CN109898236A - 一种载药纳米纤维膜及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种载药纳米纤维膜及其制备方法和应用，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和药物；所述药物分散于聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纤维中。其制备方法为：(1)将药物、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物与溶剂混合，再将聚对二氧环己酮与溶剂混合，得到两种混合溶液；(2)将两种混合溶液独立装样，采用多喷头电纺设备进行静电纺丝，得到所述载药纳米纤维膜。所制得的载药纳米纤维膜通过静电纺丝方式制得，性质稳定且具有高孔隙率，类似于细胞外基质，敷于术后残端，无需二次手术取出，可体内降解，并且可以实现药物的线性释放。
Description
技术领域
本发明属于纤维膜技术领域，具体涉及一种载药纳米纤维膜及其制备方法和应用。
背景技术
外科手术后一般会合并用药，利用口服、静脉注射等方式，无论是防止感染的抗生素还是防止肿瘤扩散复发的化疗药物，经口服或静脉注射都有利用率低，毒副作用大等缺点，尤其针对手术创面或病灶部分的防护，局部药物浓度很难达到实际需要的起效浓度，从而导致治疗效果不佳。利用可吸收的载药膜能够有效地解决这一问题，药物能在原位被组织吸收，防止局部创面感染或肿瘤转移。药物释放结束后，载体会进一步被人体吸收，从而有效实现物理靶向的作用。
利用高压静电纺丝制备的纤维直径较小，具有高表面积体积比、高孔隙率和孔连通性，具有类似于细胞外基质的结构特点，具有优良的生物相容性，能够为细胞高效交换营养物质、气体和代谢废物，并可仿造多种形状物体的表面形成覆膜，静电纺丝被广泛用于组织工程、药物传输和伤口敷料等。
现有技术中通过高压静电纺丝获得的载药纤维膜体系大体分为以下几种形式：(1)纤维膜表面装载药物；(2)药物与聚合物直接共混；(3)利用同轴电纺制备核壳结构的纤维膜。以上无论哪种形式，药物都会出现指数型释放现象，不能做到线性释放。聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种应用广泛的载体，虽然其纺丝简单，负载药物也相对简单，但起也难以实现对药物的线性释放。
CN106512013A公开了一种用于药物缓释的载药复合纳米纤维膜及其制备方法，其技术方案是：将聚酰胺、壳聚糖混合后溶于甲酸得到混合溶液，然后将药物加入混合溶液后通过搅拌加速溶解，得到均匀透明的纺丝原液，采用静电纺丝技术制得载药壳聚糖/聚酰胺复合纳米纤维膜。本发明通过壳聚糖的溶胀与降解进行药物释放的调控，充分发挥出了聚酰胺良好的力学性能、化学稳定性。其具有较好的药物缓释效果、药物累积释放率高，但不能做到对药物的线性释放。
CN107447366A公开了一种pH敏感载药缓释纳米纤维膜及其制备方法和应用，所述纳米纤维膜的成分包括乙基纤维素、聚丙烯酸树脂和药物。制备方法包括将聚丙烯酸树脂和乙基纤维素混合溶解，并加入药物搅拌至分散均匀得到纺丝液，将纺丝液进行静电纺丝得到纤维膜，再进行干燥。该pH敏感载药缓释纳米纤维膜可用于pH敏感药物缓释体系，具有碱性响应功能和缓慢释放功能，也不能做到药物的线性释放。
CN107157960A公开了一种载药纳米纤维膜的制备方法，包括步骤：(1)将疏水性的生物可降解聚合物溶于有机溶剂中，得到壳层纺丝液；(2)将药物载体与药物溶于水中，得到核层纺丝液；(3)在温度为22-28℃、湿度为45-55％条件下，将步骤(1)中和步骤(2)中制得的壳层纺丝液与核层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到所述载药纳米纤维膜。该方法制得的载药纳米纤维膜具有结构简单、药物缓释性能优异的特点，但该纤维膜中的药物会出现指数型释放现象，不能做到线性释放。
综上，若能开发出一种能够实现药物线性释放的载药纳米纤维膜是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载药纳米纤维膜及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和药物；所述药物分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中。
本发明所述的载药纳米纤维膜中聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环己酮分别独立成纤维，且药物分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维的溶胀性能好，在体内环境下发生溶胀，纤维会粘合在一起，阻断药物从纤维中释放出来的通道；而在纤维膜中的聚对二氧环己酮纤维溶胀性能差，纤维间很难粘合在一起，其在聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中起一定的支撑作用，从而能够保留部分的药物释放通道，由此实现药物线性控制释放。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述高分子量是指粘均分子量为100000-150000Da，例如100000Da、110000Da、120000Da、130000Da、140000Da或150000Da等，所述低分子量是指粘均分子量为40000-80000Da，例如40000Da、50000Da、60000Da、70000Da或80000Da等。
本发明采用在低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物中添加少量高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的方式来制备纤维，增加纤维的直径，以此更好地发挥溶胀行为。高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物只需添加少量即可显著增大纤维直径，添加量过多会使粘度过大反而影响最终的溶胀行为。
优选地，所述高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为25:75-3:97，例如25:75、20:80、15:85、12:88、10:90、8:92、7:93、6:96、5:95或3:97等。
