JP2016527006A - 骨成長を促進するための方法、システム、及び組成物 - Google Patents

骨成長を促進するための方法、システム、及び組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、骨欠損部位に治療剤を局所送達するための新規骨組成物に関する。治療剤は、骨欠損の修復を促進し、及び／又は疼痛、炎症、癌、及び感染症などの病態又は障害を治療し得る。本組成物はリン酸カルシウムセメントと脱ミネラル化骨基質又はコラーゲンスポンジとを含む。本組成物は、患者における骨欠損部位への植え込みに有用である。

Description

本発明は、医薬用薬剤、特に骨成長を促進する薬剤を局所放出するための骨基質組成物、システム、及び方法に関する。
特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、本明細書によって全体として参照により援用される。
骨折又は他の原因によるなどの骨欠損は、自家骨移植片（即ち、患者の体の別の部分から取った骨）で治療することができる。この移植片が足場として働き、骨の再生プロセスを助け得る。しかしながらこの骨欠損治療手法には、追加手術の必要性及びドナー部位の罹病率を含め、いくつかの欠点がある。
自家骨移植片に代わるものとして、リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）及びアクリル骨セメントのポリメチルメタクリレートなど、様々な生体適合性合成骨充填材が開発されている。
加えて合成骨充填材は、薬物デリバリーシステムとして研究されている。例えば、大網に植え込まれたゾレドロン酸含浸ＣＰＣブロックは、卵巣切除ラットにおいて骨ターンオーバーを低下させ、且つ骨構造を復元することが認められた。しかしながらこの方法で限局性の骨欠損を治療すると、薬物への不必要な全身曝露がもたらされる可能性がある。別の試験では、インビトロアッセイシステムを用いてＣＰＣ中のシンバスタチンβ−ヒドロキシ酸が１週間放出され、骨形成を促進した。１週間に及ぶに過ぎないこの比較的急速な薬物放出は、より長い期間にわたって骨成長の促進が必要な場合には不十分な持続期間であり得る。
従って、骨成長を促進し及び骨欠損を修復するため長期間にわたって骨修復薬を局所送達する改良された組成物、システム、及び方法が必要とされている。
本発明は、骨修復及び骨への治療剤の局所送達に関する改良された組成物及び方法を提供する。治療剤は、骨欠損を修復し及び他の形で骨成長を促進する骨修復薬、骨関連疼痛を治療する薬剤、炎症関連病態（例えば関節炎）を治療する抗炎症剤、骨癌を治療する抗癌薬、又は治療部位における感染症を治療若しくは予防する抗菌剤であり得る。
本発明の一態様は、薬物担体混合物と骨基質又はコラーゲンスポンジとを含む骨組成物を提供する。この態様によれば、薬物担体混合物は治療剤とリン酸カルシウムセメントとを含み、骨基質は少なくとも部分的に脱ミネラル化されている。
本発明の別の態様は、薬物担体混合物と骨基質又はコラーゲンスポンジとを含む骨修復組成物を提供する。本発明のこの態様によれば、薬物担体混合物は骨修復薬とリン酸カルシウムセメントとを含み、骨基質は少なくとも部分的に脱ミネラル化されている。
本発明の別の態様は、患者の骨欠損に骨修復薬を局所送達することにより骨を修復し又は骨密度を増加させる方法を提供する。骨修復薬は、薬物担体混合物と少なくとも部分的に脱ミネラル化されている骨基質とを含む骨修復組成物から送達される。
本発明の別の態様は、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントに包埋された治療剤を含む固形インサートを含む骨組成物を提供し、この治療剤は硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に分布している。
本発明のさらに別の態様は、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントに包埋された骨修復薬を含む固形インサートを含む骨修復組成物を提供し、この治療剤は、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に分布している。
本発明のさらに別の態様は、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントに包埋された骨修復薬を含む固形インサートを含む骨修復組成物によって患者の骨に骨修復薬を局所送達することにより骨を修復し又は骨密度を増加させる方法を提供し、この治療剤は、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に分布している。
本発明の特定の態様では、骨修復薬は、骨芽細胞を活性化させる化合物を含む。他の態様では、骨修復薬は破骨細胞を阻害する。さらに他の態様では、骨修復薬は、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４受容体アゴニスト、ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト、有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；インテグリン受容体アンタゴニスト；ＲＡＮＫＬ阻害薬；骨同化剤；骨形成剤；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；ＳＯＳＴ阻害薬；血小板由来成長因子；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物の１つ以上を含む。
本発明の特定の態様では、骨修復薬は式（Ｉ）の化合物、

又はその薬学的に許容可能な塩を含み、式中：
Ｘは両方ともに水素又はフルオロのいずれかであり；
Ｌ１は
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（ここでＣ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々場合により１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇは、

であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、

であり；ここでＧ２は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、

を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；及びここでＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、場合により、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、場合により、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は、

であり；ここでＧ４は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
Ｇ５は、

であり、ここでＧ５は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；
ｒは０又は１であり；及び
ｓは０又は１である。
本発明の別の態様において、骨修復薬は、式（Ｉａ）の化合物

又はその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、及びｓは本明細書に定義するとおりである。
本発明の別の態様において、骨修復薬は、式（ＩＩ）の化合物

