CN108969470A - 缓释药物纳米纤维及其制备方法 - Google Patents

缓释药物纳米纤维及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种缓释药物纳米纤维，所述缓释药物纳米纤维为核壳结构，包括多个纳米纤维缓释层和纳米纤维芯，所述多个纳米纤维缓释层包裹在所述纳米纤维芯外围，所述纳米纤维芯包括混合的载药纳米微球和芯层缓释材料，所述载药纳米微球为核壳结构，包括活性药物和包裹所述活性药物的多个纳米微球缓释层。本发明还公开了一种所述缓释药物纳米纤维的制备方法。

Description

缓释药物纳米纤维及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物材料领域，特别是涉及缓释药物纳米纤维及其制备方法。
背景技术
疾病的一些用药治疗需要一定的周期，如骨细胞修复、牙周炎等。如果直接将注入体内，药物将在很短时间，如一天之内被迅速的弥散及降解，无法起到长期促进恢复的作用。因此，如何在身体环境下保持且尽可能延长药物的生物活性，是药物能真正在临床发挥作用的关键所在。为解决药物的高效应用问题，可将药物控释技术引入。即利用生物可降解聚合物材料负载药物，向种子细胞定量持续释放，从而使药物能长期保持活性，这也是临床试验评价的重要因素。
传统的方法是在药物表面包裹缓释壳层，通过这些缓释壳层可将药物的释放周期延长几天，但是即使延长释放的周期依然不能满足药物发挥作用所需的数周甚至长达数月的周期。因此设计更加方便及实用的能够可控的、持续性的释放药物的方式是非常重要的。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够可控的、持续性的释放的缓释药物纳米纤维及其制备方法。
一种缓释药物纳米纤维，所述缓释药物纳米纤维为核壳结构，包括多个纳米纤维缓释层和纳米纤维芯，所述多个纳米纤维缓释层包裹在所述纳米纤维芯外围，所述纳米纤维芯包括混合的载药纳米微球和芯层缓释材料，所述载药纳米微球为核壳结构，包括活性药物和包裹所述活性药物的多个纳米微球缓释层。
在其中一个实施例中，所述载药纳米微球包括球核，所述球核包括所述活性药物和能够带电的聚合物的混合物，所述多个纳米微球缓释层包裹在所述球核外，所述能够带电的聚合物和与所述球核接触的所述纳米微球缓释层的带电性相反。
在其中一个实施例中，所述多个纳米微球缓释层包括交替叠加的带负电分子层和带正电分子层，所述带负电分子层的材料包括能够带负电的聚合物，所述带正电分子层的材料包括能够带正电的聚合物。
在其中一个实施例中，所述能够带电的聚合物包括能够带正电的聚合物或能够带负电的聚合物。
在其中一个实施例中，所述能够带负电的聚合物包括牛血清白蛋白。
在其中一个实施例中，所述能够带正电的聚合物包括几丁质。
在其中一个实施例中，所述芯层缓释材料和所述纳米纤维缓释层的材料独立的选自聚己内酯、聚乳酸、明胶、透明质酸、胶原蛋白、海藻酸钠和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述活性药物包括盐酸四环素、四环素碱类、盐酸二甲胺四环素、甲硝唑、甲硝唑苯甲酸和布洛芬中的一种或多种；或者包括人骨成型蛋白2、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮细胞生长因子和胰岛素样生长因子中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述载药纳米微球的直径为100nm～1μm。
在其中一个实施例中，所述缓释药物纳米纤维的直径为1μm～5μm。
一种所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，包括以下步骤：
S100，提供所述载药纳米微球；
S200，将所述载药纳米微球和所述芯层缓释材料在溶剂中混合，得到芯层纺丝液；
S300，分别制备多个壳层纺丝液，每一壳层纺丝液包括一个纳米纤维缓释层的材料的溶液；
S400，将所述芯层纺丝液和所述多个壳层纺丝液以同轴纺丝针头进行同轴静电纺丝，所述同轴纺丝针头具有多个同轴设置的出液口，用于分别同时输出所述芯层纺丝液和所述多个壳层纺丝液。
在其中一个实施例中，所述步骤S100包括：
