CN109414524A - 组织替代材料和组织修复方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于专门外科手术例如神经外科手术的无纺布移植材料，制备该无纺布移植材料的方法，以及使用该无纺布移植材料修复组织例如神经组织的方法。更特别地，本发明公开了包括至少两种由不同聚合物材料组成的不同纤维组分的无纺布移植材料，制备该无纺布移植材料的方法和使用该无纺布移植材料修复有此需要的个体中的组织的方法。

Description

组织替代材料和组织修复方法
背景技术
本发明一般涉及用于专门外科手术的无纺布移植材料，例如神经外科手术、伤口修复、口腔外科手术、皮肤修复和再生、头颈外科手术、鼻内手术和骨修复，制备该无纺布移植材料的方法，以及使用该无纺布移植材料修复组织(例如神经组织)的方法。更特别地，本发明涉及包括至少两种不同的纤维组分的无纺布移植材料，所述不同的纤维组分由不同的聚合物材料组成，制备该无纺布移植材料的方法和使用该无纺布移植材料修复有此需要的个体中的组织的方法。
神经外科手术通常会导致脑周围的称为硬脑膜的水密纤维膜，穿孔或移除。在所有这些情况下，必须以水密性方式修复脑周围的组织屏障，以防止对皮质组织的伤害和脑脊液渗漏。因此，需要硬脑膜替代物来修复硬脑膜缺损，重建包围脑脊髓空间的屏障，并防止脑脊液(CSF)渗漏和感染。
目前许多材料被用作硬脑膜替代品，包括自体移植物、同种异体移植物、异种移植物和非生物合成材料。理想的硬脑膜替代品应足以恢复硬脑膜的连续性，防止脑脊液渗漏，同时将感染降至最低。该材料的机械性能应有利于缝合和/或固定，同时还应模拟天然硬脑膜的顺应性，以便于在脆弱的皮质组织上覆合。进一步地，理想的硬脑膜替代物将使局部组织炎症最小化并且优选地促进细胞和脉管系统的浸润以加速天然硬脑膜的重建，而不会引起纤维化或皮质粘连的不期望的结果。
硬脑膜修复中使用的自体移植材料通常从患者自身的颅骨膜或阔筋膜(facialatae)获得。这些组织由于其最小的炎症反应和它们与天然硬脑膜的相似性而被需要。然而，这些移植物的使用受到自体移植材料的差的可用性和受植区发病率的限制。可替代的，人体组织通常以同种异体移植物的形式使用，其从尸体硬脑膜获得。可以收集、消毒和储存该组织，以提供更大的移植材料可用性，以修复大范围的硬脑膜缺损。然而，疾病传播的重大风险限制了同种异体移植物在现代神经外科手术中的使用。
异种移植材料也常用作硬脑膜替代产品。异种材料源自于牛源或猪源，并且可以心包膜的脱细胞组织、小肠粘膜下层和真皮的形式获得，或者以从富含胶原的来源(例如牛跟腱)合成的加工材料的形式获得。与同种异体移植物一样，异种移植物具有人畜共患疾病传播的固有风险以及引发过敏和炎症反应的可能性。许多生物移植物具有完全重塑的优点，其中移植物的天然组分(例如胶原)募集参与移植材料重组的细胞浸润和血管再生。然而，生物移植物重塑和再吸收的速率未得到很好的控制，因此移植物降解可能过早发生。移植物再吸收和天然组织再生之间的这种不匹配可导致硬脑膜缺损中的薄而弱的组织。由于材料加工例如交联和蛋白质变性的差异，异种移植材料的机械性能也变化很大。选择的产品具有有限的机械强度，仅适合作为无需缝合处理的移植物使用。然而，其他异种移植材料提供缝合所需的撕裂强度和拉伸强度。
一些牛源胶原材料交联，以提供缝合修复硬脑膜缺损所需的机械强度。这种机械性能的处理可能导致材料处理中的不期望的效果，导致顺应性降低的硬脑膜替代物。进一步地，已显示牛源胶原材料的交联干扰其生物胶原组分预期的降解，导致在植入部位的延长存在，具有不明确的材料再吸收。对于生物源的硬脑膜替代物，用于缝合所需的机械性能和用于组织重塑所需的再吸收性能通常是相互排斥的。
尽管在现代神经外科临床中可获得一系列现有的硬脑膜替代材料，但仍需要与生物源移植物相比提供改善的处理特性、机械特性和安全性的硬脑膜替代品。已经探索了非生物合成材料以克服生物移植物的限制，由此可以以更高的精度控制材料强度、再吸收和安全性。尽管有这些供应品，对合成移植物的组织反应尚未得到充分探究。合成移植物在接近硬脑膜的机械性能方面也达不到要求，使得这些材料通常具有差的处理性，这使得它们的临床应用复杂化。
基于目前临床可用的材料的缺点，仍然需要改进的可再吸收的非生物硬脑膜替代物，其提供更好的处理性和易用性，并改善天然硬脑膜重建期间的局部组织反应。
发明内容
本发明一般涉及无纺布移植材料，制备该材料的方法，以及使用这些材料修复神经组织例如硬脑膜的方法。
在一个方面，本发明涉及一种可再吸收的无纺布移植材料，其包含：包含聚(乳酸-共-羟基乙酸)的第一无纺布纤维组分和包含聚二烷酮的第二无纺布纤维组分。
在另一方面，本发明涉及一种可再吸收的无纺布移植材料，其包含：第一无纺布纤维组分，其中所述第一纤维组分包含选自由以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯(PS)及其组合；和第二无纺布纤维组分，其中所述第二纤维组分包含选自由以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯及其组合物；并且其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分包含不同的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备无纺布移植材料的方法，该方法包括：使第一纤维组分和第二纤维组分接触以形成无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分包含选自由以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯(PS)及其组合；其中所述第二纤维组分包含选自由以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯及其组合。
根据本发明，已经发现了令人惊讶地允许修复硬脑膜的方法。本发明具有广泛且显著的影响，因为其允许材料克服现有材料的缺点并促进天然硬脑膜的有效和可靠的修复。
附图说明
该专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开文本的副本将在请求和支付必要费用后由主管局提供。
当考虑下面的详细描述时，将更好地理解本发明，并且除了上述那些之外的特征、方面和优点将变得显而易见。这些详细描述参考以下附图，其中：
图1是描绘本发明的示例性无纺布纤维组分的图像的扫描电子显微照片。
图2A和2B是描绘用本发明的无纺布移植材料(图2A)和胶原移植材料(图2B)修复的双侧硬脑膜缺损的照片图像。