又はその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＬ１は本明細書に定義するとおりである。
ラット頭蓋冠欠損モデルにおいて化合物２Ｃが骨成長の刺激に及ぼす効果を示すデータを示す。 脱ミネラル化骨基質パテを使用したラット頭蓋冠欠損モデルにおいて化合物２Ｅ’が骨成長の刺激に及ぼす効果を示すデータを示す。 α−リン酸三カルシウムセメントとβ−リン酸三カルシウムセメントとの様々な割合が生理的媒質中におけるセメント溶解速度に及ぼす効果を示す。 インタクトな脱ミネラル化骨基質を使用したラット頭蓋冠欠損モデルにおいて化合物２Ｅ’が骨成長の刺激に及ぼす効果を示す。 骨切り術後のラット大腿骨において化合物２Ｅ’が骨ミネラル密度に及ぼす効果を示す。 骨切り術後のラットにおいて化合物２８Ｃが大腿骨密度に及ぼす効果を示す。
骨組成物及び送達方法
特定の実施形態において、本発明の骨組成物は、薬物担体混合物と、少なくとも部分的に脱ミネラル化されている骨基質又はコラーゲンスポンジとを含む。他の実施形態では、骨基質成分／コラーゲンスポンジは骨組成物に含まれない。後者の場合、薬物担体混合物は、薬物がセメント全体にわたり実質的に均一に包埋された硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントの固形インサートの形態である。薬物担体混合物に含められる薬物としては、骨形成を刺激し、促進し、増進し、若しくは誘導し、又は骨吸収を阻害することが可能な薬剤が含まれる。骨修復薬又は他の薬剤は、治療部位における疼痛及び／又は炎症を軽減し、或いは癌を治療し又は微生物感染症を治療若しくは予防し得る。薬物担体混合物は、治療部位における薬物の放出を提供する。好ましくは、薬物担体混合物は長期間にわたり薬物の放出を持続する。
以下にさらに詳細に記載するとおり、薬物担体混合物は、薬物を好適な担体材料、例えばリン酸カルシウムセメント粉末などと混合することにより調製される。詳細な実施形態に応じて、混合物は、それを硬化させ、粉砕して粉砕粉末にすることによりさらに処理され得る。薬物担体混合物を以下に記載するとおりの好適な骨基質材料と組み合わせることにより、本発明の骨組成物を形成し得る。或いは、骨修復組成物はコラーゲンスポンジを含んでもよい。次に骨組成物が治療部位に、例えば骨欠損部位に植え込むか又は注入によるなどして適用され得る。
１．０ リン酸カルシウムセメント
本組成物に用いることのできるリン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）には、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）及びβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）などのリン酸三カルシウム混合物が含まれる。用いられ得る他のＣＰＣには、リン酸二カルシウムとリン酸四カルシウムとの組み合わせが含まれる。また、本明細書に開示される実施例で使用したＨｙｄｒｏｓｅｔ（Ｓｔｒｙｋｅｒ社から販売されている）など、市販のリン酸カルシウムセメントが用いられてもよい。Ｈｙｄｒｏｓｅｔは軟質リン酸三カルシウムセメントであり、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物の特徴を有する。一部の実施形態では、リン酸カルシウムセメント及びその混合物にはまた、ヒドロキシアパタイトがシードされてもよい（例えば、２．５％ｗｔ．／ｗｔ．ヒドロキシアパタイト結晶）。α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとは様々な比で使用することができる。例えば、一部の実施形態ではＣＰＣは、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物と、場合によりヒドロキシアパタイトのシードとを含む。他の実施形態では、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとは１：１又は１：０の比で使用され得る。他の実施形態では、ＣＰＣは、２．５％ヒドロキシアパタイトがシードされたα−ＴＣＰセメントであり、これは硬化時に、より硬いセメントを生じる。
２．０ 脱ミネラル化骨基質
本発明の骨組成物は、少なくとも部分的に脱ミネラル化されている骨基質を含み得る。骨基質は、脱ミネラル化骨基質パテ、又は部分的に或いは全て脱ミネラル化されているインタクトな骨基質であってもよい。インタクトな骨基質は骨移植手技で使用され、骨修復薬を送達する足場として働き得る。特定の理論によって拘束されるものではないが、骨基質は、骨芽細胞を引き付けてその分化を刺激し、骨形成及びミネラル化を促進することにより、骨欠損の修復を促進し得る。骨基質は、骨伝導（ｏｓｔｅｏｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ）能力、骨誘導能力及び骨形成能力を有し得る。
２．１ 脱ミネラル化骨基質パテ
ヒト脱ミネラル化骨基質パテは、ＲＴＩ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ａｌａｃｈｕａ、ＦＬ）が製造するＰｕｒｏｓ脱ミネラル化骨基質パテなど、商業的供給元から入手し得る。脱ミネラル化骨基質パテはまた、Ｕｒｉｓｔ ＆ Ｄｏｗｅｌｌ（「粒子状骨基質のペレットの骨形成用誘導性基質（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｕｍ ｆｏｒ Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｐｅｌｌｅｔｓ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍａｔｒｉｘ）」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．，１９６８，６１，６１−７８）が記載する方法によっても作製することができる。この方法は、骨の脱ミネラル化及び脱脂、並びに固形脱ミネラル化骨を細断し、その細断片を液体窒素下で粉砕して粗粉末（ｃｏｕｒｓｅ ｐｏｗｄｅｒ）にすることを含む。解凍すると、この粉砕脱ミネラル化骨基質はパテのコンシステンシーを呈する。
２．２ インタクトな脱ミネラル化骨基質
インタクトな脱ミネラル化骨基質（ＤＢＭ）は、Ｕｒｉｓｔ ＆ Ｄｏｗｅｌｌ（１９６８）が記載する方法によって作製することができる。ドナー動物から取り出した後の骨から付着組織を取り除き、０．３Ｎ ＨＣＬ溶液中に４℃で一晩置く。翌日、骨をコーンビームＸ線ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ３−Ｄｕｏ）でイメージングし、ミネラル化の程度を評価する。残存するミネラル化が観察された場合、骨を新鮮な酸性溶液中に置き、４℃で一晩インキュベートする。残存するミネラルが観察されなくなるまでこのプロセスを繰り返す。
次に脱ミネラル化骨を、１００％エタノール溶液中において回転板上室温で４時間インキュベートすることにより脱脂する。脱脂後、脱ミネラル化骨は使用時までリン酸緩衝生理食塩水中に４℃で保存する。
脱ミネラル化及び脱脂手順により、薬物−ＣＰＣ混合物を負荷し得る薬注スペースが作り出される。典型的な薬注スペースの一例は、骨の脱ミネラル化前或いはその後に基質にあけられた穴である。
脱ミネラル化を完遂することに加え、骨材料は或いは部分的に脱ミネラル化されてもよい。
２．３ 硬化溶液
リン酸三カルシウムセメント粉末用の硬化溶液は当該技術分野において周知されており、２．５％ｗ／ｖの間のＮａ２ＨＰＯ４の溶液又は市販の溶液が挙げられる。Ｄｏｒｏｚｈｋｉｎ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００９，２，２２１−２９１を参照のこと。
３．０ 薬物負荷リン酸カルシウムセメント（薬物−ＣＰＣ混合物）
薬物−ＣＰＣ混合物は、薬物を適切な溶媒、例えばエタノールなどに溶解し、その溶液をリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより調製し得る。溶媒を発散させた後、セメント粉末を混合して粉末全体にわたり薬物を一様に（即ち、均一に）分布させ、次に各セメントに適切な硬化溶液で湿潤させる。セメントが硬化し始めることに伴い、セメント−薬物混合物を約１分間徹底的に混合する。この混合及び硬化プロセスにより、薬物が単に表面上に吸着されるのではなく、硬化したＣＰＣ全体にわたり実質的に均一に包埋されるようになる。脱ミネラル化骨基質パテ中に懸濁して、或いはコラーゲンスポンジで粉砕セメントから薬物を送達する場合、セメントは室温で一晩硬化させておいた後に、乳鉢と乳棒で微粉末に粉砕する。ＣＰＣ中に負荷し得る薬物の量は、ＣＰＣ１グラム当たり約３ｎｇの薬物乃至ＣＰＣ１グラム当たり約３ｍｇの薬物の範囲である。ＣＰＣが薬物を封入する働きをするため薬物が長い時間をかけて徐々に放出され、薬物の治療効果が持続する。
用いられるＣＰＣの詳細なタイプによっては、硬化手順によりＣＰＣを溶解−沈殿プロセスでヒドロキシアパタイトに変換し得る。例えば、硬化手順の間にα−リン酸三カルシウムをヒドロキシアパタイトに変換することができる。この変換は、ヒドロキシアパタイトのシード結晶を加えることにより促進し得る。逆に、β−リン酸三カルシウムはヒドロキシアパタイトに変換されない。従って、元の粉末中のα及びβリン酸三カルシウムの割合を変えることにより、最終産物中のヒドロキシアパタイトの量もまた比例して変化する。溶解−沈殿過程により、結晶性ＣＰＣ又は結晶性ヒドロキシアパタイトが生じ得る。
一部の実施形態では、硬化過程により硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントが生じる。このセメントは、使用される出発リン酸カルシウムセメントのタイプに応じて全体的に、又は一部において、硬化非セラミックヒドロキシアパタイトであり得る。一部の実施形態では、硬化ＣＰＣは治療部位（例えば、骨欠損部又は低骨密度の範囲）に植え込まれた後に再吸収され、骨に置き換わり得る。
ＣＰＣの硬化後、薬物−ＣＰＣ混合物は詳細な適用に応じて固形インサートとして用いられ得るか、又は粉砕して粉末にされ得る。薬物−ＣＰＣの固形インサートは植え込み用に適宜成形され得る。例えば、植え込み前に、薬物−ＣＰＣの固形インサートは任意の好適な技術、例えばメスによるトリミング、粉砕、やすり掛け等により切断又は研磨され得る。薬物−ＣＰＣの固形インサートは、以下に記載するとおり、穿孔した骨の中又はインタクトな脱ミネラル化骨基質の中に直接植え込まれ得る。
４．０ 骨組成物及び送達方法１ａ
本発明の一実施形態において、骨組成物は、薬物−ＣＰＣ混合物とＤＢＭパテとの混合物を含む。薬物−ＣＰＣ混合物：ＤＢＭパテの比は、約１：２０ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）〜約１：４ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）及び中間の任意の比であり得る。一部の実施形態では、比は１：１９ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）〜約１：６．７ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）の範囲であり得る。一実施形態において、薬物−ＣＰＣ混合物：ＤＢＭパテの比は約１：８ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）である。記載される範囲は別として、含まれる薬物−ＣＰＣ混合物の量が多い程、セメントの凝集が起こり、時間の経過に伴う分散及びターンオーバーの有効性の低下につながる傾向がある。セメントの量が少ない程、骨修復薬が徐放的な様式ではなしに、より急速に放出される傾向がある。骨組成物は、例えば、薬物−ＣＰＣ混合物の微粉末を（ＤＢＭ）パテに、８μＬのパテに対して１ｍｇの薬物−ＣＰＣ混合物の量で添加し、続いて徹底的に混合することにより作製し得る。薬物−ＣＰＣ−ＤＢＭ混合物は、次に使用時まで４℃で保存される。使用に際しては、薬物−ＣＰＣ−ＤＢＭパテは骨欠損に、その骨欠損を充填するのに十分な量で（例えば注入によって）適用される。好ましくは欠損は完全に充填される。
特定の実施形態において、骨を修復し又は骨密度を増加させる方法は、患者の骨に骨修復薬を局所送達するステップを含み、ここで薬物は、薬物−ＣＰＣ−ＤＢＭパテ又は薬物−ＣＰＣ−コラーゲンスポンジの混合物によって局所送達され、これらはいずれも、修復又は密度増加を必要としている骨に植え込まれ得る。他の実施形態では、鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上が薬物−ＣＰＣ−ＤＢＭパテ又は薬物−ＣＰＣ−コラーゲンスポンジの混合物から局所送達される。
一部の実施形態では、組成物中に使用されるＣＰＣは、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物から、任意選択でヒドロキシアパタイトを伴い作製され、薬物−ＣＰＣ混合物：ＤＢＭパテ比は約１：８ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）である。他の実施形態では、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとの比は１：１又は１：０である。さらなる実施形態において、前述の組成物中の薬物は、本明細書に定義され且つ記載されるとおりの骨修復薬である。一部の実施形態では、例えば、骨修復薬はＥＰ４アゴニストである。
４．１ 骨組成物及び送達方法１ｂ
本発明の別の実施形態において、骨組成物は、薬物−ＣＰＣ混合物とコラーゲンスポンジとの混合物を含む。例えば、この実施形態に係る骨組成物は、コラーゲンスポンジを生理的食塩水で湿らせ、且つ薬物−ＣＰＣ混合物を塗布してスポンジの外側にセメント粉末を付着させることにより調製し得る。負荷されたスポンジは、次に骨欠損に挿入することができる。
一部の実施形態では、組成物中に使用されるＣＰＣは、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物から、任意選択でヒドロキシアパタイトを伴い作製される。他の実施形態では、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとの比は１：１又は１：０である。さらなる実施形態において、前述の組成物中の薬物は、本明細書に定義され且つ記載されるとおりの骨修復薬である。一部の実施形態では、例えば、骨修復薬はＥＰ４アゴニストである。
４．２ 骨組成物及び送達方法２
本発明の別の実施形態において、骨組成物は、薬物−ＣＰＣ混合物とインタクトなＤＢＭ（ＩＤＢＭ）との混合物を含む。薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭは、薬物−ＣＰＣ混合物をインタクトな固形脱ミネラル化骨基質の薬注スペースに負荷することにより作成される。実際には、新鮮な薬物−ＣＰＣ粉末を調製し、次に適切な硬化溶液で硬化させる。硬化段階の間に、インタクトな脱ミネラル化骨基質に作成された薬注スペースの中に薬物−セメント混合物が入り込む。セメントはインサイチュで水飽和雰囲気下４℃で一晩硬化させておき、その後、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭは、使用時まで水飽和雰囲気下４℃で保存する。或いは、薬物−ＣＰＣ混合物は、ＩＤＢＭに作成した薬注スペースに負荷し得る固形インサートとして調製されてもよい。
一部の実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭに使用されるＣＰＣは、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物から、任意選択でヒドロキシアパタイトを伴い作製される。他の実施形態では、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとの比は１：１又は１：０である。さらなる実施形態において、前述の組成物中の薬物は、本明細書に定義され且つ記載されるとおりの骨修復薬である。一部の実施形態では、例えば、骨修復薬はＥＰ４アゴニストである。