S110，提供所述活性药物和所述能够带电的聚合物的混合溶液；
S120，在搅拌所述混合溶液的同时，交替的在所述混合溶液中均匀注入所述能够带正电的聚合物的溶液和所述能够带负电的聚合物的溶液，得到所述载药纳米微球。
在其中一个实施例中，所述步骤S110的所述混合溶液中所述活性药物和所述能够带电的聚合物的总质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL。
在其中一个实施例中，所述能够带正电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL，所述能够带负电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL。
在其中一个实施例中，所述步骤S120中，所述能够带负电的聚合物的溶液或所述能够带正电的聚合物的溶液的注入速度为0.2mL/min～0.8mL/min。
在其中一个实施例中，所述同轴静电纺丝的挤出速度为2mL/h至6mL/h。
本发明通过将纳米载体和静电纺丝技术相结合，制备具有多层缓释屏障的缓释药物纳米纤维，纳米微球作为药物释放的第一层屏障，静电的芯层缓释材料和纳米纤维缓释层作为药物的第二层屏障，从而能够形成多屏障结构，可控的、持续性的释放活性药物。同轴静电纺丝法制备具有芯壳结构的缓释药物纳米纤维，提高了电纺纤维的包封率，可以长时间保持药物的生物活性，能够长期稳定的释放活性药物。
附图说明
图1为本发明一实施例的缓释药物纳米纤维的结构示意图；
图2为本发明一实施例的同轴静电纺丝设备的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，并结合附图，对本发明的缓释药物纳米纤维及其制备方法进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请参阅图1，本发明实施例提供一种缓释药物纳米纤维，所述缓释药物纳米纤维为核壳结构，包括多个纳米纤维缓释层20和纳米纤维芯10，所述多个纳米纤维缓释层20包裹在所述纳米纤维芯10外围，所述纳米纤维芯10包括混合的载药纳米微球11和芯层缓释材料，所述载药纳米微球11为核壳结构，包括活性药物和包裹所述活性药物的多个纳米纤维缓释层20。
本发明实施例缓释药物纳米纤维具有多层缓释屏障，纳米微球缓释层作为药物释放的第一层屏障，将药物载入到纳米微球缓释层从而能够保护药物活性，起到稳定作用。芯层缓释材料和纳米纤维缓释层20作为药物释放的第二层屏障，从而能够形成多屏障结构，可控的、持续性的释放活性药物。
在一实施例中，所述载药纳米微球11包括球核，所述球核包括所述活性药物和能够带电的聚合物的混合物，所述多个纳米微球缓释层包裹在所述球核外，所述能够带电的聚合物和与所述球核接触的所述纳米微球缓释层的带电性相反。多个纳米微球缓释层当所述球核中的所述能够带电的聚合物带正电时，与所述球核接触的所述纳米微球缓释层则能够带负电；当所述球核中的所述能够带电的聚合物带负电时，与所述球核接触的所述纳米微球缓释层则能够带正电。
在其中一个实施例中，所述多个纳米微球缓释层包括交替叠加的带负电分子层和带正电分子层。正、负电分子层相互叠加的结构，能够保持载药纳米微球11结构的稳定。
在其中一个实施例中，所述带负电分子层的材料包括能够带负电的聚合物，所述能够带负电的聚合物可以包括牛血清白蛋白(BSA)。所述带正电分子层的材料包括能够带正电的聚合物，所述能够带正电的聚合物可以包括几丁质。
优选的，所述球核中的所述能够带电的聚合物可以选自所述多个纳米微球缓释层中的所述能够带正电的聚合物或者所述能够带负电的聚合物中的一种。
在其中一个实施例中，所述芯层缓释材料可以包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、明胶、透明质酸、胶原蛋白、海藻酸钠和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述纳米纤维缓释层20的材料可以包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、明胶、透明质酸、胶原蛋白、海藻酸钠和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的一种或多种。
