CN114053249B - 一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺 - Google Patents

一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺。薄膜由内层和外层构成：载药微球与载药静电纺丝纤维相结合组成内层结构，其中纤维组成内层连续相，微球以分散相的形式均匀分布在内层上；外层由载药静电纺丝纤维单独组成。本发明经微创手术植入后可程序式降解缓释药物，实现病灶原位给药及全身系统给药，药物利用率高。本发明工艺简单、材料可完全生物降解，在治疗全身性骨质疏松方面应用前景广阔。

Description

一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺
技术领域
本发明属于医用生物材料领域，具体涉及一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺。
背景技术
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。随着社会老龄化的加剧，我国65岁以上人群患病率达32.0%，其中男性为10.7%，女性为 51.6%，对患者及其家人的身心带来极大的影响。身长缩短、驼背、腰背疼痛等是老年人骨质疏松的典型症状，严重时可能出现椎体压缩性骨折。
手术治疗老年人骨质疏松引起的椎体压缩性骨折虽具有安全、有效、明显缩短住院和卧床时间等优势，但是仅可作用于治疗的靶椎体，无系统治疗效果，术后往往需要配合双膦酸盐类、降钙素类、甲状旁腺激素等药物治疗。其中双膦酸盐类药物具有抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡的特点，在抑制骨吸收和增加骨量方面疗效显著，是目前治疗骨质疏松的一线药物。然而双膦酸盐类药物主要采用口服和静脉注射系统用药的方式，口服给药不但会对上消化道带来较大的刺激，而且吸收率极低，一般在1%左右，药物不能在局部达到很好的浓集。而静脉注射给药的方式，如唑来膦酸，在给药初始24小时内，给药量的44±18%排泄到尿中，从全身循环中快速消除，药物利用率低且给肾脏等器官带来较大的负担。
针对手术治疗无全身性治疗效果及系统给药利用率低、副作用大的缺点，介入靶向给药、药物缓释系统等技术发展起来。中国专利CN201910488081.7公开了一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法，在球囊本体表面附有载药膜，载药膜由多层载药涂层制成。其中第一层载药涂层通过静电纺丝工艺形成，除第一层外，其他载药涂层通过静电纺丝、喷涂、浸提或涂刷的方式形成，但该方法难以有效控制药物释放速率，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，产生副作用的风险性较大。中国专利CN201510444647.8公开了一种骨科植入类器械的表面改性方法，该方法在器械表面负载活性锶盐和双膦酸盐，实现药物在植入器械周围原位的长期释放。该方法主要针对需要骨科器械植入的骨折患者，不适用于一般的骨质疏松患者。中国专利CN200710002672.6公开了一种双膦酸盐和雷奈酸锶药物组合用以治疗骨质疏松，但仍然采用口服方式给药的胶囊、片剂、颗粒剂或滴丸等形式，全身给药的方式缺乏靶向机制，药物利用率低，疗效大打折扣。
发明内容
为解决上述问题，本发明利用生物降解型高分子材料作为药物缓释载体，制备可降解高分子载药薄膜，提供一种局部介入定向给药系统。
本发明所述可降解高分子载药薄膜结构上由内层和外层组成，内层为“芯层”、外层为“壳层”的夹层结构，内层和外层均由可降解高分子材料组成。
具体的，采用载药微球与药物、聚合物共混形成纺丝液，其中载药微球以固态微球的形式均匀悬浮于纺丝液中，经静电纺丝工艺微球随纺丝射流喷涂到接收器上，纤维与微球共同组成可降解高分子载药薄膜的内层结构，其中，纤维组成内层结构连续相，微球以分散相的形式均匀分布在内层上。
具体的，外层由静电纺丝纤维单独组成，对内层形成覆盖包裹。
具体的，药物分别负载于内层静电纺丝纤维、内层微球内部及外层静电纺丝纤维上。
上述可降解高分子载药薄膜的内层及外层纺丝纤维直径在0.6 – 3μm之间，外层厚度为0.3-0.5mm，内层厚度为0.5-1mm，外层载药量为2-10mg/cm2，内层载药量为5-20 mg/cm2。
上述可降解高分子载药薄膜的内层及外层纺丝纤维所用材料为合成型可降解高分子材料或天然型生物降解高分子材料。
具体的，合成型生物降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-己内酯（PLCL）、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）中的一种或多种，其特性粘度在0.5 - 2.5dl/g，重均分子量20000 -100000；
具体的，天然型生物降解高分子材料为羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或多种，相对分子质量5000-100000。
上述内层载药微球尺寸在2 - 10μm之间，药物占微球质量比为20-30%。