インタクトなＤＢＭは、大きい骨欠損の修復における使用に好適である。例えば、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭは、高度に形成されているとともに元の骨が全て失われている、例えば頭蓋顔面損傷又は３ｃｍを超える長骨損傷の欠損骨の断片の置換に使用され得る。一実施形態では、欠損に一致するドナー骨の断片を本明細書に記載されるとおり脱ミネラル化し、薬物−ＣＰＣ混合物を負荷し、その混合物を硬化させ得る。次にその薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭを欠損骨の部位に外科的に植え込み得る。或いは、例えば歯槽堤増大術など、元の骨格の一部がなおも存在している欠損骨を、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭを使用して置換し得る。この実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭのブロックが骨欠損部位に置く前に外科医によって所望の形にトリミングされ得る。さらに別の代替的実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭは、よりルーチンの手技、例えば脊椎椎体固定術で使用されてもよく、外科医には、手術部位に置かれる予め付形された薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭ断片が供給される。
インタクトなＤＢＭの別の使用は、薬物を負荷した後にそれを粗く細断することであり得る。この実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭを使用して、例えば上顎洞底挙上術など、外科医が到達し難い又は外科医が成形可能な充填材料を選好し得る大きい欠損を充填することができる。この実施形態において、固形ＤＢＭの優れた骨誘導活性はなおも維持されるが、ＤＢＭはここでは細断されて小片になっているため、ＤＢＭはよりパテ様の充填活性を有する。細断された薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭをＤＢＭパテと組み合わせることにより、パテ様でありながらも、インタクトなＤＢＭに付随する優れた骨誘導活性の大部分を有する成形可能な空隙充填材を作製し得る。他の実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭはチップ状に形成（例えば切断）されてもよい。他の実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭはストリップ状に形成されてもよい。
特定の実施形態において、骨を修復し又は骨密度を増加させる方法は、患者の骨に骨修復薬を局所送達するステップを含み、ここで薬物は薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭの組成物によって局所送達され、この組成物は、修復又は密度増加を必要としている骨に植え込まれ得る。他の実施形態では、鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上が、薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭの混合物から局所送達される。
４．３ 骨組成物及び送達方法３
本発明の別の実施形態において、骨組成物は、薬物−ＣＰＣ混合物とインタクトな部分的に脱ミネラル化された骨基質（ＰＤＢＭ）との混合物を含む。薬物−ＣＰＣ−ＰＤＢＭは、代わりに部分的に脱ミネラル化された骨基質を使用することを除き、ＩＤＢＭに関する上記の記載と同じように作成される。一部の実施形態では、薬物−ＣＰＣ−ＰＤＢＭ中に使用されるＣＰＣは、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物から、任意選択でヒドロキシアパタイトを伴い作製される。他の実施形態では、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとの比は１：１又は１：０である。さらなる実施形態において、前述の組成物中の薬物は、本明細書に定義され且つ記載されるとおりの骨修復薬である。一部の実施形態では、例えば、骨修復薬はＥＰ４アゴニストである。
薬物−ＣＰＣ−ＰＤＢＭは、概して薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭに関する上記の記載と同じように用いられ得る。薬物−ＣＰＣ−ＰＤＢＭは、新規に置かれるインサートの機械的強度が空間及び形状の維持に重要である極めて大きい骨欠損（例えば３ｃｍより長い長骨の喪失）の治療において好ましいことがある。ＰＤＢＭで作製されたインプラントは、骨の外層のみが脱ミネラル化されており、内部はミネラル化したままであるため、より高い機械的強度を有する。この実施形態では、脱ミネラル化された骨が宿主とのオッセオインテグレーションのための基質を提供し、ミネラル化した骨が、インテグレーションが起こる間の機械的支持のための剛性をインサートに付与する。
特定の実施形態において、骨を修復し又は骨密度を増加させる方法は、患者の骨に骨修復薬を局所送達するステップを含み、ここで薬物は薬物−ＣＰＣ−ＰＤＢＭの組成物によって局所送達され、この組成物は、修復又は密度増加を必要としている骨に植え込まれ得る。他の実施形態では、鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上が、薬物−ＣＰＣ−ＰＤＢＭの混合物から局所送達される。
４．４ 骨組成物及び送達方法４
本発明の別の実施形態において、薬物−ＣＰＣ混合物は、骨に直接挿入するための固形インサートとしてキャストされ得る。例えば、固形インサートは、固形インサートを挿入部位と相補的な形に付形することにより、穿孔した骨に挿入するように適合されてもよい。固形インサートの付形には、例えば、上記で考察される切断及び研磨方法が含まれる。
一部の実施形態では、固形インサートとして使用されるＣＰＣは、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ（１：３）の混合物から、任意選択でヒドロキシアパタイトを伴い作製される。他の実施形態では、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとの比は１：１又は１：０である。さらなる実施形態において、前述の組成物中の薬物は、本明細書に定義され且つ記載されるとおりの骨修復薬である。一部の実施形態では、例えば、骨修復薬はＥＰ４アゴニストであってもよい。
この実施形態の固形インサートにおいて、薬物は、混合及び硬化手順の結果として、硬化リン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に包埋される。混合及び硬化プロセスにより、非セラミックであるリン酸カルシウムセメントが生じる。特定の実施形態において、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントは結晶性リン酸カルシウムである。他の実施形態では、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメントは、硬化手順で使用されるリン酸カルシウムセメントのタイプに応じた何らかの量の結晶性ヒドロキシアパタイトを含有する。
一実施形態において、患者における骨を修復し又は骨密度を増加させる方法は、患者の骨に骨修復薬を局所送達するステップを含み、ここで骨修復薬は、硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に包埋されている治療有効量の骨修復薬を含む固形インサートから送達される。他の実施形態では、骨は穿孔された骨であり、骨修復組成物（固形インサート）は、その穿孔された骨に植え込まれる。他の実施形態では、鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上が、固形インサート骨修復組成物から局所送達される。
５．０ 動作原理
動作時、本発明の組成物は、骨欠損を修復する手技の後に治療部位で薬物を放出するための媒体を提供する。好ましくは、放出は持続放出である。治療部位における薬物の持続放出は、治療部位での治癒を促進するため治療薬の効果を引き延ばす。
特定の理論によって拘束されるものではないが、薬物−ＣＰＣ混合物からの薬物放出は、以下の一方又は両方によって制御され得る：（１）周囲の生理的媒質中におけるセメントの溶解；及び（２）破骨細胞によるセメントの分解。β−ＴＣＰはα−ＴＣＰと比べて生理的溶液中でより高い溶解度を有し、そのため薬物−ＣＰＣ混合物中のβ−ＴＣＰの割合が高い程、溶解機構による薬物放出の程度が増すことになり得る。α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰとのＣＰＣ混合物中におけるα−ＴＣＰの割合を増加させると、リン酸緩衝生理食塩水中３７℃で２日後のＣＰＣ溶解の程度が低下することが認められている（図３）。従って、可溶性の高いセメントの使用割合が大きい程、溶解過程によって放出される薬物の量が増加することになり得る。逆に、難溶性で可溶性の低いセメント（例えば、α−ＴＣＰ）の使用割合が大きい程、溶解による薬物放出の程度が低下し、比例して分解によって放出される量が増加し得る。溶解速度と分解速度とは異なるため、薬物−ＣＰＣ混合物中に使用する特定のセメントの割合を調整することにより、薬物放出速度を変えることができる。
溶解及び分解は両方とも表面積対体積比に依存すると予想されるため、粒度の増加は両方のプロセスを遅延させることになると予想される。
溶解による薬物の放出は受動的プロセスであって、主としてセメントの溶解度に依存し、薬物の構造には依存しないものである。従って、溶解が媒介する放出は、特定の薬物に存在する構造又は官能性とは独立して起こるものと予想される。このため、ほとんどの薬物の溶解による放出速度はほぼ同じであることが予想され、放出速度はセメントの選択に左右される。しかしながら、分解プロセスによる薬物の放出は破骨細胞活性によって媒介されることが予想されるため、破骨細胞活性を阻害する薬物（例えば、ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター）は、薬物−ＣＰＣ混合物からの薬物の分解性放出を遅延させ得る。薬物−ＣＰＣ混合物に破骨細胞阻害薬を含めると、特にＣＰＣにおいて難溶性で可溶性の低いＣＰＣ（例えば、α−ＴＣＰ）の割合が高い場合、薬物のより持続的な放出がもたらされる。
前述の考察は、表面積対体積比を調整することにより、可溶性セメントと不溶性セメントとの割合を操作することにより、及び薬物−ＣＰＣ混合物中に破骨細胞阻害薬を含めることにより、薬物放出速度を制御し得ることを示している。薬物の選択及び治療される詳細な病態に応じて、所望の薬物放出速度が達成されるように変数をそれに従い調整することができる。例として、骨癌又は骨粗鬆症（ｏｓｔｅｒｏｐｏｒｏｓｉｓ）の処置などのように、長期治療を必要とする処置には、前述の機構のいずれかにより薬物放出速度を低下させることが好ましい。骨癌及び骨粗鬆症については、治療薬を固形セメントインプラント（粉砕セメントに対比されるものとしての）に包埋して薬物放出を遅延させることが好ましい。
破骨細胞により生じる酸性ｐＨのため、薬物は、より高い割合が破骨細胞の媒介による分解機構によって放出されるｐＨ４〜５に対して安定していることが好ましい。破骨細胞環境に対する感受性が高い薬物は、好ましくはβ−ＴＣＰなどの可溶性ＣＰＣの割合が高いＣＰＣに包埋される。これにより受動的溶解プロセスによる薬物の放出が可能となり、従ってｐＨ４〜５で著しく分解されることが回避される。
薬物−ＣＰＣ−ＩＤＢＭ／ＰＤＢＭからの薬物の放出は、ＣＰＣ−ＤＢＭパテからの放出と同じ原理に従い動作する。しかしながら、ＩＤＢＭ／ＰＤＢＭの内部で硬化したＣＰＣは固形のブロックであるため、ＤＢＭパテ中の粉砕セメントと比べて表面積／体積比がはるかに小さく、ＩＤＢＭにおいてはＣＰＣターンオーバー速度がＤＢＭパテと比べて遅い。
治療部位においてＣＰＣは除去／再吸収され、新しく形成される骨に置換される。ＣＰＣの除去／再吸収で放出される薬物が、骨芽細胞及び破骨細胞活性を調節することにより新生骨の形成速度を増進し得る。例えば、骨芽細胞数を増加させる薬物は、骨芽細胞集団の増加をもたらし、薬物が部位から散逸した後も数週間にわたり欠損を修復／充填し続け得る。
ＤＢＭパテから作製された骨組成物では、ＤＢＭは三次元構造を有しないため、新生骨軟部組織を作る原材料として働く。しかしながらＩＤＢＭ／ＰＤＢＭは、全骨から調製されているため、元の組織の三次元構造の大部分を有する。従って、ＩＤＢＭ／ＰＤＢＭは、新生骨を形成するための足場として働き得る。このようにＩＤＢＭ／ＰＤＢＭは、ＤＢＭの大幅な再吸収／置換の前に、宿主によって再ミネラル化され得る。それにも関わらずＤＢＭ材料は、最終的には、ＤＢＭパテによるより長い経過時間をかけて宿主に置換されることが予想される。
骨組成物によって放出される薬物は、骨芽細胞活性を増加させることにより骨形成を促進し得る。特定の薬物クラス、例えば、ＰＧＥ２、副甲状腺ホルモン、ラネル酸ストロンチウム、ＥＰ４アゴニスト、及びＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アクチベータ（例えばＧＳＫ−３阻害薬、スクレロスチンアンタゴニスト、ＳＯＳＴ阻害薬）などは、骨芽細胞活性を増加させることが知られている。或いは、他の薬物クラス、例えば、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、有機ビス−ホスホネート、ＲＡＮＫＬ阻害薬、カテプシンＫ阻害薬、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬（例えば、ＳＢ２４２７８４）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（即ちスタチン）、及びαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストなどは、破骨細胞活性を阻害することが知られている。
骨修復薬は、骨形成に対する有益な作用に加え、骨リモデリングに対する効果の結果として偶発的に治療部位の疼痛を抑え得る。従って、骨強度を増加させることにより、骨修復薬物は骨痛もまた軽減し得る。再吸収抑制治療薬（例えば、ビスホスホネート）もまた、骨癌性疼痛に寄与すると考えられている破骨細胞機能を弱めることにより疼痛を抑え得る。
骨修復薬はまた、１つ以上の鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤と共にＣＰＣに負荷されてもよい。鎮痛剤はＣＰＣから骨修復薬と同じように放出され、骨痛の局所的緩和をもたらし得る。同様に、抗炎症薬はＣＰＣから放出されて局所炎症を抑え得る。抗菌剤（例えば、抗細菌薬、抗真菌薬）もまたＣＰＣから放出されて、骨組成物の設置中に起こり得る感染を予防し又はそれに対抗し得る。抗癌剤は組成物から放出されて骨癌を治療し得る。
６．０ 塩形態、補助剤、及び賦形剤
骨組成物は、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物を含む。本明細書に記載される化合物、塩、又は溶媒和物を含む骨組成物は、単独の、又は以上に記載されるとおりの１つ以上の他の薬物との組み合わせた１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化され得る。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより、微生物作用の予防を確実にし得る。