图3A至图3D显示了术后4周从用本发明的无纺布移植材料(图3A和图3C)和胶原移植材料(图3B和图3D)修复的缺损获得的苏木精和伊红染色切片的显微照相图像。
图4是描绘在植入有本发明的无纺布移植材料(条1)和胶原移植材料(条2)的缺损部位存在的与软脑膜粘连的定量对比的图表。
图5是描绘在植入有本发明的无纺布移植材料(条1)和胶原移植材料(条2)的缺损部位存在的硬脑膜化(neoduralization)的图表。
图6是描绘相比于胶原基移植材料(条2)，本发明的无纺布移植材料(水合的)(条1)的破裂强度测试的图表。
图7是描绘术后4周，相比于胶原基移植材料(条2)与软脑膜的粘连，本发明的无纺布移植材料(条1)与软脑膜的粘连图表。
图8是描绘术后4周，相比于胶原基移植材料(条2)的硬脑膜化，本发明的无纺布移植材料(条1)的硬脑膜化的图表。
具体实施方式
虽然本发明容许各种修改和替代形式，但是其具体实施方案已经通过实施例在附图中示出并且于此在下文中详细描述。然而，应该理解的是，具体实施方案的描述并不旨在限制本发明，涵盖落入由所附权利要求限定的本发明的范围内的所有修改、等同物和替换。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用，优选的方法和材料如下所述。
本发明的无纺布移植材料
通常，本发明涉及无纺布移植材料，其包括两种或更多种不同类型的纤维组分，每种纤维组分都具有独立的机械、化学和/或生物学性能。例如，在一个实施方案中，包含一种纤维组分可以稳定所得的无纺布移植材料，而另一种纤维组分可以改善无纺布移植材料的稳定性、自由收缩性能、机械性能和再吸收速率。
如本文中可互换使用的，“无纺布移植材料”和“无纺布移植织物”是指具有单纤维或线的结构的材料，所述单纤维或线是互层的，但不是以如针织物中那样可识别的方式。无纺布移植材料和无纺布移植织物可以由许多工艺形成，例如静电纺丝工艺、熔喷工艺、纺粘工艺、熔融喷涂和粘合梳理纤网工艺。无纺布移植材料的基重通常以每平方码材料的盎司数(osy)或每平方米的克数(gsm)表示，并且纤维直径通常以纳米和微米(微米)表示。本发明的无纺布移植材料合适的基重可以为约50gsm至约300gsm。更合适地，本发明的无纺布移植材料的基重可以为约70gsm至约140gsm。本发明的无纺布移植材料的拉伸强度可以为约5牛顿(N)至约50牛顿(N)，包括约1N至约10N至约15N。本发明的无纺布移植材料的强度还可以用缝合线拉出强度来描述，缝合线拉出强度是指缝合线可以从无纺布移植材料中撕裂的力。合适的缝合线拉出强度可为约1N至约5N。
如本文所用，术语“微纤维”是指具有不大于75微米的平均直径的小直径纤维，例如，具有约0.5微米至约50微米的平均直径，或更特别地，具有约2微米至约40微米的平均直径的微纤维。另一种常用的纤维直径表达是旦尼尔。例如，以微米给出的聚丙烯纤维的直径可以通过平方，再将结果乘以0.00629换算成旦尼尔，因此，15微米的聚丙烯纤维具有约1.42个旦尼尔(152×0.00629＝1.415)。
如本文所用，术语“纳米尺寸纤维”或“纳米纤维”是指直径非常小的纤维，其具有不大于2000纳米的平均直径，并且合适地，不大于1500纳米(nm)。纳米纤维通常被理解为具有约10至约1500nm的纤维直径，更特别地约10至约1000nm，更特别地约20至约500nm，并且最特别地约20至约400nm。其他示例性范围包括约50至约500nm，约100至500nm，或约40至约200nm。
如本文所用，术语“纺粘纤维”是指小直径纤维，其通过将熔融热塑性材料作为长丝从喷丝板的多个细的、通常为圆形的毛细管挤出，挤出的长丝的直径然后迅速减小而形成，所述减小如通过例如Appel等人的美国专利号4,340,563和Dorschner等人的美国专利号3,692,618，Matsuki等人的美国专利号3,802,817，Kinney的美国专利号3,338,992和3,341,394，Levy的美国专利号3,502,763和3,909,009以及Dobo等人的美国专利号3,542,615。
如本文所用，术语“熔喷纤维”是指将熔融的热塑性材料作为熔融的线或长丝通过多个细的、通常为圆形的模头毛细管挤出，进入会聚的高速气体(例如空气)流而形成的纤维，所述会聚的高速气体流削弱熔融热塑性材料的长丝以减小它们的直径，所述直径可以至微纤维直径。此后，熔喷纤维由高速气流运载并沉积在收集表面上以形成随机分布的熔喷纤维。例如，在美国专利号3,849,241中公开了这种工艺。熔喷纤维是微纤维，其可以是连续的或不连续的，并且通常直径小于10微米。
如本文所用，术语“静电纺丝”是指使用流体动力学和带电表面之间的相互作用，从溶液中产生被称为电纺纤维的纳米尺寸纤维的技术。通常，电纺纤维的形成涉及向与电压源电连通的主体中的孔提供溶液，其中电力有助于形成沉积在可接地的表面或以其他方式比主体电压低的表面上的细纤维。在静电纺丝中，由一个或多个针、槽或其他孔提供的聚合物溶液或熔体充电至相对于收集格栅的高电压。电力克服表面张力并导致聚合物溶液或熔体的微射流，向接地或带相反电荷的收集格栅移动。射流在到达目标之前可以展开成更细的纤维流，并作为相互连接的小纤维收集。特别地，当溶剂蒸发时(在使用溶剂的过程中)，该液体射流被拉伸至原始长度的许多倍，以产生连续的、超薄的聚合物纤维。干燥或固化的纤维可具有约40nm，或约10至约100nm的直径，但通常观察到100至500nm的纤维。各种形式的电纺纳米纤维包括支化纳米纤维、管、带和分裂纳米纤维、纳米纤维纱、表面涂覆的纳米纤维(例如，具有碳，金属等)、在真空中生产的纳米纤维等。许多出版物和专利中阐明了电纺纤维的生产，包括例如P.W.Gibson等，“电纺纤维膜：运输特性”AIChE期刊，45(1)：190-195(1999年1月)("Electrospum Fiber Mats:Transport Properties,"AIChEJournal,45(1):190-195(January 1999))，其在此通过引用并入本文。
如本文所用，术语“类型”，例如当提及“不同(different)类型的纤维”或“区别(distinct)类型的纤维”时，是指具有“实质上不同的整体材料组成”，并具有可测定的不同性质的纤维，其中不同性质是指在“平均直径”或其他“尺寸”差异以外的不同性质。也就是说，两种纤维可以属于如本文所定义相同的“类型”，但仍具有不同的“平均直径”或“平均直径范围”。尽管当纤维具有实质上不同的整体材料组成时，纤维属于不同的“类型”，但它们仍然可以具有一种或多种共同的成分。例如，由存在至少10wt％水平的第一聚合物成分的聚合物共混物制成的电纺纤维将被认为是与相对于由实质上不含第一聚合物成分的聚合物共混物制成的电纺纤维不同的纤维类型。不同“类型”的纤维也可以具有完全不同的成分，例如每个类型的纤维均由不同的聚合物制成，或者一种由聚合物纤维制成，另一种由二氧化钛纤维，或者陶瓷纤维和二氧化钛纤维制成，等等。