所述芯层缓释材料用于包裹所述载药纳米微球11，并作为所述载药纳米微球11分散的基体，形成纳米纤维芯10。所述纳米纤维缓释层20用于包裹所述纳米纤维芯10，作为进一步的缓释屏障，延缓所述芯层缓释材料和载药纳米微球11的降解和释放。所述纳米纤维缓释层20的材料和所述芯层缓释材料的材料可以相同或不同。所述纳米纤维缓释层20的不同层的材料可以相同或不同，可以根据药物释放环境的要求选择壳层、芯层缓释材料的材料类型。
所述活性药物和所述能够带电的聚合物的质量比可以为1:1000～1:10000，根据药物缓释时间或药物需求量的要求，可以提高或降低活性药物的添加比例。要求药物缓释时间相对长时，可以降低所述活性药物和所述能够带电的聚合物的质量比，要求药物的含量比较高时，可以提高所述活性药物和所述能够带电的聚合物的质量比。
所述载药纳米微球11的直径不宜过大，防止超过纳米纤维缓释层20的材料的直径而不能完全包裹在纳米纤维缓释层20的材料中。在其中一个实施例中，所述载药纳米微球11的直径小于1μm，优选为100nm～1μm。
在其中一个实施例中，所述缓释药物纳米纤维的直径为1μm～5μm。
在其中一个实施例中，所述活性药物用于治疗牙周炎，可以包括盐酸四环素、四环素碱类、盐酸二甲胺四环素、甲硝唑、甲硝唑苯甲酸和布洛芬中的一种或多种。活性药物释放可持续时间长，这使得牙周炎病患区始终处于一个杀菌抗菌的环境，有效避免了其他同类产品的二次感染，能够加速牙周炎的康复。
在另一实施例中，所述活性药物为促进骨生长的骨生长因子，可以包括人骨成型蛋白2(BMP-2)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-B)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子(IGF)中的一种或多种。骨缺损是临床上非常常见的创伤，骨的修复过程是非常漫长的，在骨修复过程中通过控制骨生长因予以不同时序持续发挥作用，可以保证骨缺损的正常修复。优选的，在骨修复过程中，所述活性药物可以为骨生长因子和消炎药物的结合，保证在骨修复的过程中修复部位不被感染。
请参阅图2，本发明实施例还提供一种所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，包括以下步骤：
S100，提供所述载药纳米微球11；
S200，将所述载药纳米微球11和所述芯层缓释材料在溶剂中混合，得到芯层纺丝液；
S300，分别制备多个壳层纺丝液，每一壳层纺丝液包括一个纳米纤维缓释层20的材料的溶液；
S400，将所述芯层纺丝液和所述多个壳层纺丝液以同轴纺丝针头进行同轴静电纺丝，所述同轴纺丝针头具有多个同轴设置的出液口，用于分别同时输出所述芯层纺丝液和所述多个壳层纺丝液。
所述载药纳米微球11可以利用静电自组装的原理制备。
在其中一个实施例中，所述步骤S100包括：
S110，提供所述活性药物和所述能够带电的聚合物的混合溶液；
S120，在搅拌所述混合溶液的同时，交替的在所述混合溶液中均匀注入所述能够带正电的聚合物的溶液和所述能够带负电的聚合物的溶液，得到所述载药纳米微球11在所述步骤S110，所述能够带电的聚合物作为所述混合溶液的带电来源，提供一个带电环境，从而能够在所述混合溶液外部继续叠加能够够带相反电荷的聚合物。所述混合溶液中，所述活性药物和所述能够带电的聚合物的总质量分数可以为0.5mg/mL～2mg/mL。所述混合溶液中用于溶解所述活性药物和所述能够带电的聚合物的溶剂例如可以为去离子水。
所述步骤S120中，所述搅拌可以为磁力搅拌。通过搅拌可以使能够带电的聚合物分散成小液滴，同时加入电性相反的聚合物的溶液，利用异性相吸的原理，可将后加入的聚合物组装包覆在先前的能够带电的聚合物表面，继续交替加入与前一次电性相反的聚合物，可以交替叠加所述能够带正电的聚合物和所述能够带负电的聚合物，从而能够形成所述多个纳米微球缓释层。在其中一个实施例中，所述能够带正电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL，所述能够带负电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL。所述能够带负电的聚合物的溶液或所述能够带正电的聚合物的溶液的注射速度为0.2mL/min～0.8mL/min。所述磁力搅拌的时间可以为8h～12h。
