CN114617973A - 一种具有智能控释功能的3d梯度微纳米纤维结构及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有智能控释功能的3d梯度微纳米纤维结构及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构及其制备方法和应用。所述3D梯度微纳米纤维结构包括多层纤维膜，且3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状；多层纤维膜均由可生物降解材料A、可生物降解材料B、增塑剂和高挥发性溶剂经静电纺丝制备而成，可生物降解材料A具有形状记忆性能，可生物降解材料B的降解速率比可生物降解材料A的降解速率快；各层纤维膜中含有的可生物降解材料A与含有的可生物降解材料B的质量比相同或不相同。本发明通过形状记忆性能控制纤维表面褶皱→光滑→褶皱实现3D梯度微纳米纤维结构的药物智能控释；此外，通过控制温度能够实现3D微纳米纤维结构在整体上的梯度智能控释。

Description

一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及纤维膜技术领域，尤其涉及一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构及其制备方法和应用。
背景技术
微纳米纤维因结构多样化、比表面积大、孔隙率可调等特点，可广泛应用于各个领域，特别是生物医学领域。目前，已经成功的将微纳米纤维应用于药物释放、细胞培养和组织支架等。纤维的结构特点使其能够很好的应用于不同药物的运载和释放，它可以模拟组织工程中所使用的细胞外基质，并为医疗诊断及其他应用提供更多的可能。除此之外，微纳米纤维在智能纺织、纳米传感器、能量收集等领域也受到了广泛的关注。
静电纺丝技术是比较常用的微纳米纤维制备方法，其操作简单，可控性强，通过调节纺丝体系和过程参数能够控制纤维的结构和形貌。目前，纤维的结构多趋于平面化，大多是关于纤维膜的制备，但是一些应用对具有立体结构的纤维具有一定的需求。在现有技术中，关于多层纤维的技术大多是通过叠加不同材料/结构的静电纺丝单层纤维膜来实现其在食品包装、空气调湿、仿生支架、药物释放及防护口罩上的应用。但是这些多层纤维的功能单一，并且缺乏智能化的特点。
因此，本发明旨在提出一种具有材料、结构及功能三重梯度的3D梯度微纳米纤维结构及其制备方法和应用，本发明中的3D梯度微纳米纤维结构其兼具梯度响应、梯度降解及智能控释功能，从而推动纤维膜在生物医学领域的多方位智能化发展。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构及其制备方法和应用。
本发明在第一方面提供了一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构，所述3D梯度微纳米纤维结构包括多层纤维膜，且所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状；所述多层纤维膜均由可生物降解材料A、可生物降解材料B、增塑剂和高挥发性溶剂经静电纺丝制备而成，所述可生物降解材料A具有形状记忆性能，所述可生物降解材料B的降解速率比所述可生物降解材料A的降解速率快；各层纤维膜中含有的可生物降解材料A与含有的可生物降解材料B的质量比相同或不相同。
优选地，在各层纤维膜中，所述可生物降解材料A与所述可生物降解材料B的质量比独立地为(1～9)：1；在各层纤维膜中，所述增塑剂的质量百分含量独立地为10～50％。
优选地，所述可生物降解材料A为聚乳酸；所述可生物降解材料B为聚对二氧环己酮；所述增塑剂为柠檬酸三丁酯；所述高挥发性溶剂为二氯甲烷；在所述多层纤维膜中，所述可生物降解材料A与所述可生物降解材料B的质量比在(1～9)：1的范围内递增或递减；各层纤维膜的玻璃化转变温度独立地为35～55℃；和/或所述3D梯度微纳米纤维结构通过形状记忆性能控制纤维表面发生褶皱-光滑-褶皱的转变实现智能控释。
优选地，所述3D梯度微纳米纤维结构包括三层纤维膜，依次为a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜；所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的玻璃化转变温度与降解速率至少不同时相同。
优选地，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率依次降低或依次升高，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的玻璃化转变温度相同，且为40～45℃；或所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率相同，所述a层纤维膜的玻璃化转变温度为35～37.5℃，所述b层纤维膜的玻璃化转变温度为40～45℃，所述c层纤维膜的玻璃化转变温度为46～55℃；或所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率依次降低，所述a层纤维膜的玻璃化转变温度为35～37.5℃，所述b层纤维膜的玻璃化转变温度为40～45℃，所述c层纤维膜的玻璃化转变温度为46～55℃。
优选地，所述a层纤维膜用于载镇定消肿类药物；所述b层纤维膜用于载消炎类药物；和/或所述c层纤维膜用于载愈合类药物。
本发明在第二方面提供了本发明在第一方面所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将可生物降解材料A、可生物降解材料B和增塑剂按照不同的比例溶解于高挥发性溶剂中，得到多份纺丝液；