通过调节高低分子量及其配比能够实现纤维溶胀行为的可控性；将高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量控制在100000-150000Da范围内，低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量控制在40000-80000Da范围内，且两者的质量比为25:75-3:97时，即可使聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维溶胀后完全粘合在一起。
优选地，所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的1％-25％，例如1％、5％、8％、10％、15％、18％、20％或25％等，优选1％-15％。
所述载药纳米纤维膜中不同的聚对二氧环己酮纤维含量会影响药物的释放曲线，聚对二氧环己酮纤维含量越高，药物的释放越快，即能通过调节聚对二氧环己酮纤维含量来控制药物的释放周期；当聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的1％-25％时，能够将释药周期精确控制在1天到26天。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比为(1-9):1，例如1:1、2:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、5.5:1、6:1、7:1、8:1或9:1等。
优选地，所述聚对二氧环己酮的分子量为60000-250000Da，例如60000Da、80000Da、100000Da、120000Da、150000Da、180000Da、200000Da或250000Da等。
优选地，所述药物包括抗生素类药物、抗肿瘤药物或抗炎类药物中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如抗生素类药物和抗肿瘤药物的组合、
优选地，所述药物包括环丙沙星、盐酸环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、头孢拉定、替硝唑、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨、阿司匹林或吲哚美辛中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如环丙沙星和盐酸环丙沙星的组合、莫西沙星和左氧氟沙星的组合、5-氟尿嘧啶和阿霉素的组合等。
本发明所述载药纳米纤维膜中负载的药物不仅限于上述列举的药物类型，药学领域可接受的所有药物类型均可以实现在本发明所述载药纳米纤维膜中的负载。
优选地，所述药物总质量为纤维总质量的1％-35％，例如1％、2％、5％、8％、10％、15％、20％、25％、30％或35％等。
药物总质量需控制在为纤维总质量的1％-35％范围内，若超过此范围，药物剂量大会造成药物突释，使得局部药物浓度过高而产生毒性；小于此范围，小剂量无法达到有效的起效浓度。
另一方面，本发明提供一种如上所述的载药纳米纤维膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂混合，再将聚对二氧环己酮与溶剂混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样，采用多喷头电纺设备进行静电纺丝，得到所述载药纳米纤维膜。
本发明所述载药纳米纤维膜使用可降解的聚合物通过静电纺丝方式制得，性质稳定且具有高孔隙率，类似于细胞外基质，敷于术后残端，无需二次手术取出，可体内降解。
所述制备方法采用多喷头电纺设备进行静电纺丝，两种混合溶液的装样方式采用点位间隔的方法装样，且药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂的混合液装于更多的注射器里。如有7个喷头，可为第1、2、3、5、6、7喷头装药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂的混合液，第4喷头装聚对二氧环己酮与溶剂的混合液；也可为第1、3、5、7喷头装药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂的混合液，第2、4、6喷头装聚对二氧环己酮与溶剂的混合液。这样能使体系中的两种纤维混合更加均匀。
优选地，步骤(1)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如N,N-二甲基甲酰胺和丙酮的组合、丙酮和六氟异丙醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺和六氟异丙醇的组合等。
优选地，步骤(1)所述混合的方式为在40-50℃(例如40℃、42℃、44℃、45℃、46℃、48℃或50℃等)下加热搅拌混合。
优选地，所述进行静电纺丝时的喷丝头内径为0.4mm。
优选地，所述进行静电纺丝时的电压为10-25kV，例如10kV、12kV、13kV、14kV、15kV、16kV、18kV、20kV、22kV、24kV或25kV等，优选20-25kV。
优选地，所述进行静电纺丝时的纺丝距离为5-15cm，例如5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、12cm、14cm或15cm等，优选8-15cm。
优选地，所述进行静电纺丝时的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。
优选地，所述进行静电纺丝时溶液推进速度为4-10mL/L，例如4mL/L、5mL/L、6mL/L、7mL/L、8mL/L、9mL/L或10mL/L等，优选6-10mL/L。
优选地，所述进行静电纺丝时的接受装置为直径为5-15cm(例如5cm、6cm、8cm、10cm、12cm、14cm或15cm等)的金属转筒，转速为600-900rpm(例如600rpm、650rpm、700rpm、750rpm、800rpm、850rpm或900rpm等)，优选800rpm。
