KR20030078797A - 생체 흡수성 액상 중합체를 사용하는 조성물 및 의료용 장치 - Google Patents

생체 흡수성 액상 중합체를 사용하는 조성물 및 의료용 장치 Download PDF

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KR20030078797A
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로젬블라트조엘
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Abstract

본 발명은 다염기산 또는 이의 유도체, 폴리올 및 지방산의 반응 생성물인, 시차 주사 열량계로 측정한 융점이 약 40℃ 미만이며, 생체 흡수성이고, 생체 적합성인 합성 액상 중합체를 함유하는 의료용 장치 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

생체 흡수성 액상 중합체를 사용하는 조성물 및 의료용 장치{Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers}
본 발명은 약제학적 및 의학적 적용시 사용하기 위한 생체 흡수성이고 생체 적합성인 중합체성 액체에 관한 것이다.
생체내에서 모두 생체 적합성이고 흡수성인 단독중합체 및 공중합체를 포함하는 천연 및 합성 중합체는 모두 체조직에 이식되어 시간이 경과함에 따라 흡수되는 의료용 장치의 제조시 사용되는 것으로 공지되고 있다. 이러한 의료용 장치의 예로는 봉합 앵커 장치, 봉합사, 스테이플, 수술용 택, 클립, 플레이트 및 스크류, 약물 전달 장치, 접착 방지 필름 및 포움과, 조직 접착제가 포함된다.
천연 중합체는 창자실(catgut), 셀룰로즈 유도체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 천연 중합체는 통상 신체에서 효소 분해 과정에 의해 흡수된다.
합성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 폴리 무수물 및 폴리(오르토에스테르)를 포함할 수 있다. 흡수성 합성 중합체는 통상 가수분해 메카니즘에 의해 분해된다. 이러한 흡수성 합성 중합체는 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드), 폴리(ε-카프롤락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 폴리(p-디옥사논) 등의 단독중합체, 및 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(ε-카프롤락톤-코-글리콜리드) 및 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트) 등의 공중합체를 포함한다. 중합체는 통계학적으로 랜덤 공중합체, 절편 공중합체, 블록 공중합체 또는 그래프트 공중합체일 수 있다.
동물에서 연조직 회복 또는 강화 물질 뿐만 아니라, 비경구용으로 사용하기에 적합한 몇몇 주입 가능한 생체 흡수성의 액상 공중합체가 기술되어 왔다. 이들 액상 중합체는 ε-카프롤락톤 트리메틸렌 카보네이트, 에테르 락톤, 글리콜리드, 락티드, p-디옥사논 및 이들의 혼합물을 포함하는 락톤 반복 단위를 함유한다. 그러나, 이들 액상 중합체는 서서히 분해되어, 몸에 의해 흡수되는 데 6개월 이상이 걸린다.
폴리올, 다중산 및 지방산의 중축합에 의해 제조되는 알키드형 폴리에스테르는 화학 수지, 에나멜, 니스 및 페인트를 포함하는 다양한 제품의 피복 공업에 사용된다. 이들 폴리에스테르는 또한 식품 공업에 사용되어 지방 대체물로서 사용하기 위한 텍스처 오일(texturized oil) 및 에멀젼을 제조할 수 있다.
의료용 장치 및 조성물의 제조시 용매 부재 공정 기술을 허용하고, 6개월 이내에 분해될 수 있는 약물 전달 및 의료용 장치에 사용하기 위한 중합체에 대한 요구가 상당히 존재한다.
본 발명은 다염기산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차 주사 열량계로 측정한 융점이 약 40℃ 미만인, 생체 흡수성이고, 생체 적합성인 합성 액상 중합체를 각각 함유하는 의료용 장치 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 시험관내에서 액상 폴리(올레오일글리세리드 석시네이트)중 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 서방출 플롯이다.
도 2는 생체내에서 수성 담체에 대한 액상 폴리(올레오일글리세리드 석시네이트) 중합체에 현탁된 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 미립자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 서방출 플롯이다.
알키드 중합체는 몇몇 공지된 방법에 의해 제조되어 왔다. 예를 들면, 알키드-형 중합체는 석신산 무수물과 글리세롤의 축합에 의해 반 벰멜렌(Van Bemmelen)(참조: J. Prakt. Chem., 69(1856) 84)에 의해 제조되었다. "지방산" 방법(참조: Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 and Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962))에서는, 지방산, 폴리올 및 무수물을 함께 혼합하고 반응시킨다. "지방산-모노글리세리드" 방법은 지방산을 글리세롤로 에스테르화하고, 제1 반응이 완결되면, 산 무수물을 가하는 제1 단계를 포함한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 가열하고, 중합 반응시킨다. "오일-모노글리세리드" 방법에서는, 오일을 글리세롤과 반응시켜 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물을 형성한다. 이어서, 이 혼합물은 산 무수물과 반응시켜 중합시킨다.
본 발명에 사용되는 합성의 생체 흡수성이고 생체 적합성인 액상 중합체는 다염기산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물이며, 알키드 폴리에스테르 액체로서 분류될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 액상 중합체는 다염기산 또는 이의 유도체 및 모노글리세리드의 중축합에 의해 제조하고, 이때 모노글리세리드는 반응성 하이드록시 그룹 및 지방산 그룹을 포함한다. 예상되는 가수분해 부산물은 글리세롤, 디카복실산(들) 및 지방산(들)이며, 이들 모두는 생체 적합성이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 액상 중합체는 중량 평균 분자량이 겔 투과 크로마토그래피로 측정하는 경우, 약 1,000 내지 약 30,000dalton이다. 액상 중합체는 융점이 비교적 낮은, 예를 들면, 약 40℃ 미만, 바람직하게는 약 25℃ 미만인 펜던트 지방산 에스테르 그룹을 갖는 지방족 폴리에스테르 골격을 포함한다.
본 발명에 사용되는 액상 중합체를 제조하는데 사용되는 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 길이는 포화 지방산의 경우에는 C4내지 C12이고, 불포화 지방산의 경우에는 C4내지 C22로 변할 수 있다. 이러한 지방산의 예로는 제한없이, 스테아르산, 팔미트산, 미리시트산, 카프로산, 데카노산, 라우르산, 리놀레산 및 올레산이 포함된다.
액상 중합체를 제조하는데 사용될 수 있는 폴리올에는 제한없이, 글리콜, 폴리글리세롤, 폴리글리세롤 에스테르, 글리세롤, 당 및 당 알콜이 포함된다. 글리세롤은 이의 풍부함 및 비용으로 인하여 바람직한 다가 알콜이다.
본 발명에 사용되는 액상 중합체를 제조하는데 사용될 수 있는 모노글리세리드에는 제한없이, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤, 모노올레오일 글리세롤 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 모노글리세리드에는 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤이 포함된다.
사용될 수 있는 다염기산에는 천연 다관능성 카복실산(예: 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산 및 세박산), 하이드록시 산(예: 디글리콜산, 말산, 타르타르산 및 시트르산) 및 불포화 산(예: 푸마르산 및 말레산)이 포함된다. 다염기산 유도체에는 석신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물 및 말레산 무수물과 같은 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화 에스테르 및 산 할라이드가 포함된다. 상기 제시된 다관능성 카복실산이 바람직하다.
본 발명의 특정 양태에 있어서, 액상 중합체는 다염기산 또는 이의 유도체, 모노글리세리드 및 임의로, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄형 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄형 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가 폴리올로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 사용되는 액상 중합체의 제조시, 특별한 용도를 위해 액상 중합체에 요구되는 특별한 화학적 및 물리적 특성이 고려되어야 한다. 예를 들면, 화학적 조성의 변화는 흡수 시간을 포함하는, 물리적 특성을 변화시킬 수 있다. 공중합체는 디올, 트리올, 폴리올, 이산, 삼산 및 원하는 특성에 부합되는 상이한 모노알카노일 글리세리드의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 유사하게, 둘 이상의 알키드 폴리에스테르의 혼합물이 상이한 적용을 위한 특성에 부합되도록 제조될 수 있다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르 액체는 골격중 지방산 측쇄의 길이 또는 이산의 길이를 증가시키거나, 장쇄 디올을 혼입시켜 보다 소수성으로 만들 수 있다. 또는, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 액체는 하이드록시 산(예: 말산, 타르타르산 및 시트르산) 또는 일부 옥사디산을 조성물에 사용하거나, 통상 플루로닉스(Pluronics)로 공지된, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 절편 블록 공중합체의 형성시 사용하여 보다 친수성 또는 양쪽성으로 만들 수 있다.
에스테르 결합 이외에, 다른 결합, 예를 들면, 에스테르-아미드, 에스테르-카보네이트, 에스테르-무수물 및 에스테르 우레탄을 함유하는 공중합체를 또한 합성할 수 있다.