具体的，内层结构中载药微球所用高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸（PLGA），PLGA组分中羟基乙酸组分不低于70%，特性粘度范围0.4 - 1.5dl/g，重均分子量20000-100000之间。
上述纺丝纤维及微球所载药物为双膦酸盐药物，其中双膦酸盐类药物为阿仑膦酸钠、唑来膦酸、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠中的一种或多种。
本发明还提供了一种可降解载药薄膜的制备工艺，首先经静电纺丝工艺在接收器上喷涂形成一层外层，之后将经乳化分散溶剂挥发法、凝聚法、聚合法、喷雾干燥法等方式制备载药微球以及药物、纺丝纤维所用高分子聚合物共混形成纺丝液，经静电纺丝工艺在外层表面共同喷涂形成内层结构，最后在内层表面继续静电纺丝形成一层外层。三次纺丝形成以内层为“芯层”、外层为“壳层”的夹层结构。该工艺操作简单、易于实施、便于工业化生产，具体操作如下：
（1）将人工合成型或天然型可降解高分子材料经有机溶剂充分溶解后，在湿度40-80%，温度25-35℃的条件下，设置纺丝电压6-10KV，微量泵按照0.025-0.050mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10-30cm，在接收器上接收纺丝纤维。
（2）制备载药微球，微球制备方法可为乳化分散溶剂挥发法、凝聚法、聚合法、喷雾干燥法中的一种。
（3）将药物、纤维所用高分子材料以及步骤（2）所制备的载药微球三组分共混形成静电纺丝溶液，优选的，首先将药物、纤维所用高分子材料经搅拌完全溶解于有机溶剂中之后再加入载药微球，机械搅拌使载药微球均匀悬浮于溶液中。
（4）经静电纺丝工艺，将步骤（3）所形成的三组分纺丝液喷涂到在步骤（1）形成的外层表面，形成薄膜内层结构。
（5）步骤（4）喷涂完毕后，继续在其表面喷涂步骤（1）中纺丝液，形成外层结构。
进一步的，步骤（2）合成载药微球过程中所用有机溶剂为六氟异丙醇强溶剂，步骤（1）及（3）中可用有机溶剂为氯仿、甲苯、四氢呋喃、丙酮、n, n-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
本发明所述的纤维及微球材料均由人工合成型或天然型可降解高分子材料组成，通过控制聚合物中单组分的种类、比例实现对降解时间的有效控制。其中，组成微球的PLGA中羟基乙酸的比例不低于70%，保证其只能溶于六氟异丙醇强溶剂，避免在步骤（3）中形成三组分纺丝液时被氯仿、甲苯、四氢呋喃、丙酮、n, n-二甲基甲酰胺等有机溶剂溶解掉。
本发明通过设计“芯层”和“壳层”的夹层结构以及控制聚合物中各组分的种类、比例实现对缓释过程的有效控制。首先薄膜结构中的外层最先接触椎体体液环境开始降解并释放药物，该过程在术后3-6个月内完成。外层纤维降解完毕之后，内层包裹载药微球的纤维暴露于椎体体液环境开始降解释放药物的同时载药微球从内层结构上脱落并分散到椎体内部，该过程持续6-12个月；从薄膜内层脱落并分散到椎体内的微球在12-24个月时间范围内降解释放药物。内外层纤维及微球所附载的药物在椎体局部缓释后，既可在椎体原位发挥药效，又可随腰椎血液扩散至全身，实现治疗全身性骨质疏松的目的。
本发明所述可降解载药薄膜可压握到椎体球囊导管表面，在椎体压缩性骨折微创手术中伴随球囊的扩张过程植入病椎内，无需额外的植入手术。
有益效果
本发明公开了一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺。本发明具有以下有益效果：
1 本发明采用内层与外层相结合、调整聚合物各组分的组成和比例的方式控制高分子材料的降解过程，薄膜结构中的外层纤维、内层纤维和载药微球在各个时间段内依次降解实现药物程序性释放，满足病人术后1-2年内所需。
2 本发明所述载药薄膜可通过压握工艺负载到椎体球囊导管表面，并在椎体后凸成形术等微创介入手术的过程中植入椎体部位，无需专门手术植入人体，操作过程方便快捷、效率高、创伤小。
3 本发明转变口服、静脉注射系统给药为局部介入定向给药的方式，药物既能在病灶原位持续发挥药力，又可随腰椎骨髓血液迅速扩散到全身，极大提高药物利用率，实现治疗全身性骨质疏松的目的。
4 本发明所用可降解高分子材料具有良好的生物相容性，二氧化碳和水作为最终降解产物可由粪、尿和呼吸排出，不在组织中存留，不产生任何干扰机体代谢的产物，无毒副作用。
附图说明
图1为本发明各组实施例及比较例的药物体外释放趋势图。
图2为本发明可降解高分子载药薄膜组成结构示意图。
实施例
下面对本发明的具体实施例进行详细的说明，但本发明的实施例不限于此。下述实施例中，如无特殊说明，各原料均从市场中购买得到。
实施例1：
（1）静电纺丝形成外层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠原料药 5mg和聚乳酸 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，充分溶解分散后，将溶液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到表面的铝箔纸上。
（2）溶剂挥发法制备载药微球负载阿仑膦酸钠