在一实施例中，为了保持药物的生物活性，所述步骤S110中，所述带电的聚合物可以为BSA。所述步骤S120中，首先注入的可以为与BSA带相反电荷的能够带正电的聚合物几丁质，由于异性相吸，能够带正电的几丁质能够包覆在混有药物的所述能够带负电的BSA的表面，形成具有几丁质包裹的BSA载药纳米微球11。包裹的所述几丁质一方面起到稳定BSA纳米微球的作用，否则BSA纳米微球将很快沉降，团聚或者甚至复溶，另一方面几丁质层也可作为保护药物的第二次屏障，免受有机溶剂影响，同时可以进一步延缓药物的释放。
在所述步骤S120中，在其中一个实施例中，所述能够带正电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL，所述能够带负电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL。所述能够带负电的聚合物的溶液中的溶剂可以为去离子水，所述能够带正电的聚合物的溶液中的溶剂可以为有机溶剂，如乙酸等。
在所述步骤S200中，所述芯层纺丝液中用于分散所述载药纳米微球11的溶剂可以为二甲基甲酰胺(DMF)，用于分散所述芯层缓释材料的溶剂可以是三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇、三氯甲烷中的一种或几种。所述纳米纤维缓释层20的材料和所述溶剂的质量体积比可以为0.1g/mL至1g/mL。
在所述步骤S300中，所述壳层纺丝液中用于分散所述纳米纤维缓释层20材料的溶剂可以是三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇、三氯甲烷中的一种或几种。所述纳米纤维缓释层20的材料和所述溶剂的质量体积比可以为0.1g/mL至1g/mL。
在所述步骤S400中，使用静电纺丝机将载药纺丝液制成载药纳米纤维40。具体可以将壳层、芯层纺丝液独立置于注射器中；将注射器放置在微量推进泵上，并用导管连接注射器和同轴纺丝针头30；所述同轴纺丝针头30具有多个同轴设置的出液口，分别用于连接不同的注射器，从而分别输出芯层纺丝液和不同壳层纺丝液；在同轴纺丝针头30上通高压直流静电，电压值可以是18kV至22kV；使用接收装置接收纳米纤维。可选的，接收装置为贴有铝箔的滚筒，静电纺丝制备的纳米纤维沉积的滚筒上形成纳米纤维膜。同轴纺丝针头30从内到外同轴设置的出液口中，位于中心的出液口的直径优选为100nm至1μm，位于最外侧的出液口的直径优选为1μm至5μm。同轴纺丝针头30可接收装置之间的距离可以为15cm至20cm。推进泵的推进速度，也可以说是静电纺丝的挤出速度，可以为2mL/h至6mL/h。优选的，同轴纺丝针头30通20kV的高压直流静电，同轴纺丝针头30和接收装置之间的距离为18cm，推进泵的推进速度为4mL/h。
在其中一个实施例中，所述同轴静电纺丝的挤出速度为2mL/h～6mL/h。
本发明实施例通过将纳米载体和静电纺丝技术相结合，制备具有多层缓释屏障的缓释药物纳米纤维，纳米微球缓释层作为药物释放的第一层屏障，静电纺丝的芯层缓释材料和纳米纤维缓释层作为药物释放的第二层屏障，从而能够形成多屏障结构，可控的、持续性的释放活性药物。同时将药物载入到纳米微球中，利用磁场异性相吸的原理，在所述药物表面交替叠加带正、负电的聚合物，从而静电自组装上多个纳米微球缓释层从而能够保护药物活性，起到稳定作用，避免静电纺丝过程对药物活性的影响。同轴静电纺丝法制备具有芯壳结构的缓释药物纳米纤维，提高了药物的包封率，可以长时间保持药物的生物活性，能够长期稳定的释放活性药物。
缓释BMP-2纳米纤维的制备
实施例1载药纳米微球11的制备
本实施例用于制备纳米微球缓释层为2层的载药纳米微球11，纳米微球缓释层分别为几丁质层和BSA层。
将80μg BMP-2和100mg BSA混合，用10mL去离子水在轻微的磁力搅拌下溶解，得到载药的BSA水溶液；