(2)将步骤(1)得到的多份纺丝液依次进行静电纺丝，得到具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构。
优选地，静电纺丝的参数如下：纺丝液的浓度为18～28wt％；注射泵流量为30-50μL/min；静电纺丝的电压为14～18kV；静电纺丝的接收距离为20cm。
本发明在第三方面提供了本发明在第一方面所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为载药材料进行智能控释的应用。
优选地，所述载药材料为牙齿覆膜载药材料。
本发明在第四方面提供了本发明在第一方面所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为载药材料进行智能控释的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)使所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部和/或纤维表面载有药物，得到载药3D梯度微纳米纤维结构；
(b)将所述载药3D梯度微纳米纤维结构进行加热拉伸变形并冷却固定，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面光滑，得到变形的载药3D梯度微纳米纤维结构；
(c)对变形的所述载药3D梯度微纳米纤维结构实施热源驱动以发生形状回复，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的表面回复至褶皱状，实现药物的智能控释；在步骤(c)中，根据所述3D梯度微纳米纤维结构包括的各层纤维膜的玻璃化转变温度的不同逐次实施热源驱动。
本发明与现有技术相比，至少具有如下有益效果：
(1)本发明中的3D梯度微纳米纤维具有褶皱及多层梯度结构，相较于其他单一材料纤维，它可由不同可降解形状记忆材料经静电纺丝制成。这些材料的转变温度和降解时间可不同，因此可以根据实际需求使不同层纤维在不同/相同的温度下响应变形，并能够实现梯度降解。
(2)本发明中的3D梯度微纳米纤维结构，对于单根纤维而言，纤维表面呈褶皱状，比表面积较大；在释药时，褶皱纤维的突起部位先进入细胞，随后根据纤维表面微结构和渗透速度的不同实现逐级释药；同时，本发明中的3D梯度微纳米纤维能够通过形状记忆性能控制纤维表面褶皱→光滑→褶皱的转变实现药物智能控释；此外，通过控制温度能够实现3D微纳米纤维结构在整体上的梯度智能控释。
(3)本发明中的3D梯度微纳米纤维结构还可以承载不同的药物，以满足不同阶段的治疗需求，因此其在生物医学领域具有巨大的应用潜力。
附图说明
图1是本发明中的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构的结构模型示意图。
图2是本发明实施例1制得的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状的SEM图。
图3是本发明实施例3中的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为牙齿覆膜载药材料时的梯度响应和梯度降解过程示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明在第一方面提供了一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构，所述3D梯度微纳米纤维结构包括多层(两层及两层以上)纤维膜，例如包括a层纤维膜、b层纤维膜、c层纤维膜、d层纤维膜等，例如，如图1所示；所述多层纤维膜的总层数为n层，n≥2；且所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状，例如，如图2所示；所述多层纤维膜均由可生物降解材料A、可生物降解材料B、增塑剂和高挥发性溶剂经静电纺丝制备而成，所述可生物降解材料A具有形状记忆性能，所述可生物降解材料B的降解速率比所述可生物降解材料A的降解速率快，可起到调控降解时间的作用；各层纤维膜中含有的可生物降解材料A与含有的可生物降解材料B的质量比相同或不相同。
在本发明中，所述增塑剂用于降低材料体系的玻璃化转变温度，起到调控转变温度的作用，使得所述3D梯度微纳米纤维结构包括的各层纤维膜的玻璃化转变温度独立地在35～55℃的范围，特别适合作为体内载药材料进行智能控释。
本发明设计的3D梯度微纳米纤维具有褶皱及多层梯度结构，相较于其他单一材料纤维，它可由不同可生物降解材料经静电纺丝制成。这些材料的转变温度和降解时间可不同，因此可以根据实际需求使不同层纤维在不同/相同的温度下响应变形，并能够实现梯度降解。对于单根纤维而言，纤维表面呈褶皱状，比表面积较大。在释药时，褶皱纤维的突起部位先进入细胞，随后根据纤维表面微结构和渗透速度的不同实现逐级释药；同时，通过形状记忆性能控制纤维表面褶皱→光滑→褶皱实现药物智能控释；此外，通过控制温度能够实现3D微纳米纤维结构在整体上的梯度智能控释。该3D梯度微纳米纤维结构还可以承载不同的药物，以满足不同阶段的治疗需求，因此其在生物医学领域具有巨大的应用潜力。
根据一些优选的实施方式，在各层纤维膜中，所述可生物降解材料A与所述可生物降解材料B的质量比独立地为(1～9)：1(例如1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1)；在各层纤维膜中，所述增塑剂的质量百分含量独立地为10～50％(例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％)；在本发明中，经静电纺丝制备的所述3D梯度微纳米纤维结构包括的各层纤维膜均由可生物降解材料A、可生物降解材料B和增塑剂组成；在本发明中，在各层纤维膜中，所述增塑剂的质量百分含量独立地为10～50％，指的是，在各层纤维膜中，所述增塑剂的用量占所述可生物降解材料A、可生物降解材料B和增塑剂的总用量之和的质量百分数独立地为10～50％。