准确称量阿仑膦酸钠原料药35mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）140mg，其中共聚物PLGA的特性粘度为1.2dl/g，羟基乙酸与乳酸的比例即GA:LA = 75:25，两者共溶于2ml六氟异丙醇有机溶剂中，将其置于4℃冰块上高速磁力搅拌使聚合物充分溶解、原料药均匀分布，形成均一油相后将浓度为2%的聚乙烯醇（PVA）溶液缓慢加入其中，继续利用高速磁力搅拌至体 系均匀。之后在300r/min转速下持续机械搅拌36h挥发六氟异丙醇，固化微球。将乳液离心分离，离心得到的固体用pH = 7.4的PBS溶液洗涤。反复洗涤、离心3次，将微球混悬于PBS中。最后将离心得到的固体置于玻璃皿中，放入低温冷冻真空干燥机中干燥24h。直到固体微球质量恒定不变，-20℃保存备用。
（3）静电纺丝制备内层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠原料药 25mg和聚乳酸 100mg，其中聚乳酸特性粘度为2.2dl/g，两者共溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，在磁力搅拌条件下充分溶解混匀后加入事先制备的载药微球并搅拌均匀，形成微球悬浮液。
将悬浮有载药微球的纺丝液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（1）所形成的载药薄膜表面。
（4）静电纺丝形成外层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠原料药 5mg和聚乳酸 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（3）所形成的内层薄膜表面。喷涂完毕在40℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
实施例2：
（1）静电纺丝制备外层载药薄膜
准确称量唑来膦酸钠原料药 3mg和聚乳酸 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压8KV，微量泵按照0.02mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到表面的铝箔纸上，形成外层载药薄膜。
（2）喷雾干燥法制备载药微球负载唑来膦酸钠
称取唑来膦酸钠原料药32mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）150mg，其中共聚物特征粘度为1.2dl/g，羟基乙酸与乳酸的比例即GA:LA = 80:20，两者置于锥形瓶中并加入2ml六氟异丙醇，机械搅拌使聚合物充分溶解、原料药分散均匀，形成均一油相。将盛有油相的锥形瓶置于喷雾干燥器载物台上并搅拌，设置喷雾干燥器进口温度60℃，溶液泵上样量1.6L/h，热风流量为0.45m3/min，高压气体出气量为10L/min。待进风口温度显示与设置温度显示相同即可进行喷雾。液料喷干完毕，将主收料瓶从旋风分离器下口处旋下，进行物料收集，获取载药微球。
（3）静电纺丝制备内层载药薄膜
准确称量唑来膦酸钠12.6mg和80mgPLCL（LA:CL = 70:30）共溶于2ml四氢呋喃和n, n-二甲基甲酰胺有机溶液中（其中四氢呋喃：n, n-二甲基甲酰胺体积比 = 1:1），低速磁力搅拌使有机物充分溶解且唑来膦酸钠均匀分散于油相体系中，将载药微球分散于油相中且高速磁力搅拌使微球悬浮于其中，形成微球悬浮液。
将悬浮有载药微球的纺丝液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压7KV，微量泵按照0.035mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（1）所形成的外层薄膜上。
（4）静电纺丝制备外层载药薄膜
准确称量唑来膦酸钠原料药 3mg和聚乳酸 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压8KV，微量泵按照0.02mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（3）所形成的内层表面，形成载药薄膜外层。喷涂完毕在40℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
实施例3：
（1）静电纺丝制备外层载药薄膜
准确称量依替膦酸二钠原料药 3mg和壳聚糖 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压8KV，微量泵按照0.02mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到铝箔纸上
（2）溶剂挥发法制备载药微球负载依替膦酸二钠
准确称量依替膦酸二钠原料药60mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）190mg，其中共聚物特征粘度为1.8dl/g，羟基乙酸与乳酸的比例即GA:LA = 70:30，两者共溶于2ml六氟异丙醇有机溶剂中，高速磁力搅拌使聚合物充分溶解、原料药均匀分布，形成均一油相。将浓度为2%的聚乙烯醇（PVA）溶液缓慢加入其中，继续利用高速磁力搅拌至体系均匀。之后在300r/min转速下持续机械搅拌36h挥发六氟异丙醇，固化微球。将乳液离心分离，离心得到的固体以pH = 7.4的PBS溶液洗涤。再次离心分离，反复洗涤、离心3次，将微球混悬于PBS中。最后将离心得到的固体置于玻璃皿中，放入低温冷冻真空干燥机中干燥24h。直到固体粉末质量恒定不变，-20℃保存备用。