优选地，步骤(2)所述得到载药纳米纤维膜后还包括对其后处理，所述后处理操作为：将所述载药纳米纤维膜在(例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等)下真空干燥24-72h(24h、30h、35h、50h、60h或72h等)。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂混合，再将聚对二氧环己酮与溶剂混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在20-30℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为4-10mL/L，喷丝电压为10-25kV，纺丝距离为5-15cm，接受装置为直径为5-15cm的金属转筒，转速为600-900rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在20-30℃下真空干燥24-72h。
再一方面，本发明提供一种如上所述的载药纳米纤维膜在制备药物控释系统中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所涉及的载药纳米纤维膜中使聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环己酮分别独立成纤维，且药物分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维在体内环境下发生溶胀，阻断药物从纤维中释放出来的通道；而在纤维膜中的聚对二氧环己酮在聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中起一定的支撑作用，保留部分的药物释放通道，由此实现药物控制释放，更可实现药物的线性释放。
(2)本发明所涉及的载药纳米纤维膜使用可降解的聚合物通过静电纺丝方式制得，性质稳定且具有高孔隙率，类似于细胞外基质，敷于术后残端，无需二次手术取出，可体内降解。
附图说明
图1是实施例1制得的载药纳米纤维膜的释药曲线图；
图2是实施例2制得的载药纳米纤维膜的释药曲线图；
图3是实施例3制得的载药纳米纤维膜的释药曲线图；
图4是实施例4制得的载药纳米纤维膜的释药曲线图；
图5是实施例5制得的载药纳米纤维膜的释药曲线图；
图6是实施例6制得的载药纳米纤维膜的释药曲线图；
图7是实施例1制得的载药纳米纤维膜横截面的电镜图；
图8是实施例2制得的载药纳米纤维膜横截面的电镜图；
图9是实施例3制得的载药纳米纤维膜横截面的电镜图；
图10是实施例4制得的载药纳米纤维膜横截面的电镜图；
图11是实施例5制得的载药纳米纤维膜横截面的电镜图；
图12是实施例6制得的载药纳米纤维膜横截面的电镜图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和紫杉醇；所述紫杉醇分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝150000)和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝80000)的混合物，两者的质量比为25:75；所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的10％；紫杉醇总质量为纤维总质量的10％。
其制备方法为：
(1)将紫杉醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙酮混合，再将聚对二氧环己酮与六氟异丙醇混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为5mL/L，喷丝电压为15kV，纺丝距离为5cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在25℃下真空干燥24h。
对得到的载药纳米纤维膜进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为：将已干燥的载药纳米纤维膜切割成10mg的试样，将试样分别放入装有10mL新鲜PBS溶液的离心管中。然后将它们放入空气浴恒温摇床中，温度设为37℃，摇床的速度为100rpm。在指定的时间间隔，分别取出1mL释放溶液，并补充等量的新鲜PBS溶液。然后用紫外可见分光光度计测定药物的标准曲线，并根据标准曲线测定载药静电纺丝膜释放的药量。所有实验组均为一式五份，测得的药物释放量表示为平均值±标准偏差。实验结果如图1所示，由图1可知：该释药体系药物释放周期维持在11天左右，24h后药物释放曲线会出现释放速率增大的转折点，药物开始高速释放直至完全释放。
对得到的载药纳米纤维膜进行扫描电镜实验，具体实验方法为首先，将在PBS中浸泡7天的载药纳米纤维膜试样从离心管中取出，用去离子水冲洗数次，然后放入真空干燥箱内室温干燥48小时。用于横截面形貌观察的试样首先要浸泡在液氮中掰断。用SEM进行观察前，先将用于横截面形貌观察的试样分别贴在样品台上，并通过真空溅射仪包覆一层导电铂金。实验结果如图7所示，由图可知：当载药静电纺丝纤维在PBS中浸泡7天以后，PDO含量为10％的载药纳米纤维膜发生进一步溶胀，纤维间空隙逐渐缩小，小部分纤维已经开始融合在一起。
实施例2
本实施例提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和5-氟尿嘧啶；所述5-氟尿嘧啶分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝100000)和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝40000)的混合物，两者的质量比为15:85；所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的15％；5-氟尿嘧啶总质量为纤维总质量的20％。
其制备方法为：
(1)将5-氟尿嘧啶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙酮混合，再将聚对二氧环己酮与六氟异丙醇混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为10mL/L，喷丝电压为25kV，纺丝距离为10cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为800rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在25℃下真空干燥48h。
对得到的载药纳米纤维膜进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为与实施例1一致；实验结果如图2所示，由图2可知：该释药体系基本没有突释现象，整个药物释放周期维持在7天。18h时，药物释放曲线会出现释放速率增大的转折点，药物释放速度大大增加，5天时已释放了大部分的药物。