将50mg几丁质加入到50mL的0.5wt％的乙酸溶液中，磁力搅拌，配置成1mg/mL的几丁质溶液；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以2mL/h的速度向第一步的载药的BSA水溶液中匀速注入共40mL乙醇，之后搅拌过夜；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以0.5mL/min的速度匀速注入40mL第二步配置的所述几丁质溶液，并继续搅拌8小时，以制备几丁质包裹的载药纳米微球11溶液；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以0.5mL/min的速度匀速注入40mL所述BSA溶液，并继续搅拌8小时，以制备BSA-几丁质包裹的载药纳米微球11溶液；
将所述BSA-几丁质包裹的载药纳米微球11溶液以12000rpm离心20min，弃上清液，再用去离子水/乙醇＝50/50(v/v)的混合溶液将离心后的沉淀稍微超声分散，并继续离心，重复这一过程3遍，最后用去离子水分散并收集于EP管中待用。
实施例2载药纳米微球11的制备
本实施例和实施例1的区别仅在于载药纳米微球11的纳米微球缓释层为3层，分别为几丁质层、BSA层和几丁质层。
将80μg BMP-2和100mg BSA混合，用10mL去离子水在轻微的磁力搅拌下溶解，得到载药的BSA水溶液；
将50mg几丁质加入到50mL的0.5wt％的乙酸溶液中，磁力搅拌，配置成1mg/mL的几丁质溶液；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以2mL/h的速度向第一步的载药的BSA水溶液中匀速注入共40mL乙醇，之后搅拌过夜；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以0.5mL/min的速度匀速注入40mL所述几丁质溶液，并继续搅拌8小时，以制备几丁质包裹的载药纳米微球11溶液；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以0.5mL/min的速度匀速注入40mL所述BSA溶液，并继续搅拌8小时，以制备BSA-几丁质包裹的载药纳米微球11溶液；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以0.5mL/min的速度匀速注入40mL所述几丁质溶液，并继续搅拌8小时，以制备几丁质-BSA-几丁质包裹的载药纳米微球11溶液；
将所述几丁质-BSA-几丁质包裹的载药纳米微球11溶液以12000rpm离心20min，弃上清液，再用去离子水/乙醇＝50/50(v/v)的混合溶液将离心后的沉淀稍微超声分散，并继续离心，重复这一过程3遍，最后用去离子水分散并收集于EP管中待用。
实施例3缓释药物纳米纤维的制备
将100mg实施例1制备的所述载药纳米微球11溶液分散于2.5mL DMF中，而1.2gPCL溶解于7.5mL TFE中，搅拌过夜作为芯层纺丝液；
将1.2g明胶溶解于10mL TFE溶液中，搅拌过夜作为第一壳层纺丝液；
将1.2g透明质酸溶解于10mL TFE溶液中，搅拌过夜作为第二壳层纺丝液；
将第一、第二壳层纺丝液和芯层纺丝液独立倒入20mL的塑料注射器中，并放置在微量推进泵上；然后用导管连接注射器和同轴纺丝针头30，同轴纺丝针头30的直径由外到内依次为1.8mm、1.2mm、0.6mm；同轴纺丝针头30通上高压直流静电，约20kV，以贴有铝箔的滚筒作为接收器，接收距离为18cm；推进泵推进速度为4mL/h，纺丝得到纳米纤维40；
纺丝结束后，将所述纳米纤维40与铝箔分离，放入真空干燥箱干燥7天以上，得到所述缓释药物纳米纤维。
实施例4缓释药物纳米纤维的制备
实施例4与实施例3的实验步骤相同，区别仅在于所用的载药纳米微球11溶液为实施例2制备的载药纳米微球11溶液。
对比例1载药纳米微球11的制备
本实施例用于制备纳米微球缓释层为1层的载药纳米微球11，纳米微球缓释层为几丁质层。
将80μg BMP-2和100mg BSA混合，用10mL去离子水在轻微的磁力搅拌下溶解，得到载药的BSA水溶液；
将50mg几丁质加入到50mL的0.5wt％的乙酸溶液中，磁力搅拌，配置成1mg/mL的几丁质溶液；