관능화된 액상 중합체는 적절한 단량체의 선택에 의해 제조할 수 있다. 펜던트 하이드록실을 갖는 중합체는 합성시 하이드록시 산(예: 말산 또는 타르타르산)을 사용하여 합성할 수 있다. 펜던트 아민, 카복실 또는 다른 관능 그룹을 갖는 중합체를 또한 합성할 수 있다. 다양한 생물학적으로 활성인 물질(이후에는, 생체 활성제로 칭함)이 공지된 커플링 화학에 의해 이들 관능성 액상 중합체에 공유 결합되어 생체 활성제의 서방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 생체 활성제는 포유동물에 대해 치료학적 효과를 갖는 물질 또는 재료, 예를 들면, 약제학적 화합물을 포함함을 의미한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 중합체는 다양한 방법으로 말단 캡핑되어 원하는 특성을 수득할 수 있다. 말단 캡핑 반응은 말단 및 펜던트 하이드록실 그룹 및 말단 카복실 그룹을 다른 형태의 화학적 잔기로 전환시킨다. 통상의 말단 캡핑 반응에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 할라이드 및 설포네이트, 산 클로라이드, 무수물, 혼합 무수물, 알킬 및 아릴 이소시아네이트와, 알킬 및 아릴 이소티오시아네이트 등의 통상의 시약을 사용하는 알킬화 및 아실화 반응이 포함된다. 말단 캡핑 반응은 본 발명의 중합체에 새로운 관능성을 부여할 수 있다. 예를 들면, 아크릴로일 또는 메타크릴로일 클로라이드가 이들 중합체를 말단 캡핑하는데 사용되는 경우, 가교결합된 네트워크를 형성하기 위하여 이어서 중합될 수 있는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르 그룹이 각각 생성된다. 당해 분야의 숙련가는 본 명세서의 기술의 이점을 갖는 경우, 특별한 목적을 위해 필요한 액상 중합체의 특별한 특성을 확신할 수 있고, 이러한 특성을 제공하는 액상 중합체를 용이하게 제조할 수 있다.
알키드 폴리에스테르 액체의 중합은 바람직하게는 승온에서 유기 금속 촉매의 존재하에 용융 중축합 조건하에 수행한다. 유기 금속 촉매는 바람직하게는 주석 기본 촉매, 예를 들면, 옥토산주석이다. 촉매는 바람직하게는 폴리올 및 폴리카복실산 대 촉매의 몰 비가 약 15,000/1 내지 80,000/1의 범위인 혼합물로 존재한다. 반응은 바람직하게는 약 120℃ 이상의 온도에서 수행한다. 보다 높은 중합 온도는 공중합체의 분자량를 또한 증가시킬 수 있고, 이는 수많은 적용에 바람직할 수 있다. 선택되는 정확한 반응 조건은 원하는 중합체의 특성, 반응 혼합물의 점도 및 중합체의 융점을 포함하는 수많은 요인에 따라 좌우된다. 온도, 시간 및 압력의 바람직한 반응 조건은 이들 및 다른 요인을 평가하여 용이하게 결정할 수 있다.
일반적으로, 반응 혼합물은 약 180℃에서 유지한다. 중합 반응은 원하는 분자량 및 전환률이 공중합체에 대해 성취될 때 까지 이 온도에서 수행할 수 있으며, 이는 통상 약 15분 내지 24시간이 소요된다. 반응 온도가 증가하면 일반적으로 특별한 분자량을 성취하는데 필요한 반응 시간은 감소된다.
다른 양태에 있어서, 알키드 폴리에스테르 액체의 공중합체는 용융 중축합 조건하에 중합된 알키드 폴리에스테르 예비 중합체를 형성한 다음, 하나 이상의 락톤 단량체 또는 락톤 예비 중합체를 가하여 제조할 수 있다. 그 다음에, 혼합물을원하는 온도 및 시간의 조건하에 적용시켜 예비 중합체와 락톤 단량체를 공중합시킨다.
이의 조성 뿐만 아니라, 예비 중합체의 분자량은 예비 중합체가 공중합체에 부여하고자 하는 목적하는 특성에 따라 변할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 기술된 알키드 폴리에스테르 예비 중합체가 또한 하나 이상의 디올 또는 디옥시카복실산의 혼합물로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 알키드 폴리에스테르 액체의 유용한 특성중 하나는 에스테르 결합이 가수분해적으로 불안정하므로, 중합체가 습한 신체 조직에 노출되는 경우, 작은 단편으로 용이하게 분해되기 때문에 생체 흡수성이다는 것이다. 이와 관련하여, 알키드 폴리에스테르의 형성을 위해 공반응물이 다염기산 및 디올의 반응 혼합물로 혼입될 수 있음을 알 수 있지만, 반응 혼합물은 계속해서 제조되는 중합체가 비흡수성이 되도록 하는 농도의 공반응물을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 생성된 중합체가 비흡수성이 되는 경우, 이러한 공반응물은 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명의 한 양태에 있어서, 본 발명의 알키드 폴리에스테르 액체는 약물 전달 매트릭스에서 약제학적 담체로서 또는 조직 공학 적용시 세포 기본 담체로서 사용될 수 있다. 매트릭스를 형성하기 위하여, 액상 중합체는 매트릭스를 형성하기에 유효한 양의 생체 활성제와 혼합한다. 본 발명의 액상 중합체와 함께 사용될 수 있는 다양한 생체 활성제는 풍부하다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있는 생체 활성제에는 제한없이, 항감염제(예: 항생제 및 항비루스제); 진통제 및 진통제 혼합물; 식욕감퇴제; 구충제; 관절염 치료제; 천식약; 항경련제; 항우울증제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 편두통 치료제; 항구토제; 항종양제; 항파킨슨병제; 진양제; 항정신병제; 해열제, 진경제, 항콜린작용제; 교감신경 흥분제; 크산틴 유도체; 핀돌롤 및 항부정맥제 등의 칼슘 채널 차단제 및 베타-차단제를 포함하는 심혈관계 제제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반적인 관상, 말초 및 대뇌를 포함하는 혈관 확장제; 중추 신경계 자극제; 충혈 제거제를 포함하는 기침 및 감기 제제; 코르티코스테로이드를 포함하는 에스트라디올 및 다른 스테로이드 등의 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경 억제제; 정신 자극제; 진정제; 신경안정제; 천연 단백질 또는 유전 공학적 단백질, 다당류, 당단백질 또는 지질 단백질; 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린 효능제, 화학 요법제, 지혈제, 응혈 용해제, 방사성 제제 및 정균제가 포함된다.
라파마이신, 리스페리돈 및 에리트로포이에틴은 본 발명의 약물 전달 매트릭스에 사용될 수 있는 몇몇 생체 활성제이다.
두 개의 특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 생체 침식성 중합체와 함께 투여하기 위한 생체 활성제에는 깊은 상처 치료용 항균제 및 치주 치료용 항생제(예: 테트라사이클린 등)가 있다. 현재 기술된 중합체와 함께 사용되기 위한 다른 바람직한 약물에는 성장 인자 또는 성장 호르몬 등의 단백질성 약물이 포함된다.
약물 전달 매트릭스는 비경구용 제제, 생체 침식성 연고, 겔, 크림 등의 적절한 용량 형태, 및 생체 활성제의 비경구 또는 국소 투여를 위해 채택되는 유사한연질 용량 형태로 투여될 수 있다. 다른 투여 형태(예: 경피) 및 조성적 형태(예: 보다 강성인 경피용 형태)가 또한 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명의 생체 침식성 조성물의 비경구 투여는 피하 또는 근육내 주사로 수행할 수 있다. 공중합체의 비경구용 제형은 하나 이상의 약제와 액상 공중합체를 혼합하여 제형화할 수 있다. 다른 적절한 비경구용 부가제는 공중합체 및 약제학적 활성제와 함께 제형화할 수 있다. 그러나, 물을 사용하는 경우, 이는 투여 직전에 가해야 한다. 생체 침식성 연고, 겔 또는 크림은 또한 그 자체로 또는 하기 기술되는 바와 같은 하나 이상의 적절한 보조 성분과 혼합되어 주사될 수 있다. 비경구 전달은 성장 인자 또는 성장 호르몬 등의 단백질성 약물의 투여에 바람직하다.
본 발명의 생체 침식성 연고, 겔 및 크림은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 공중합체 및 선택된 생체 활성제를 포함하는 연고, 겔 또는 크림 기제를 포함한다. 생체 활성제는 액체, 미분 고체 또는 특정한 다른 물리적 형태로서 존재하든지 간에, 연고, 겔 또는 크림 기제에 분산된다. 통상, 임의적은 아니지만, 조성물은 하나 이상의 다른 성분, 예를 들면, 비독성 보조 물질(예: 착색제, 희석제, 향, 담체, 부형제 또는 안정화제 등)을 포함한다.
비경구용 연고, 겔, 크림 등에 혼입되는 공중합체의 양 및 형태는 다양하다. 보다 점성인 조성물의 경우에, 분자량이 보다 큰 중합체가 사용된다. 덜 점성인 조성물을 원하면, 보다 낮은 분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 생성물은 액체 또는 저융점 공중합체의 혼합물을 함유하여 제시된 제형에 원하는 방출 형태 또는일관성을 제공할 수 있다.
많은 약물의 국소 또는 경피 투여에 필수적은 아니지만, 일부 경우에, 어떤 약물은 피부 침투 증진제를 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 당해 분야에 공지된 많은 수의 피부 침투 증진제를 사용할 수 있다. 적절한 증진제의 예로는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭시드, 에탄올, 유칼립톨, 레시틴 및 1-N-도데실사이클아자사이클로헵탄-2-온이 포함된다.
용량 형태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 상이한 방법으로, 즉 비경구 또는 국소적 방법으로 투여할 수 있다. 바람직한 용량 형태는 비경구적으로 투여될 수 있는 액상 용량 형태이다.
생체 활성제의 양은 사용되는 특별한 약물 및 치료할 의학적 상태에 따라 좌우된다. 통상, 약물의 양은 매트릭스의 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 70%, 보다 통상적으로는 약 0.001 내지 약 50%, 가장 통상적으로는 약 0.001 내지 약 20%이다.
비경구용 연고, 겔 또는 크림에 혼입되는 알키드 폴리에스테르 액체의 양 및 형태는 원하는 방출 형태 및 사용되는 약물의 양에 따라 변한다. 생성물은 폴리에스테르의 혼합물을 함유하여 제시된 제형에 원하는 방출 형태 또는 일관성을 제공할 수 있다.