化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。語句「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒト及びより下等な動物の組織と接触して使用しても過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなく好適な、且つ妥当な効果／リスク比に相応の塩を意味する。
薬学的に許容可能な塩は当該技術分野において周知されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩について（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下）に詳細に記載している。塩はインサイチュで化合物の最終的な単離及び精製の間に調製するか、又は別個に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより調製し得る。代表的な酸付加塩としては、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトエート（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、ハロゲン化低級アルキル、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネチルなどのような薬剤で塩基性窒素含有基を四級化することもできる。それにより水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩の形成に用いることのできる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、インサイチュで化合物の最終的な単離及び精製の間に、カルボン酸含有部分を好適な塩基、例えば限定はされないが、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と反応させるか、又はアンモニア又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることにより調製し得る。薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ベースのカチオン、例えば限定はされないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩など、並びに非毒性の第四級アンモニア及びアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在しても、並びに半水和物などの水和物形態を含めた溶媒和形態で存在してもよい。一般に、薬学的に許容可能な溶媒、とりわけ水及びエタノールなどとの溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。
７．０ 治療方法
骨組成物は、骨粗鬆症（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｋ．Ｏ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，１７９９−１８０２）又はグルココルチコイド治療に起因する低骨密度の治療、骨折の治療、歯周病、外科手技、癌、又は外傷に起因する骨量減少の治療において有用である。本発明の組成物のさらなる用途には、歯科又は整形外科インプラントを受け入れるための骨の調製において骨密度を増加させる際の使用、オッセオインテグレーションを増進するためのインプラントのコーティングにおける使用、及びあらゆる形態の脊椎固定での使用が含まれる。
本発明は、必要としている患者に本明細書に記載されるとおりの骨修復薬の治療有効量を含有する骨組成物を投与するステップを含む治療方法を提供する。この治療方法は、概して、骨形成を刺激し、促進し、増進し、若しくは誘導し、又は骨吸収を阻害するステップを含む。この治療方法はまた、例えば、骨リモデリングを促進するステップ、骨芽細胞を活性化させるステップ、骨芽細胞分化を促進するステップ、破骨細胞を阻害するステップ、骨芽細胞の数及び活性を増加させるステップ、平均壁厚を増大させるステップ、骨梁量を増大させるステップ、骨構造を改善するステップ、骨梁連結性を改善するステップ、皮質厚を増加させるステップ、骨量減少を阻害するステップ、骨の強度を維持／改善するステップ、総骨量、又は類骨量を増加させるステップも含む。この治療方法はまた、骨粗鬆症、骨折、低骨密度、又は歯周病の１つ以上を治療するステップも含む。
この治療方法の一実施形態において、１つ以上の骨修復薬は、本明細書に記載されるとおりのＣＰＣ−ＤＢＭ混合物からの放出によって投与される。別の実施形態において、骨修復薬は、全身投与（例えば、経口投与）される別の治療剤との併用でＣＰＣ−ＤＢＭ混合物から投与される。例えば、骨修復薬は、全身投与される骨量減少又は骨粗鬆症を治療するための１つ以上のさらなる治療剤との併用で骨組成物によって投与されてもよい。
この治療方法は、ヒト、他の哺乳動物、及びトリに対する所望の作用部位；例えば、歯槽骨に隣接する歯槽欠損などの骨空隙、又は手術、外傷、若しくは疾患によって引き起こされた骨欠損への局所的な骨組成物の投与をさらに含む。
本発明はまた、骨関連疼痛、炎症、感染症及び／又は骨癌を治療する方法も提供し、この方法は、鎮痛薬、抗炎症剤、抗癌剤、及び／又は抗菌剤の治療有効量を含有する骨組成物を投与するステップを含む。疼痛、炎症、癌、及び／又は感染症を治療する方法は、骨障害を治療する前述の方法のいずれかと組み合わせることができる。
語句「治療有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な効果／リスク比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、組成物中の化合物の総投薬量は主治医が健全な医学的判断の範囲内で決定し得ることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；組成物からの薬物放出速度、患者の年齢、体重、全般的な健康及び前病歴、性別及び食事；送達方法；用いられる具体的な化合物と併用される又は同時に使用される薬物；及び医学分野で周知されている同様の要因を含めた様々な要因に依存し得る。医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者及び特定の投与様式について所望の治療応答を実現するのに有効な活性化合物の量が達成されるように変えることができる。
併用療法には、本明細書に記載される化合物の１つ以上と１つ以上のさらなる医薬用薬剤とを含有する単一医薬投薬量製剤の投与、並びにそれ自体別個の医薬投薬量製剤による化合物及びさらなる医薬用薬剤各々の投与が含まれる。例えば、本明細書に記載される化合物及び１つ以上のさらなる医薬用薬剤は、一定の各活性成分比を有する骨組成物で一緒に患者に投与されてもよく；又は各薬剤は別個の投薬量製剤で投与されてもよい。例えば、患者は、全身投与される別の薬物との併用で活性薬物を骨欠損部位に局所送達する骨組成物によって治療されてもよい。別個の投薬量製剤が使用される場合、本化合物及び１つ以上のさらなる医薬用薬剤は、本質的に同じ時点で（例えば同時に）投与されても、又は別々にずらされた時点で（例えば逐次的に）投与されてもよい。
本発明の一態様において、本発明の組成物によって送達される薬物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物は、医薬活性薬剤として投与される。別の態様において、本発明の組成物によって送達される薬物又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物は対象に投与され、投与された化合物が対象体内で化学的又は生体内変化によって医薬活性薬剤に変換される。
用語の定義
用語「骨基質」は、本明細書で使用されるとき、脱ミネラル化骨基質パテ、インタクトな脱ミネラル化骨、又はインタクトな部分的に脱ミネラル化された骨を指す。
用語「骨修復薬」は、本明細書で使用されるとき、骨形成を刺激し、促進し、増進し、若しくは誘導し、又は骨吸収を阻害することが可能な薬剤を指す。従って、骨修復薬は同化薬又は抗異化薬であり得る。骨修復薬は以下の１つ以上を行い得る：骨リモデリングを促進する、骨芽細胞を活性化する、骨芽細胞分化を促進する、破骨細胞を阻害する、骨芽細胞の数及び活性を増加させる、平均壁厚を増大させる、骨梁量を増大させる、骨構造を改善する、骨梁連結性を改善する、皮質厚を増加させる、骨量減少を阻害する、骨の強度を維持／改善する、総骨量、又は類骨量を増加させる。骨修復薬には、限定はされないが、プロスタグランジンＥ２；ＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アゴニスト；ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト；有機ビスホスホネート（例えば、アレンドロン酸又はアレンドロン酸ナトリウム）；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（即ち、スタチン）；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；デノスマブなどのＲＡＮＫＬ阻害薬；副甲状腺ホルモンなどの骨同化剤；骨形態形成タンパク質（例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−７）；ビタミンＤ又はＥＤ−７０などの合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アクチベータ（例えば、ＧＳＫ−３阻害薬、スクレロスチンアンタゴニスト、ＳＯＳＴ阻害薬）；ボルテゾミブ；ラネル酸ストロンチウム；血小板由来成長因子；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物が含まれる。骨修復薬は好ましくは、約４〜５のｐＨに曝露されたとき不活性型に分解されない。
用語「リン酸カルシウムセメント」又は「リン酸カルシウムセメント組成物」は、本明細書で使用されるとき、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（例えば、α−リン酸三カルシウム及びβ−リン酸三カルシウム）又はリン酸四カルシウムを含む組成物を指し、又は前述のいずれか、又はそれらの混合物から硬化することにより作製される組成物を指す。リン酸カルシウムセメント又はリン酸カルシウムセメント組成物はまた、リン酸カルシウム化合物と共に組み込まれたヒドロキシアパタイトも含み得る。
用語「薬物担体混合物」は、本明細書で使用されるとき、リン酸カルシウムセメント組成物に組み込まれた薬物の混合物を指す。
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、天然のアゴニストＰＧＥ２の作用を模倣することがその生物学的作用である化合物を指す。アゴニストは、完全な効力を有する（即ち、ＰＧＥ２と等価である）こともあり、部分的な効力を有する（ＰＧＥ２と比較して最大効力より低い）こともあり、又は超最大の効力である（ＰＧＥ２と比較して最大効力より高い）こともある。部分的効力を有するアゴニストは「パーシャルアゴニスト」と称される。超最大の効力を有するアゴニストは「スーパーアゴニスト」と称される。
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。アルケニルの代表例としては、限定はされないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むことを意味する。代表例としては、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価の基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の基を意味する。アルキニレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ（Ｏ）基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、６、又は７個の水素原子がハロゲンに置き換えられた、それぞれ本明細書に定義するとおりのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、又は６個の水素原子がハロゲンに置き換えられた、本明細書に定義するとおりのアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、又はインデニルである。フェニル及び二環式アリールは、そのフェニル又は二環式アリール中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合する。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、単環式ヘテロアリール又は縮合二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員環である。５員環は、２つの二重結合、及び環原子として１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。６員環は、３つの二重結合、及び環原子として１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、別の環に縮合した単環式ヘテロアリールを有する８〜１２員環系であり；この別の環は芳香環又は部分飽和環であってよく、さらなるヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、及び２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニルが挙げられる。単環式及び二環式ヘテロアリール基は、その基の中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を環原子として含み、且つ０個の二重結合を含む炭素環式環系を意味する。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、基の２つの隣接しない炭素原子を連結する１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋を含み得る。かかる架橋系の例としては、限定はされないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。本明細書に記載されるシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加され得る。
