CN109908108A - 一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；所述第一纳米纤维层包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚对二氧环己酮和药物；所述第二纳米纤维层包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸和药物；所述第三纳米纤维层包括聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚乙二醇和药物。其制备方法为：将各纳米纤维层中含有的聚合物材料和药物分别溶解和混合，得到三种混合溶液；将三种混合溶液依次进行静电纺丝，得到所述载药纳米复合纤维膜系统。该系统是一个完整的0天至2个半月的药物缓释体系，实现了多梯度的多阶段的长效的药物释放。

Description

一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纤维膜技术领域，具体涉及一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤切除术后具有众多复发危险因素，肿瘤中心可通过手术切除术完全除去，对于大多数癌症部位而言，由于器官的功能性，在做切除术时不能大面积切除，这就使得周围的钙化区切除不净，使癌症术后复发率大大增高。传统术后辅助化学疗法可消灭残存肿瘤和亚临床病灶，但化疗药物随血液循环遍布全身，对健康器官和组织有一定毒害性且药物利用率低，开发一种能够在术后残端处进行靶向化疗的方法显得尤为重要。
如何有针对性地设计能够附载药物的可吸收植入膜材料，以尽早预防术后肿瘤复发，已成为研究热点，研究表明药物的释放曲线主要受药物本身性质及其与聚合物之间的相互作用影响。
静电纺丝技术是可纺性的聚合物溶液在高压电场的作用下，带电的聚合物液滴在喷射头形成Taylor锥，当电场力足够大时，停留在喷射头上的液滴就会克服表面张力形成喷射细流，经过拉丝，劈裂，固化，最终在接收装置上得到纳米级纤维膜。此方法因其简单、通用、易操作等优点被广泛应用于纳米纤维领域。用静电纺丝法制得的载药纺丝膜可应用在伤口辅料上，因纳米纤维具有较高的比表面积和微纳米尺寸，能有效的增大药剂的表面积；其三维多孔结构有利于细胞粘附和增殖；透气透湿性好利于细胞生长等等。此外，纳米纤维膜在一定程度上能够有效阻止药物的突释现象，提高药物的利用率。
CN103990175A公开了一种药物释放可控的双层纳米纤维伤口敷料及其制备方法。该专利中提到，用水溶性高分子(透明质酸、海藻酸钠或壳聚糖等)电纺成纤维层，再将脂溶性合成高分子(PLA、PLGA等)电纺于上层，通过调节药物在不同层中的质量比来实现药物的可控释放。
CN105107012A公开了一种复合静电纺丝纳米纤维膜及其制备方法和应用，其电纺了PCL/CS纳米纤维膜，再将包埋碱性成纤维因子bFGF的PLGA微球溶入70％乙醇溶液中，涂抹在纳米纤维膜表面，再进行PCL/GE电纺，改善了PU海绵的生物相容性，实现了药物控释。
CN106512013A公开了一种用于药物缓释的载药复合纳米纤维膜及其制备方法，其将聚酰胺、壳聚糖混合后溶于甲酸得到混合溶液，然后将药物加入混合溶液后通过搅拌加速溶解，得到均匀透明的纺丝原液，采用静电纺丝技术制得载药壳聚糖/聚酰胺复合纳米纤维膜。本发明制备的纳米纤维膜以聚酰胺为主体，壳聚糖加入可达到良好共混效果，并可通过壳聚糖的溶胀与降解进行药物释放的调控，充分发挥出了聚酰胺良好的力学性能、化学稳定性及壳聚糖抗菌消炎、可降解性、生物相容性好等特点，具有较好的药物缓释效果、药物累积释放率高。
CN107419432A公开了一种双敏感载药纳米纤维膜及其制备方法和应用，成分包括乙基纤维素，聚N-乙烯基己内酰胺，聚丙烯酸树脂和药物。制备方法为：将聚丙烯酸树脂溶解在溶剂中，另将乙基纤维素和聚N-乙烯基己内酰胺混合溶解在溶剂中，将药物分别加入两种溶液中，搅拌至分散均匀，得到两种纺丝液，将两种纺丝液分别装入双喷头混合静电纺丝，得到纤维膜，再进行干燥，得到pH和温度双敏感载药纳米纤维膜，且具有良好的生物相容性，能够作为生物医用材料使用。
但以上专利涉及的几种纳米纤维膜只能起到一定延长药物释放时间的作用，也不能实现有效可控的多阶段的药物释放。因此，开发出一种能够实现有效可控的多阶段药物释放或者一种完整的长效的延迟性药物缓释体系是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种载药纳米复合纤维膜系统，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；所述第一纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚对二氧环己酮和药物；所述第二纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸和药物；所述第三纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇和药物。
上述第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层的相叠顺序并没有做出任何的限制，其相叠顺序可以根据实际需要任意选择。
本发明所涉及的纳米复合纤维膜系统的三层结构中均是以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为主成分，聚乳酸-羟基乙酸共聚物是一种具有良好的生物相容性和生物可降解性的疏水功能高分子，可用作体内植入材料，且具有良好的成膜性能。但因其亲水性差、结晶度高、吸水率低，因此降解速度很慢。本发明通过在每层中添加不同亲水性的聚合物材料作为第二组分，利用聚合物之间的相互作用剂聚合物与药物间的相互作用建立了完整的0天-2个半月的药物缓释体系，实现了多梯度的多阶段的长效的药物释放。