根据一些优选的实施方式，所述可生物降解材料A为聚乳酸(PLA)；所述可生物降解材料B为聚对二氧环己酮(PPDO)；所述增塑剂为柠檬酸三丁酯(柠檬酸三正丁酯TBC)；所述高挥发性溶剂为二氯甲烷。
在本发明中的一些具体实施例中，所述3D梯度微纳米纤维结构的材料体系以具有形状记忆性能的可生物降解材料A(PLA)为主，在各层纤维膜中，例如可以使得PLA/PPDO质量比为9/1、8/2、7/3、6/4、5/5不等，再加入TBC，使得TBC的用量占PLA、PPDO与TBC质量之和的10～50％，制备具有梯度降解和/或梯度响应功能的3D梯度微纳米纤维结构；在本发明中，在其他条件相同的情况下，各层纤维膜的降解时间tPLA9/PPDO1＞tPLA8/PPDO2＞tPLA7/PPDO3＞tPLA6/PPDO4＞tPLA5/PPDO5，特别说明的是，以纤维膜的降解时间tPLA9/PPDO1为例，其中，PLA9/PPDO1表示的是，纤维膜中含有的PLA与PPDO的质量比为9:1；本发明发现，当PLA/PPDO质量比为9/1，TBC的用量为PLA、PPDO和TBC质量之和的10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％时，各层纤维膜对应的玻璃化转变温度Ttr分别为55℃、50℃、44℃、41℃、39℃；当PLA/PPDO的质量比为其他比例时，相应TBC含量的材料的Ttr会略有降低，因此可以使得所述3D梯度微纳米纤维结构的各层纤维膜的温度响应梯度大致在35℃-55℃，可实现体温和低温驱动，满足体内释药的温度要求。
根据一些优选的实施方式，在所述多层纤维膜中，所述可生物降解材料A与所述可生物降解材料B的质量比在(1～9)：1的范围内递增或递减；各层纤维膜的玻璃化转变温度独立地为35～55℃；和/或所述3D梯度微纳米纤维结构通过形状记忆性能控制纤维表面发生褶皱-光滑-褶皱的转变实现智能控释。
根据一些具体的实施方式，首先将可生物降解材料聚乳酸(PLA)、聚对二氧环己酮(PPDO)和柠檬酸三丁酯(TBC)按照不同的比例溶解于二氯甲烷制成纺丝液，其中PLA具有良好的形状记忆性能，PPDO的降解速率比PLA快，可起到调控降解时间的作用，而TBC作为增塑剂则可以降低材料体系的玻璃化转变温度，起到调控转变温度的作用。因此本发明设计的3D梯度微纳米纤维结构的材料体系是以PLA为主，例如使PLA/PPDO质量比为9/1、8/2、7/3、6/4、5/5不等，再加入PLA、PPDO与TBC质量之和的10wt％-50wt％的TBC，溶于二氯甲烷中，通过多材料静电纺丝(设备上有多个注射器喷丝通道，实现多材料的不同层制备，层数不定，n≥2)制备具有梯度降解及梯度响应功能的3D梯度微纳米纤维结构。在其他条件相同的情况下，降解时间tPLA9/PPDO1＞tPLA8/PPDO2＞tPLA7/PPDO3＞tPLA6/PPDO4＞tPLA5/PPDO5；当PLA/PPDO为9/1，TBC含量为10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％时，Ttr分别为55℃、50℃、44℃、41℃、39℃；当PLA/PPDO为其他比例时，相应TBC含量的材料的Ttr会略有降低，因此本发明所述的3D梯度微纳米纤维结构的温度响应梯度大致在35℃-55℃，可实现体温和低温驱动，满足体内释药的温度要求。本发明发现，将可降解聚合物PLA和PPDO以及增塑剂TBC共混于高挥发性溶剂二氯甲烷中，由于静电纺丝射流中两种聚合物的固化速度不同，并且高挥发性溶剂二氯甲烷在电纺过程中具有表面屈曲不稳定性，因此制备的纤维表面呈褶皱状。这种非常规的纤维形貌增大了纤维的比表面积，为其作为载体提供了更多的可能。在释药方面，褶皱纤维的突起部位能够率先接触并进入病灶细胞，释放药物，随后根据纤维表面微结构和渗透速度不同实现逐级释药。同时与形状记忆性能结合，将载药的褶皱纤维于玻璃化转变温度以上拉伸至表面平滑，植入体内指定位置释放药物，在特定时间给予温度刺激使其形状回复至褶皱状，此时的药物释放速率减慢，从而实现药物的智能控释。此外，在不同的温度下使3D微纳米纤维结构逐层响应，使其实现整体上的梯度智能控释；本发明中的3D梯度微纳米纤维结构具有多重组合性，可以根据具体的应用场景对其进行材料及结构的设计，从而实现功能的多样性。
根据一些优选的实施方式，所述3D梯度微纳米纤维结构包括三层纤维膜，依次为a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜；所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的玻璃化转变温度与降解速率至少不同时相同。
根据一些优选的实施方式，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率依次降低或依次升高，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的玻璃化转变温度相同，且为40～45℃(例如40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃)。
根据一些优选的实施方式，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率相同，所述a层纤维膜的玻璃化转变温度为35～37.5℃(例如35℃、36℃、37℃、37.5℃)，所述b层纤维膜的玻璃化转变温度为40～45℃(例如40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃)，所述c层纤维膜的玻璃化转变温度为46～55℃(46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃或55℃)。