（3） 静电纺丝形成内层载药薄膜
称取壳聚糖（相对分子量3万，脱乙酰度=80%）80mg、聚乙烯醇PVA（醇解度 = 98%，聚合度 = 1750）50mg和膦酸二钠原料药20mg，溶解于5ml 2wt%的乙酸溶液中，电磁搅拌3h使三组分充分混合形成均一油相后加入载药微球并搅拌均匀，使微球悬浮其中形成纺丝溶液。将悬浮有载药微球的纺丝液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机负电压8Kv，微量泵按照0.045mm/min的速度进行推注，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（1）所形成的薄膜表面，形成内层载药薄膜。
（4）静电纺丝形成外层载药薄膜
准确称量依替膦酸二钠原料药 3mg和壳聚糖 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压8KV，微量泵按照0.02mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维步骤（4）所形成的内层表面，形成最外层载药薄膜。喷涂完毕在50℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
实施例4：
（1） 静电纺丝形成外层载药薄膜
准确称取帕米膦酸二钠5mg和聚乳酸20mg溶解于2ml2ml四氢呋喃和n, n-二甲基甲酰胺有机溶液中（其中四氢呋喃：n, n-二甲基甲酰胺体积比 = 1:1）有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.02mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接铝箔纸上.
（2）凝聚法制备载药微球负载阿仑膦酸钠
准确称取阿仑膦酸钠原料药52.5mg溶解于1.0ml蒸馏水中。准确称取PLGA168mg，其中PLGA的粘度为2.0dl/g，共聚物中GA:LA = 70:30）溶于2ml六氟异丙醇有机溶剂中。使用移液枪将阿仑膦酸钠水溶液缓慢加入PLGA溶液中，并在在冰浴条件下超声15min得到油包水的初乳。将初乳快速转移到圆底烧瓶中并在2-3min中内加入硅油，在500r/min条件下搅拌1min后，缓慢倒入3℃的正庚烷中，保持3℃的恒温条件下，继续以一定的转速搅拌2h挥发有机溶剂。将正庚烷抽出后，再加入适量的3℃正庚烷，同样条件下搅拌2h，继续挥发有机溶剂。收集固化后的微球并用PBS溶液多次冲洗，40℃条件下真空干燥24h，冷冻干燥，储存微球。
（3）静电纺丝形成内层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠25.2mg和100mg聚乳酸共溶于2ml四氢呋喃和n, n-二甲基甲酰胺有机溶液中（其中四氢呋喃：n, n-二甲基甲酰胺体积比 = 1:1），低速磁力搅拌使有机物充分溶解且唑来膦酸钠均匀分散于油相体系中，将载药微球分散于油相中且高速磁力搅拌使微球悬浮于其中，形成微球悬浮液。 将悬浮有载药微球的纺丝液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压8KV，微量泵按照0.045mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为30cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（1）所形成的外层载药薄膜表面，形成载药薄膜内层。
（4）静电纺丝形成外层载药薄膜
确称取帕米膦酸二钠5mg和聚乳酸20mg溶解于2ml2ml四氢呋喃和n, n-二甲基甲酰胺有机溶液中（其中四氢呋喃：n, n-二甲基甲酰胺体积比 = 1:1）有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.02mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（3）所形成的载药薄膜内层上，形成最外层载药薄膜。喷涂完毕在60℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
比较例1：
准确称量阿仑膦酸钠原料药15mg和100mg 特征粘度2.2dl/g的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物（PLCL）且LA:CL = 30:70，两者共溶于2ml四氢呋喃和2ml 的n, n-二甲基甲酰胺混合有机溶剂中，在磁力搅拌条件下充分溶解。将聚乳酸和阿仑膦酸钠的有机溶液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压8KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为25cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到表面的铝箔纸上。喷涂完毕在40℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