对得到的载药纳米纤维膜进行扫描电镜实验，实验具体方法与实施例1一致，实验结果如图8所示，由图可知：当载药纳米纤维膜在PBS中浸泡7天以后，PDO含量为15％的载药纳米纤维膜发生溶胀，部分纤维已经部分融合在一起。
实施例3
本实施例提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和卡培他滨；所述卡培他滨分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝120000)和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝60000)的混合物，两者的质量比为5:95；所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的1％；卡培他滨总质量为纤维总质量的15％。
其制备方法为：
(1)将卡培他滨、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙酮混合，再将聚对二氧环己酮与六氟异丙醇混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为8mL/L，喷丝电压为10kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为900rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在25℃下真空干燥72h。
对得到的载药纳米纤维膜进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为与实施例一致；实验结果如图3所示，由图3可知：该释药体系基本无突释。整个释药周期维持在近26天。PDO含量为1％，药物释放曲线逐渐趋向于仅含PLGA静电纺丝膜的药物释放特点。第7天才出现释放速率增大的转折点，此后体系维持较高的药物释放速率直至全部药物释放完毕。
对得到的载药纳米纤维膜进行扫描电镜实验，实验具体方法与实施例1一致，实验结果如图9所示，由图可知：当载药纳米纤维膜在PBS中浸泡7天以后，PDO含量为1％的载药纳米纤维膜发生了很大的溶胀，纤维间空隙进一步缩小，大部分纤维已经融合在一起。
实施例4
本实施例提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和环丙沙星；所述环丙沙星分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝150000)和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝60000)的混合物，两者的质量比为3:97；所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的5％；环丙沙星总质量为纤维总质量的10％。
其制备方法为：
(1)将环丙沙星、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙酮混合，再将聚对二氧环己酮与六氟异丙醇混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为6mL/L，喷丝电压为15kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在25℃下真空干燥72h。
对得到的载药纳米纤维膜进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为与实施例一致；实验结果如图4所示，由图4可知：该释药体系基本无突释。整个释药周期维持在近25天。PDO含量为5％的载药静电纺丝膜在第5天的时候药物释放曲线出现了释放速率增大的转折点。此后药物释放速率大大增加直至药物全部释放完毕。
对得到的载药纳米纤维膜进行扫描电镜实验，实验具体方法与实施例1一致，实验结果如图10所示，由图可知：当载药纳米纤维膜在PBS中浸泡7天以后，PDO含量为5％的载药纳米纤维膜发生了较大的溶胀，纤维间空隙进一步缩小，大部分纤维已经融合在一起。
实施例5
本实施例提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和头孢拉定；所述头孢拉定分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝150000)和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝60000)的混合物，两者的质量比为10:90；所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的7％；头孢拉定总质量为纤维总质量的10％。
其制备方法为：
(1)将头孢拉定、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙酮混合，再将聚对二氧环己酮与六氟异丙醇混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为6mL/L，喷丝电压为15kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在25℃下真空干燥24h。
对得到的载药纳米纤维膜进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为与实施例一致；实验结果如图5所示，由图5可知：释药体系基本无突释。整个释药周期维持在近15天。PDO含量为7％的载药纳米纤维膜在第4天的时候药物释放曲线出现了释放速率增大的转折点。此后药物释放速率大大增加直至药物全部释放完毕。
对得到的载药纳米纤维膜进行扫描电镜实验，实验具体方法与实施例1一致，实验结果如图11所示，由图可知：当载药纳米纤维膜在PBS中浸泡7天以后，PDO含量为7％的载药纳米纤维膜发生了较大的溶胀，纤维间空隙进一步缩小，部分纤维已经开始融合在一起。
实施例6