其中，第一纳米纤维层的释药速度最快，主要通过调节纤维层中聚对二氧环己酮的质量百分含量来调节释药速度；第二纳米纤维层的释药速度相对较慢，主要通过调节纤维层中聚乙醇酸的质量百分含量来调节释药速度；第三纳米纤维层的释药速度最慢，主要通过调节纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比来调节释药速度；整体实现多梯度的多阶段的长效的药物释放，最长释药时间可达2个半月。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的粘均分子量为40000-250000Da，例如40000Da、50000Da、60000Da、80000Da、100000Da、120000Da、140000Da、160000Da、200000Da或250000Da等，优选40000-120000Da。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量的大小反映了聚合物分子链在溶液中的缠结数，对溶液的粘度有影响，聚合物溶液的粘度随分子量的增加而增加。分子量太低，更趋向于形成液滴，而不是连续纤维。优选地，所述聚对二氧环己酮的特性粘度为1-10dL/g，例如1dL/g、2dL/g、3dL/g、4dL/g、5dL/g、6dL/g、7dL/g、8dL/g、9dL/g或10dL/g，优选1-5dL/g。
聚对二氧环己酮特性粘度的大小对第一纳米纤维层的释药速度有影响，其粘度越大，释药速度越小，但此因素相对于聚对二氧环己酮的质量百分含量这一因素，其对释药速度的影响是微弱的。
优选地，所述聚乙醇酸的特性粘度为0.5-10dL/g，例如0.5dL/g、0.8dL/g、1dL/g、2dL/g、4dL/g、5dL/g、8dL/g或10dL/g等，优选0.5-5dL/g。
聚乙醇酸特性粘度的大小对第二纳米纤维层的释药速度有影响，其粘度越大，释药速度越小，但此因素相对于聚乙醇酸的质量百分含量这一因素，其对释药速度的影响是微弱的。
优选地，所述聚乙二醇的粘均分子量为1000-20000Da，例如1000Da、2000Da、4000Da、5000Da、6000Da、8000Da、10000Da、12000Da、14000Da、16000Da、18000Da或20000Da等，优选2000-10000Da。
聚乙二醇分子量的大小对纤维表面的溶胀扩散通道有影响。分子量太小，则与药物相似，无调节作用；分子量太大，体内无法代谢，且与PLGA相容性变差，发生分相进而导致药物突释。
优选地，所述第一纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚对二氧环己酮的质量比为70:30-97:3，例如70:30、75:25、78:22、80:20、82:18、85:15、88:12、90:10、93:7、95:5或97:3等。
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚对二氧环己酮的质量比控制在70:30-97:3的范围内，可以将第一纳米纤维层中药物的释放周期控制在7天以内，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚对二氧环己酮的质量比越大，药物释放周期越长。
优选地，所述第一纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比大于等于1:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或9.9:0.1等。
优选地，所述第一纳米纤维层中药物为紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如紫杉醇和阿霉素的组合、顺铂和卡铂的组合、卡铂和5-氟尿嘧啶的组合等。
所述第一纳米纤维层可细分为2层或2层以上的纤维亚层，每一亚层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚对二氧环己酮的质量比均在70:30-97:3范围内，但可根据实际需求取范围中的任意值；每一亚层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比均在大于等于1:1范围内，也可根据实际需求取范围中的任意值。
优选地，所述第二纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙醇酸的质量比为60:40-99:1，例如60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15或90:10、99:1等。
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙醇酸的质量比控制在6:4-9:1的范围内，可以将第二纳米纤维层中药物的释放周期控制在7天至1个月内，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙醇酸的质量比越大，药物释放周期越长。
优选地，所述第二纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比大于等于1:1，例如1:1、2:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、5.5:1、6:1、7:1、8:1或9:1等。
优选地，所述第二纳米纤维层中药物为紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如紫杉醇和阿霉素的组合、顺铂和卡铂的组合、卡铂和5-氟尿嘧啶的组合等。
所述第二纳米纤维层可细分为2层或2层以上的纤维亚层，每一亚层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙醇酸的质量比均在6:4-9:1范围内，但可根据实际需求取范围中的任意值；每一亚层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比均在大于等于1:1范围内，也可根据实际需求取范围中的任意值。
优选地，所述第三纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的质量比为70:30-97:3，例如70:30、75:25、78:22、80:20、82:18、85:15、88:12、90:10、93:7、95:5或97:3等。