如本文所用，术语“聚合物”通常包括但不限于均聚物、共聚物，例如嵌段共聚物、接枝共聚物、无规共聚物和交替共聚物、三元共聚物等，以及它们的共混物和改性物。进一步地，除非另有特别限定，术语“聚合物”应包括材料的所有可能的几何构型。这些构型包括但不限于全同立构和无规立构对称。
本发明的无纺布移植材料通常包括至少两种不同类型的纤维组分，每种纤维组分具有独立的机械、化学和/或生物学性能。所述纤维组分由合成的可再吸收的聚合物材料合适地制备。如本文所用，术语“可再吸收的聚合物材料”是指由可再吸收的(也称为“生物可吸收的”)聚合物形成的材料；也就是说，当材料暴露于术后部位通常存在的条件下，聚合物具有分解成降解产物的性质，该降解产物可以在与术后愈合时间大致重合的时期内从该部位被移除。这种降解产物可以被吸收到患者体内。术后愈合的时间应理解为从施用本发明的无纺布移植材料的时间测量到术后部位实质上愈合的时间的时间段。根据手术的侵入性和特定个体的愈合速度，该时间段可以从几天到几个月不等。本发明的无纺布移植材料旨在被制备为使得可以控制无纺布移植材料再吸收所需的时间以匹配愈合或组织重组和再生所必要的时间。例如，在本发明的一些无纺布移植材料中，选择纤维组分以在约一周的时间内降解，而在其他无纺布移植材料中，选择组分以在三年的时间内，或如果需要，在甚至更长的时间内降解。
本发明中使用的纤维组分可以由满足材料标准的任何可再吸收材料制备，如上所述那些标准。所述纤维组分可由可再吸收的聚合物形成，例如(但不限于)乳酸和羟基乙酸的聚合物、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚(醚-共-酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚己内酯、乳酸和ε-氨基己酸的共聚物、丙交酯聚合物、聚(羟基丁酸酯)和3-羟基戊酸酯的共聚物、琥珀酸的聚酯、聚(N-乙酰基-D-葡糖胺)、聚二烷酮、交联透明质酸、交联胶原、及其类似物、及其组合。合适的合成聚合物可以是，例如，聚己内酯(聚(ε-己内酯)、PCL)、聚二烷酮(PDO)、聚(羟基乙酸)(PGA)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯)(P(DLLA))、聚(乙二醇)(PEG)、蒙脱土(MMT)、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(P(LLA-CL))、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)(P(CL-EEP))、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈](PNmPh)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)、聚(酯氨基甲酸酯)脲(PEUU)、聚(对二氧环己酮)(PPDO)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(PEVA)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮；聚苯乙烯(PS)及其组合。特别合适的聚合物包括聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚二烷酮、聚己内酯及其组合。
针对无纺布移植材料的最终目的，用于纤维组分的纤维可具有本领域技术人员认为合适的各种尺寸。通常，纤维具有小于5μm的平均纤维直径，包括小于2μm，包括小于1.5μm，并且包括小于1.0μm。例如，在一些实施方案中，纤维可以具有约10nm至约5μm，更具体约10nm至约1.0μm，更具体约20nm至约500nm，并且最具体地，约20nm至约400nm的平均纤维直径。其他示例性范围包括约50nm至约500nm，约100nm至约500nm，和约40nm至约200nm。
产生无纺布移植材料的第一纤维组分与第二纤维组分的合适比率可以为约10比1至约1比10。
在一个特别合适的实施方案中，无纺布移植材料由由聚(乳酸-共-羟基乙酸)制备的第一无纺布纤维组分和由聚二烷酮制备的第二无纺布纤维组分制得。所得的无纺布移植材料是非生物组织替代物，其设计用于提供最佳强度、处理性能和可缝合性，同时减少局部炎症以提供改善的伤口愈合和组织再生。在一个示例性实施方案中，可以通过静电纺丝包含乙交酯和L-丙交酯的共聚物的第一纤维组分和包含聚二烷酮(100mol％)的第二纤维组分来合成无纺布移植材料，以产生令人联想到天然细胞外基质的架构。乙交酯mol％与L-丙交酯mol％的比率可以为约100mol％乙交酯比0mol％L-丙交酯至0mol％乙交酯比约100mol％L-丙交酯。特别合适的无纺布移植材料包含第一纤维组分，所述第一纤维组分包含乙交酯和L-丙交酯的共聚物，所述共聚物具有90mol％乙交酯和10mol％L-丙交酯的乙交酯mol％与L-丙交酯mol％的比率。这种合成方法产生机械强度高的材料，同时提供天然组织的外观和感觉。这种非生物移植材料的架构进一步支持具有最小炎症的组织向内生长和硬脑膜化。
无纺布移植材料通常可以制备成各种尺寸、形状和厚度中的任何一种。湿和干的无纺布移植材料可以适当地切割和修剪成任何所需的尺寸和形状。在特别合适的实施方案中，无纺布移植材料具有从约2.5cm×2.5cm(1英寸×1英寸)至约25.5cm×50cm(10英寸×20英寸)范围的尺寸，包括例如从约2.5cm×2.5cm(1英寸×1英寸)，从约5.0cm×5.0cm(2英寸×2英寸)，从约7.5cm×7.5cm(3英寸×3英寸)，以及包括约12.5cm×17.5cm(5英寸×7英寸)。
无纺布移植材料通常具有约0.1mm至约5mm，包括约0.3mm至约0.8mm，约0.3mm至约0.7mm，和约0.3mm至约0.5mm的厚度。
无纺布移植材料通常是多孔的，并且具有孔径为约10μm2至约10,000μm2的互连孔。特别合适的实施方案具有小于300μm2的孔径。据信，这种尺寸范围的孔可以容纳细胞的渗透，并且可以支持细胞的生长和增殖，然后是血管形成和组织发育。