알키드 폴리에스테르 액체는 혈액 등을 포함하는 체액과 접촉시 주로 가수분해를 통해 서서히 분해되며, 등장성 염수 용액으로부터의 방출과 비교시, 유지되거나 연장된 시간 동안 분산된 약물의 방출을 수반한다. 이는, 예를 들면, 약 1 내지 약 2,000시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 800시간에 걸쳐 유효량, 예를 들면, 0.0001 내지 10 ㎎/㎏/hour의 약물의 연장된 전달을 유발할 수 있다. 이러한 용량 형태는 치료할 대상, 고통의 중증정도 및 전문의의 판단 등에 따라 필요한 바와 같이 투여될 수 있다.
약물의 개개 제형 및 알키드 폴리에스테르 액체는 시험관내 및 생체내 모델로 적절히 시험하여 원하는 약물 방출 형태를 성취할 수 있다. 예를 들면, 약물은 알키드 폴리에스테르 액체와 함께 제형화되어, 동물에 비경구적으로 투여된다. 이어서, 약물 방출 형태를 적절한 수단에 의해, 예를 들면, 특정 시간에 혈액 샘플을 채취하고, 약물 농도에 대해 샘플을 검정함으로써 모니터할 수 있다. 이 방법 또는 유사한 방법에 따라, 당해 분야의 숙련가는 다양한 제형을 제형화할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 주사용 액상 중합체는 다양한 연조직 회복 및 강화 과정을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 액상 중합체는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 흉터를 위장하고, 함몰부를 채우며, 울퉁불퉁한 것을 매끄럽게 하고, 얼굴 반위축, 제2 아가미 굽이 증후군, 얼굴 지방이상증의 비대칭 교정 및 노화 관련 주름의 위장과 얼굴 융기(입술, 이마 등)의 강화를 포함하는 얼굴 조직 회복 또는 강화에 사용될 수 있다. 또는, 이들 주사용 액상 중합체는 스트레스성 요실금의 치료와 같은 괄약근 기능을 회복하거나 개선하는데 사용될 수 있다. 이들 주사용 액상 중합체의 다른 용도에는 또한 요관하 주사 및 신체에 일반적인 목적의 충전제로서 이들 액상 중합체의 적용에 의한 방광요관 역류(어린이들에서 요관 주입구의 불완전한 기능)의 치료가 포함될 수 있다.
주사용의 생체 분해성인 액상 중합체에 대한 외과적 적용에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 얼굴 윤곽잡기(눈살 또는 미간선, 여드름 흉터, 뺨 함몰부, 두정 또는 입주위 입술선, 마리오네뜨 선(marionette line) 또는 구강 교련, 걱정 또는 이마선, 눈초리의 주름(crow's feet) 또는 안와선, 강한 스마일 선 또는 코입술 주름(nasolabial fold), 스마일 선, 얼굴 흉터 및 입술 등); 외부 괄약근에 대한 요도-방광 접합부에서 또는 그 주위에서 요도를 따라 요도의 점막하 주사를 포함하는 요도 주위 주사; 뇨 역류의 방지를 위한 요관 주사; 역류를 방지하기 위하여 조직의 벌킹을 위해 위장관의 조직으로 주사; 내부 또는 외부의 괄약근 접합 및 확장된 내강 접합을 도움; 망막 박리를 위한 유리체 유체의 대체 또는 안내 압력의 유지를 위한 안내 주사; 역류 또는 감염 전파를 방지하기 위하여 일시적으로 배출구를 막기 위한 해부학적 관으로의 주사; 수술 또는 위축후 후두 재활 및 향장학적 또는 치료학적 영향을 위해 확대시킬 수 있는 다른 연조직이 포함된다. 이러한 제품을 사용하는 외과 전문의에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 성형술 및 재건수술 외과의사, 피부과 의사, 얼굴 성형 외과의사, 미용 외과의사, 이후두과 의사, 비뇨기과 의사, 부인과 의사, 위장과 의사, 안과 의사 및 이러한 제품을 사용하도록 자격을 갖춘 특정의 다른 의사가 포함된다.
액상 공중합체는 시린지 및 니들 또는 다양한 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 또한, 액상 중합체는 액상 중합체를 함유하는 장치를 포함하는 키트의 형태로 시판될 수 있음을 예상할 수 있다. 이러한 장치는 액상 중합체용 배출구, 액상 중합체를 배출하는 이젝터 및 액상 중합체를 동물에 투여하기 위해 배출구에 고정된 중공 관형 부재를 갖는다.
또한, 액상 중합체는 멸균시, 접착 방지 차단제로서 유용하다.
다른 양태에 있어서, 액상 중합체는 외과용 제품의 표면을 피복하는데 사용되어 피복된 표면의 윤활도를 증진시킨다. 중합체는 통상의 기술을 사용하여 피복물로서 적용시킬 수 있다.
이로써 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 대정맥용 봉합사, 니들, 정형외과용 핀, 클램프, 스크류, 플레이트, 클립, 스테이플, 후크, 버튼, 스냅, 뼈 대체물(예: 하악골 보철로서), 자궁내 장치(예: 살정자 장치), 배수 또는 시험관이나 모세관, 수술용 기구, 혈관계 이식물 또는 지지체(예: 스텐트 또는 이식편)이나, 이들의 조합물, 척추 디스크, 신장 및 심폐 기기를 위한 체외 튜우빙(extracorporeal tubing), 인공 피부 및, 조직 공학 적용시 세포용 지지체를 포함하는 수많은 외과용 제품을 본 발명의 액상 중합체로 피복시켜 제품의 표면 특성을 개선시킬 수 있음을 시도하였다.
또 다른 양태에 있어서, 의료용 장치는 액상 중합체를 포함하는 뼈 대체 물질을 포함한다. 뼈 대체 물질은 또한 뼈 조직의 성장을 용이하게 하기 위한 치료학적 유효량의 생체 활성제(예: 성장 인자)와 함께 혼합된 액상 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 생체 활성제의 예로는 세포 부착 매개체(예: 세포 부착에 영향을 주는 것으로 공지된 "RGD" 인테그린 결합 서열의 펩티드-함유 변이체), 생물학적으로 활성인 리간드 및 세포 또는 조직의 안으로 성장의 특별한 변환을 증진시키거나 배제하는 물질이 포함된다. 이러한 물질의 예로는 인테그린 결합 서열, 리간드, 뼈 형성 단백질, 표피 성장 인자, IGF-I, IGF-II, TGF-β I-III, 성장 미분화 인자, 파라티로이드 호르몬, 혈관계 내피 성장 인자, 히알루론산, 당단백질, 지질단백질, bFGF, TGFβ상과 인자, BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-12, 음파 헤지호그(sonic hedgehog), GDF5, GDF6, GDF8, PDGF, 특이 성장 인자의 상향 조절에 영향을 주는 작은 분자, 테나스신-C, 피브로넥틴, 트롬보엘라스틴, 트롬빈 유도된 펩티드 및 헤파린-결합 도메인 등이 포함된다. 더욱이, 뼈 대체 물질은 탈염화 뼈 매트릭스(DBM: demineralized bone matrix), 혈소판 풍부한 혈장, 골수 아스피레이트 및 뼈 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물학적으로 유도되는 물질과 혼합된 액상 중합체를 포함할 수 있고, 이들은 모두 자생적, 타지성 또는 이종 공급원으로부터 일 수 있다.
또는, 뼈 대체 물질은 무기 충전제와 혼합된 액상 중합체를 포함할 수 있다. 무기 충전제는 알파-인산삼칼슘, 베타-인산삼칼슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘, 황산바륨, 하이드록시아파타이트 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에 있어서, 무기 충전제는 인산칼슘의 다형체를 포함한다. 바람직하게는, 무기 충전제는 하이드록시아파타이트이다.
뼈 대체 물질은 또한 치료학적 유효량의 생체 활성제 및 무기 충전제와 혼합된 액상 중합체를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 뼈 대체 물질은 이식 전에 적절한 세포 형태와 혼합된 액상 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 중합체중에서 씨딩되거나 배양될 수 있는 세포에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 골수 세포, 간엽 세포, 기질 세포, 간 세포, 배아 간 세포, 골아세포, 아디포스 조직으로부터 유도되는 전구체 세포, 골수 유도되는 조상 세포, 말초 혈액 조상 세포, 성인 조직으로부터 분리되는 간 세포 및 유전학적으로 형질전환된 세포나, 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 뼈 대체용 액상 중합체는 외상 결함의 충전과 같은 용도에 사용될 수 있다. 또는, 이들은 정형외과용 장치 위에 피복되어 뼈 재생성을 용이하게 할 수 있다. 이러한 장치에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 플레이트, 네일, 스크류, 로드 및 봉합 앵커가 포함된다.
더욱이, 뼈 대체용 액상 중합체는 천연 또는 합성 유도되는 조직 공학 스캐폴드 및 척추 케이지로 주사하거나, 또는 이 위에 피복시킬 수 있다. 천연 조직 공학 스캐폴드에는 소장 점막 아래로부터 형성되는 것, 콜라겐, 히알루론산, 키토산 및 알기네이트가 포함된다. 이들 스캐폴드는 다공성 물질의 형태(예: 포움 또는 스폰지)로 또는 섬유상 형태(예: 직포, 편조 또는 부직포)로 존재할 수 있다.
액상 중합체, 생체 활성제, 세포 및 무기 충전제의 상대적인 양은 본 기술의 이점을 가진 후에 통상의 실험에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
하기 제시되는 실시예는 단지 기술을 목적으로 하는 것으로, 청구된 발명의 범위를 어떠한 방법으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위 및 취지내의 수많은 부가적 양태를 당해 분야의 숙련가는 용이하게 알 수 있을 것이다.