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以2mL/h的速度向第一步的载药的BSA水溶液中匀速注入共40mL乙醇，之后搅拌过夜。
在磁力搅拌的条件下，用微量注射泵以0.5mL/min的速度匀速注入40mL第二步配置的所述几丁质溶液，并继续搅拌8小时，以制备几丁质包裹的载药纳米微球11溶液。
将所述几丁质包裹的载药纳米微球11溶液以12000rpm离心20min，弃上清液，再用去离子水/乙醇＝50/50(v/v)的混合溶液将离心后的沉淀稍微超声分散，并继续离心，重复这一过程3遍，最后用去离子水分散并收集于EP管中待用。
对比例2
对比例1与实施例3的区别在于药物单独存在，没有包裹在载药纳米微球中。
将100mgBMP-2和1.2g PCL混合，溶解于10mL TFE溶液中，搅拌过夜作为芯层纺丝液；
将1.2g明胶溶解于10mL TFE溶液中，搅拌过夜作为第一壳层纺丝液；
将1.2g透明质酸溶解于10mL TFE溶液中，搅拌过夜作为第二壳层纺丝液；
将第一、第二壳层纺丝液和芯层纺丝液独立倒入20mL的塑料注射器中，并放置在微量推进泵上；然后用导管连接注射器和同轴纺丝针头30，同轴纺丝针头30的直径由外到内依次为1.8mm、1.2mm、0.6mm；同轴纺丝针头30通上高压直流静电，约20kV，以贴有铝箔的滚筒作为接收器，接收距离为18cm；推进泵推进速度为4mL/h，纺丝得到纳米纤维40；
纺丝结束后，将所述纳米纤维40与铝箔分离，放入真空干燥箱干燥7天以上，得到所述缓释药物纳米纤维。
对比例3
本实施例与实施例3的区别仅在于所述用的载药纳米微球11溶液为对比例1制备的所述载药纳米微球11溶液。
对比例4
本实施例与实施例3的区别仅在于纳米纤维缓释层20为1层。
将100mg实施例1制备的所述几丁质-BSA包裹的载药纳米微球11溶液分散于2.5mLDMF中，而1.2g PCL溶解于7.5mL TFE中，搅拌过夜作为芯层纺丝液；
将1.2g明胶溶解于10mL TFE溶液中，搅拌过夜作为壳层纺丝液；
将壳层纺丝液和芯层纺丝液独立倒入20mL的塑料注射器中，并放置在微量推进泵上；然后用导管连接注射器和同轴纺丝针头30，同轴纺丝针头30的直径由外到内依次为1.2mm、0.6mm；同轴纺丝针头30通上高压直流静电，约20kV，以贴有铝箔的滚筒作为接收器，接收距离为18cm；推进泵推进速度为4mL/h，纺丝得到纳米纤维40；
纺丝结束后，将所述纳米纤维40与铝箔分离，放入真空干燥箱干燥7天以上，得到所述缓释药物纳米纤维。
药物体外释放实验
分别称取6mg实施例3-4及对比例2-4制备的缓释药物纳米纤维置于10mL降解管中。之后向所有降解管中加入2mL PBS缓冲液。
取样时间设置为：6h、12h、24h、48h、4天、6天、8天、12天、16天、20天、24天、28天、32天。分别在这些时间完全将降解管中的PBS吸出收集并加入新的PBS。药物的释放量通过BMP-2酶联免疫试剂盒(上海江莱生物科技有限公司，上海，中国)测定并基于提前建立的标准曲线计算出每个时间点的累积释放量。
药物释放90％所需的时间如下表1所示。
表1药物释放时间
实施例3 实施例4 对比例2 对比例3 对比例4
释放时间 18天 28天 4天 8天 8天
结果表明，随着缓释层的层数增多，药物释放时间越长。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (16)

1.一种缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述缓释药物纳米纤维为核壳结构，包括多个纳米纤维缓释层和纳米纤维芯，所述多个纳米纤维缓释层包裹在所述纳米纤维芯外围，所述纳米纤维芯包括混合的载药纳米微球和芯层缓释材料，所述载药纳米微球为核壳结构，包括活性药物和包裹所述活性药物的多个纳米微球缓释层。
2.根据权利要求1所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述载药纳米微球包括球核，所述球核包括所述活性药物和能够带电的聚合物的混合物，所述多个纳米微球缓释层包裹在所述球核外，所述能够带电的聚合物和与所述球核接触的所述纳米微球缓释层的带电性相反。