根据一些优选的实施方式，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率依次降低，所述a层纤维膜的玻璃化转变温度为35～37.5℃(例如35℃、36℃、37℃、37.5℃)，所述b层纤维膜的玻璃化转变温度为40～45℃(例如40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃)，所述c层纤维膜的玻璃化转变温度为46～55℃(46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃或55℃)。
根据一些优选的实施方式，所述a层纤维膜用于载镇定消肿类药物；所述b层纤维膜用于载消炎类药物；和/或所述c层纤维膜用于载愈合类药物；本发明对消肿类药物、消炎类药物、愈合类药物不做具体的限定，采用市面上可以直接购买的药物即可，具体应用药物种类不定，可以根据实际情况而定。
本发明在第二方面提供了本发明在第一方面所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将可生物降解材料A、可生物降解材料B和增塑剂按照不同的比例溶解于高挥发性溶剂中，得到多份纺丝液；
(2)将步骤(1)得到的多份纺丝液依次进行静电纺丝，得到具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构；在本发明中，例如将多份所述纺丝液采用具有多个注射器喷丝通道的静电纺丝设备依次进行静电纺丝；具体地，本发明在进行静电纺丝时，采用的静电纺丝设备上有多个注射器喷丝通道，将多份纺丝液分别装在注射器内，依次进行静电纺丝(即在一份纺丝液完成静电纺丝后，再采用另外一份纺丝液进行静电纺丝)，实现多材料的不同层制备，层数不定，n≥2，制备得到具有梯度降解和/或梯度响应功能的3D梯度微纳米纤维结构。
本发明发现，本发明能够使得3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状的最主要原因是本发明的材料体系选用不同，本发明将可降解聚合物PLA和PPDO以及增塑剂TBC共混于高挥发性溶剂二氯甲烷中，由于静电纺丝射流中两种聚合物的固化速度不同，并且高挥发性溶剂二氯甲烷在电纺过程中具有表面屈曲不稳定性，因此使得制备的纤维表面呈褶皱状；除此之外，本发明发现，本发明的静电纺丝对纤维表面形态也有影响，经过大量的实际实验验证，本发明发现，当静电纺丝参数为：纺丝液中含有的可生物降解材料A、可生物降解材料B和增塑剂的质量百分数之和为18～28％(即纺丝液的浓度为18～28wt％)、注射泵流量为30-50μL/min，静电纺丝的电压为14～18kV、静电纺丝的接收距离为20cm时，更利于使制得的3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状。
本发明在第三方面提供了本发明在第一方面所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为载药材料进行智能控释的应用。
根据一些优选的实施方式，所述载药材料为牙齿覆膜载药材料；在本发明中，所述牙齿覆膜指的是覆盖于牙齿表面，预防或治疗牙齿疾病的薄膜材料，具有微创、高效的特点。
本发明在第四方面提供了本发明在第一方面所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为载药材料进行智能控释的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)使所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部和/或纤维表面载有药物，得到载药3D梯度微纳米纤维结构；本发明对使所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部和/或纤维表面载有药物的方式没有特别的限定，采用现有常规的技术进行即可；在本发明中，使所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部载有药物的方式例如可以是：将药物溶解至溶剂(一般为N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，再将其与纺丝液混合均匀，然后经静电纺丝制得纤维内部负载有药物的载药3D梯度微纳米纤维结构，本发明在使得纤维内部载药时对溶剂例如DMF的用量没有特别的限制，能够使得药物溶解并使得含有药物的纺丝液浓度仍在18～28wt％的范围内即可；在本发明中，使所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面载药(纤维表面涂覆载药)的方式例如可以是：将药物溶解至溶剂(一般为N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，得到药物溶液，然后将静电纺丝制备好的3D梯度微纳米纤维结构整体或制备好的所述3D梯度微纳米纤维结构包括的单层纤维膜浸渍于所述药物溶液中，经超声振荡使得药物涂覆于3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面，然后经烘干，得到纤维表面载有药物的载药3D梯度微纳米纤维结构，本发明在使得纤维表面载药时，对所述溶剂例如DMF的用量没有特别的限制，能够使得3D梯度微纳米纤维结构或单层纤维膜浸没在所述药物溶液中即可；本发明对所述载药3D梯度微纳米纤维结构的载药量没有特别的限定，具体载药量根据实际情况而定，例如所述载药3D梯度微纳米纤维结构中药物的质量百分含量(载药量)可以为0.5～5％。