在一些方面，无纺布移植材料可以使用下述进行表面改性：生物分子，例如(但不限于)透明质酸、胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白、生长因子、整联蛋白肽(Arg-Gly-Asp；即RGD肽)诸如此类，或者透明质酸钠和/或壳聚糖烟酰胺抗坏血酸盐，其被认为可增强细胞迁移和增殖，或上述任意组合。该材料还可以用这些和其他生物活性剂浸渍，所述其他生物活性剂例如药物、维生素、生长因子、治疗性肽及类似物。进一步地，还可以将减轻疼痛的药物引入所述材料中。
在另一方面，本发明涉及包含无纺布移植材料的层压材料，其中所述无纺布移植材料包括第一无纺布纤维组分和第二无纺布纤维组分。
在一个实施方案中，层压材料的无纺布移植材料包括第一无纺布纤维组分，其包含聚(乳酸-共-羟基乙酸)，和第二无纺布纤维组分，其包含聚二烷酮，如本文所述。
在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括从无纺布移植材料的表面产生的至少一个突出。所述突出是由无纺布移植材料的表面产生的突出物或凸起。所述突出可以由无纺布移植材料的顶表面，无纺布移植材料的底表面，以及无纺布移植材料的顶表面和底表面产生。突出可以是任何所需的形状，例如圆形、球形、正方形、矩形、菱形、星形、不规则形及其组合。突出可以是任何的所需高度，其从材料表面测量至突出顶部。在一个实施方案中，突出可以具有距材料表面基本一致的高度。在另一个实施方案中，突出可以进一步地从材料表面到突出的最高可测量表面逐渐形成。在一些实施方案中，无纺布移植材料的表面包括多个突出物。多个突出物可以被图案化或随机分布在无纺布移植材料的表面上。在另一个实施方案中，该方法包括在无纺布移植材料的表面中形成至少一个凹陷。凹陷是无纺布移植材料表面中的凹处或洼处。凹陷可以在无纺布移植材料的顶表面，无纺布移植材料的底表面，以及无纺布移植材料的顶表面和底表面。凹陷可以是任何所需的形状，例如圆形、球形、正方形、矩形、菱形、星形、不规则形及其组合。凹陷可以是任何所需的深度，其从材料表面测量至凹陷底部。在一个实施方案中，凹陷可以具有从材料表面到凹陷的最深深度的基本一致的深度。在另一个实施方案中，凹陷可以进一步从材料表面到凹陷的最深深度逐渐形成。在一些实施方案中，无纺布移植材料的表面包括多个凹陷。多个凹陷可以被图案化或随机分布在无纺布移植材料的表面上。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的表面产生的突出和至少一个在无纺布移植材料的表面中的凹陷。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的顶表面产生的突出和至少一个在无纺布移植材料的顶表面中的凹陷。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的底表面产生的突出和至少一个在无纺布移植材料的底表面中的凹陷。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的顶表面产生的突出，至少一个从无纺布移植材料的底表面产生的突出，至少一个无纺布移植材料的顶表面中的凹陷和至少一个无纺布移植材料的底表面中的凹陷。多个凹陷和多个凹陷可以被图案化或随机分布在无纺布移植材料的表面上。用于形成突出和凹陷的合适方法包括压制、冲压和本领域技术人员已知的其他方法。
制备无纺布移植材料的方法
在另一方面，本发明涉及制备无纺布移植材料的方法。该方法通常包括制备上述聚合物的水溶液。特别地，由单独的聚合物溶液产生的纤维可以使用一种或多种方法接触在一起，所述方法例如静电纺丝、静电喷雾(electrospraying)、熔喷、纺粘，以形成无纺布移植材料；以及干燥无纺布移植材料。
干燥无纺布移植材料以去除用于制备聚合物水溶液的溶剂。可以使用本领域通常已知的方法进行干燥，包括，但不限于，杨克烘缸(Yankee dryer)和通风干燥器。优选地，采用倾向于保持无纺布移植材料的体积或厚度的非压缩干燥方法。合适的通风干燥设备和通风干燥织物是常规的并且是众所周知的。本领域技术人员可以容易地确定具体的通风干燥流程的最佳干燥气体温度和停留时间。
在一个具体实施方案中，使用如上所述的静电纺丝工艺将由第一聚合物水溶液得到的第一纤维组分和由第二聚合物水溶液得到的第二纤维组分混合以制备无纺布移植材料。静电纺丝工艺通常包括向聚合物纤维溶液施加高电压(例如，约1kV至约100kV，包括约3kV至约80kV，取决于静电纺丝装置的构造)以产生聚合物射流。当射流在空气中传播时，射流在排斥静电力下被拉长，以从聚合物纤维溶液中产生纳米纤维。在接地表面(或带相反电荷的表面)和向其中注入聚合物纤维溶液的导电毛细管之间施加高电压。如果毛细管是非导体，例如玻璃移液管，则高电压也可以通过导线施加到溶液或熔化物上。最初，毛细管开口尖端的溶液通过电力和表面张力的相互作用被拉成圆锥形(所谓的“泰勒锥”)。在一定的电压范围内，聚合物纤维溶液的微射流在泰勒锥的尖端形成并朝向目标射出。来自电场的力加速并拉伸射流。这种拉伸与溶剂分子的蒸发一起导致射流直径变小。随着射流直径减小，电荷密度增加，直到聚合物内的静电力克服将射流保持在一起的内聚力(例如，表面张力)，导致射流分裂或“展开”成聚合物纳米纤维的复丝。纤维继续展开直至它们到达收集器，在那里它们被收集为无纺布纳米纤维，并且任选地干燥。
用于制备聚合物水溶液的合适溶剂包括，例如，六氟异丙醇(HFIP)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮和乙醇。
在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括形成至少一个从无纺布移植材料的表面产生的突出，形成至少一个在无纺布移植材料的表面中的凹陷，及其组合。所述突出是由无纺布移植材料的表面产生的突出物或凸起。突出可以由无纺布移植材料的顶表面，无纺布移植材料的底表面，以及无纺布移植材料的顶表面和底表面产生。突出可以是任何需要的形状，例如圆形、球形、正方形、矩形、菱形、星形、不规则形及其组合。突出可以是任何的所需高度，其从材料表面测量至突出顶部。在一个实施方案中，突出可以具有距材料表面基本一致的高度。在另一个实施方案中，突出可以进一步从材料表面到突出的最高可测量表面逐渐形成。在一些实施方案中，无纺布移植材料的表面包括多个突出物。多个突出物可以被图案化或随机分布在无纺布移植材料的表面上。在另一个实施方案中，该方法包括在无纺布移植材料的表面中形成至少一个凹陷。所述凹陷是无纺布移植材料表面中的凹处或洼处。凹陷可以在无纺布移植材料的顶表面，无纺布移植材料的底表面，以及无纺布移植材料的顶表面和底表面。