比较例2：
（1）溶剂挥发法制备载药微球，负载唑来膦酸钠
准确称量唑来膦酸钠原料药35mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）各140mg，其中共聚物PLGA的特性粘度为1.2dl/g，重均分子量为60000，羟基乙酸与乳酸的比例即GA:LA =70:30，两者共溶于2ml六氟异丙醇有机溶剂中，高速磁力搅拌使聚合物充分溶解、原料药均匀分布，形成均一油相。将浓度为2%的聚乙烯醇（PVA）溶液缓慢加入其中，继续利用高速磁力搅拌至体系均匀。之后在300r/min转速下持续机械搅拌36h挥发六氟异丙醇，固化微球。将乳液离心分离，离心得到的固体用pH = 7.4的PBS溶液洗涤。再次离心分离，反复洗涤、离心3次，将微球混悬于PBS中。最后将离心得到的固体置于玻璃皿中，放入低温冷冻真空干燥机中干燥24h。直到固体微球质量恒定不变，-20℃保存备用。
（2）静电纺丝制备载药薄膜
准确称量唑来膦酸钠原料药 25mg和聚乳酸 100mg，其中聚乳酸特性粘度为2.2dl/g，重均分子量50000，两者共溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，在磁力搅拌条件下充分溶解混匀后加入事先制备的载药微球并搅拌均匀，形成微球悬浮液。
将悬浮有载药微球的纺丝液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到表面的铝箔纸上。喷涂完毕在40℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
比较例3：
（1）静电纺丝制备外层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠原料药 5mg和聚乳酸 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到表面的铝箔纸上。
（2）溶剂挥发法制备载药微球负载阿仑膦酸钠
准确称量阿仑膦酸钠原料药35mg和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）140mg，其中共聚物PLGA的特性粘度为1.2dl/g，重均分子量为60000，羟基乙酸与乳酸的比例即GA:LA =50:50，两者共溶于2ml六氟异丙醇有机溶剂中，高速磁力搅拌使聚合物充分溶解、原料药均匀分布，形成均一油相。将浓度为2%的聚乙烯醇（PVA）溶液缓慢加入其中，继续利用高速磁力搅拌至体系均匀。之后在300r/min转速下持续机械搅拌36h挥发六氟异丙醇，固化微球。将乳液离心分离，离心得到的固体用pH = 7.4的PBS溶液洗涤。再次离心分离，反复洗涤、离心3次，将微球混悬于PBS中。最后将离心得到的固体置于玻璃皿中，放入低温冷冻真空干燥机中干燥24h。直到固体微球质量恒定不变，-20℃保存备用。
（3）静电纺丝制备内层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠原料药 25mg和聚乳酸 100mg，其中聚乳酸特性粘度为2.2dl/g，重均分子量50000，两者共溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，在磁力搅拌条件下充分溶解混匀后加入事先制备的载药微球并搅拌均匀，形成微球悬浮液。
将悬浮有载药微球的纺丝液吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（1）所形成的载药薄膜表面。
（4）静电纺丝制备外层载药薄膜
准确称量阿仑膦酸钠原料药 5mg和聚乳酸 20mg溶于2ml四氢呋喃有机溶剂中，将溶剂吸入针管并置于微量泵上，设置静电纺丝机电压6KV，微量泵按照0.025mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为20cm，接收滚筒以30r/min的速度将纺丝纤维接收到步骤（3）所形成的内层载药薄膜表面。喷涂完毕在40℃条件下真空干燥24小时挥发残余有机溶剂。彻底挥发完毕有机溶剂后，可将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
可降解载药薄膜体外降解时间测试
根据GB/T 16886.13-2017《聚合物医疗器械降解产物的定性与定量》进行模拟条件下实时降解实验，通过溶液黏度测量法测量各个时期的平均分子量，通过各组平均分子量在各个时间段的变化反映降解过程。具体方法为：
将实施例及比较例中的可降解高分子载药薄膜裁剪为30×30mm的正方形试样，精密测试质量后，将其完全浸没于盛有pH = 7.4的PBS缓冲液的聚四氟乙烯化学级器皿中，将器皿置于37±1℃恒温水浴保存，分别于1、3、6、9、12、16、20和 24个月时使用离心分离法将样品、碎片和溶液分离以获得固体碎片颗粒。在室温、真空条件下干燥离心管及其内容物至恒重，然后测定离心管及其内容物的质量损耗，将内容物溶解于n, n-二甲基甲酰胺有机溶剂中后，利用乌氏粘度计，采用溶液黏度测定法测定平均分子量。每组试样n=3，每个试样测3次，取平均值。表1为测试结果。
表1 可降解载药薄膜体外降解时间。
Figure 779882DEST_PATH_IMAGE001