(b)将所述载药3D梯度微纳米纤维结构进行加热拉伸变形并冷却固定，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面光滑，得到变形的载药3D梯度微纳米纤维结构；在本发明中，所述拉伸变形的程度可以根据实际需求而定，不同的拉伸程度能够使纤维表面具有不同的形貌(皱褶/光滑)，相对褶皱或相对光滑程度不一样，本发明对进行所述拉伸变形的外力没有特别的要求，使得所述拉伸变形的变形量达到需要即可，优选的是，使得所述拉伸变形的变形量为10-50％，在本发明中，所述拉伸变形的变形量指的是所述载药3D梯度微纳米纤维结构长度的变形量，变形量的计算公式为(L2-L1)/L1，其中，L1为所述载药3D梯度微纳米纤维结构拉伸变形前的初始长度，L2为所述载药3D梯度微纳米纤维结构拉伸变形后的长度；在本发明中，进行所述拉伸变形的具体方式是：将所述载药3D梯度微纳米纤维结构加热至各层纤维膜中对应的最大的玻璃化转变温度以上5-20s(例如可以加热至50～60℃，加热时间5～20s)受热均匀后进行拉伸变形处理；所述冷却固定的方式为在拉伸变形后撤去热源并移除外力，在室温下自然冷却即可。
(c)对变形的所述载药3D梯度微纳米纤维结构实施热源驱动以发生形状回复，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的表面回复至褶皱状，实现药物的智能控释；在步骤(c)中，根据所述3D梯度微纳米纤维结构包括的各层纤维膜的玻璃化转变温度的不同逐次实施热源驱动。
虽然本发明的3D梯度微纳米纤维结构也存在纤维间孔隙，但本发明根据实际实验得知，本发明的3D梯度微纳米纤维结构表面褶皱形貌纤维拉伸后的释药速率确实快于拉伸前，产生这一个规律的原因可能是3D梯度微纳米纤维结构的表面褶皱被拉开对释药速率的正向影响大于纤维间孔间隙变小对释药速率的负向影响。
特别说明的是，本发明对3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形后的表面平整光滑度没有特别的要求，对于本发明来说，褶皱程度和光滑程度都是相对来说的，例如在本发明中，对3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形并冷却固定，使得3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面光滑(平滑)，指的是进行拉伸变形后的3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面相对未进行拉伸处理初始状态为褶皱状的纤维表面相对光滑了。
根据一些具体的实施方式，作为牙齿覆膜的3D梯度微纳米纤维结构设定为3层，不仅纤维内部载药而且在纤维表面涂覆载药，其中a、b、c层的转变温度均为42℃，降解时间为ta＜tb＜tc，具有梯度降解功能；将载药并拉伸后的该3D梯度微纳米纤维结构放于牙齿患处，其中拉伸程度可根据实际需求而定，不同的拉伸程度能够使纤维表面具有不同的形貌(皱褶/光滑)，并使纤维膜具有不同的取向排列程度，从3D梯度微纳米纤维结构整体而言即具有不同的比表面积和孔隙梯度，因而影响药物释放速率，具有智能控释效果。拉伸后的3D梯度微纳米纤维结构表面平整光滑，更利于纤维内部和藏匿于褶皱间的药物释放；当在牙齿患处实施热源驱动(口含42-45℃的水)，此时该结构整体均发生形状回复，纤维表面回复至褶皱状，因而药物释放速率减慢，具有长期缓慢释药效果。最后，该3D梯度微纳米纤维结构逐层降解，该过程始终伴随着缓慢释药，直至完全降解；其中，降解时间为ta＜tb＜tc表示的是，a层纤维膜的降解时间ta小于b层纤维膜的降解时间tb小于c层纤维膜的降解时间tc。
根据一些具体的实施方式，作为牙齿覆膜的3D梯度微纳米纤维结构设定为3层，不仅在纤维内部载药而且在纤维表面涂覆载药，其中a、b、c层的转变温度分别为37℃、42℃、47℃，具有梯度响应功能，降解时间为ta＝tb＝tc。将载药并拉伸后的该3D梯度微纳米纤维结构放于牙齿患处，其中拉伸程度可根据实际需求而定，不同的拉伸程度能够使纤维表面具有不同的形貌(皱褶/光滑)，并使纤维膜具有不同的取向排列程度，从3D梯度微纳米纤维结构整体而言即具有不同的比表面积和孔隙梯度，因而影响药物释放速率，具有智能控释效果。拉伸后的3D梯度微纳米纤维结构表面平整光滑，更利于纤维内部和藏匿于褶皱间的药物释放；其中a层纤维膜在口腔温度下即能够被驱动回复实现药物缓释，可另外选取2个时间点，分别口含42-45℃和47-50℃的水，对b和c层纤维实施热源驱动，实现梯度响应药物缓释效果。最后，该3D梯度微纳米纤维结构整体逐渐降解，该过程始终伴随着缓慢释药，直至完全降解。
根据一些具体的实施方式，作为牙齿覆膜的3D梯度微纳米纤维结构设定为3层，不仅在纤维内部载药而且在纤维表面涂覆载药，其中a、b、c层的转变温度分别为37℃、42℃、47℃，降解时间为ta＜tb＜tc，兼具梯度响应及梯度降解功能。将载药并拉伸后的该梯度微纳米纤维结构放于牙齿患处，其中拉伸程度可根据实际需求而定，不同的拉伸程度能够使纤维表面具有不同的形貌(皱褶/光滑)，并使纤维膜具有不同的取向排列程度，从3D梯度微纳米纤维结构整体而言即具有不同的比表面积和孔隙梯度，因而影响药物释放速率，具有智能控释效果。如图3所示，拉伸后的3D梯度微纳米纤维结构表面平整光滑，更利于纤维内部和藏匿于褶皱间的药物释放；并且a层纤维膜在口腔温度下即能够被驱动发生形状回复，实现药物缓释；然后待a层纤维完全降解，在牙齿患处实施热源驱动(口含42-45℃的水)，b层纤维膜发生形状回复，实现药物缓释；最后，待b层纤维完全降解，在牙齿患处实施热源驱动(口含47-50℃的水)，c层纤维膜发生形状回复，实现药物缓释，并且该3D梯度微纳米纤维结构在完全降解之前具有持续释药效果。此外，a，b，c三层纤维膜可以承载适合不同治疗阶段的药物，如a层承载镇定消肿类药物，b层承载消炎类药物，c层承载促进愈合类药物。该3D梯度微纳米纤维结构可在人体内完全降解，且无毒无害，具有良好的生物医学应用潜力。