凹陷可以是任何所需的形状，例如圆形、球形、正方形、矩形、菱形、星形、不规则形及其组合。凹陷可以是任何所需的深度，所述深度如从材料表面测量至凹陷底部。在一个实施方案中，凹陷可以具有从材料表面到凹陷的最深深度的基本一致的深度。在另一个实施方案中，凹陷可以进一步从材料表面到凹陷的最深深度逐渐形成。在一些实施方案中，无纺布移植材料的表面包括多个凹陷。所述多个凹陷可以被图案化或随机分布在无纺布移植材料的表面上。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的表面产生的突出和至少一个在无纺布移植材料的表面中的凹陷。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的顶表面产生的突出和至少一个在无纺布移植材料的顶表面的凹陷。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的底表面产生的突出和至少一个在无纺布移植材料的底表面产生的凹陷。在另一个实施方案中，无纺布移植材料可包括至少一个从无纺布移植材料的顶表面产生的突出，至少一个从无纺布移植材料的底表面产生的突出，至少一个无纺布移植材料的顶表面中的凹陷和至少一个无纺布移植材料的底表面中的凹陷。所述多个凹陷和多个凹陷可以被图案化或随机分布在无纺布移植材料的表面上。用于形成突出和凹陷的合适方法包括压制、冲压和本领域技术人员已知的其他方法。
组织修复方法
在另一方面，本发明内容涉及有此需要的个体中的组织修复方法。该方法包括：将无纺布移植材料施用到手术区域，其中所述无纺布移植材料包括第一纤维组分和第二纤维组分。该方法特别适用于修复组织，例如硬脑膜、心包膜、小肠粘膜下层、真皮、表皮、肌腱、气管、心脏瓣膜小叶、胃肠道和心脏组织。合适的组织修复方法包括，例如，神经外科学，例如硬脑膜修复、皮肤移植、气管修复、胃肠道修复(例如，腹部疝修复、溃疡修复)、心脏缺损修复、头颈部外科手术、应用至骨折、和烧伤修复。
合适地，所述无纺布移植材料第一纤维组分，其中所述第一纤维组分包含选自以下物质的聚合物：聚己内酯(聚(ε-己内酯)、PCL)、聚二烷酮(PDO)、聚(羟基乙酸)(PGA)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯)(P(DLLA))、聚(乙二醇)(PEG)、蒙脱土(MMT)、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(P(LLA-CL))、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)(P(CL-EEP))、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈](PNmPh)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)、聚(酯氨基甲酸酯)脲(PEUU)、聚(对二氧环己酮)(PPDO)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(PEVA)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮；聚苯乙烯(PS)及其组合。特别合适的聚合物包括聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚二烷酮、聚己内酯及其组合。
合适地，所述无纺布移植材料第二纤维组分，其中所述第二纤维组分包含选自以下物质的聚合物：聚己内酯(聚(ε-己内酯)、PCL)、聚二烷酮(PDO)、聚(羟基乙酸)(PGA)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯)(P(DLLA))、聚(乙二醇)(PEG)、蒙脱土(MMT)、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)(P(LLA-CL))、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)(P(CL-EEP))、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈](PNmPh)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)、聚(酯氨基甲酸酯)脲(PEUU)、聚(对二氧环己酮)(PPDO)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(PEVA)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮；聚苯乙烯(PS)及其组合。特别合适的聚合物包括聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚二烷酮、聚己内酯及其组合。
在特别合适的实施方案中，无纺布移植材料包括包含聚(乳酸-共-羟基乙酸)的第一纤维组分，和包含聚二烷酮的第二纤维组分。
如本文所用，“有此需要的个体”是指具有组织缺损、组织损伤、由于损伤或移除而缺失的组织以及由切口损伤的组织的个体。该方法特别适用于具有需要硬脑膜修复的硬脑膜缺损的个体或个体亚群。具有硬脑膜缺损的个体可以是在硬脑膜中具有穿孔的那些，具有移除硬脑膜的那些，具有受损的硬脑膜的那些，以及具有手术切口的硬脑膜的那些。
有此需要的个体可以是成年个体、儿童和儿科个体。特别合适的个体可以是人。其他特别合适的个体可以是动物，例如灵长类动物、猪、狗、猫、兔、啮齿动物(例如小鼠和大鼠)诸如此类。
在一些实施方案中，将无纺布移植材料固定到手术区域，例如通过将无纺布移植材料缝合到手术区域。在其他实施方案中，无纺布移植材料例如通过外科粘合剂被固定到手术区域。
实施例
实施例1
在该实施例中，将金标准异种胶原移植材料的性能与本发明的无纺布移植材料的示例性实施方案进行比较。
材料和方法
研究设计