하기 실시예에서, 합성된 중합체성 왁스는 시차 주사 열량계(DSC), 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 및 핵자기 공명(NMR) 분광학을 통해 특성화된다. DSC 측정은 샘플 중량이 5 내지 10㎎인 알루미늄 샘플 팬을 사용하여 2920 모듈레이티드 시차 주사 열량계(제조원: TA Instruments) 위에서 수행한다. 샘플은 실온으로부터 100℃로 10℃/min으로 가열하고, 30℃/min으로 -40℃로 급냉시킨 다음, 10℃/min으로 100℃로 가열한다. GPC의 경우, 밀레니엄 32 소프트웨어(Millennium 32 Software) 및 410 굴절률 검출기가 있는 수 시스템을 사용한다. 분자량은 용매로서 THF를 사용하여 폴리스티렌 표준에 대해 측정한다. 양성자 NMR은 배리언 소프트웨어(Varian software)를 사용하여 400MHz NMR 분광기에서 중수소화 클로로포름에서 수득한다.
실시예 1: 폴리(글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노리놀레에이트 29.97gm(84.6mmole)를 100㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 축구공 모양 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 오일 조 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 8.47gm(84.6mmole)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 가열 테이프로 플라스크 및 어댑터의 상부 외부 주변을 감아 석신산 무수물이 승화되는 것을 방지한다. 200℃에서 3시간 동안 계속해서 반응시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색의 점성 액체이다.
정제를 위해, 중합체를 에틸 아세테이트(EtOAc 20㎖ 중 중합체 5.0gm)에 용해시키고, 분리 펀넬에 가한다. 용액을 매우 희석된 중탄산나트륨 용액 20㎖로 3회 세척한다. 펀넬을 매우 경미하게 교반한다(에멀젼의 형성을 피하기 위하여). 그 다음에, 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 중합체 용액을 경사하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액은 중력 여과하고, 증발시켜 점성의 황색 액체를 수득한다. 중합체는 진공 오븐에서 48 내지 72시간 동안 건조시키며, 이때 오븐은 40℃로 고정된다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,264dalton이고, 중량평균 분자량은 3,955dalton임을 알 수 있다.
실시예 2: 폴리(글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트)의 합성
실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 단 반응은 200℃에서 24시간 동안 유지한다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 6,624dalton이고, 중량평균 분자량은 83,214dalton임을 알 수 있다.
실시예 3: 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노올레에이트 30.0gm(84.1mmole)를 100㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 축구공 모양 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 오일조 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 8.42gm(84.1mmole)을 가하고, 온도를 200 ℃로 상승시킨다. 가열 테이프로 플라스크 및 어댑터의 상부 외부 주변을 감아 석신산 무수물이 승화되는 것을 방지한다. 200℃에서 3시간 동안 계속해서 반응시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색의 점성 액체이다.
정제를 위해, 중합체를 에틸 아세테이트(EtOAc 20㎖중 중합체 5.0gm)에 용해시키고, 분리 펀넬에 가한다. 용액을 매우 희석된 중탄산나트륨 용액 20㎖로 3회 세척한다. 펀넬을 매우 경미하게 교반한다(에멀젼의 형성을 피하기 위하여). 그 다음에, 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 중합체 용액을 경사하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액은 중력 여과하고, 증발시켜 점성의 황색 액체를 수득한다. 중합체는 진공 오븐에서 48 내지 72시간 동안 건조시키며, 이때 오븐은 40℃로 고정된다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,145dalton이고, 중량평균 분자량은 3,659dalton임을 알 수 있다.
실시예 4: 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트)의 합성
실시예 3과 동일한 방법을 사용하되, 단 반응은 200℃에서 24시간 동안 유지한다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 3,246dalton이고, 중량평균 분자량은 29,303dalton임을 알 수 있다.
실시예 5: 50:50 폴리(모노스테아로일글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노리놀레에이트 25.0gm(70.5mmole) 및 모노스테아로일 글리세롤 25.3gm(70.5mmole)을 100㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 축구공 모양 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 오일 조 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 14.1gm(141.0mmole)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 가열 테이프로 플라스크 및 어댑터의 상부 외부 주변을 감아 석신산 무수물이 승화되는 것을 방지한다. 200℃에서 3시간 동안 계속해서 반응시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 회백색 풀모양의 고체로 결정화된다.
DSC 측정결과, 융점은 32.49℃이고, 비열은 33.33J/g이다. GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,500dalton이고, 중량평균 분자량은 3,964dalton임을 알 수 있다.
실시예 6: 50:50 폴리(모노스테아로일글리세롤-코-글리세릴 모노올레에이트-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노올레에이트 25.0gm(70.1mmole) 및 모노스테아로일 글리세롤 25.2gm(70.1mmole)을 100㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 축구공 모양교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 오일 조 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 14.0gm(140.2mmole)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 가열 테이프로 플라스크 및 어댑터의 상부 외부 주변을 감아 석신산 무수물이 승화되는 것을 방지한다. 200℃에서 3시간 동안 계속해서 반응시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 회백색 풀모양의 고체로 결정화된다.
DSC 측정결과, 융점은 29.31℃이고, 비열은 32.43J/g이다. GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,406dalton이고, 중량평균 분자량은 3,739dalton임을 알 수 있다.
실시예 7: 25:75 폴리(모노스테아로일글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노리놀레에이트 37.49gm(105.8mmole) 및 모노스테아로일 글리세롤 12.64gm(35.3mmole)을 100㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 축구공 모양 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 오일 조 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 14.1gm(141.0mmole)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 가열 테이프로 플라스크 및 어댑터의 상부 외부 주변을 감아 석신산 무수물이 승화되는 것을 방지한다. 200℃에서 3시간 동안 계속해서 반응시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 매우 점성인 밝은 호박색 액체이다.
정제를 위해, 중합체를 에틸 아세테이트(EtOAc 20㎖중 중합체 5.0gm)에 용해시키고, 분리 펀넬에 가한다. 용액을 매우 희석된 중탄산나트륨 용액 20㎖로 3회 세척한다. 펀넬을 매우 경미하게 교반한다(에멀젼의 형성을 피하기 위하여). 그 다음에, 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 중합체 용액을 경사하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액은 중력 여과하고, 증발시켜 점성의 황색 액체를 수득한다. 중합체는 진공 오븐에서 48 내지 72시간 동안 건조시키며, 이때 오븐은 40℃로 고정된다.
DSC 측정결과, 융점은 약 20℃이다. GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,115dalton이고, 중량평균 분자량은 3,326dalton임을 알 수 있다.
실시예 8: 25:75 폴리(모노스테아로일글리세롤-코-글리세릴 모노올레에이트-석시네이트)의 합성
글리세릴 모노올레에이트 44.12gm(123.8mmole) 및 모노스테아로일 글리세롤 14.79gm(41.3mmole)을 100㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 축구공 모양 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 오일 조 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 16.51gm(165.0mmole)을 가하고, 온도를 200℃로 상승시킨다. 가열 테이프로 플라스크 및 어댑터의 상부 외부 주변을 감아 석신산 무수물이 승화되는 것을 방지한다. 200℃에서 3시간 동안 계속해서 반응시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색의 점성 액체이다.
정제를 위해, 중합체를 에틸 아세테이트(EtOAc 20㎖중 중합체 5.0gm)에 용해시키고, 분리 펀넬에 가한다. 용액을 매우 희석된 중탄산나트륨 용액 20㎖로 3회 세척한다. 펀넬을 매우 경미하게 교반한다(에멀젼의 형성을 피하기 위하여). 그 다음에, 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 중합체 용액을 경사하고, 황산마그네슘으로 약 1시간 동안 건조시킨다. 용액은 중력 여과하고, 회전증발시켜 점성의 황색 액체를 수득한다. 중합체는 진공 오븐에서 48 내지 72시간 동안 건조시키며, 이때 오븐은 40℃로 고정된다.1H NMR로 용매가 모두 제거되었는지를 확인할 수 있다.
DSC 측정결과, 융점은 18.18℃이고, 비열은 18.29J/g이다. GPC 측정결과, 수평균 분자량은 1,933dalton이고, 중량평균 분자량은 7,122dalton임을 알 수 있다.
실시예 9: 폴리(모노데카노일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노데카노일-rac-글리세롤 15.0gm(60.9mmole)를 50㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 테플론 축구공 모양 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 개시시킨다. 반응 온도는 140℃로 상승시킨다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 6.09gm(60.9mmole)을 가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시킨다. 반응물을 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 밝은 호박색 액체이다. 10일 이내에 미소 결정이 형성되기 시작한다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 1,460dalton이고, 중량평균 분자량은 3,929dalton임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선 (3H), 1.34 다중선 (12H), 1.62 다중선 (2H), 2.32 다중선 (2H), 2.72 다중선 (2H), 4.15 다중선 (2H), 4.35 다중선 (2H), 5.29 다중선 (2H).
실시예 10: 폴리(모노라우로일-rac-글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노라우로일 글리세롤 14.0gm(50mmole)를 50㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 플라스크는 140℃로 가열한다. 140℃에 이르면, 석신산 무수물 5.0gm(50mmole)을 가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시킨다. 3시간후, 반응 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 암황색 액체이다. 7일 이내에 미소 결정이 형성되기 시작한다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 1,284dalton이고, 중량평균 분자량은 2,198dalton임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.85 삼중선(3H), 1.17 다중선 (16H), 1.6 다중선 (2H), 2.29 다중선 (2H), 2.6 다중선 (4H), 4.23 다중선 (4H), 5.27 다중선 (2H).
실시예 11: 폴리(모노카프로일 글리세롤-코-석시네이트)의 합성
모노카프릴로일 글리세롤 15.0gm(68.7mmole)를 50㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 적용시킨다. 플라스크는 140℃로 가열한 다음, 석신산 무수물 6.88gm(68.7mmole)을 가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 용액은 이 온도에서 3시간 동안 유지시킨다. 3시간후, 플라스크를 오일 조로부터 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 중합체는 담황색의 점성 액체이다. 중합체는 7 내지 10일 이내에 매우 서서히 결정화되기 시작한다.