下文将通过举例的方式对本发明进行进一步的说明，但是本发明的保护范围不限于这些实施例。本发明中的3D梯度微纳米纤维结构具有多重组合性，可以根据具体的应用场景对其进行材料及结构的设计，从而实现功能的多样性。下面以3D梯度微纳米纤维结构作为牙齿覆膜为例介绍其梯度响应及梯度降解过程。
实施例1(梯度降解)
(1)将聚乳酸PLA、聚对二氧环己酮PPDO和柠檬酸三丁酯TBC按照不同的比例溶解于高挥发性溶剂二氯甲烷中，得到a、b、c三份纺丝液；
(2)将步骤(1)得到的a、b、c三份纺丝液采用具有多个注射器喷丝通道的静电纺丝设备依次进行静电纺丝，得到具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构；其中，每份所述纺丝液中含有的聚乳酸PLA、聚对二氧环己酮PPDO和柠檬酸三丁酯TBC的质量分数之和为20％，注射泵流量为50μL/min，静电纺丝的电压为14kV，接收距离为20cm。
本实施例得到的所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状，如图2所示；本实施例得到的所述3D梯度微纳米纤维结构，包括三层纤维膜，依次为a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜；在a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜中，聚乳酸PLA与聚对二氧环己酮PPDO的质量比分别为6/4、7/3、8/2，使得三层纤维膜的降解时间为ta＜tb＜tc，在所述a层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯的质量之和的27.5％，在所述b层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯的质量之和的28.4％，在所述c层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯的质量之和的30％，使得a、b、c三层纤维膜的玻璃化转变温度均为42℃。
本实施例制得的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为牙齿覆膜进行智能控释，具体为：
使3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部载药，得到载药3D梯度微纳米纤维结构，具体为：在本实施例1的步骤(1)配制用于静电纺丝制备3D梯度微纳米纤维结构的纺丝液时，将吲哚美辛、甲硝唑、罗红霉素药物分别溶于DMF中，然后分别与上述a、b、c三份纺丝液混合均匀，得到含有药物的纺丝液，然后将得到的含有药物的a、b、c三份纺丝液采用具有多个注射器喷丝通道的静电纺丝设备依次进行静电纺丝(除了药物的加入使得纺丝液的浓度略有变化外，静电纺丝参数与本实施例制备3D梯度微纳米纤维结构的相同)，得到纤维内部载药的3D梯度微纳米纤维结构(纤维内部总载药量为4.5wt％，每层纤维膜平均载药量为1.5wt％)；将所述载药3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形并冷却固定后放于牙齿患处，拉伸变形量为40％，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面相对光滑，得到变形的载药3D梯度微纳米纤维结构，拉伸后的3D梯度微纳米纤维结构表面相对平整光滑，更利于纤维内部的药物释放；当在牙齿患处实施热源驱动(热源：口含42-45℃的水10-20s)，此时该结构整体均发生形状回复，纤维表面回复至褶皱状，因而药物释放速率减慢，具有长期缓慢释药效果；最后，该3D梯度微纳米纤维结构逐层降解，该过程始终伴随着缓慢释药，直至完全降解。
本实施例还进行了如下对比实验：
制备15份载药的本实施例中的3D梯度微纳米纤维结构，使得每份载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部载药(三层纤维膜载药的药物均为：丝裂霉素)，每份3D梯度微纳米纤维结构中的药物含量(总载药量)为4.5wt％，包括的每层纤维膜平均载药量为1.5wt％；分成A、B、C三组进行对比实验，每个实验组包括5份载药的3D梯度微纳米纤维结构；其中，对A组的载药3D梯度微纳米纤维结构不进行任何处理，对B组的载药3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形并冷却固定，拉伸变形量为40％，对C组的载药3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形(拉伸变形量40％)并冷却固定30分钟之后，再对其施加热源(在45℃加热20s)。
将上述A、B、C组中的载药3D梯度微纳米纤维结构样品分别放置在装有模拟人体液的烧杯中12h、24h、48h，利用紫外分光光度计测得对应12h、24h和48h的累积平均药物释放量，结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003539209330000161
实施例2(梯度响应)
(1)将聚乳酸PLA、聚对二氧环己酮PPDO和柠檬酸三丁酯TBC按照不同的比例溶解于高挥发性溶剂二氯甲烷中，得到a、b、c三份纺丝液；