将10只雌性新西兰白兔(5.0-5.5个月，西俄勒冈兔子公司(Western OregonRabbit Company)，俄勒冈菲洛马斯(Philomath，OR))随机分成两组(I，II)，每组5只(n＝5)。第I组作为阳性对照，所有动物都进行双侧开颅术和硬脑膜切除术，然后使用胶原移植材料(Stryker，Inc.Kalamazoo，MI)对诱发的硬脑膜缺损进行双侧外科修复。第II组作为实验组，所有动物都进行双侧开颅术和硬脑膜切除术，然后使用完全可再吸收的非生物学无纺布移植材料对诱发的硬脑膜缺损进行双侧外科修复。对于神经毒性、神经系统后遗症、CSF渗漏和感染的迹象，对所有动物进行每日/每周行为评估和检查。术后四周，对所有动物实施安乐死，并外植修复部位，包括近端颅骨和下面的皮质组织，用于组织学和组织病理学分析。所有动物程序严格按照动物福利法(AWA)、实验动物管理评估和认证协会(AAALAC)以及犹他大学的机构动物护理和使用委员会(IACUC)制定的指南进行。
手术程序：双侧开颅术
在手术之前，给所有动物施用布托啡诺、乙酰丙嗪、头孢唑啉和地塞米松，以及用于预防性镇痛的透皮芬太尼贴剂。通过氯胺酮和地西泮麻醉所有动物，其通过耳边缘静脉的导管插入静脉内施用，并通过异氟烷维持手术持续时间。然后无菌制备颅骨并从额脊到枕骨消毒。除去所有毛发并用聚维酮碘和异丙醇准备手术部位。然后制造6厘米的中线矢状切口延伸穿过头皮和下面的骨膜。然后将骨膜抬高并缩回。然后使用配有火柴头的高速神经外科钻头在颅骨的任一侧产生双边骨瓣。然后升高并移除测量为大约10mm×12mm的所得骨瓣，暴露下面的硬脑膜。使用微解剖刀片双侧切开硬脑膜，并在显微解剖下产生两个圆形硬脑膜缺损，每个约8mm×10mm。
手术程序：硬脑膜修复
随后用胶原移植材料或可完全再吸收的非生物无纺布移植材料修复诱发的硬脑膜缺损(图1A和1B)。胶原移植材料是由源自牛跟腱的I型胶原组成的生物异种移植材料。胶原移植材料高度交联，产生适用于硬脑膜修复的牢固的、编织的、可缝合的植入物材料。胶原移植材料是无菌提供的，并在使用前在室温下储存。无纺布移植材料是完全可再吸收的非生物移植材料，由电纺聚(乳酸-共-羟基乙酸)和聚二烷酮组成。它具有独特的无纺布架构，从而形成表明用于修复硬脑膜的柔顺(compliant)、柔韧且可缝合的植入材料。完全可再吸收的非生物无纺布移植材料是无菌的，并在使用前在室温下储存。
在植入之前，两种移植材料根据它们各自的使用说明在无菌盐水中水合。然后将水合的移植材料放置在手术区域上并修剪以适合每个硬脑膜缺损。选择移植材料的尺寸和形状以与围绕缺损周围的相邻硬脑膜实现至少2mm的重叠。然后将水合移植物覆合在硬脑膜缺损上，使移植材料与下面硬脑膜之间的接触最大化，并促进水密封闭。然后使用围绕缺损周围等距间隔的四条间断的非张力缝合线(7-0PDS)将移植材料固定到天然硬脑膜上。植入移植材料使得每只动物接受两块胶原移植材料植入物(n＝5只动物)或两块无纺布移植材料植入物(n＝5只动物)。在修复诱发的硬脑膜缺损后，每个手术部位被灌洗并且分成两层(骨膜/肌肉，皮肤)闭合。闭合期间未替换切除的骨瓣。
术后，所有动物在重新引入普通畜舍设施之前恢复。除芬太尼透皮贴剂外，施用布托啡诺作为术后镇痛剂。术后每天观察所有动物并每周评估神经毒性的行为迹象(姿势、瞳孔光反射、肢体放置、本体感觉反射、角膜反射、步态)，CSF渗漏的指征和体重变化。
组织采集/CSF评估
所有动物在术后4周被人道地安乐死。通过将针插入小脑延髓池并抽吸1-2ml液体，然后将其置于冷藏中，收集CSF，以用于进行理化分析。收集CSF后，将头盖骨、脑和植入部位整块切除并固定在中性缓冲福尔马林中。类似地分离引流淋巴结并固定在中性缓冲福尔马林中。CSF液体被送往洛根地区医院(Logan，UT)进行理化分析。分析CSF的细胞含量(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、衬里细胞、红细胞)以及葡萄糖和蛋白质水平。
组织学/组织病理学分析
将分离的头盖骨和外周淋巴结包埋于环氧树脂中，封闭并切片。使用坚牢蓝和苏木精-伊红(H&E)对植入部位的切片(包括结节组织和邻近的颅骨/脑)进行染色，以观察和评估硬脑膜(neodural)组织、皮质组织和髓鞘的总体健康状况。植入部位的切片也用于胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的免疫染色，以观察局部神经胶质细胞/星形胶质细胞并评估植入部位的炎症反应。淋巴结切片仅用苏木精-伊红(H&E)染色。然后利用光学显微镜在40X光学物镜和华盛顿大学医学院希望中心提供的Nanozoomer自动切片扫描仪条件下获得代表性的显微照片。
通过新血管形成的显微观察评分，植入部位内组织的血管形成，纤维化，植入物与软脑膜的粘连和硬脑膜化，定量对植入的硬脑膜替代材料的局部组织反应。纤维囊厚度(以μm计)在对每个植入部位的三次测量中进行平均。如果没有很好地确定植入物的存在，则报告植入部位的纤维组织的厚度。通过显微观察评分多形核细胞、淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和多核巨细胞向植入物区域的浸润程度来对植入部位的炎症进行量化。用坏疽评价炎性细胞死亡的核细胞碎片的严重程度。
结果
硬脑膜替代材料的术中/术后表现
胶原生物移植材料和非生物移植材料均成功用于修复在雌性新西兰白兔产生的诱发的双侧硬脑膜缺损。术中观察表明，市售的胶原基移植物和完全可再吸收的合成无纺布移植物都具有有效修复硬脑膜的适当性质。在手术植入时，注意到无纺布移植材料植入物比胶原基移植物植入物更薄并且更柔韧/柔顺。还观察到与胶原基移植物植入物相比，无纺布移植材料植入物更好地顺应下面的天然硬脑膜，并且更容易缝合到位。
术后所有动物均存活至终末时间点，所有动物均表现出正常行为，神经系统功能和一般健康状况。对植入部位的定期检查证实，含有胶原基移植物植入物的0/10植入部位和含有无纺布移植材料的0/10植入部位在研究过程中表现出CSF渗漏或局部植入部位感染的迹象。修复部位的验尸检查进一步证实了所有动物在研究中不存在CSF渗漏和假性脑膜膨出。术后观察表明，无纺布移植材料和胶原基移植植入物均有效修复硬脑膜缺损和预防CSF渗漏。
脑脊液/前哨淋巴结的分析
对从使用胶原基移植物和无纺布移植材料进行硬脑膜修复的动物中收集的CSF进行细胞和理化分析，以鉴定由植入物材料引起的神经毒性、炎症和/或感染的潜在迹象。在所有植入胶原基移植物和无纺布移植材料的动物中，对收集的CSF进行的全血细胞计数和蛋白质分析显示是正常的。CSF分析中的阴性结果表明植入物材料均未在局部皮质组织中诱发神经毒性或炎症反应。进行前哨淋巴结的组织学分析以进一步检查对硬脑膜替代植入物的炎症和异物反应。植入胶原基移植物和无纺布移植材料两者的动物在H&E染色后表现为正常出现淋巴结，表明对移植物没有区域性炎症或异物反应。
植入部位的组织学/组织病理学分析