本实施例提供一种载药纳米纤维膜，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和左氧氟沙星；所述左氧氟沙星分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝150000)和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物(MW＝60000)的混合物，两者的质量比为10:90；所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的25％；左氧氟沙星总质量为纤维总质量的10％。
其制备方法为：
(1)将左氧氟沙星、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙酮混合，再将聚对二氧环己酮与六氟异丙醇混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为6mL/L，喷丝电压为15kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在25℃下真空干燥24h。
对得到的载药纳米纤维膜进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为与实施例一致；实验结果如图6所示，由图6可知：该释药体系基本无突释。整个释药周期维持在1天。
对得到的载药纳米纤维膜进行扫描电镜实验，实验具体方法与实施例1一致，实验结果如图12所示，由图可知：当载药纳米纤维膜在PBS中浸泡7天以后，PDO含量为25％的载药纳米纤维膜纤维间空隙比较大，只有很少部分纤维融合在一起。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的载药纳米纤维膜及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种载药纳米纤维膜，其特征在于，所述载药纳米纤维膜的成分包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维、聚对二氧环己酮纤维和药物；所述药物分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维中。
2.如权利要求1所述的载药纳米纤维膜，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物为高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物，所述高分子量是指粘均分子量为100000-150000Da，所述低分子量是指粘均分子量为40000-80000Da；
优选地，所述高分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物和低分子量聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为25:75-3:97。
3.如权利要求1或2所述的载药纳米纤维膜，其特征在于，所述聚对二氧环己酮纤维总质量为聚乳酸-羟基乙酸共聚物纤维总质量的1％-25％，优选1％-15％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的载药纳米纤维膜，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比为(1-9):1；
优选地，所述聚对二氧环己酮的分子量为60000-250000Da。
5.如权利要求1-4中任一项所述的载药纳米纤维膜，其特征在于，所述药物包括抗生素类药物、抗肿瘤药物或抗炎类药物中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述药物包括环丙沙星、盐酸环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、头孢拉定、替硝唑、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨、阿司匹林或吲哚美辛中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述药物总质量为纤维总质量的1％-35％。
6.如权利要求1-5中任一项所述的载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂混合，再将聚对二氧环己酮与溶剂混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样，采用多喷头电纺设备进行静电纺丝，得到所述载药纳米纤维膜。
7.如权利要求6所述的载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)所述混合的方式为在40-50℃下加热搅拌混合。
8.如权利要求6或7所述的载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述进行静电纺丝时的喷丝头内径为0.4mm；
优选地，所述进行静电纺丝时的电压为10-25kV，优选20-25kV；
优选地，所述进行静电纺丝时的纺丝距离为5-15cm，优选8-15cm；
优选地，所述进行静电纺丝时的温度为20-30℃；
优选地，所述进行静电纺丝时溶液推进速度为4-10mL/L，优选6-10mL/L；
优选地，所述进行静电纺丝时的接受装置为直径为5-15cm的金属转筒，转速为600-900rpm，优选800rpm；
优选地，步骤(2)所述得到载药纳米纤维膜后还包括对其后处理，所述后处理操作为：将所述载药纳米纤维膜在20-30℃下真空干燥24-72h。
9.如权利要求6-8中任一项所述的载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与溶剂混合，再将聚对二氧环己酮与溶剂混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G平头点胶注射器中，采用多喷头电纺设备在20-30℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为4-10mL/L，喷丝电压为10-25kV，纺丝距离为5-15cm，接受装置为直径为5-15cm的金属转筒，转速为600-900rpm，得到所述载药纳米纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米纤维膜在20-30℃下真空干燥24-72h。
10.如权利要求1-5中任一项所述的载药纳米纤维膜在制备药物控释系统中的应用。
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