优选地，所述第三纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比大于等于1:1，例如1:1、2:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、5.5:1、6:1、7:1、8:1或9:1等。
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比控制在(1-9):1的范围内，可以将第三纳米纤维层中药物的释放周期控制在1个月至2个半月内，乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比越大，药物释放周期越长。
优选地，所述第三纳米纤维层中药物为紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如紫杉醇和阿霉素的组合、顺铂和卡铂的组合、卡铂和5-氟尿嘧啶的组合等。
所述第三纳米纤维层可细分为2层或2层以上的纤维亚层，每一亚层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的质量比均在70:30-97:3范围内，但可根据实际需求取范围中的任意值；每一亚层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比均在(1-9):1范围内，也可根据实际需求取范围中的任意值。
优选地，在所述第一纳米纤维层中，药物与聚合物的质量比为1:(4-10)。
优选地，在所述第二纳米纤维层中，药物与聚合物的质量比为1:(4-10)。
优选地，在所述第三纳米纤维层中，药物与聚合物的质量比为1:(4-10)。
在所述第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层中，各层药物与各层聚合物的质量比为1:(4-10)，例如1:4、1:5、1:5.5、1:6、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9或1:10等。
各层药物与各层聚合物的质量比需控制在1:(4-10)范围内，若超过此比例会会造成药物突释，大量释放会使得局部药物浓度过高而产生毒性，小于此比例无法达到有效的起效浓度。
第一纳米纤维层、第二纳米纤维层或第三纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物可以为2种或2种以上拥有不同LA/GA摩尔比的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的混合物。
另一方面，本发明提供一种如上所述的载药纳米复合纤维膜系统的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将各纳米纤维层中含有的聚合物材料和药物分别溶解和混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次进行静电纺丝，得到所述载药纳米复合纤维膜系统。
本发明所述载药纳米复合纤维膜系统使用可降解的聚合物通过静电纺丝方式制得，性质稳定且具有高孔隙率，类似于细胞外基质，敷于术后残端，无需二次手术取出，可体内降解。
优选地，所述步骤(1)的具体操作方法为：
将各纳米纤维层中含有的药物分别溶解于溶剂中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合。
优选地，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如N,N-二甲基甲酰胺和丙酮的组合、丙酮和六氟异丙醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺和六氟异丙醇的组合等。
优选地，所述进行静电纺丝时的喷丝头内径为0.4mm。
优选地，所述进行静电纺丝时的电压为10-25kV，例如10kV、12kV、13kV、14kV、15kV、16kV、18kV、20kV、22kV、24kV或25kV等，优选20-25kV。
优选地，所述进行静电纺丝时的纺丝距离为5-15cm，例如5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、12cm、14cm或15cm等，优选8-15cm。
优选地，所述进行静电纺丝时的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。
优选地，所述进行静电纺丝时溶液推进速度为4-10mL/L，例如4mL/L、5mL/L、6mL/L、7mL/L、8mL/L、9mL/L或10mL/L等，优选6-10mL/L。
优选地，所述进行静电纺丝时的接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600-900rpm，例如600rpm、650rpm、700rpm、750rpm、800rpm、850rpm或900rpm等，优选800rpm。
优选地，步骤(2)得到所述载药纳米复合纤维膜系统后还进行后处理，后处理操作为：将所述载药纳米复合纤维膜系统在20-30℃(例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等)下真空干燥24-72h(24h、30h、35h、50h、60h或72h等)。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将各纳米纤维层中含有的药物分别溶解于溶剂中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次装入22G平头点胶注射器中在20-30℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为4-10mL/L，喷丝电压为10-25kV，纺丝距离为5-15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600-900rpm，得到所述载药纳米复合纤维膜系统；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米复合纤维膜系统在20-30℃下真空干燥24-72h。