用語「複素環」又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、単環式複素環、二環式複素環、又はスピロ環式複素環を指す。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、又は８員環である。３又は４員環は、１個のヘテロ原子、及び場合により１個の二重結合を含む。５員環は、０又は１個の二重結合、及び１、２又は３個のヘテロ原子を含む。６、７、又は８員環は、０、１、又は２個の二重結合、及び１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオールアニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル、飽和又は部分飽和炭素環式環、又は別の単環式複素環と縮合した単環式複素環を有する５〜１２員環系である。二環式複素環の代表例としては、限定はされないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ環式複素環とは、４員、５員、６員、７員、又は８員の単環式複素環であって、同じ炭素原子上の置換基のうち２つが、１、２、３、４、又は５個のアルキル基で各々場合により置換されているシクロアルキル及び複素環からなる群から選択される３員、４員、５員、又は６員の単環式の環を形成するものを意味する。スピロ複素環の例としては、限定はされないが、５−オキサスピロ［３，４］オクタン及び８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられる。本発明の単環式及び二環式複素環基は、基の２つの隣接しない原子を連結する１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋を含み得る。かかる架橋複素環の例としては、限定はされないが、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノイソキノリニル（ｍｅｔｈａｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。単環式、二環式、及びスピロ環式複素環基は、基の中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」等の用語は、特定の例において基に存在する原子の数を示す記号が前に付き得る（例えば、「Ｃ３〜Ｃ１０アルキル」、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」）。これらの記号は、当業者が一般に理解するとおり使用される。例えば、添字の数字が後ろに付く表示「Ｃ」は、後続の基に存在する炭素原子の数を示す。従って、「Ｃ３アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、ｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ３〜Ｃ１０」のように範囲が与えられる場合、後続の基のメンバーは、記載される範囲内に含まれる任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ３〜Ｃ１０アルキル」は、どのように並んでいるにしろ、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。
薬物
組成物から放出され得る鎮痛剤のクラスには、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、Ｎａｖ１．８阻害薬、Ｎａｖ１．９阻害薬、ロピバカイン、ブピバカイン等）、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト（例えば、アトラセンタン、ジボテンタン）、ブラジキニンアンタゴニスト、ＡＳＩＣ阻害薬、ＴｒｋＡ阻害薬、及び放射性核種（８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ−レキシドロナム、１８６Ｒｅ−エチドロネート）が含まれる。
組成物から放出され得る抗炎症剤のクラスには、ＮＳＡＩＤｓ、コルチコステロイド、及びサイトカイン阻害薬（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βの阻害薬等）が含まれる。
組成物から放出され得る抗菌剤のクラスには、抗細菌薬及び抗真菌薬が含まれる。抗細菌薬には、セフェム系、セファロスポリン系、キノロン系抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン等）、マクロライド系（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）などの周知の薬剤が含まれる。抗真菌薬には、フルコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール等が含まれる。
組成物から放出され得る抗癌剤のクラスには、ビンクリスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、メトトレキサート、ＳａａｄによりＣａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ．２０１０，３６（２）１７７−８４に記載されるＳＲＣキナーゼ阻害薬（例えば、ダサチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ）が含まれる。
骨修復薬は、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、ラネル酸ストロンチウム、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、又は合成ビタミンＤ類似体（例えば、ＥＤ−７０）、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−７、又は血小板由来成長因子であってもよい。
骨修復薬はまた、有機ビスホスホネートであってもよい。有機ビスホスホネートには、例えば、アレンドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、及びオルパドロネートが含まれる。
骨修復薬はまた、カテプシンＫ阻害薬、例えば、ＢｒｏｅｍｍｅによりＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００９，１８（５）５８５−６００に開示及び引用される化合物（例えば、オダナカチブ）であってもよい。
骨修復薬は、エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター、例えば、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、及びラソフォキシフェン、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ＿ｍｏｄｕｌａｔｏｒに記載される化合物であってもよい。
骨修復薬は、アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター、例えば、テストステロンであってもよい。
骨修復薬は、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬、例えば、Ｎｙｍａｎにより「骨粗鬆症における薬物標的としての破骨細胞プロトンポンプの可能性（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ’ｓ Ｐｒｏｔｏｎ Ｐｕｍｐ ａｓ ａ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ａｎｎａｌｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ ２０１１に記載される化合物、例えば、ＳＢ２４２７８４、バフィロマイシン（例えば、バフィロマイシンＡ１）、コンカナマイシンＡ、アピクラレン、アルカゾリド類、ベンゾラクトンエナミド類（サリシリハラミドＡ、ロバタミドＡ）、ＦＲ１６７３５６、ＦＲ１７７９９５、及びジフィリンであってもよい。
骨修復薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（即ち、スタチン）、例えばｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｓｔａｔｉｎに記載されるもの、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン（ｐｉｔａｂａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンであってもよい。
骨修復薬は、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、例えば、Ｍｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．により「インテグリン標的化治療薬（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ２０１１，１５４−１８８に記載される化合物、例えば、シレンジタイド（ＥＭＤ １２１９７４）、Ｌ０００８４５７０４、ＳＢ２７３０００５であってもよい。
骨修復薬は、デノスマブなどのＲＡＮＫＬ阻害薬であってもよい。
骨修復薬は、ＥＰ２アゴニスト、例えば、ＯＮＯ−ＡＥ１−２５９−０１及びＣＰ−５３３５３６であってもよい。
骨修復薬は、ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，２２（１），３９６−４０１、米国特許第７，４０２，６０５号明細書、及び米国特許第７，６０８，６３７号明細書に記載されるものであってもよい。例示的なデュアルＥＰ２／ＥＰ４アゴニストは、２−（（２−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−トリル）ブタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）チアゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ＃４９４２２３−８６−８）である。
骨修復薬は、ＥＰ４受容体アゴニスト、例えば限定はされないが、米国特許第６，０４３，２７５号明細書、同第６，４６２，０８１号明細書、同第６，７３７，４３７号明細書、同第７，１６９，８０７号明細書、同第７，２７６，５３１号明細書、同第７，４０２，６０５号明細書、同第７，４１９，９９９号明細書、同第７，６０８，６３７号明細書；国際公開第２００２／０２４６４７号パンフレット；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，１１（１５），２０２９−２０３１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１０（４），９８９−１００８；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１０（６），１７４３−１７５９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１０（７），２１０３−２１１０）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４７（２５），６１２４−６１２７；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５（１０），２５２３−２５２６；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３（６），１１２９−１１３２；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６（７），１７９９−１８０２；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４（７），１６５５−１６５９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３（６），１１２９−１１３２；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，２０（１０），１２９２−１２９９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８（２），８２１−８２４；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１７（１５），４３２３−４３２７；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６（７），１７９９−１８０２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１（１１），１４５１−１４５４；Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００７，１８（３），３５１−３６２；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７，２２（６），８７７−８８８；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００４，６４，４３７−４４５に開示される化合物であってもよい。
詳細なＥＰ４アゴニストとしては、限定はされないが、ＣＰ−７３４４３２、ＯＮＯ−４８１９（即ち、リベンプロスト）、ＡＥ１−３２９、Ｌ−９０２，６８８が挙げられる。
一部の実施形態では、骨組成物中に含まれる骨修復薬は、アレンドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、及びオルパドロネート、オダナカチブ、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン（ｐｉｔａｂａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ラネル酸ストロンチウム、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、又は骨形態形成タンパク質−２の１つ以上である。
他の実施形態では、骨組成物中に含まれる骨修復薬は、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、及びラネル酸ストロンチウムの１つ以上である。
骨修復ＥＰ４アゴニスト薬物化合物はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）に示す構造も有し得る。
式（Ｉ）は、ラクタム環のγ位にβ立体化学又はβ立体化学とα立体化学との実質的に等しい混合物のいずれかを有する化合物を参照する。γ位にα立体化学を有する化合物はＥＰ４受容体アゴニストとして認め得るほどの活性がないことが分かっているため、γ位に純粋な又は実質的に純粋なα立体化学を有する化合物は除外される。
本発明のある実施形態では、Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンであり、ここでＣ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。他の実施形態では、Ｌ１は、場合により置換されているＣ３〜Ｃ７アルキレンである。ある化合物群では、Ｌ１は、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で各々場合により置換されているｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、又はｎ−ヘプチレンである。一部の化合物群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレンである。
他の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−であり；式中、ｔ、ｐ、及びＧは本明細書に定義するとおりである。ある化合物群では、ｔ及びｐは両方とも０である。他の化合物群では、ｔは０であり、且つｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の化合物群では、ｐは０であり、且つｔは、０、１、又は２である。
他の実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、Ｇ１は本明細書に定義するとおりであり、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、且つｐは、１、２、又は３である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、Ｇ２、ｎ及びｐは本明細書に定義するとおりである。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。
ある実施形態では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−である。例えば、ある化合物群では、Ｇ２は