实施例1为平均分子量65000的聚乳酸、实施例4为平均分子量45000的聚乳酸作为纺丝纤维高分子材料，在12个月时降解至20000左右，后续分子量下降基本为微球中PLGA的降解所致；实施例2（外层材料为PLCL且LA:CL = 70:30）和实施例3（外层材料为壳聚糖）在6个月时和9个月时外层基本完全降解，分子量下降至初始值的一半。
比较例1薄膜组成中只含有纺丝纤维而不含有微球，分子量在12个月时下降至5000-6000左右，说明此时高分子主链结构基本被破坏，宏观上材料基本呈现碎片、颗粒状态，后续无PLGA微球结构可供降解、释放药物。
比较例2薄膜结构上只包含内层结构，无外层结构，微球在无外层结构保护的情况下很快发生降解反应，在12个月时微球和纤维基本同步降解完成。
比较例3微球所用PLGA中羟基乙酸比例为50%，在形成三组分纺丝液时微球易被氯仿、甲苯等有机溶剂轻微溶解，植入后易发生药物突释，不能实现持续均匀降解的目的。
体外累积药物释放量
将尺寸为30×30mm的正方形试样浸没与20ml释放介质中（磷酸缓冲溶液，pH=7.4）置于震荡培养箱中，保持温度为37℃，定期更换释放介质，测定释放介质中的双膦酸盐含量。测试方法按照《中国药典》中照离子色谱法（通则0513）测定。以三次实验结果取平均值，绘制载药微球释放曲线。
图2中各条曲线的释放趋势基本与体外降解进程一致，说明可通过控制聚合物的降解过程调节药物释放。其中比较例1因不含微球组分、比较例2因不含外层结构，薄膜各组分同时开始降解，在12个月时大部分药物被释放，释放率分别达到72%和68%。比较例3因微球所用PLGA中羟基乙酸比例为50%，在形成三组分纺丝液时微球易被氯仿、甲苯等有机溶剂轻微溶解，植入后易发生药物突释，在8-10个月时释放率达到80%，后基本无后续药物释放。
大鼠股骨近端、胫骨远端部位骨密度
28只7月龄雌性SD大鼠，清洁级，随机分为7组即假手术组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、比较例1组、比较例2组和比较例3组，每组4只。各实施例组及比较例组大鼠腹腔麻醉后，后仰位固定，暴露腹腔，分层剥离，结扎后完整切除两侧卵巢，止血后逐层缝合；假手术组暴露腹腔后不切除卵巢，在止血后逐层缝合。术后连续3d注射硫酸庆大霉素抗感染，自由饮水、摄食。
正常饲养大鼠3个月后在影像引导下，经椎体扩张球囊导管将实施例1-4组以及比较例1-3组的载药薄膜样品分别植入对应组别的大鼠椎体内骨松质部位，薄膜尺寸与椎体扩张球囊导管尺寸均为φ6×6mm；假手术组不做任何处理。手术前及术后6、12和24个月时分别对各组的3只大鼠使用双能X射线骨密度检测仪检测大鼠活体股骨及胫骨的骨密度。
骨密度测试结果表2所示：4组实施例中大鼠股骨和胫骨的骨密度随着可降解高分子载药薄膜植入时间的延长而逐渐提高，24个月时骨密度达到健康大鼠标准。
表2大鼠股骨和胫骨的骨密度测试结果
Figure 722561DEST_PATH_IMAGE002
比较例1中大鼠骨密度在12个月后开始下降，这与薄膜组成中只含有纺丝纤维而不含微球有关。分子量在12个月时下降至5000-6000左右，宏观上材料基本呈现碎片、颗粒状态，大部分药物已释放完毕，12个月后无后续双膦酸盐类药物补充，骨密度下降明显。
比较例2中大鼠骨密度同样在12个月时开始下降。该组薄膜结构组成上只包含内层结构，无外层结构，微球在无外层结构保护的情况下很快发生降解反应，在12个月时微球和纤维基本同步降解完成。12个月前骨密度快速增长，12个月后骨密度有一定程度的下降。
比较例3中大鼠骨密度前期增长迅速，6-12个月期间出现下降。微球在形成三组分纺丝液时易被氯仿、甲苯等有机溶剂轻微溶解，植入后易发生药物突释，不能实现持续均匀降解的目的。前期药物突释骨密度迅速增长，后期无后续药物补充。
实施例1-4由于合理设计聚合物的组成、比例，实现聚合物均匀降解，程序性控制药物缓释，在24个月内满足所需药物。

Claims (7)

1.一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜，其特征在于，薄膜由内层和外层构成，内层为“芯层”、外层为“壳层”的夹层结构；内层由载药微球与载药静电纺丝纤维相结合而成，其中纤维组成内层连续相，微球以分散相的形式均匀分布在内层上；所述的载药微球所用材料为聚乳酸-羟基乙酸（PLGA），PLGA组分中羟基乙酸占比不低于70%，特性粘度为0.4 –1.5dl/g，重均分子量为20000 – 100000；静电纺丝纤维所用材料为合成型生物降解高分子材料或天然型生物降解高分子材料；所述合成型生物降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-己内酯（PLCL）、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）中的一种或多种，其特性粘度在0.5 – 2.5dl/g，重均分子量20000 -100000；所述天然型生物降解高分子材料为羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或多种，相对分子质量5000 – 100000；外层由载药静电纺丝纤维单独构成；所述载药微球和载药静电纺丝中所述药物为双膦酸盐类；药物分别负载于内层纺丝纤维、载药微球内部及外层纺丝纤维。