(2)将步骤(1)得到的a、b、c三份纺丝液依次进行静电纺丝，得到具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构；其中，每份所述纺丝液中含有的聚乳酸PLA、聚对二氧环己酮PPDO与柠檬酸三丁酯TBC的质量分数之和为20％，注射泵流量为50μL/min，静电纺丝的电压为14kV，接收距离为20cm。
本实施例得到的所述3D梯度微纳米纤维结构，包括三层纤维膜，依次为a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜；在a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜中，聚乳酸PLA与聚对二氧环己酮PPDO的质量比均为7/3，使得三层纤维膜的降解时间为ta＝tb＝tc，在所述a层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮和所述柠檬酸三丁酯TBC的质量之和的38.9％，在所述b层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯TBC的质量之和的28.4％，在所述c层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯TBC的质量之和的17.8％，使得a、b、c三层纤维膜的玻璃化转变温度分别为37℃、42℃、47℃。
本实施例制得的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为牙齿覆膜进行智能控释，具体为：
使3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部载药，得到载药3D梯度微纳米纤维结构，具体为：在本实施例2的步骤(1)配制用于静电纺丝制备3D梯度微纳米纤维结构的纺丝液时，将吲哚美辛、甲硝唑、罗红霉素药物分别溶于DMF中，分别与上述a、b、c三份纺丝液混合均匀，得到含有药物的纺丝液，然后将得到的含有药物的a、b、c三份纺丝液采用具有多个注射器喷丝通道的静电纺丝设备依次进行静电纺丝(除了药物的加入使得纺丝液的浓度略有变化外，静电纺丝参数与本实施例制备3D梯度微纳米纤维结构的相同)，得到纤维内部载药的3D梯度微纳米纤维结构(纤维内部总载药量为4.5wt％，每层纤维膜的平均载药量为1.5wt％)；将所述载药3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形并冷却固定后放于牙齿患处，拉伸变形量为40％，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面相对光滑，得到变形的载药3D梯度微纳米纤维结构，拉伸后的3D梯度微纳米纤维结构表面相对平整光滑，更利于纤维内部的药物释放；其中a层纤维膜在口腔温度下即能够被驱动回复实现药物缓释，可另外选取2个时间点，例如12h和24h分别口含42-45℃的水10～20s和47-50℃的水10～20s，对b层纤维膜和c层纤维膜实施热源驱动，实现梯度响应药物缓释效果。最后，该3D梯度微纳米纤维结构整体逐渐降解，该过程始终伴随着缓慢释药，直至完全降解。
实施例3(梯度降解及梯度响应)
(1)将聚乳酸PLA、聚对二氧环己酮PPDO和柠檬酸三丁酯TBC按照不同的比例溶解于高挥发性溶剂二氯甲烷中，得到a、b、c三份纺丝液；
(2)将步骤(1)得到的a、b、c三份纺丝液依次进行静电纺丝，得到具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构；其中，每份所述纺丝液中含有的聚乳酸PLA、聚对二氧环己酮PPDO与柠檬酸三丁酯TBC的质量分数之和为20％，注射泵流量为50μL/min，静电纺丝的电压为14kV，接收距离为20cm。
本实施例得到的所述3D梯度微纳米纤维结构，包括三层纤维膜，依次为a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜；在a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜中，聚乳酸PLA与聚对二氧环己酮PPDO的质量比分别为6/4、7/3、8/2，使得三层纤维膜的降解时间为ta＜tb＜tc，在所述a层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯TBC的质量之和的35.6％，在所述b层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯TBC的质量之和的28.4％，在所述c层纤维膜中，柠檬酸三丁酯TBC的用量占所述聚乳酸、所述聚对二氧环己酮与所述柠檬酸三丁酯TBC的质量百分含量之和的23.8％，使得a、b、c三层纤维膜的玻璃化转变温度分别为37℃、42℃、47℃。
本实施例制得的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为牙齿覆膜进行智能控释，具体为：