进行手术修复部位的组织学和组织病理学分析，以定性和定量评估各种硬脑膜替代材料的效果和对植入的移植物的组织/炎症反应。用胶原基移植物和无纺布移植材料修复的缺损部位的代表性切片的定性分析证明了植入材料的效果的显著差异(图2A-图2D)。从用胶原基移植材料修复的缺损部位获得的冠状切片显示向移植材料内的差的细胞浸润和掺入。切片进一步证明频繁的纤维粘连或结缔组织桥接植入的胶原基移植材料和下面的皮质组织。定性观察进一步表明了胶原基移植材料的皮质表面上频繁的不完全的硬脑膜化。相比之下，从用完全可再吸收的无纺布移植材料修复的缺损部位获得的代表性组织切片的定性分析表明增多的细胞浸润和降低的纤维皮质粘连发生率。冠状切片进一步表明了无纺布移植材料的皮质表面上更完全的硬脑膜化。对植入材料的组织反应的明显差异进一步与外植时的移植物再吸收状态有关。术后4周，胶原基移植材料显示出最小的细胞浸润和再吸收，而无纺布移植材料显示出显著的细胞浸润和再吸收(图2A-图2D)。
组织切片的定量评价提供了对两种硬脑膜替代装置的组织水平反应的额外比较。植入部位的组织病理学检查的显微观察评分显示，与胶原基移植材料相比，对无纺布移植材料的炎症和组织水平反应存在显著差异(图3A和3B和表1)。与胶原基移植材料相比，观察到无纺布移植材料募集的炎性细胞(例如单核细胞和淋巴细胞)的数量减少(参见表1)。与胶原基移植材料相比，无纺布移植材料还表现出较少的纤维化和较低的纤维囊厚度。炎症和组织反应的组织病理学评价进一步表明，与胶原基移植材料相比，无纺布移植材料表现出较低的炎症反应，因此被分类为无刺激性。
表1：组织病理学评估
a从0(不存在)-4(充满)打分。b从0(不存在)-4(严重)打分。c从从0(不存在)-4(成纤维细胞支持的大量毛细血管)打分。d从0(不存在)-5(>植入区域的75％)打分。e从0(不存在)-5(植入区域的100％)。f从0(无纤维囊)-4(纤维囊>300μm厚)打分。
本文提出的结果提供了双侧兔硬脑膜成形模型中的无纺布移植材料和胶原基移植材料的对比分析。两种材料均显示出诱发硬脑膜缺损的有效修复和预防CSF渗漏而不损伤近端神经组织。该功能对比证明了无纺布移植材料与现代神经外科临床中广泛使用的金标准胶原基质的等同性能。然而，术后4周植入部位的组织病理学分析显示，当考虑在植入部位引起的局部炎症和组织水平反应时，无纺布移植材料和胶原基移植材料的性能不等同。与胶原基移植材料相比，无纺布移植材料在局部组织反应中表现出明显的优势，包括减少的纤维化/纤维囊形成和降低的皮质粘连(图3A-图3B)。进一步地，无纺布移植材料比胶原基移植材料在植入部位诱发更大的硬脑膜化，并且在一些情况下，无纺布移植材料到外植时支持缺损的完全硬脑膜化(图3C)。
对无纺布移植材料和胶原基移植材料的组织反应的差异可能受到植入物组成的差异的影响，并且具体地，受到材料的可再吸收性质的差异的影响。胶原基移植材料在植入后4周似乎没有经历显著的再吸收，而是与最小的细胞/组织浸润和无细胞的、交联的胶原材料周围的显著纤维囊相关联。因此，尽管胶原基移植材料由源自生物的动物基胶原组成，但对植入材料的生物反应与对天然蛋白质的预期不同。尽管其生物组成，胶原基移植材料表现出与天然或新鲜组织显著不同的体内反应。
可选择的，无纺布移植材料植入物表现出适度的再吸收，同时还增加了材料的细胞浸润。特别地，观察到无纺布移植材料植入物的再吸收成分位于浸入植入部位的巨噬细胞内。该观察证实了无纺布移植材料的可再吸收和瞬态性质。在构造无纺布移植材料中使用的合成电纺材料提供了一种环境，其中细胞可以迁移并且可以分解以允许随后的组织重塑。完全可再吸收的构造，例如无纺布移植材料，可具有优于长期或永久植入物的多个优点，因为该材料作为新组织形成的急性屏障和支架，该材料还在组织再生后再吸收，从而阻止对植入材料的过度慢性反应。进一步地，不使用源于动物的、异种的或同种异体成分可以有效地降低对通常与现有生物移植材料相关联的植入的硬脑膜替代材料的过敏或炎症反应的发生率。
植入的胶原基移植材料的再吸收不足可能是在构建生物材料中利用的后处理的影响。提供术中使用和可缝合性所需的机械强度所要求的牛胶原的交联同时影响材料的生物和结构成分。如该实施例中所表明的，完全可再吸收的合成硬脑膜替代物可以提供用于可缝合性的足够的机械强度、最佳处理性和顺应性，以及促进硬脑膜化形式的组织重塑的可靠的再吸收。然而，无纺布移植材料是独特的，因为非生物硬脑膜替代物也比目前在神经外科临床中使用的金标准生物硬脑膜替代物表现出减少的炎症、减少的纤维化和对软脑膜更少的粘连。与替代的合成硬脑膜替代品相比，通过静电纺丝产生的无纺布架构可归因于改善的组织反应。进一步地，与顺应性降低的替代品相比，这种合成途径提供了具有优异处理性和布质性能(drapability)的材料。因此，本发明的无纺布移植材料(例如，无纺布移植材料)在硬脑膜修复过程中提供了独特且有吸引力的选择，其提供易处理性、功效和生物相容性，最终引起改善的硬脑膜修复。
本发明的无纺布移植材料提供完全可再吸收的非生物学硬脑膜替代物，其提供用于缝合性能的机械强度和易处理的顺应性的独特组合。该材料的无纺布架构允许细胞浸润并支持植入物材料的完全再吸收，同时促进天然硬脑膜的再生。该材料有效地封闭了硬脑膜缺损，其与金标准生物硬脑膜替代物(胶原基移植材料)等同，而且诱发了以炎症减少和硬脑膜化增加为特征的优异的局部组织反应。因此，无纺布移植材料提供了优于现有硬脑膜替代物的显著优点，其可以引起在多个神经外科环境中改善的临床结果。
实施例2
在该实施例中，通过直接测量网状纤维、孔径、质量和尺寸来确定无纺布网的物理性质。
将测试制品切成四个部分，每个部分约1cm2。使用双面碳带将切下的部分连接到标准12mm的SEM托柱(stub)上。两个部分以“凹侧向上”取向定位，两个部分以“凹侧向下”取向定位。使用Denton Desk V溅射镀敷器将样品用约的金涂覆。分析的物理性质是平均孔径、平均纤维直径、平均厚度、侧面尺寸、质量和“面密度”(g/m2)。通过使用TESCANVega 3扫描电子显微镜记录来自每个样品的一系列二次电子显微照片来收集尺寸数据。指定2kx的放大级别以收集数据。还以500X放大率收集图像。使用嵌入在TESCAN处理系统中的校准的软件直接在显微照片上测量物理性质。每个显微照片记录性质的数量是每个图像30个纤维和每个图像20个孔。随机选择纤维和孔的位置。平均厚度通过平均来自100x横截面视野的五个测量值来确定。使用源于NIST标准的校准的标尺测量侧面尺寸。通过在切割之前在校准的分析天平上称重样品来确定质量。
实施例3
在该实施例中，对本发明的无纺布材料进行无损检测。
通过在天平上称量样品来确定质量。使用校准的卡尺测量尺寸以涵盖材料的长度和宽度。面积(cm2)通过计算得到。使用质量和尺寸测量值计算“面密度”(g/m2)。
实施例4
在该实施例中，分析了本发明的无纺布材料的拉伸强度。