3.根据权利要求2所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述多个纳米微球缓释层包括交替叠加的带负电分子层和带正电分子层，所述带负电分子层的材料包括能够带负电的聚合物，所述带正电分子层的材料包括能够带正电的聚合物。
4.根据权利要求2所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述能够带电的聚合物包括能够带正电的聚合物或能够带负电的聚合物。
5.根据权利要求3或4所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述能够带负电的聚合物包括牛血清白蛋白。
6.根据权利要求3或4所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述能够带正电的聚合物包括几丁质。
7.根据权利要求1所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述芯层缓释材料和所述纳米纤维缓释层的材料独立的选自聚己内酯、聚乳酸、明胶、透明质酸、胶原蛋白、海藻酸钠和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述活性药物包括盐酸四环素、四环素碱类、盐酸二甲胺四环素、甲硝唑、甲硝唑苯甲酸和布洛芬中的一种或多种；或者包括人骨成型蛋白2、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮细胞生长因子和胰岛素样生长因子中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述载药纳米微球的直径为100nm～1μm。
10.根据权利要求1所述的缓释药物纳米纤维，其特征在于，所述缓释药物纳米纤维的直径为1μm～5μm。
11.一种如权利要求1-10任一项所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，包括以下步骤：
S100，提供所述载药纳米微球；
S200，将所述载药纳米微球和所述芯层缓释材料在溶剂中混合，得到芯层纺丝液；
S300，分别制备多个壳层纺丝液，每一壳层纺丝液包括一个纳米纤维缓释层的材料的溶液；
S400，将所述芯层纺丝液和所述多个壳层纺丝液以同轴纺丝针头进行同轴静电纺丝，所述同轴纺丝针头具有多个同轴设置的出液口，用于分别同时输出所述芯层纺丝液和所述多个壳层纺丝液。
12.根据权利要求11所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，其特征在于，所述步骤S100包括：
S110，提供所述活性药物和所述能够带电的聚合物的混合溶液；
S120，在搅拌所述混合溶液的同时，交替的在所述混合溶液中均匀注入所述能够带正电的聚合物的溶液和所述能够带负电的聚合物的溶液，得到所述载药纳米微球。
13.根据权利要求12所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，其特征在于，所述步骤S110的所述混合溶液中所述活性药物和所述能够带电的聚合物的总质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL。
14.根据权利要求12所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，其特征在于，所述能够带正电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL，所述能够带负电的聚合物的溶液的质量分数为0.5mg/mL～2mg/mL。
15.根据权利要求12所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，其特征在于，所述步骤S120中，所述能够带负电的聚合物的溶液或所述能够带正电的聚合物的溶液的注入速度为0.2mL/min～0.8mL/min。
16.根据权利要求11所述的缓释药物纳米纤维的制备方法，其特征在于，所述同轴静电纺丝的挤出速度为2mL/h至6mL/h。
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