GPC 측정결과, 수평균 분자량은 1,349dalton이고, 중량평균 분자량은 2,301dalton임을 알 수 있다.1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.86 삼중선 (3H), 1.25 다중선 (8H), 1.6 다중선 (2H), 2.30 다중선 (2H), 2.65 다중선 (4H), 4.13 다중선 (2H), 4.33 다중선 (2H), 5.26 다중선 (1H).
실시예 12: 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 실온 고체의 합성
모노스테아로일 글리세롤 8.0gm(22.3mmole)을 50㎖용의 무수 일구 환저 플라스크에 가한다. 교반 바아를 가하고, 질소 주입구 어댑터를 연결한다. 반응 플라스크를 실온의 오일 조에 넣고, 질소 블랭킷를 개시시킨다. 플라스크는 140℃로 가열하고, 석신산 무수물 4.46gm(44.6mmole)을 가한다. 온도를 200℃로 상승시키고, 22.5시간 동안 유지시킨다. 플라스크를 오일 조로부터 제거하여 실온으로 냉각시킨다. 용액이 결정화되면, 탈유리질화시키고, 유리 단편을 세정한다. 중합체는 호박색 고체이다.
DSC 측정결과, 융점은 48.41℃이고, 비열은 73.98J/g이다. GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,546dalton이고, 중량평균 분자량은 43,002dalton임을 알 수 있다.
실시예 13: 리스페리돈 파모에이트 충전된 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 마이크로 입자의 형성
폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 중합체는 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체 10gm을 50㎖ 비이커에 가하고, 110℃로 가열하여 중합체를 용융시킨다. 분말 형태의 약물인 리스페리돈 파모에이트 5.34gm을 자기 교반기를 사용하여 중합체 용융물로 분산시키고 현탁시켜 중합체 혼합물중 40% 약물을 형성한다. 경사 가열 메카니즘을 사용하여 승온에서 수 초 동안 중합체 용융물에 대한 약물의 노출을 제한한다.
약물/중합체 혼합물을 회전식 디스크 장치 위에서 약물/중합체 마이크로 입자로 전환시킨다. 약물/중합체 혼합물은 먼저 110℃로 평형화시킨 다음, 3.5gm/sec의 조절된 속도로 8,000rpm에서 작동하는 4" 회전식 디스크의 중심으로공급한다. 디스크 표면은 유도 가열 메카니즘을 사용하여 130℃로 가열하여 약물/중합체 혼합물이 디스크 표면 위에 액체 상태로 존재하도록 보장한다. 디스크의 회전으로 약물/중합체 혼합물의 액상 박막이 디스크 표면 위에 형성되도록 한다. 액상 필름은 디스크 표면으로부터 밖으로 방사상으로 퍼지며, 회전식 디스크 장치 챔버에서 질소와 접촉하는 경우에 소적이 고형화되어 약물/중합체 마이크로 입자를 형성하게 된다. 공정은 질소 블랭킷하에 수행하여 승온에서 중합체 분해를 방지한다. 그 다음에, 고체 마이크로 입자는 사이클론 분리기를 사용하여 수거한다. 이 공정을 사용하여 제조한 마이크로 입자는 평균 입자크기가 약 100㎛이다.
실시예 14: 액상 중합체에 현탁된 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 마이크로 입자로부터 리스페리돈 파모에이트의 시험관내 서방출
리스페리돈 파모에이트 충전된 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 마이크로 입자는 실시예 13에 기술된 바와 같이 형성한다. 액상 폴리(올레오일글리세리드 석시네이트)는 실시예 14에 기술된 바와 같이 제조한다. 마이크로 입자는 입자 0.75gm을 액상 중합체 0.95gm으로 혼합시킴으로써 액체로 분산시켜 마이크로 입자/액상 현탁액을 형성한다.
시험관내 방출 연구는 생리학적 조건하에 완충액 매질중 마이크로 입자 및 마이크로 입자/액상 현탁액을 사용하여 수행한다. 마이크로 입자 약 20㎎ 또는 마이크로 입자/액상 현탁액 45㎎을 인산염 완충된 염수 용액 30㎖를 함유하는 50㎖ 시험관에 가한다. 시험관을 일정한 온도의 수조에 가하고, 시험 기간 동안 37℃에서 유지한다. 매시점에 마이크로 입자로부터 약물 방출을 측정하기 위하여, 완충액 5㎖를 제거하고, 0.2㎛ 필터를 통해 여과한다. 방출되는 약물의 양은 리스페리돈 표준에 대해 HP1100 기구에서 HPLC 측정으로 결정한다.
시험관내에서, 마이크로 입자 단독으로부터의 방출에 대한 마이크로 입자/액상 현탁액으로부터의 방출이 도 1에 제시되어 있다. 도면은 보다 많은 약물이 마이크로 입자/액상 현탁액으로부터보다도 마이크로 입자 단독으로부터 7일내에 방출됨을 나타내고 있다.
실시예 15: 수성 담체에 대한 액상 중합체에 현탁된 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 마이크로 입자로부터의 리스페리돈 파모에이트의 생체내 서방출
단일 용량의 근육내 약동학적 연구는 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-석시네이트) 마이크로 입자로부터의 리스페리돈 파모에이트를 사용하여 비이글 독에서 수행한다. 이 연구에서 사용되는 동물은 동물 보호 법령(Animal Welfare Act)의 현행 요건에 따라 취급하고 유지한다. 상기 공공 법률의 이행은 동물 보호 규약(Animal Welfare regulations)(9 CFR)을 실험실용 동물의 보호 및 이용에 대한 지침에 공표된 현행 표준에 포함시키고 따름으로써 수행한다.
중합체 마이크로 입자중 32% 약물을 실시예 13에 기술된 바와 같이 형성한다. 액상 폴리(올레오일글리세리드 석시네이트)는 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조한다. 일부 마이크로 입자를 실시예 14에 기술된 바와 같이 액체로 분산시켜마이크로 입자/액상 현탁액을 형성한다.
한 연구에서, 마이크로 입자는 주사를 위해 수성 비히클(히알루론산)을 사용하여 5㎎/㎏의 용량으로 투여한다. 두번째 연구에서는, 마이크로 입자/액상 현탁액 5㎎/㎏을 주사를 통해 투여한다. 시간의 함수로서의 평균 혈장 농도값은 HPLC에 의해 측정한다.
시간의 함수로서의 평균 혈장 농도값이 도 2에 제시되어 있다. 치료학적 수준은 10ng/㎖에 이른다. 도면은 수성 담체중 32% 약물 부하된 입자가 21일간의 치료학적 수준으로 서방출시킨 다음 작은 파열이 생기는 것으로 나타내고 있다. 한편, 마이크로 입자/액상 현탁액은 약 28일간의 서방출에 이어서 억제된 약물 파열을 나타낸다.
실시예 16: 뼈 대체 물질로서의 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트) 액상 중합체
뼈 대체 연구는 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트) 액체를 사용하여 수컷의 뉴질랜드산 백색 래빗에서 수행한다. 이 연구에 사용되는 동물은 동물 보호 법령의 현행 요건에 따라 취급하고 유지한다. 상기 공공 법률의 이행은 동물 보호 규약(9 CFR)을 실험실용 동물의 보호 및 이용에 대한 지침에 공표된 현행 표준에 포함시키고 따름으로써 수행한다.
액상 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트)는 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체는 주름진 알루미늄 시일 및격막으로 밀봉시킨 유리 바이알에서 가열 멸균시킨다. 바이알은 160℃로 2시간 동안 오븐에서 가열한다. 그 다음에, 바이알의 외부는 바이알을 멸균된 라미나 유동 후드로 도입시키기 전에 이소프로판올 및 탈이온수의 70/30 혼합물을 사용하여 세정한다. 이어서, 중합체는 멸균 후드에서 3㏄의 멸균 주사기로 부하하여, 결함이 채워질 때 까지 네 마리의 래빗의 요골 결함(2 내지 2.5㎝)으로 주사한다. 외이식편은 8주째에 취한다.
네 개의 결함중 두 개에서, 뼈 재생성 또는 뼈 브릿징(bone bridging)을 관찰한다. 방사선 데이터로부터, 이들 두 경우에서 결함의 점진적인 치유를 알 수 있다. 뼈 브릿징이 생성된 경우에, 이 결과는 4주 이내에 완전히 성취되는 것으로 나타났다. 8주까지, 뼈는 재피질화되는 것으로 나타났고, 이는 전체 조직학으로 확인된다.
실시예 17: 뼈 대체 물질로서의 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)와 혼합된 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트) 액상 중합체
뼈 대체 연구는 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트) 액상 중합체 및 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)의 혼합물을 사용하여 수컷의 뉴질랜드산 백색 래빗에서 수행한다. 이 연구에 사용되는 동물은 동물 보호 법령의 현행 요건에 따라 취급하고 유지한다. 상기 공공 법률의 이행은 동물 보호 규약(9 CFR)을 실험실용 동물의 보호 및 이용에 대한 지침에 공표된 현행 표준에 포함시키고 따름으로써 수행한다.
액상 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노리놀레에이트-석시네이트)는 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체는 주름진 알루미늄 시일 및 격막으로 밀봉시킨 유리 바이알에서 가열 멸균시킨다. 바이알은 160℃로 2시간 동안 오븐에서 가열한다. 그 다음에, 바이알의 외부는 바이알을 멸균된 라미나 유동 후드로 도입시키기 전에 이소프로판올 및 탈이온수의 70/30 혼합물을 사용하여 세정한다. 이어서, 멸균 후드로 래빗 DBM(제조원: VTS Inc.; Kent, WA)의 팩킷 2.1㏄를 부하한다. 액상 중합체는 2:1의 DBM 대 중합체 담체의 비로 스테인레스 스틸 스패튤라를 사용하여 멸균 페트리 디시에서 DBM과 혼합하여 67중량% DBM의 페이스트형 제형을 형성한다. 그 다음에, 제형은 절단된 말단을 갖는 멸균 주사기로 부하한다. 충전 용적은 0.5㏄이고, 각각의 주사기는 멸균 후드로부터 제거하기 전에 예비 오토클레이브화 멸균 포우치로 포장한다.