2.根据权利要求1所述的可降解载药薄膜，其特征在于，所述组成内层及外层的静电纺丝纤维直径在0 .6 - 3μm，外层厚度为0 .3 - 0 .5mm，内层厚度为0 .5 - 1mm，外层载药量为2 - 10mg/cm2，内层载药量为5 - 20 mg/cm2。
3.根据权利要求1所述的可降解载药薄膜，其特征在于，所述内层载药微球尺寸在2 -10μm，药物占微球质量比为20 - 30%。
4.根据权利要求1所述的可降解载药薄膜，其特征在于，所述药物优选为阿仑膦酸钠、唑来膦酸、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的可降解载药薄膜的制备方法，其特征在于包含以下四个步骤：（1）将权利要求1所述的可降解高分子材料经有机溶剂充分溶解后，在湿度40 - 80%，温度25 - 35℃的条件下，设置纺丝电压6 - 10KV，微量泵按照0.025 - 0.050mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10 - 30cm，接收纺丝纤维到接收器铝箔纸上；（2）制备载药微球，微球制备方法为乳化分散溶剂挥发法、凝聚法、聚合法、喷雾干燥法中的一种；（3）将权利要求4所述药物、权利要求1所述的可降解高分子材料、步骤（2）所制备的载药微球共混形成静电纺丝液；（4）经静电纺丝工艺，将步骤（3）所形成的三组分纺丝液喷涂到步骤（1）所形成的外层表面形成内层结构，具体纺丝工艺：湿度40 - 80%，温度25 - 35℃的条件下，设置纺丝电压6 - 10KV，微量泵按照0 .025 - 0 .050mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10 -30cm；（5）步骤（4）喷涂完毕后，继续在样品表面喷涂步骤（1）中的纺丝液形成外层结构；之后在40 - 60℃条件下真空干燥24 - 48小时彻底挥发残余有机溶剂后，将薄膜从铝箔纸上轻轻揭除，获得可降解高分子载药薄膜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤（3）静电纺丝液的制备过程为将药物、纺丝纤维所用可降解高分子材料完全溶解于有机溶剂中之后再加入载药微球，机械搅拌使载药微球均匀悬浮于溶液中。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，步骤（2）合成载药微球所用有机溶剂为六氟异丙醇强溶剂，步骤（1）及（3）中有机溶剂为氯仿、甲苯、四氢呋喃、丙酮、n , n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
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Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62207208A (ja) * 1986-03-07 1987-09-11 Teijin Ltd 経口フイルム状徐放性製剤
CN1739491A (zh) * 2005-09-15 2006-03-01 同济大学 一种纳米纤维缓释体系及其制备方法和应用
CN102784015A (zh) * 2012-08-30 2012-11-21 广州迈普再生医学科技有限公司 一种加载有三七药物的人工血管及其制备方法与应用
CN102908674A (zh) * 2012-11-09 2013-02-06 无锡中科光远生物材料有限公司 一种具有止血抗菌功能的支架覆膜制备方法
CN103599090A (zh) * 2013-07-30 2014-02-26 江南大学 一种多层药物缓释纳米纤维膜及其制备方法
CN103768660A (zh) * 2014-02-25 2014-05-07 江南大学 一种胃管的表面药物涂层制备方法
CN103889458A (zh) * 2011-08-02 2014-06-25 安派科生物医学科技有限公司 可降解的医疗器械及制造方法
CN104474589A (zh) * 2014-12-23 2015-04-01 山东国际生物科技园发展有限公司 一种引导组织再生膜及其制备方法与应用
CN105411996A (zh) * 2015-12-21 2016-03-23 太原理工大学 一种聚乳酸基载药控释材料的制备方法
WO2016095824A1 (zh) * 2014-12-18 2016-06-23 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种抗感染包覆袋及其制备方法
CN105908363A (zh) * 2016-05-12 2016-08-31 华南农业大学 一种静电喷射复合薄膜及其制备方法与应用
CN106215216A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 东华大学 一种聚合物plcl载药纳米纤维膜的制备方法
CN107929926A (zh) * 2017-12-14 2018-04-20 清华大学 一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统
CN108888610A (zh) * 2018-07-18 2018-11-27 南京林业大学 响应性壳聚糖微球／纤维素水凝胶载药复合膜的制备及产品