再一方面，本发明提供一种如上所述的载药纳米复合纤维膜系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所涉及的载药纳米复合纤维膜通过在每层主组分中添加不同亲水性的聚合物材料作为第二组分，建立了完整的0天-2个半月的药物缓释体系，实现了多梯度的多阶段的长效的药物释放及药效。
(2)本发明所涉及的载药纳米复合纤维膜系统使用可降解的聚合物通过静电纺丝方式制得，性质稳定且具有高孔隙率，类似于细胞外基质，敷于术后残端，无需二次手术取出，可体内降解。
附图说明
图1是实施例1制得的载药纳米复合纤维膜系统的释药曲线图；
图2是实施例1制得的载药纳米复合纤维膜系统的释药曲线图；
图3是实施例1制得的载药纳米复合纤维膜系统的释药曲线图；
图4是实施例1制得的载药纳米复合纤维膜系统的释药曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种载药纳米复合纤维膜系统，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；
所述第一纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为60000)、聚对二氧环己酮(PDO)(特性粘度为1.2-2.4dL/g)和紫杉醇，PLGA与PDO的质量比为9:1，紫杉醇占PLGA与PDO总质量的15％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为1:1；
所述第二纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为80000)、聚乙醇酸(PGA)(特性粘度为0.5-1.8dL/g)和紫杉醇，PLGA与PGA的质量比为93:7，紫杉醇占PLGA与PGA总质量的10％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为3:1；
所述第三纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为80000)、聚乙二醇(PEG)(分子量为2000)和紫杉醇，PLGA与PEG的质量比为95:5，紫杉醇占PLGA与PEG总质量的20％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为3:1。
其制备方法为：
(1)将第一、第二、第三纳米纤维层中含有的紫杉醇分别溶解于六氟异丙醇、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次装入22G平头点胶注射器中在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为4mL/L，喷丝电压为15kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600rpm，得到所述载药纳米复合纤维膜系统；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米复合纤维膜系统在25℃下真空干燥24h。
对得到的载药纳米复合纤维膜系统进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法为：将已干燥的载药纳米复合纤维膜系统切割成10mg的试样，将试样分别放入装有10mL新鲜PBS溶液的离心管中。然后将它们放入空气浴恒温摇床中，温度设为37℃，摇床的速度为100rpm。在指定的时间间隔，分别取出1mL释放溶液，并补充等量的新鲜PBS溶液。然后用紫外可见分光光度计测定药物的标准曲线，并根据标准曲线测定载药纳米复合纤维膜系统释放的药量。所有实验组均为一式五份，测得的药物释放量表示为平均值±标准偏差。实验结果如图1所示，由图1可知：该释药体系呈现出典型的三阶段释放特点，整个释放周期维持在近600h。初始阶段药物释放持续但缓慢，中间阶段药物释放速率开始加快，到420h时药物释放速率大大加快直至药物完全释放。
实施例2
本实施例提供一种载药纳米复合纤维膜系统，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；
所述第一纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为120000)、聚对二氧环己酮(PDO)(特性粘度为2.4-4.8dL/g)和阿霉素，PLGA与PDO的质量比为8:2，阿霉素占PLGA与PDO总质量的15％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为1:1；
所述第二纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为40000)、聚乙醇酸(PGA)(特性粘度为2.5-4.0dL/g)和阿霉素，PLGA与PGA的质量比为6:4，阿霉素占PLGA与PGA总质量的10％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为3:1；
所述第三纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为150000)、聚乙二醇(PEG)(分子量为5000)和阿霉素，PLGA与PEG的质量比为95:5，阿霉素占PLGA与PEG总质量的25％，其中含有三种不同LA/GA摩尔比的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，它们的LA结构单元与GA结构单元的摩尔比和占第三纳米纤维层的相对质量分数分别为85:15(50％)、75:2(25％)、65:35(25％)。
其制备方法为：