이들 샘플을 5마리 래빗의 요골 결함에 이식하는 외과적 방법은 다음과 같다. 세로방향 피부 절제를 우측 앞다리의 중간 1/3에서 수행한다. 그 다음에, 근육으로부터 골막을 분리하고, 17㎜ 골골막의 결함을 요골에 만든다. 요골 단편은 진동 톱 부속장치가 장착된 공기 분말 미니 드라이버를 사용하여 절단한다. 결함은 요골수근골 관절에 약 2.0 내지 2.5㎝ 가까이에 위치한다. 어떠한 부가의 고정장치 또는 하드웨어도 사지를 안정화시키는데 필요치않은데, 이는 척골에 의한 앞다리의 버팀에 기인한다. 샘플은 결함이 채워질 때 까지 상기 제조된 주사기로부터 요골 결함으로 중합체를 주사(-0.3㏄)하여 이식시킨다. 모든 절개는 조작 완료시 재흡수성 봉합사의 다층으로 덮는다.
방사선 데이터는 이식편 부위를 모니터하기 위하여 2주 마다 취한다. 외이식편은 8주째에 취하고, 5개의 경우 모두, 뼈 브릿징이 생성된다. 5개의 경우중 3개의 결함 부위가 함몰되고, 일반적으로, 부위는 조직화된 구조가 없는 확산 패턴을 반영한다. 2주만큼 초기에, 결함 부위는 흐리며, DBM의 골유도성을 강조하는 것이다.
실시예 18: 뼈 대체 물질로서의 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)와 혼합된 25:75 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체
뼈 대체 연구는 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체 및 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)의 혼합물을 사용하여 수컷의 뉴질랜드산 백색 래빗에서 수행한다.
액상 25:75의 폴리(모노스테아로일 글리세롤-코-글리세릴 모노올레에이트-석시네이트)는 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체는 가열 멸균시키고, DBM과 혼합하여, 실시예 17에 사용된 방법을 따르는 5마리의 래빗의 요골에 만들어진 결함에 이식한다.
방사선 데이터는 이식편 부위를 모니터하기 위하여 2주 마다 취한다. 외이식편은 8주째에 취하고, 5개의 경우 모두, 뼈 브릿징이 생성된다. 실시예 17에서와 같이, 결함 부위중 일부는 함몰되나, 일반적으로, 방사선 데이터는 새로 형성된 뼈에 다소 보다 조직화된 다공질 외관을 나타낸다. 2주째에, 결함 부위는 흐리며, DBM의 골유도성을 강조하는 것이다.
실시예 19: 뼈 대체 물질로서의 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)와 혼합된 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체
뼈 대체 연구는 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체 및 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)의 혼합물을 사용하여 수컷의 뉴질랜드산 백색 래빗에서 수행한다.
액상 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트)는 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조한다. 중합체는 가열 멸균시키고, DBM과 혼합하여, 실시예 17에 사용된 방법을 따르는 5마리의 래빗의 요골에 만들어진 결함에 이식한다.
방사선 데이터는 이식편 부위를 모니터하기 위하여 2주 마다 취한다. 외이식편은 8주째에 취하고, 5개의 경우 모두, 뼈 브릿징이 생성된다. 관찰된 치유는 실시예 2 및 3에서 관찰된 것에 비하여 진보적이다. 결함 부위중 3개는 완전한 브릿징 뿐만 아니라, 명백한 재피질화의 증거를 나타낸다. 한 경우에, 골수강의 회복이 명백하다. 2주째에, 결함 부위는 흐리며, DBM의 골유도성을 강조하는 것이다. 이러한 탁함이 가시적인 정도는 다른 실시예 17 및 18에서보다 압도적이다.
실시예 20: 올레오일 클로라이드로 말단 캡핑된 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체
중합체는 실시예 3의 방법을 따라 제조하되, 단 500㎖ 일구 환저 플라스크에서 글리세롤 모노올레에이트 253.12g(0.71mol) 및 석신산 무수물 70.05g(0.7mol)을사용한다. GPC 측정결과, 수평균 분자량은 2,280dalton이고, 중량평균 분자량은 4,040dalton이다.
말단 캡핑 방법은 300㎖ 3구 환저 플라스크에서 메틸렌 클로라이드 75㎖에 중합체 25.2g을 용해시켜 수행하고, 여기에 트리에틸 아민 3.35g을 산 스캐빈저로서 가한다. 플라스크에는 테플론 패들이 있는 유리 교반기, 온도계 및 N2주입구/배출구 니들이 있는 격막이 장착되어 있다. 플라스크는 얼음/NaCl 슬러시 조에 넣고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 질소 블랭킷을 격막을 통해 반응에 대해 가한다.
글로브 박스에, 올레오일 클로라이드 9.74g을 기밀성 시린지로 중량을 재고, 니들은 고무 스토퍼를 사용하여 막는다. 올레오일 클로라이드는 온도계에 기록된 바와 같이 반응 온도가 2 내지 7℃를 유지하도록 소적 형태로 격막을 통해 냉각된 반응 혼합물에 가한다. 올레오일 클로라이드의 완전한 부가 후에, 반응은 다시 2시간 동안 계속해서 교반시킨다. 여전히 교반하면서, 슬러시 조를 제거하고, 반응 혼합물은 실온이 되도록 하며, 이때 에탄올 2㎖를 용액에 가하여, 1시간 동안 교반하여 과량의 올레오일 클로라이드와 반응시킨다. 교반을 멈추고, 반응물을 막고, 냉장고에서 밤새 방치시킨다.
트리에틸아민 하이드로클로라이드 염은 진공 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크는 찬 메틸렌 클로라이드 25㎖로 2회 세척한다. 생성물 함유 메틸렌 클로라이드 용액을 500㎖ 분리 펀넬로 옮기고, 동일 용적의 1.0M HCl로 2회 세척한 다음,동일 용적의 염수 용액으로 2회 세척한다. 그 다음에, 유기층은 황산마그네슘으로 건조시킨다.
황산마그네슘은 셀라이트 위에서 진공 여과에 의해 제거한다. 마지막으로, 말단 캡핑된 중합체 뒤에 잔류하는 메틸렌 클로라이드는 회전식 증발기 상에서 증발에 의해 제거하고, 일정한 중량이 될 때 까지 실온에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.84 삼중선, 1.29 이중선, 1.63 다중선, 2.01 다중선, 2.30 다중선, 2.45 삼중선, 2.63 다중선, 4.23 다중선 및 5.34 다중선. 말단 캡핑 반응에 이어서, 출발 중합체에 대한 δ 3.5-3.8에서 말단 하이드록실 말단 그룹에 해당되는 피크는 기준선 위에서 분해되지 않으며, 이는 말단 하이드록실 그룹이 에스테르로 전환됨을 나타내는 것이다.
중합체는 160℃에서 2시간 동안 가열 멸균시키고, 실시예 17에 사용된 방법을 따라 DBM과 혼합하여 뼈 대체 물질을 제조한다.
실시예 21: 아세틸 클로라이드로 말단 캡핑된 폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체
폴리(글리세릴 모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체는 실시예 20의 방법을 따라 제조한다.
아세틸 클로라이드 2.6g을 사용하는 말단 캡핑 방법은 실시예 20에 기술된것과 동일한 방법을 사용하여 수행하되, 단 메틸렌 클로라이드중 중합체 25.04g을 사용하고, 여기에 트리에틸아민 3.35g을 산 스캐빈저로서 가한다. 말단 캡핑된 중합체 생성물은 일정한 중량이 될 때 까지 80℃에서 진공 오븐에서 건조시킨다.
1H NMR은 다음의 피크를 나타낸다: δ 0.85 삼중선, 1.30 이중선, 1.61 다중선, 2.02 다중선, 2.32 다중선, 2.62 삼중선, 4.23 다중선 및 5.33 다중선. 말단 캡핑 반응에 이어서, 출발 중합체에 대한 δ 3.5-3.8에서 말단 하이드록실 말단 그룹에 해당되는 피크는 기준선 위에서 분해되지 않으며, 이는 말단 하이드록실 그룹이 에스테르로 전환됨을 나타내는 것이다.
실시예 22: 뼈 대체 물질로서의 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)와 혼합된 말단 캡핑된 폴리(모노올레에이트-석시네이트) 액상 중합체
뼈 대체 연구는 실시예 21에 기술된 바와 같이 말단 캡핑된 액상 중합체 및 탈염화 뼈 매트릭스(DBM)의 혼합물을 사용하여 수컷의 뉴질랜드산 백색 래빗에서 수행한다.
중합체는 160℃에서 2시간 동안 가열 멸균시키고, DBM과 혼합하여, 멸균된 샘플은 실시예 17과 같이 5마리의 래빗의 요골에 만들어진 결함에 이식한다.
본 발명은 약제학적 및 의학적 적용시 사용하기 위한 생체 흡수성이고 생체적합성인 중합체성 액체에 관한 것이다.

Claims (30)

  1. 다염기산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고, 시차 주사 열량계로 측정한 융점이 약 40℃ 미만인, 생체 흡수성이고 생체 적합성인 합성 액상 중합체를 포함하는 의료용 장치.