CN108969470A (zh) * 2018-07-11 2018-12-11 清华大学 缓释药物纳米纤维及其制备方法
CN109288821A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 深圳大学 一种可调节药物释放行为的载药纤维膜及其制备方法
CN109908108A (zh) * 2019-03-15 2019-06-21 深圳市光远生物材料有限责任公司 一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用
CN110141760A (zh) * 2019-06-05 2019-08-20 山东百多安医疗器械有限公司 一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001273632A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Drexel University Polymeric, fiber matrix delivery systems for bioactive compounds
SG187786A1 (en) * 2010-08-12 2013-03-28 Univ Nanyang Tech A biodegradable ocular implant
WO2016205652A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Acuitybio Corporation Implantable drug delivery compositions and methods of use thereof

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62207208A (ja) * 1986-03-07 1987-09-11 Teijin Ltd 経口フイルム状徐放性製剤
CN1739491A (zh) * 2005-09-15 2006-03-01 同济大学 一种纳米纤维缓释体系及其制备方法和应用
CN103889458A (zh) * 2011-08-02 2014-06-25 安派科生物医学科技有限公司 可降解的医疗器械及制造方法
CN102784015A (zh) * 2012-08-30 2012-11-21 广州迈普再生医学科技有限公司 一种加载有三七药物的人工血管及其制备方法与应用
CN102908674A (zh) * 2012-11-09 2013-02-06 无锡中科光远生物材料有限公司 一种具有止血抗菌功能的支架覆膜制备方法
CN103599090A (zh) * 2013-07-30 2014-02-26 江南大学 一种多层药物缓释纳米纤维膜及其制备方法
CN103768660A (zh) * 2014-02-25 2014-05-07 江南大学 一种胃管的表面药物涂层制备方法
WO2016095824A1 (zh) * 2014-12-18 2016-06-23 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种抗感染包覆袋及其制备方法
CN104474589A (zh) * 2014-12-23 2015-04-01 山东国际生物科技园发展有限公司 一种引导组织再生膜及其制备方法与应用
CN105411996A (zh) * 2015-12-21 2016-03-23 太原理工大学 一种聚乳酸基载药控释材料的制备方法
CN105908363A (zh) * 2016-05-12 2016-08-31 华南农业大学 一种静电喷射复合薄膜及其制备方法与应用
CN106215216A (zh) * 2016-07-22 2016-12-14 东华大学 一种聚合物plcl载药纳米纤维膜的制备方法
CN107929926A (zh) * 2017-12-14 2018-04-20 清华大学 一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统
CN108969470A (zh) * 2018-07-11 2018-12-11 清华大学 缓释药物纳米纤维及其制备方法
CN108888610A (zh) * 2018-07-18 2018-11-27 南京林业大学 响应性壳聚糖微球／纤维素水凝胶载药复合膜的制备及产品
CN109288821A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 深圳大学 一种可调节药物释放行为的载药纤维膜及其制备方法
CN109908108A (zh) * 2019-03-15 2019-06-21 深圳市光远生物材料有限责任公司 一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用
CN110141760A (zh) * 2019-06-05 2019-08-20 山东百多安医疗器械有限公司 一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法

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