であり、ｎは２であり、且つｐは０である。他の群では、Ｇ２は

であり、ｎは３であり、且つｐは０である。さらに他の群では、Ｇ２は

であり、ｎは２であり、且つｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の群では、Ｇ２は

であり、ｐは０であり、且つｎは、２、３、４、又は５である。ある一部の群では、Ｇ２は

であり、ｎは２であり、且つｐは０である。他の一部の群では、Ｇ２は

であり、ｎは３であり、且つｐは０である。他の一部の群では、Ｇ２は

であり、ｎは１であり、且つｐは１である。
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。例えば、ある化合物群では、Ｇ２は

であり、且つｎは１である。特定の一部の化合物群では、Ｇ２は

であり、且つｎは１である。他の一部の群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−であり、Ｇ２は

であり、且つｎは１である。さらに他の一部の群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、Ｇ２は

であり、且つｎは１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）又はアリール（例えば、フェニル）であり、且つＲ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；式中、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一化合物群では、Ｒ１はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ３である。別の化合物群では、Ｒ１はＣＯＯＨである。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロである。ある実施形態では、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−であり、且つＲ２及びＲ３は各々水素である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、且つＲ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ又はクロロである。ある化合物群では、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、且つＲ２及びＲ３は水素である。特定の一部の群において、Ｌ４は

である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−である。さらに他の実施形態では、Ｌ４は

である。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ２は−ＣＨ２−又は結合である。ある実施形態では、Ｌ２は結合である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、

を形成する。ある実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であり、且つＲ５は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ４は水素であり、且つＲ５はＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル等）である。さらに他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ４はメチルであり、且つＲ５は水素である。他の実施形態では、Ｒ４は水素であり、且つＲ５はメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、下部鎖のヒドロキシル基の立体化学は、α又はβ又はαとβとの混合物のいずれかであり得る。
本発明のある実施形態では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。ある化合物群では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。ある化合物群では、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で場合により置換されているフェニルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）である。ある化合物群では、Ｒ６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。詳細な一部の化合物群において、Ｒ６はｎ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）である。ある化合物群では、Ｒ６は、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。詳細な一部の群において、Ｒ６はペンタ−２−イン−１−イルである。
ある実施形態では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり、式中、Ｌ３及びＲ７は本明細書に定義するとおりである。他の実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる実施形態において、Ｌ３は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）である。さらなる実施形態において、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキレンは直鎖アルキレン基である。例えば、ある化合物群では、Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレンである。さらに他の実施形態では、Ｌ３はＣ２〜Ｃ６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）である。他の実施形態では、Ｌ３はＣ２〜Ｃ６アルキニレン（例えば、プロピニレン、ブチニレン等）である。他の実施形態では、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。
さらに別の実施形態において、Ｌ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４である。一実施形態において、Ｌ３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−であり、且つｍ、ｑ、及びＧ３は本明細書に定義するとおりである。別の実施形態において、Ｌ３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−であり、且つｍ、ｑ、及びＧ４は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、Ｇ４は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている

である。別の実施形態において、Ｇ４は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている

である。別の実施形態において、Ｌ３は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり、式中、Ｇ５は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、Ｇ５は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている

である。別の実施形態において、Ｇ５は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている

である。別の実施形態において、Ｇ５は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている

である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。ある実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されているアリールである。他の実施形態では、Ｒ７は、場合により置換されているフェニルである。ある化合物群では、Ｒ７はフェニルである。
本発明の一態様においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、式中、Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されているか；又はＬ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は、

であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；及びＲ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり；式中、ｎは１、２又は３であり、ｐは０又は１であり；Ｇ２は、

であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、且つＣ３〜Ｃ７アルキレンは、１〜４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。一化合物群では、例えば、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ペンチレン−ＣＯＯＲ１０、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ１０、ｎ−ヘプチレン−ＣＯＯＲ１０等であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＨ又はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＣＨ３である。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり；及びＧ２は

である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり（即ち、ｐが０である）、Ｇ２は

であり、ｎは２又は３であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は

である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は

である。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり、且つＧ２は

である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり（即ち、ｐが０である）、Ｇ２は

であり、ｎは２又は３であり；且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。なお別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は、

である。さらに別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は

である。
別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−ＣＨ２−Ｇ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は

であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−ＣＨ２−Ｇ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は

であり、且つＲ９はＨである。
本発明のこの態様のなお別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、且つＧ２は

である。さらに別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は

であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は

であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨである。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、且つＧ２は

である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は

であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ１０であり、Ｇ２は

であり、ｎは１であり、且つＲ１０はＨである。
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中

は

であり（即ち、Ｌ２が結合であり、且つｓが１である）、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルであり（各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている）、且つＬ４、Ｒ４、及びＲ５は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ４は

であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）である。一部の化合物群では、Ｒ６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。別の一部の群では、Ｒ６はｎ−ブチルである。第１の実施形態の別の化合物群では、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）である。一部の化合物群では、Ｒ６は、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の群では、Ｒ６はペンタ−２−イン−１−イルである。第１の実施形態に係る別の化合物群では、Ｒ６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。一化合物群では、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で場合により置換されているフェニルである。本発明のこの態様の第２の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第３の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第４の実施形態において、Ｌ４は、

であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第２、第３、及び第４の実施形態に係る化合物群には、Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）、又はハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、若しくは−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）で場合により置換されているフェニルであるものが含まれる。
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中、

は

であり（即ち、Ｌ２が結合であり、ｓが１であり、且つＲ４及びＲ５がフルオロである）、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルであり（各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている）、且つＬ４は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様に係る第１の実施形態において、Ｌ４は

であり、且つＲ６は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ６は、場合により置換されているフェニルである。別の化合物群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中、

は

であり（即ち、Ｌ２が結合であり、ｓが１であり、及びＲ６がＬ３−Ｒ７である）、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり（各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）、且つＬ４、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ４は

であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。この実施形態の一化合物群では、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）であり、且つＲ７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキレンは直鎖アルキレン基であり、且つＲ７は、場合により置換されているフェニルである。一部の化合物群では、Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレンであり、且つＲ７はフェニルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ３はＣ２〜Ｃ６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）であり、且つＲ７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン（例えば、プロピニレン、ブチニレン等）であり、且つＲ７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。一部の化合物群では、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ７はフェニルである。本発明のこの態様の第２の実施形態において、Ｌ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第３の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第４の実施形態において、Ｌ４は

であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第２、第３、及び第４の実施形態に係る化合物群には、Ｌ３がＣ２〜Ｃ６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレン（例えば、プロピニル、ブチニル等）であり、且つＲ７が、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルであるものが含まれる。
本発明の別の態様において、

は

であり、Ｌ３は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＬ４、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、及びｑは、本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ４は

であり、且つＲ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ３は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｇ５は

であり、且つＲ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。
本発明の別の態様において、

は

であり；Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり；Ｒ２及びＲ３は各々水素であり；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中：
Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、式中、Ｃ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；又はＬ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は、

であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及び

は

であり；Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し；Ｒ６は、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
本発明の前述の態様に係る一実施形態において、Ｌ４は

であり；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり；又はＬ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは、１、２又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３又は４であり；Ｇ２は

であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３であり；Ｌ３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ６はフェニル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。
前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ１−Ｒ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり；又はＬ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり、式中ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；Ｇ２は

であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；及びＲ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣＨ３であり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；及びＧ２は

である。別の一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり；ｎは２又は３であり；Ｇ２は

であり；Ｒ６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、且つＲ６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、且つＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は

であり；及びＲ６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は

であり；及びＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。さらなる一部の群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は

であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；Ｒ６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレン又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレンであり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１はｎ−ヘキシレンであり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は

であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の化合物群では、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ２は

であり；Ｒ１はＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０はＨ又はＣＨ３であり；及びＲ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。
前述の実施形態に係る別の化合物群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルである。一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、ここでアルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０アルキニルであり；及びＬ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンである。別の一部の群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ２は

であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ３〜Ｃ１０アルキニルであり；及びＬ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；及びＧ２は

である。
前述の実施形態に係るさらに別の化合物群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ７はアリールであり、ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、ここでＣ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はアリール又は場合により置換アリールであり；及びＬ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンである。さらに別の一部の群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；及びＬ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンである。別の一部の群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ２は

であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はアリールであり；Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、及びｐは０であり；及びＧ２は

である。さらに別の一部の群では、Ｒ６はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；Ｒ７はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；及びＬ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、及びｐは０であり；及びＧ２は

である。
前述の実施形態に係るさらに別の化合物群では、Ｌ１はＣ３〜Ｃ７アルキレンであり、ここでＣ３〜Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。
前述の実施形態に係る別の化合物群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ２は

であり、ここでＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、ｐは０であり、及びＧ２は

である。
本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）の化合物

であり、式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、

であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、

であり；式中、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、

を形成し；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３〜Ｒ７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及びＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ４は

であり；ここでＧ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ５は、

であり、ここでＧ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルでありであり；ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び
ｒは０又は１である。
前述の態様に係る一実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は、

であり；Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；及びＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
前述の態様に係る別の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２は、

であり；Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；及びＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
別の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３〜Ｃ７アルキレン又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、ｐは０であり；Ｇ２は、