  2. 제1항에 있어서, 액상 중합체가 다염기산 또는 이의 유도체와 모노글리세리드와의 반응 생성물을 포함하고, 모노글리세리드가 지방산과 폴리올과의 반응 생성물을 포함하는 의료용 장치.
  3. 제2항에 있어서, 다염기산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산, 푸마르산, 말레산, 말레산 무수물, 혼합 무수물, 에스테르, 활성화된 에스테르 및 산 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료용 장치.
  4. 제2항에 있어서, 모노글리세리드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료용 장치.
  5. 제4항에 있어서, 다염기산 유도체가 석신산 무수물인 의료용 장치.
  6. 제4항에 있어서, 다염기산이 석신산인 의료용 장치.
  7. 제1항에 있어서, 액상 중합체가 액상 공중합체를 포함하는 의료용 장치.
  8. 제7항에 있어서, 액상 공중합체가 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 다염기산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 의료용 장치.
  9. 제7항에 있어서, 액상 공중합체가 다염기산 또는 이의 유도체와, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 모노글리세리드와의 반응 생성물을 포함하는 의료용 장치.
  10. 제7항에 있어서, 액상 공중합체가 다염기산 또는 이의 유도체; 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세리드, 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄형 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄형 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 의료용 장치.
  11. 제1항에 있어서, 유효량의 생체 활성제를 추가로 포함하는 의료용 장치.
  12. 제1항에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아민, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 캡핑 잔기를 추가로 포함하는 의료용 장치.
  13. 제1항에 있어서, 액상 중합체를 함유하는 연조직 회복 물질을 포함하는 의료용 장치.
  14. 제1항에 있어서, 액상 중합체를 함유하는 연조직 강화 물질을 포함하는 의료용 장치.
  15. 제1항에 있어서, 액상 중합체의 피복물을 포함하는 의료용 장치.
  16. 제15항에 있어서, 외과용 제품이 봉합사, 스텐트, 니들, 혈관계 이식편, 스텐트-이식편 조합물, 메시, 조직 공학 스캐폴드, 핀, 클립, 스테이플, 필름, 시트, 포움, 앵커, 스크류 및 플레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료용 장치.
  17. 다염기산 또는 이의 유도체, 지방산 및 폴리올의 반응 생성물을 포함하고 시차 주사 열량계로 측정한 융점이 약 40 ℃ 미만인 액상 중합체와 유효량의 생체 활성제를 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 액상 중합체가 다염기산 또는 이의 유도체와 모노글리세리드와의 반응 생성물을 포함하고, 모노글리세리드가 지방산과 폴리올과의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 다염기산 또는 이의 유도체가 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산, 디글리콜산 무수물, 글루타르산, 글루타르산 무수물, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세박산 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 모노글리세리드가 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 다염기산 유도체가 석신산 무수물인 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 다염기산이 석신산인 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 액상 중합체가 액상 공중합체를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 액상 공중합체가 지방산, 폴리올, 및 석신산, 석신산 무수물, 말산, 타르타르산, 시트르산, 디글리콜산 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 다염기산 또는 이의 유도체의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 액상 공중합체가 다염기산 또는 이의 유도체와, 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 모노글리세리드와의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 액상 공중합체가 다염기산 또는 이의 유도체; 모노스테아로일 글리세롤, 모노팔미토일 글리세롤, 모노미리시토일 글리세롤, 모노카프로일 글리세롤, 모노데카노일 글리세롤, 모노라우로일 글리세롤, 모노리놀레오일 글리세롤 및 모노올레오일 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노글리세리드, 및 에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 비스-2-하이드록시에틸 에테르, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올, 기타 디올, 선형 폴리(에틸렌 글리콜), 측쇄형 폴리(에틸렌 글리콜), 선형 폴리(프로필렌 글리콜), 측쇄형 폴리(프로필렌 글리콜), 선형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜) 및 측쇄형 폴리(에틸렌-코-프로필렌 글리콜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부가 폴리올의 반응 생성물을 포함하는 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 생체 활성제가 항감염제; 진통제; 식욕감퇴제; 구충제; 관절염 치료제; 천식약; 항경련제; 항우울증제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 소염제; 편두통 치료제; 항구토제; 항종양제; 항파킨슨병제; 진양제; 항정신병제; 해열제, 진경제, 항콜린작용제; 교감신경 흥분제; 크산틴 유도체; 칼슘 채널 차단제; 베타-차단제; 항부정맥제; 항고혈압제; 이뇨제; 혈관 확장제; 중추 신경계 자극제; 충혈 제거제; 호르몬; 스테로이드; 최면제; 면역억제제; 근육 이완제; 부교감신경억제제; 정신 자극제; 진정제; 신경안정제; 천연 단백질 또는 유전 공학적 단백질, 다당류, 당단백질 또는 지질 단백질; 올리고뉴클레오티드, 항체, 항원, 콜린 효능제, 화학 요법제, 지혈제, 응혈 용해제, 방사성 제제 및 정균제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  28. 제17항에 있어서, 생체 활성제가 리스페리돈인 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 생체 활성제가 에리트로포이에틴인 조성물.
  30. 제17항에 있어서, 생체 활성제가 라파마이신인 조성물.
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CA (1) CA2423999C (ko)
TW (1) TWI313179B (ko)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6179840B1 (en) 1999-07-23 2001-01-30 Ethicon, Inc. Graft fixation device and method
US20020095157A1 (en) 1999-07-23 2002-07-18 Bowman Steven M. Graft fixation device combination
CA2365376C (en) 2000-12-21 2006-03-28 Ethicon, Inc. Use of reinforced foam implants with enhanced integrity for soft tissue repair and regeneration
US7700819B2 (en) 2001-02-16 2010-04-20 Kci Licensing, Inc. Biocompatible wound dressing
US7763769B2 (en) * 2001-02-16 2010-07-27 Kci Licensing, Inc. Biocompatible wound dressing
US6967234B2 (en) * 2002-12-18 2005-11-22 Ethicon, Inc. Alkyd-lactone copolymers for medical applications
US7034037B2 (en) 2001-06-29 2006-04-25 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin
US7030127B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-18 Ethicon, Inc. Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes
US7005136B2 (en) 2002-03-29 2006-02-28 Ethicon, Inc. Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7326426B2 (en) 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7368125B2 (en) * 2002-06-05 2008-05-06 Ethicon, Inc. Amphiphilic polymers for medical applications
US7026374B2 (en) * 2002-06-25 2006-04-11 Aruna Nathan Injectable microdispersions for medical applications
US7101566B2 (en) * 2002-06-28 2006-09-05 Ethicon, Inc. Polymer coated microparticles for sustained release
US7824701B2 (en) 2002-10-18 2010-11-02 Ethicon, Inc. Biocompatible scaffold for ligament or tendon repair
US20040078090A1 (en) 2002-10-18 2004-04-22 Francois Binette Biocompatible scaffolds with tissue fragments
US6872799B2 (en) * 2002-12-18 2005-03-29 Ethicon, Inc. Functionalized polymers for medical applications
US6866860B2 (en) 2002-12-19 2005-03-15 Ethicon, Inc. Cationic alkyd polyesters for medical applications
US8197837B2 (en) 2003-03-07 2012-06-12 Depuy Mitek, Inc. Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof
US8226715B2 (en) 2003-06-30 2012-07-24 Depuy Mitek, Inc. Scaffold for connective tissue repair
US10583220B2 (en) 2003-08-11 2020-03-10 DePuy Synthes Products, Inc. Method and apparatus for resurfacing an articular surface
US7375077B2 (en) * 2003-09-19 2008-05-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois In vivo synthesis of connective tissues
US7316822B2 (en) 2003-11-26 2008-01-08 Ethicon, Inc. Conformable tissue repair implant capable of injection delivery
US7901461B2 (en) 2003-12-05 2011-03-08 Ethicon, Inc. Viable tissue repair implants and methods of use
US11395865B2 (en) 2004-02-09 2022-07-26 DePuy Synthes Products, Inc. Scaffolds with viable tissue
CA2557231C (en) * 2004-03-05 2013-12-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Multi-phased, biodegradable and osteointegrative composite scaffold for biological fixation of musculoskeletal soft tissue to bone
US8221780B2 (en) 2004-04-20 2012-07-17 Depuy Mitek, Inc. Nonwoven tissue scaffold
US8137686B2 (en) 2004-04-20 2012-03-20 Depuy Mitek, Inc. Nonwoven tissue scaffold
KR101162915B1 (ko) * 2004-07-28 2012-07-09 에디컨인코포레이티드 최소 침습성 의료용 임플란트 및 삽입 장치와 그 사용 방법
US7150929B2 (en) * 2004-12-29 2006-12-19 Utc Fuel Cells, Llc Fuel cell coolers with inverse flow and condensation zone
US20070087059A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-19 Frank Everaerts Bioactive delivery matrix compositions and methods
EP2500015A1 (en) 2006-12-05 2012-09-19 Landec Corporation Delivery of drugs
US8399007B2 (en) 2006-12-05 2013-03-19 Landec Corporation Method for formulating a controlled-release pharmaceutical formulation
US8753391B2 (en) 2007-02-12 2014-06-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fully synthetic implantable multi-phased scaffold
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
US8114883B2 (en) 2007-12-04 2012-02-14 Landec Corporation Polymer formulations for delivery of bioactive materials
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8481065B2 (en) * 2009-12-18 2013-07-09 Howmedica Osteonics Corp. Post irradiation shelf-stable dual paste direct injectable bone cement precursor systems and methods of making same
US9173978B2 (en) 2010-09-22 2015-11-03 Ethicon, Inc. Bioabsorbable polymeric compositions, processing methods, and medical devices therefrom
US10182973B2 (en) 2010-11-10 2019-01-22 Stryker European Holdings I, Llc Polymeric bone foam composition and method
US8945207B2 (en) * 2010-12-20 2015-02-03 Graftcraft I Göteborg Ab Removable stent and method of production
WO2013090878A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Vascudyne, Llc Coronary artery bypass grafts and vascular conduites
US9642933B2 (en) 2012-01-30 2017-05-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions comprising bioadhesives and methods of making the same
WO2014015246A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions
EP2941482B1 (en) 2013-01-04 2020-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions comprising citrate and applications thereof
US20160296664A1 (en) 2013-04-12 2016-10-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for host cell homing and dental pulp regeneration
JP2016527006A (ja) 2013-07-19 2016-09-08 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド 骨成長を促進するための方法、システム、及び組成物