(1)将第一、第二、第三纳米纤维层中含有的阿霉素分别溶解于六氟异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次装入22G平头点胶注射器中在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为6mL/L，喷丝电压为20kV，纺丝距离为10cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为700rpm，得到所述载药纳米复合纤维膜系统；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米复合纤维膜系统在25℃下真空干燥48h。
对得到的载药纳米复合纤维膜系统进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法与实施例1一致；实验结果如图2所示，由图2可知：该释药体系呈现出典型的三阶段释放特点，整个释放周期维持在近1800h。
实施例3
本实施例提供一种载药纳米复合纤维膜系统，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；
所述第一纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为40000)、聚对二氧环己酮(PDO)(特性粘度为2.4-4.8dL/g)和5-氟尿嘧啶，PLGA与PDO的质量比为7:3，5-氟尿嘧啶占PLGA与PDO总质量的15％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为1:1；
所述第二纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为200000)、聚乙醇酸(PGA)(特性粘度为8.0-9.0dL/g)和5-氟尿嘧啶，PLGA与PGA的质量比为7:3，5-氟尿嘧啶占PLGA与PGA总质量的10％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为3:1；
所述第三纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为150000)、聚乙二醇(PEG)(分子量为10000)和5-氟尿嘧啶，PLGA与PEG的质量比为95:5，5-氟尿嘧啶占PLGA与PEG总质量的25％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为5:1。
其制备方法为：
(1)将第一、第二、第三纳米纤维层中含有的5-氟尿嘧啶分别溶解于六氟异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次装入22G平头点胶注射器中在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为10mL/L，喷丝电压为10kV，纺丝距离为5cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为900rpm，得到所述载药纳米复合纤维膜系统；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米复合纤维膜系统在25℃下真空干燥72h。
对得到的载药纳米复合纤维膜系统进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法与实施例1一致；实验结果如图3所示，由图3可知：该释药体系呈现出典型的三阶段释放特点，整个释放周期维持在近1000h。初始阶段药物释放速率很快，到150h时药物释放速率开始减缓但仍有不少药物的释放，直至第三阶段药物的完全释放。
实施例4
本实施例提供一种载药纳米复合纤维膜系统，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；
所述第一纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为40000)、聚对二氧环己酮(PDO)(特性粘度为2.4-4.8dL/g)和顺铂，PLGA与PDO的质量比为7:3，顺铂占PLGA与PDO总质量的15％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为1:1；
所述第二纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为200000)、聚乙醇酸(PGA)(特性粘度为8.0-9.0dL/g)和顺铂，PLGA与PGA的质量比为6:4，顺铂占PLGA与PGA总质量的10％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为2:1；
所述第三纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(分子量为150000)、聚乙二醇(PEG)(分子量为10000)和顺铂，PLGA与PEG的质量比为7:3，顺铂占PLGA与PEG总质量的25％，PLGA中LA结构单元与GA结构单元的摩尔比为4:1。
其制备方法为：
(1)将第一、第二、第三纳米纤维层中含有的顺铂分别溶解于六氟异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次装入22G平头点胶注射器中在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为10mL/L，喷丝电压为10kV，纺丝距离为5cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为900rpm，得到所述载药纳米复合纤维膜系统；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米复合纤维膜系统在25℃下真空干燥72h。