であり；Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり；及びＲ７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
別の態様において、骨修復ＥＰ４アゴニスト薬物化合物は、以下からなる群から選択される：
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート；
メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート；
２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルオクトノナ（ｐｈｅｎｙｌｏｃｔｎｏｎ）−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
又はその薬学的に許容可能な塩。
本発明はまた、本明細書に記載される薬物又は薬物クラスのいずれかの組み合わせを含む骨組成物も提供する。例えば、骨芽細胞を活性化する１つ以上の薬物が、破骨細胞を阻害する１つ以上の薬物と組み合わされ得る。或いは、骨芽細胞を活性化するか、或いは破骨細胞を阻害する複数の薬物が共に組み合わされてもよい。
一部の実施形態では、骨組成物は、以下のいずれか１つ以上と共にＥＰ４アゴニストを含み得る：ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（即ち、スタチン）；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；デノスマブなどのＲＡＮＫＬ阻害薬；副甲状腺ホルモンなどの骨同化剤；骨形態形成タンパク質（例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−７）；ビタミンＤ又はＥＤ−７０などの合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アクチベータ（例えば、ＧＳＫ−３阻害薬、スクレロスチンアンタゴニスト、ＳＯＳＴ阻害薬）；ボルテゾミブ；ラネル酸ストロンチウム；血小板由来成長因子。
一部の実施形態では、例えば、ＥＰ４アゴニストは、アレンドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、及びオルパドロネートから選択される１つ以上のビスホスホネートと組み合わされる。
他の実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、及びラソフォキシフェンの１つ以上と組み合わされる。
他の実施形態では、ＥＰ４アゴニストは、骨形態形成タンパク質、例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、又はＢＭＰ−７と組み合わされる。例えば、一つの組み合わせは、ＣＰ−７３４４３２をＢＭＰ−２又はＢＭＰ−７のいずれかと共に含む。別の組み合わせは、ＯＮＯ−４８１９（リベンプロスト）をＢＭＰ−２又はＢＭＰ−７と共に含む。さらに別の組み合わせは、ＡＥ１−３２９をＢＭＰ−２又はＢＭＰ−７と共に含む。さらに別の組み合わせは、Ｌ−９０２，６８８をＢＭＰ−２又はＢＭＰ−７と共に含む。さらなる組み合わせは、７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸をＢＭＰ−２又はＢＭＰ−７と共に含む。別の組み合わせは、７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸をＢＭＰ−２又はＢＭＰ−７と共に含む。
他の実施形態では、ＥＰ４アゴニストはラネル酸ストロンチウムと組み合わされる。
他の実施形態では、ＥＰ４アゴニストはＥＰ２アゴニストと組み合わされる。
さらに他の実施形態では、ＥＰ４アゴニストはスタチン、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン（ｐｉｔａｂａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンと組み合わされる。
さらに他の実施形態では、ビスホスホネートがエストロゲン受容体モジュレーターと組み合わされる。例えば、アレンドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、及びオルパドロネートの１つ以上が、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、及びラソフォキシフェンの１つ以上と組み合わされる。他の実施形態では、ビスホスホネート及び／又はエストロゲン受容体モジュレーターはスタチンと組み合わされる。或いは、又はそれに加えて、前述のクラス又は化合物の任意のものを、ラネル酸ストロンチウム及び／又は骨形態形成タンパク質（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）と組み合わせることができる。
前述の組み合わせのいずれかによれば、ＥＰ４アゴニストは、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に含まれる記載に係る任意の他のＥＰ４アゴニストであり得る。例示的な好ましいＥＰ４アゴニストとしては、ＣＰ−７３４４３２、ＯＮＯ−４８１９（即ち、リベンプロスト）、ＡＥ１−３２９、Ｌ−９０２，６８８、７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸が挙げられる。
前述の薬物の組み合わせはあくまでも例示を目的としており、本発明を明示的に記載される組み合わせに限定するものと解釈されてはならない。
化学及び実施例
本明細書に記載される化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。このような立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で用いられる用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義されるとおりの立体配置である。
記載される化合物の様々な立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）及びその混合物もまた企図される。記載される化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されてもよく、又はラセミ混合物を調製した後、当業者に公知の方法を用いて個々の立体異性体を分割することにより調製されてもよい。分割の例は、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーにより分離し、続いて光学的に純粋な生成物を遊離させること；又は（ｉｉ）エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで分離することである。
本化合物には幾何異性体が存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又は複素環基の周りに置換基を配置することにより得られるあらゆる種々の幾何異性体及びそれらの混合物が企図される。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周りの置換基はＺ配置又はＥ配置であると表され、シクロアルキル又は複素環の周りの置換基はシス配置又はトランス配置であると表される。
本明細書に開示される化合物は互変異性の現象を呈し得ることが理解されるべきである。
従って、本明細書に含まれる式は、可能な互変異性型のなかの一つのみを表し得る。本明細書には任意の互変異性型及びそれらの混合物が包含され、そうした化合物又は式の呼称の範囲内で利用されるいずれか一つの互変異性型だけに限定されるものではないことが理解されるべきである。
加えて、特に指定されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むようにも意図される。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換えられていること又は炭素が１３Ｃ濃縮又は１４Ｃ濃縮炭素に置き換えられていることを除き当該の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール、プローブとして、又はＥＰ４受容体アゴニストとして有用である。
また、本発明の一部として、合成手段により形成されるか、又は生体内変換若しくは化学的手段によってインビボで形成される化合物も企図される。例えば、本発明の特定の化合物は、対象に投与すると本発明の他の化合物に変換されるプロドラッグとして機能し得る。
本明細書において特に定義しない限り、例示的実施形態に関連して使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。
さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。概して、本明細書に記載される化学及び分子生物学に関連して使用される命名法、並びにそれらの技術は、当該技術分野で周知され且つ一般的に使用されているものである。
合成スキーム及び具体的な例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならないことは理解されるであろう。個々のステップ毎の最適な反応条件及び反応時間は、用いられる詳細な反応物及び使用される反応物に存在する置換基に応じて異なり得る。特記されない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。当業者はまた、式（Ｉ）の化合物中のあらゆる置換基がその化合物の合成に用いられる特定の反応条件に耐えるわけではないことも認識するであろう。特定の化合物の場合には、反応条件、試薬、合成経路の順番、保護及び脱保護の適切な操作を含め、常法的な実験が必要となり得る。好適な保護基並びにかかる好適な保護基を使用した種々の置換基の保護及び脱保護方法は、当業者に周知されている；それらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ ｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）（全体として参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。
さらに、当業者は、ある場合に、部分を導入する順序が変わり得ることを認識するであろう。式（Ｉ）の化合物を生成するために必要なステップの詳細な順序は、合成する詳細な化合物、出発化合物、及び置換される部分の相対的な安定性に依存する。従って、本化合物の合成は、常法的な実験（例えば、反応条件、試薬、及び合成ステップの順番の操作）を用いた、本明細書に記載される合成スキームに及び具体的な例に記載されるものと類似の方法により達成され得る。
出発物質は、市販のものでない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成と類似した技術、又は上記に記載されるスキーム若しくは合成の例の節に記載される手順と類似した技術から選択される手順により調製してもよい。
光学活性型の化合物が必要な場合、それは、光学活性出発物質（例えば、好適な反応ステップの不斉誘導により調製される）を使用する本明細書に記載される手順の一つを実施することにより得てもよく、又は標準的手順（クロマトグラフ分離、再結晶又は酵素的分割など）を使用して化合物又は中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得てもよい。
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用して上記の手順の一つを実施することにより得てもよく、又はクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用して化合物又は中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得てもよい。
化合物構造の系統名は、立体化学に関するカーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）規則を使用するＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）によるＣｈｅｍ ＆ Ｂｉｏ Ｄｒａｗ １２．０ ＵｌｔｒａのＣｏｎｖｅｒｔ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｔｏ−Ｎａｍｅ機能によって生成されている。化合物構造の個々の原子位置を論じる場合、以下に記載するとおりのラクタムについての代替的な連続付番スキームを使用し得る。
液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ Ｇ１３１１Ａ又はＧ２４３５Ａを使用して得た。定量化は、Ｃａｒｙ ５０ Ｂｉｏ紫外可視分光光度計で得た。
１Ｈ、１３Ｃ、及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ核磁気共鳴分光計を使用して、それぞれ４００、１００、及び３７６ＭＨｚで得た。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析用分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ分析システムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶｍａｘで実施した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取用分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００分取ＨＰＬＣシステムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶｍａｘで実施した。
分析用キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００分析システムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶｍａｘで実施した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ（商標）２５０μシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、カタログ番号０２５２１）で実施し、特に指示されない限り、典型的には可視化のため噴霧水中５０容積％の濃硫酸を使用して発色させた。
本願において使用されるとき、以下の略称は下記の意味を有する。
Ａｃはアセチルである。
ＡＣＮはアセトニトリルである。
ＢＢｒ３は三臭化ホウ素である。
Ｂｎはベンジルである。
ＢｎＮＨ２はベンジルアミンである。
ＢＳＡはウシ血清アルブミンである。
ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンである。
ＣＨＣｌ３はクロロホルムである。
ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルム（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）である。
ＣＳＡはカンファースルホン酸である。
ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＰは２，２−ジメトキシプロパンである（アセトンジメチルアセタールとも称される）。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
ＤＩＡはジイソプロピルアミンである。
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。
ＥＤＣ／ＥＤＡＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである。
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である。
ＥＥはエトキシエタ−１−イルである。
ｅｅは鏡像体過剰率である。
ＥＩＡは酵素イムノアッセイである。
Ｅｔはエチルである。
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。
ＥｔＯＨはエタノールである。
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。
ＨＣｌは塩化水素である。
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
Ｍｅはメチルである。
ＭｅＯＨはメタノールである。
ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドである。
ｎＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである。
ＮＦＳｉはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドである。
ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミドである。
ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンである。
ＰＧは保護基である。
Ｐｈはフェニルである。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
ＰｈＭｅはトルエンである。
ｒｔは室温である。
ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである。
ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
ｔＢｕ又はｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルである。
ＴＥＡはトリエチルアミンである。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ＴＭＳはトリメチルシリルである。
トリス−ＨＣｌは２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩である。
本発明の化合物に共通するγ−ラクタム骨格は、ジフルオロオキソピロリジニル中間体の（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）から誘導することができ、この中間体は、スキーム１に示されるとおり市販の（Ｒ）−（＋）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）（１）から調製し得る。
Ｄ−ピログルタミン酸（１）が、ステップＡに示すとおり、アルコール溶媒、例えばメタノール中で酸触媒エステル化を起こし得る。得られるエステル中間体（２）は、ステップＢについて示すとおり、ＴＨＦなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムによりアルコール中間体（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３）に還元され得る。続くステップＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧは、米国特許出願公開第２００９／０２７５５３７号明細書に記載される手順に従い実施し得る。２，２−ジメトキシプロパンの酸触媒付加による中間体３のアルコール基とアミド基との同時保護（ステップＣ）により、保護された中間体４が提供される。続く繰り返しの段階的な脱プロトン化と、それに続くＮＦＳｉを使用した求電子フッ素の付加（ステップＤ及びＥ）により、α，α−ジフルオロピロリドン中間体６が得られる。中間体６を１，４−ジオキサン中ＨＣｌ及びメタノールで処理すると（ステップＦ）、保護基が外れ、ラクタム環が開環して、中間体７が提供される。トリエチルアミンなどの塩基を使用して環化（ステップＧ）を達成すると、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）が提供される。
（Ｒ）−８の代替的な調製をスキーム１Ａに示す。
中間体（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（４）は、そのジフルオロ類似体（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（６）にワンポット法で直接変換することができ（ステップＡ）、この方法は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む溶液（約１．１モル当量のｓｅｃ−ブチルリチウム）を、−７８℃でＴＨＦ中４（限定試薬）を含む溶液に添加し、−７８℃で約１時間撹拌し、続いてＮＦＳｉを含む溶液（約１．１モル当量のＮＦＳｉ）を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（約１．１モル当量）を含む溶液を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、続いてＮＦＳｉを含む溶液（約１．１モル当量のＮＦＳｉ）を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（約０．４モル当量）を含む溶液を添加して約３０分間撹拌することを含む。続いて中間体５を強酸性ゲル型イオン交換樹脂による処理（ステップＢ）で（Ｒ）−８に直接変換し得る。
本発明で使用される化合物は、スキーム２に示す一般的な経路により８又はＯ保護された８から調製し得る。
本発明の化合物（Ｉ）は、８又は保護された８から、例えば、初めに窒素−炭素結合形成反応で（８又はＯ保護された８を使用して）上部鎖を導入することを含むプロセスにより調製することができ、ここでは８のγ−ラクタム環の窒素原子が適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成して、スキーム２に示す対応する８＋上部鎖中間体を提供する。本発明の一部の態様では、窒素−炭素形成反応は、スキーム２Ａに示されるとおり、８又は８の酸素保護された類似体と上部鎖部分及び脱離基を含むアルキル化剤との間のアルキル化反応を含む。本発明の一部の態様では、アルキル化剤は、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、又はアルキルトリフレートなどのハロゲン化アルキルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は臭化アリルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は、臭化プロパルギルなどのハロゲン化プロパルギルである。
上部鎖の導入後、炭素−炭素結合形成反応を用いた下部鎖の導入を含むプロセスがあってよく、ここでは中間体８＋上部鎖のラクタム環のγ位に結合したヒドロキシメチル基の炭素原子が、適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素一重、二重、又は三重結合）を形成し、対応する化合物（Ｉ）を提供する。本発明の一部の態様では、スキーム１Ｂに示されるとおり、中間体８＋上部鎖（アルキル化反応からの直接のもの、又は続いて脱保護を受けたそのＯ保護された類似体）が酸化されて対応するアルデヒド中間体になり、これを続いてβ−ケトホスホン酸エステルカップリングパートナーの存在下でホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件に供し、続いて得られたケトンを対応するアルコールに還元すると、本発明の化合物（Ｉ）が提供され得る（式中、Ｌ４は炭素−炭素二重結合である）。
或いは、本発明の化合物（Ｉ）は、８又は保護された８から、例えば、初めに炭素−炭素結合形成反応によって（８又はＮ保護された８を使用して）下部鎖を導入することを含むプロセスにより調製することができ、ここでは中間体８のラクタム環のγ位に結合したヒドロキシメチル基の炭素原子が適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素一重、二重、又は三重結合）を形成して、スキーム２に示す対応する８＋下部鎖中間体を提供する。下部鎖の導入後、窒素−炭素結合形成反応を用いた上部鎖の導入を含むプロセスがあってよく、ここでは８＋下部鎖のγ−ラクタム環の窒素原子が、適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成し、対応する化合物（Ｉ）を提供する。
本発明の一部の態様では、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、下部鎖の化学的導入及び／又は修飾が促進されるように上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋上部鎖に起こり得るプロセスを含む。
本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、前記中間体に導入されていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が発明の化合物（Ｉ）の構造に導入されるように上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋上部鎖に起こり得るプロセスを含む。
本発明の一部の態様では、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、上部鎖の化学的導入及び／又は修飾が促進されるように下部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋下部鎖に起こり得るプロセスを含む。
本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、前記中間体に導入されていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が発明の化合物（Ｉ）の構造に導入されるように下部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋下部鎖に起こり得るプロセスを含む。Ｌ４が炭素−炭素単結合である化合物（Ｉ）のある実施形態については、合成は、スキーム２Ｃに示すとおりの一連のステップを含み得る。
スキーム２Ｃの水素化ステップを省くと、式（Ｉ）の化合物を提供することができ、式中、Ｌ４は炭素−炭素二重結合であり、且つ様々なＲ４及びＲ５を導入し得る。一部の態様において、Ｒ４及びＲ５は、化学経路シーケンスで使用される出発ケトンにより決定される。本目的に利用することのできる市販の一部のケトンとしては、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、３−メチル−２−ブタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロプロピルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロブチルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１−シクロペンチル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）が挙げられる。出発ケトン及び置換アセチレンもまた、既発表の手順又は当業者に周知の方法に従い利用可能であり得る。
本発明の化合物の調製に利用される合成経路は、典型的には炭素−炭素二重結合形成（オレフィン化）ステップを経ることで化合物の下部鎖が組み込まれる。オレフィン化は、適切なアルデヒド中間体と適切な求核カルボアニオン種の相互作用によって達成され得る。かかる方法はウィッティヒ反応を含むことができ、ここで求核カルボアニオン種は適切な有機ホスホニウムイリドである。用いられ得る別の炭素−炭素結合形成反応はホーナー・ワズワース・エモンズ反応であり、ここでアルデヒドとのカップリングパートナーは適切な有機ホスホン酸カルボアニオンである。これらのタイプのオレフィン化反応についての一般的範囲及び機構を様々なプロトコルと共に記載している既発表のレビューとしては、以下が挙げられる：
Ｂｏｕｔａｇｙ，Ｊ．ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７４，７４，８７−９９．
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｗ．Ｓ．，Ｊｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９７７，２５，７３−２５３．
Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｄｏｇａｎ，Ｊ．Ｉ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９，ｐｐ．１５５−２０５．
Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１９８３，１８（２−３），１７１−１７４．
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．ａｎｄ Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８９，８９（４），８６３−９２７．
Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２９−８１７．
Ｋｏｌｏｄｉａｚｈｎｙｉ，Ｏ．Ｉ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｙｌｉｄｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．
下部鎖の組み込みに用いられ得る別の炭素−炭素結合形成反応は、ピーターソンオレフィン化反応であり、これはＡｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９０，３８，１−２２３によってレビューされている。
本発明の化合物の調製に関わるオレフィン化ステップで用いられ得るアルデヒドとしては、限定はされないが、中間体１３ａ−ｆが挙げられ、これらは概して、スキーム３に示すとおり、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）から調製することができる。
中間体（Ｒ）−８のヒドロキシル部分は、ＴＦＡの存在下でエチルビニルエーテル（ＥＶＥ）と反応させるか、又はイミダゾールなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）と反応させることにより保護することができ（ステップＨ）、これによりそれぞれＥＥ保護又はＴＢＳ保護された種（９）が提供される。保護されたα，α−ジフルオロピロリドン中間体（９）の１つを１０ａ〜ｆの１つなどのアルキル化剤でＮ−アルキル化すると、対応する中間体１１ａ〜ｆが得られる（ステップＩ）。アルコール脱保護（ステップＪ）及び続く制御されたアルコール酸化（ステップＫ）により、対応するアルデヒド中間体１３ａ−ｆが提供され、これが続くオレフィン化ステップで用いられ得る。
アルデヒド中間体１３ｆは、或いは、保護されたアルコール中間体１１ｄ若しくは１１ｅ〜１１ｆ又は保護されていないアルコール中間体１２ｄ若しくは１２ｅ〜１２ｆの水素化と、その後に続く脱保護（１１ｆについて）及び制御された酸化により１３ｆに至ることで得られてもよい。水素化反応の一例をスキーム４に示す。中間体１２ｅの内部炭素−炭素二重結合のパラジウム触媒還元（スキーム４）によるアルコール中間体１２ｆの提供と、続く制御されたアルコール酸化により、スキーム３、ステップＫに示すとおりアルデヒド中間体１３ｆが得られる。
アルデヒド中間体の詳細な調製手順を以下に記載する。
（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の調製