US9522189B2 (en) * 2013-12-20 2016-12-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Topical gel compositions including poly(monostearoyl glycerol-co-succinate) polymer and methods for enhancing the topical application of a benefit agent
US11045589B2 (en) 2017-09-22 2021-06-29 Becton, Dickinson And Company 4% trisodium citrate solution for use as a catheter lock solution
US20220370679A1 (en) * 2019-10-03 2022-11-24 University Of North Carolina At Chapel Hill Injectable and moldable tissue-mimetic elastomers and methods related thereto

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB630924A (en) 1946-05-04 1949-10-24 Bakelite Corp Alkyd resins
US2895930A (en) 1955-06-28 1959-07-21 Bradley & Vrooman Company Water emulsion of polymerizable epoxide group containing oil modified alkyd and formaldehyde condensation resins
US3278464A (en) 1961-12-08 1966-10-11 Hooker Chemical Corp Phosphonated polymers
DE1694845A1 (de) 1967-02-25 1971-08-05 Ruetgerswerke Ag Polyester-Formmassen
US3806479A (en) 1972-06-14 1974-04-23 Sherwin Williams Co Ester-containing liquid polyols
US3997512A (en) 1973-11-21 1976-12-14 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same
US3978203A (en) * 1974-07-12 1976-08-31 Dynatech Corporation Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices
US4076798A (en) 1975-05-29 1978-02-28 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition
US4048256A (en) 1976-06-01 1977-09-13 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4122129A (en) 1976-06-01 1978-10-24 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4118470A (en) 1976-06-01 1978-10-03 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4095600A (en) 1976-06-01 1978-06-20 American Cyanamid Company Normally-solid, bioabsorbable, hydrolyzable, polymeric reaction product
US4163073A (en) 1977-07-05 1979-07-31 Union Carbide Corporation Process for treating inorganic siliceous surfaces
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
DE3041073C2 (de) * 1980-10-31 1986-01-02 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Wollwachssubstitute
US4419139A (en) 1982-03-24 1983-12-06 University Of Southern Mississippi Process for preparing coating binders from vegetable oil material
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US5902741A (en) 1986-04-18 1999-05-11 Advanced Tissue Sciences, Inc. Three-dimensional cartilage cultures
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5306311A (en) 1987-07-20 1994-04-26 Regen Corporation Prosthetic articular cartilage
WO1989008694A1 (en) 1988-03-14 1989-09-21 Novo-Nordisk A/S Granulate detergent enzyme product, method for production thereof, use thereof, and detergent containing such product
DE3825211A1 (de) 1988-07-25 1990-02-01 Henkel Kgaa Verbesserte koerperresorbierbare knochenwachse (iii)
CA2031532C (en) 1989-04-25 2003-02-25 Joseph P. Vacanti Method for implanting large volumes of cells on polymeric matrices
US5308629A (en) * 1990-01-31 1994-05-03 Alfa-Laval Food Engineering Ab Method and plant for improving keeping qualities of food products
US5137743A (en) * 1990-09-07 1992-08-11 Opta Food Ingredients, Inc. Foods having an oil phase thickened with an oil soluble polyester
DK13491D0 (da) 1991-01-25 1991-01-25 Novo Nordisk As Anvendelse af et enzymholdigt granulat og fremgangsmaade til fremstilling af et forderstof i tabletform
SE9100610D0 (sv) 1991-03-04 1991-03-04 Procordia Ortech Ab Bioresorbable material for medical use
US5879920A (en) 1991-10-07 1999-03-09 Genencor International, Inc. Coated enzyme-containing granule
JPH05194189A (ja) * 1991-10-23 1993-08-03 Boehringer Ingelheim Kg 乳酸に基づくオリゴマー及び／又はポリマーの半固形混合物、それらの製造方法並びに吸収性埋め込み物としてのそれらの使用
JP3524919B2 (ja) 1991-10-30 2004-05-10 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 臓器移植のための予備血管新生されたポリマー性移植片
US5219980A (en) 1992-04-16 1993-06-15 Sri International Polymers biodegradable or bioerodiable into amino acids
US5308923A (en) 1992-06-16 1994-05-03 Raychem Corporation Enclosure assembly for telecommunication cables
SK277092A3 (en) * 1992-09-07 1996-08-07 Galena As Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides
DE4243904A1 (de) 1992-12-23 1994-06-30 Roth Technik Gmbh Katalysator
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
WO1994025079A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Massachusetts Institute Of Technology Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation
US5411554A (en) 1993-07-20 1995-05-02 Ethicon, Inc. Liquid polymer filled envelopes for use as surgical implants
US5442033A (en) 1993-07-20 1995-08-15 Ethicon, Inc. Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide
JP3220331B2 (ja) 1993-07-20 2001-10-22 エチコン・インコーポレーテツド 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類
US5359026A (en) 1993-07-30 1994-10-25 Cargill, Incorporated Poly(lactide) copolymer and process for manufacture thereof
JPH07112940A (ja) 1993-08-26 1995-05-02 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法
US6149953A (en) * 1993-11-08 2000-11-21 Delta Food Group, Inc. Seeded microcapsules
EP0744940B1 (en) 1994-02-17 1998-11-11 MODI, Pankaj Drugs, vaccines and hormones in polylactide coated microspheres
US5599852A (en) 1994-10-18 1997-02-04 Ethicon, Inc. Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation
AU706434B2 (en) 1994-10-18 1999-06-17 Ethicon Inc. Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation
US6335383B1 (en) 1994-10-18 2002-01-01 Ethicon, Inc. Microdispersions for coating surgical devices
US6147168A (en) 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US5607687A (en) * 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US5464929A (en) 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US6100346A (en) 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US5859150A (en) 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US5618552A (en) 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
US5700583A (en) 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
US5641502A (en) 1995-06-07 1997-06-24 United States Surgical Corporation Biodegradable moldable surgical material
GB9602638D0 (en) 1995-09-07 1996-04-10 Croda Int Plc Triglyceride drying oil derivatives
FR2738833B1 (fr) 1995-09-14 1997-12-05 Seppic Sa Composition filmogene pour le masquage de gout destinee a l'enrobage de formes solides ingerables telles qu'en particulier des comprimes pharmaceutiques
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
CA2256900A1 (en) 1996-05-29 1997-12-04 Xiao-Ying Meng Cationic polymer/lipid nucleic acid delivery vehicles
DE19723669A1 (de) * 1997-06-05 1998-12-10 Wacker Chemie Gmbh Vernetzbare Zusammensetzungen
DE19736026C1 (de) * 1997-08-20 1998-10-22 Dmt Gmbh Feinwerktechnische Ko Gerätegehäuse
US6121398A (en) 1997-10-27 2000-09-19 University Of Delaware High modulus polymers and composites from plant oils
CN1281355A (zh) 1997-12-12 2001-01-24 三阳株式会社 用于基因递送的生物可降解性混合聚合胶束
US6074660A (en) 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
US6268329B1 (en) 1998-06-30 2001-07-31 Nouozymes A/S Enzyme containing granule
MXPA01000271A (es) 1998-07-13 2002-10-17 Expression Genetics Inc Analogo de poliester de poli-lisina como un portador para el suministro de genes, soluble, biodegradable.
US6114458A (en) 1998-09-23 2000-09-05 International Business Machines Corporation Highly branched radial block copolymers
ATE262359T1 (de) 1998-12-17 2004-04-15 Cambridge Scient Inc Sequenzierte inkorporation von kortikalknochentransplantaten
US7744912B1 (en) 1999-02-01 2010-06-29 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Biomaterials formed by nucleophilic addition reaction to conjugated unsaturated groups
IL131074A0 (en) 1999-07-23 2001-03-19 Polygene Ltd A biodegradable polycation composition for delivery of an anionic macromolecule
SE520688C2 (sv) 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
FR2810236B1 (fr) 2000-06-15 2002-07-26 Oreal Composition cosmetique filmogene
US7030127B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-18 Ethicon, Inc. Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes
US7034037B2 (en) * 2001-06-29 2006-04-25 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin
US6967234B2 (en) * 2002-12-18 2005-11-22 Ethicon, Inc. Alkyd-lactone copolymers for medical applications
JP3818137B2 (ja) 2001-11-27 2006-09-06 株式会社豊田自動織機 空調装置
US7326426B2 (en) 2002-03-29 2008-02-05 Ethicon, Inc. Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7005136B2 (en) * 2002-03-29 2006-02-28 Ethicon, Inc. Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers
US7368125B2 (en) 2002-06-05 2008-05-06 Ethicon, Inc. Amphiphilic polymers for medical applications
US7026374B2 (en) * 2002-06-25 2006-04-11 Aruna Nathan Injectable microdispersions for medical applications
US7101566B2 (en) * 2002-06-28 2006-09-05 Ethicon, Inc. Polymer coated microparticles for sustained release
US6872799B2 (en) * 2002-12-18 2005-03-29 Ethicon, Inc. Functionalized polymers for medical applications
US6866860B2 (en) * 2002-12-19 2005-03-15 Ethicon, Inc. Cationic alkyd polyesters for medical applications

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