对得到的载药纳米复合纤维膜系统进行药物释放实验，并绘制释药曲线，具体方法与实施例1一致；实验结果如图4所示，由图4可知：该释药体系呈现出典型的三阶段释放特点，整个释放周期维持在近360h。初始阶段药物释放速率很快，到60h时药物释放速率开始稍微减缓但仍有较多药物的释放，直至第三阶段药物的完全释放。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的载药纳米复合纤维膜系统及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种载药纳米复合纤维膜系统，其特征在于，所述载药纳米复合纤维膜系统包括第一纳米纤维层、第二纳米纤维层和第三纳米纤维层；所述第一纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚对二氧环己酮和药物；所述第二纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸和药物；所述第三纳米纤维层包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇和药物。
2.如权利要求1所述的载药纳米复合纤维膜系统，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的粘均分子量为40000-250000Da，优选40000-120000Da；
优选地，所述聚对二氧环己酮的特性粘度为1-10dL/g，优选1-5dL/g；
优选地，所述聚乙醇酸的特性粘度为0.5-10dL/g，优选0.5-5dL/g；
优选地，所述聚乙二醇的粘均分子量为1000-20000Da，优选2000-10000Da。
3.如权利要求1或2所述的载药纳米复合纤维膜系统，其特征在于，所述第一纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚对二氧环己酮的质量比为70:30-97:3；
优选地，所述第一纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比大于等于1:1；
优选地，所述第一纳米纤维层中药物为紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的载药纳米复合纤维膜系统，其特征在于，所述第二纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙醇酸的质量比为60:40-99:1；
优选地，所述第二纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比大于等于1:1；
优选地，所述第二纳米纤维层中药物为紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的载药纳米复合纤维膜系统，其特征在于，所述第三纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的质量比为70:30-97:3；
优选地，所述第三纳米纤维层中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸结构单元与羟基乙酸结构单元的摩尔比大于等于1:1；
优选地，所述第三纳米纤维层中药物为紫杉醇、阿霉素、顺铂、卡铂或5-氟尿嘧啶中的任意一种或至少两种的组合。
6.如权利要求1所述的载药纳米复合纤维膜系统，其特征在于，在所述第一纳米纤维层中，药物与聚合物的质量比为1:(4-10)；
优选地，在所述第二纳米纤维层中，药物与聚合物的质量比为1:(4-10)；
优选地，在所述第三纳米纤维层中，药物与聚合物的质量比为1:(4-10)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的载药纳米复合纤维膜系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将各纳米纤维层中含有的聚合物材料和药物分别溶解和混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次进行静电纺丝，得到所述载药纳米复合纤维膜系统。
8.如权利要求7所述的载药纳米复合纤维膜系统的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作方法为：
将各纳米纤维层中含有的药物分别溶解于溶剂中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合；
优选地，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述进行静电纺丝时的喷丝头内径为0.4mm；
优选地，所述进行静电纺丝时的电压为10-25kV，优选20-25kV；
优选地，所述进行静电纺丝时的纺丝距离为5-15cm，优选8-15cm；
优选地，所述进行静电纺丝时的温度为20-30℃；
优选地，所述进行静电纺丝时溶液推进速度为4-10mL/L，优选6-10mL/L；
优选地，所述进行静电纺丝时的接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600-900rpm，优选800rpm；
优选地，步骤(2)得到所述载药纳米复合纤维膜系统后还进行后处理，后处理操作为：将所述载药纳米复合纤维膜系统在20-30℃下真空干燥24-72h。
9.如权利要求7或8所述的载药纳米复合纤维膜系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将各纳米纤维层中含有的药物分别溶解于溶剂中，然后将各纳米纤维层中含有的聚合物材料添加至三种药物溶液中，搅拌混合，得到三种混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的三种混合溶液依次装入22G平头点胶注射器中在20-30℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为4-10mL/L，喷丝电压为10-25kV，纺丝距离为5-15cm，接受装置为直径为5cm的金属转筒，转速为600-900rpm，得到所述载药纳米复合纤维膜系统；
(3)将步骤(2)得到的载药纳米复合纤维膜系统在20-30℃下真空干燥24-72h。
10.如权利要求1-6中任一项所述的载药纳米复合纤维膜系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
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