具体地，使用Instron(英斯特朗)测试仪测试由3英寸×3英寸无纺布移植材料样品制备的1英寸×3英寸的条带在断裂时的拉伸强度和断裂伸长率％。将1英寸×3英寸的条带放入Instron测试仪的夹具中。记录断裂位置、标距长度、夹具分离速度、样品和规格标识、试样尺寸参数和预处理参数。以牛顿(N)测量拉伸强度，以％测量断裂伸长率％。
实施例5
在该实施例中，分析“缝合线拉出力”或从本发明的无纺布材料中拉出缝合线所需的力。
使用Instron测试仪，在由3英寸×3英寸无纺布移植材料样品制备的1英寸×3英寸条带上分析将缝合线从本发明的无纺布材料中拉出所需的力。将条带在去离子水中室温浸泡2小时。将标距长度设定为100.8mm，将夹具分离速度设定为75毫米/分钟。将2-0聚丙烯单丝缝合线穿过条带的中心，距离样品的上边缘约7.5mm。夹住缝合线末端。记录样品的撕裂并且数据排除缝合线断裂。以牛顿(N)测量最大拉出力。
本文公开的这种材料和方法提供用于组织修复的替代材料。特别地，本文公开的材料和方法提供组织修复的非生物替代物。

Claims (20)

1.一种可再吸收的无纺布移植材料，其包含：包含聚(乳酸-共-羟基乙酸)的第一无纺布纤维组分和包含聚二烷酮的第二无纺布纤维组分。
2.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其中所述聚(乳酸-共-羟基乙酸)包含约90mol％的乙交酯和10mol％的L-丙交酯。
3.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其中所述聚(乳酸-共-羟基乙酸)与聚二烷酮的比率的范围为约10：1至约1：10。
4.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其包含约10μm2至约10,000μm2的平均孔径。
5.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分中的至少一个包含小于5μm的平均纤维直径。
6.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分在整个材料中均匀分布。
7.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分在整个材料中以图案独立地分布。
8.根据权利要求1所述的无纺布移植材料，其进一步包含从所述无纺布移植材料的表面产生的至少一个突出、在无纺布移植材料的表面中的至少一个凹陷、及其组合。
9.一种可再吸收的无纺布移植材料，其包含：第一无纺布纤维组分，其中所述第一纤维组分包含选自由以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯(PS)及其组合；和第二无纺布纤维组分，其中第二纤维组分包含选自由以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮；聚苯乙烯及其组合；并且，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分包含不同的聚合物。
10.根据权利要求9所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分与所述第二纤维组分的比率的范围为约10：1至约1：10。
11.根据权利要求9所述的无纺布移植材料，其包含约10μm2至约10,000μm2的平均孔径。
12.根据权利要求9所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分中的至少一个包含小于5μm的平均纤维直径。
13.根据权利要求9所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分在整个材料中均匀分布。
14.根据权利要求9所述的无纺布移植材料，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分在整个材料中以图案独立地分布。
15.根据权利要求9所述的无纺布移植材料，其进一步包含从所述无纺布移植材料的表面产生的至少一个突出、在无纺布移植材料的表面中的至少一个凹陷、及其组合。
16.一种制备无纺布移植材料的方法，该方法包括：使第一纤维组分和第二纤维组分接触以形成无纺布移植材料；其中所述第一纤维组分包含选自以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯(PS)及其组合；其中所述第二纤维组分包含选自以下物质组成的组的聚合物：聚己内酯、聚二烷酮、聚(羟基乙酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙二醇)、蒙脱土、聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乙基乙烯磷酸酯)、聚[双(对甲基苯氧基)磷腈]、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(酯氨基甲酸酯)脲、聚(对二氧环己酮)、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)、聚(磷腈)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚合物纳米粘土纳米复合材料、聚(乙烯亚胺)、聚(氧化乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯及其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分的接触包括选自由以下组成的组的方法：静电纺丝、静电喷雾、熔喷及其组合。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一纤维组分和所述第二纤维组分中的至少一种包含小于5μm的平均纤维直径。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一纤维组分与所述第二纤维组分的比率范围为约10：1至约1：10。
20.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括形成从所述无纺布移植材料的表面产生的至少一个突出、形成在无纺布移植材料的表面中的至少一个凹陷、及其组合。
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