φ表示磁通量;ε表示能量接收线圈产生的感应电动势;t表示时间;
μ0为真空磁导率,其值为μ0=4π×10-7Wb/(m.A),不同的介质中将磁导率换为对应的值,即可求出相应的感应电动势。
从以上分析可以看出,如果需要调节能量接收线圈产生感应电动势的大小,可以通过改变n1、n2、r1、r2、i(t)和d,但由于内部的参数调节比较困难,因此可以通过改变外部的参数调节感应电动势的大小,既可以通过改变能量发射线圈的匝数n1、半径r1以及加载在能量发射线圈上的电流i(t)即可调节能量接收线圈的感应电动势的大小。
根据电阻的公式
Figure GDA0001543737560000071
其中R表示发热电阻的阻值,ρ表示所选用制备发热电阻的材料的电阻率,l利用该材料制备的发热电阻的有效长度,S为横截面积。而对于发热电阻的阻值的确定,可根据
Figure GDA0001543737560000072
来进行确定,其中C是需要加热材料(包括需要升温的组织和柔性基底)的比热容,m为需要加热材料的质量,ΔT为需要加热材料所要升高的温度,I表示发热电阻的电流大小,t为加热时间(即高到制定温度需要的加热时间),U为加在发热电阻两端的电压(即感应电动势)。
最后需要注意的是,公布实施例的目的在于帮助进一步理解本发明,但是本领域的技术人员可以理解:在不脱离本发明及所附的权利要求的精神和范围内,各种替换和修改都是可能的。因此,本发明不应局限于实施例所公开的内容,本发明要求保护的范围以权利要求书界定的范围为准。

Claims (13)

1.一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统,其特征在于,所述电子贴片系统包括:载药微球、能量接收线圈、发热电阻、可降解柔性基底、能量发射线圈和外部充电设备;其中,可降解柔性基底附着有多个载药微球和/或治疗药物,电学连接的能量接收线圈和发热电阻包埋在可降解柔性基底中,形成可降解药物缓释电子贴片,能量接收线圈和发热电阻采用可降解材料;在手术摘除瘤体的过程中,植入可降解药物缓释电子贴片,可降解药物缓释电子贴片位于人体内的肿瘤处;能量发射线圈和外部充电设备位于人体外,能量发射线圈电学连接至外部充电设备;外部充电设备为能量发射线圈提供激励信号,能量发射线圈产生电磁场并向外辐射;能量接收线圈接收到电磁场,形成电场区,并产生感应电动势,从而能够对体内的肿瘤进行电场治疗,为发热电阻供电,发热电阻温度升高并向周围传递热量,使得可降解柔性基底的温度升高,形成加热区,从而能够对体内的肿瘤进行热疗;附着在可降解柔性基底上的载药微球内部的治疗药物和/或附着在可降解柔性基底上的治疗药物随着温度升高释放并向外扩散,形成药物扩散区,从而能够对体内的肿瘤进行药疗,“药疗+热疗+电疗”的三重作用抑制肿瘤的扩散。
2.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,所述载药微球包括载体材料包覆层和治疗药物;其中,载体材料包覆层为球壳结构,内部包裹治疗药物;所述载药微球的外径在30~120nm之间。
3.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,还包括频率电流调节器,所述能量发射线圈通过频率电流调节器连接至外部充电设备,通过频率电流调节器改变能量发射线圈的电流;内部的发热电阻的功率和与外部的能量发射线圈中的相关参数满足关系式:
Figure FDA0002267323750000011
根据此式调节相关参数,对内部电阻发热功率进行调控,其中,P为发热电阻的发热功率,亦即整个器件的工作功率;n1和n2分别为能量发射线圈和能量接收线圈的匝数;r1和r2分别为能量发射线圈和能量接收线圈的半径大小;d表示能量接收线圈和能量发射线圈之间的距离;i'(t)表示发射线圈中变化的电流;μ0为真空磁导率;R为发热电阻的阻值。
4.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,根据人体组织的等效抗弯刚度,确定可降解柔性基底的厚度h,满足
Figure FDA0002267323750000012
其中,
Figure FDA0002267323750000013
表示结构的曲率;M表示基底结构所受的弯矩;E为基底材料的弹性模量;Iz为基底截面对z轴的二次截面惯性矩;EIz为抗弯刚度;b为柔性基底的宽度,可降解柔性基底的抗弯刚度小于人体组织的等效抗弯刚度。
5.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,所述可降解基底包含第一柔性基底和第二柔性基底,并利用第二柔性基底对能量接收线圈和发热电阻进行包埋,从而将电路部分保护在一个密闭的空间内。
6.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,还包括绝缘层,在第一柔性基底上设置能量接收线圈,在能量接收线圈上设置绝缘层,在绝缘层上设置发热电阻,在发热电阻上设置第二柔性基底;在绝缘层上设置连接孔,能量接收线圈与发热电阻通过连接孔进行电学连接。
7.如权利要求6所述的电子贴片系统,其特征在于,所述绝缘层采用二氧化硅或氧化镁。
8.如权利要求6所示的电子贴片系统,其特正在于,所述能量接收线圈、绝缘层和发热电阻形成“三明治”多层结构。
9.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,所述能量发射线圈作为激励线圈,采用铜线圈或铝线圈。
10.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,所述载药微球和/或治疗药物,并布满整个可降解柔性基底。
11.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,所述能量接收线圈、发热电阻和可降解柔性基底均采用在人体内可降解的材料。
12.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,所述外部充电设备为能量发射线圈提供频率可调的交流电,能量发射线圈产生对应频率的电磁场并向外辐射。
13.如权利要求1所述的电子贴片系统,其特征在于,调节外部的能量发射线圈的线圈匝数、线圈直径以及电流,以调节内部的能量接收线圈的感应电动势,从而改变发热电阻的发热效率,控制载药微球内部的治疗药物的释放速度和扩散范围。
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