使3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部载药，得到载药3D梯度微纳米纤维结构，具体为：在本实施例3的步骤(1)配制用于静电纺丝制备3D梯度微纳米纤维结构的纺丝液时，将吲哚美辛、甲硝唑、罗红霉素药物分别溶于DMF中，分别与上述a、b、c三份纺丝液混合均匀，得到含有药物的纺丝液，然后将得到的含有药物的a、b、c三份纺丝液采用具有多个注射器喷丝通道的静电纺丝设备依次进行静电纺丝(除了药物的加入使得纺丝液的浓度略有变化外，静电纺丝参数与本实施例制备3D梯度微纳米纤维结构的相同)，得到纤维内部载药的3D梯度微纳米纤维结构(纤维内部的总载药量为4.5wt％，每层纤维膜的平均载药量为1.5wt％)；将所述载药3D梯度微纳米纤维结构进行拉伸变形并冷却固定后放于牙齿患处，拉伸变形量为40％，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面相对光滑，得到变形的载药3D梯度微纳米纤维结构，拉伸后的3D梯度微纳米纤维结构表面相对平整光滑，如图3所示，更利于纤维内部的药物释放；并且a层纤维膜在口腔温度下即能够被驱动发生形状回复，实现药物缓释；然后待a层纤维完全降解，在牙齿患处实施热源驱动(口含42-45℃的水10～20s)，b层纤维膜发生形状回复，实现药物缓释；最后，待b层纤维完全降解，在牙齿患处实施热源驱动(口含47-50℃的水10～20s)，c层纤维膜发生形状回复，实现药物缓释，并且该3D梯度微纳米纤维结构在完全降解之前具有持续释药效果。
本发明未详细说明部分为本领域技术人员公知技术。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构，其特征在于：
所述3D梯度微纳米纤维结构包括多层纤维膜，且所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面呈褶皱状；
所述多层纤维膜均由可生物降解材料A、可生物降解材料B、增塑剂和高挥发性溶剂经静电纺丝制备而成，所述可生物降解材料A具有形状记忆性能，所述可生物降解材料B的降解速率比所述可生物降解材料A的降解速率快；
各层纤维膜中含有的可生物降解材料A与含有的可生物降解材料B的质量比相同或不相同。
2.根据权利要求1所述的3D梯度微纳米纤维结构，其特征在于：
在各层纤维膜中，所述可生物降解材料A与所述可生物降解材料B的质量比独立地为(1～9)：1；
在各层纤维膜中，所述增塑剂的质量百分含量独立地为10～50％。
3.根据权利要求1所述的3D梯度微纳米纤维结构，其特征在于：
所述可生物降解材料A为聚乳酸；
所述可生物降解材料B为聚对二氧环己酮；
所述增塑剂为柠檬酸三丁酯；
所述高挥发性溶剂为二氯甲烷；
在所述多层纤维膜中，所述可生物降解材料A与所述可生物降解材料B的质量比在(1～9)：1的范围内递增或递减；
各层纤维膜的玻璃化转变温度独立地为35～55℃；和/或
所述3D梯度微纳米纤维结构通过形状记忆性能控制纤维表面发生褶皱-光滑-褶皱的转变实现智能控释。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的3D梯度微纳米纤维结构，其特征在于：
所述3D梯度微纳米纤维结构包括三层纤维膜，依次为a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜；
所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的玻璃化转变温度与降解速率至少不同时相同。
5.根据权利要求4所述的3D梯度微纳米纤维结构，其特征在于：
所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率依次降低或依次升高，所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的玻璃化转变温度相同，且为40～45℃；或
所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率相同，所述a层纤维膜的玻璃化转变温度为35～37.5℃，所述b层纤维膜的玻璃化转变温度为40～45℃，所述c层纤维膜的玻璃化转变温度为46～55℃；或
所述a层纤维膜、b层纤维膜和c层纤维膜的降解速率依次降低，所述a层纤维膜的玻璃化转变温度为35～37.5℃，所述b层纤维膜的玻璃化转变温度为40～45℃，所述c层纤维膜的玻璃化转变温度为46～55℃。
6.根据权利要求5所述的3D梯度微纳米纤维结构，其特征在于：
所述a层纤维膜用于载镇定消肿类药物；
所述b层纤维膜用于载消炎类药物；和/或
所述c层纤维膜用于载愈合类药物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将可生物降解材料A、可生物降解材料B和增塑剂按照不同的比例溶解于高挥发性溶剂中，得到多份纺丝液；
(2)将步骤(1)得到的多份纺丝液依次进行静电纺丝，得到具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
静电纺丝的参数如下：
纺丝液的浓度为18～28wt％；
注射泵流量为30-50μL/min；
静电纺丝的电压为14～18kV；
静电纺丝的接收距离为20cm。
9.权利要求1至6中任一项所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为载药材料进行智能控释的应用。
10.权利要求1至6中任一项所述的具有智能控释功能的3D梯度微纳米纤维结构作为载药材料进行智能控释的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)使所述3D梯度微纳米纤维结构的纤维内部和/或纤维表面载有药物，得到载药3D梯度微纳米纤维结构；
(b)将所述载药3D梯度微纳米纤维结构进行加热拉伸变形并冷却固定，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的纤维表面光滑，得到变形的载药3D梯度微纳米纤维结构；
(c)对变形的所述载药3D梯度微纳米纤维结构实施热源驱动以发生形状回复，使得所述载药3D梯度微纳米纤维结构的表面回复至褶皱状，实现药物的智能控释；在步骤(c)中，根据所述3D梯度微纳米纤维结构包括的各层纤维膜的玻璃化转变温度的不同逐次实施热源驱动。
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