スキーム１、ステップＡ：（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１）からの（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２）の調製
メタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＤ−ピログルタミン酸、１２．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に硫酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン−ジクロロメタン（３：７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１３．３ｇ、９５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４２（溶媒系：３：７ｖ／ｖ アセトン−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２５（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）
スキーム１、ステップＢ：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３）の調製

０℃のメタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（中間体２、１３．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を０℃で完了まで撹拌し、完了した時点で酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製してメタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２．９ｇ、９７％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：１：９ｖ／ｖ メタノール−クロロホルム）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７（ｍ，１Ｈ）．
スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の調製

２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（４０ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カンファースルホン酸（５３０ｍｇ）を添加した。混合物を７５℃で４時間還流し、続いて真空濃縮した。次に新鮮なＤＭＰ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流した。濃縮後、残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３．６ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｔ），２．９−２．７（１Ｈ，ｍ），２．６−２．５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．１（１Ｈ，ｍ），１．９−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １５６．２（Ｍ＋１）．
スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の第１の代替的な調製
２，２−ジメトキシプロパン（１．４Ｌ、１１，４００ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、カンファースルホン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を７５℃に２０時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：７０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた（２１．２ｇ、７８％）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の第２の代替的な調製
２，２−ジメトキシプロパン（５３３ｍＬ、４３００ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（５０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、カンファースルホン酸（２．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を８８℃で１．５時間、メタノールを留去しながら還流した。続いて反応混合物を９５℃に１時間加熱し、室温に冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。次に混合物をヘキサン−酢酸エチル（５００ｍＬ、１：３ｖ／ｖ）で希釈し、５０％塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をヘキサンからの結晶化により精製すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた（３０．４８ｇ、４５％）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール：ジクロロメタン） ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
スキーム１、ステップＤ：（Ｒ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５）の調製

−７８℃のジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）からなる混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体４、３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を−５５℃未満で７５分間撹拌させておき、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体のジアステレオマーの約１：１混合物（１．５４ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．４−５．２（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ −１０２．２（ｄｄ，〜０．５Ｆ，Ｊ＝２６４．２，１３．２Ｈｚ），−１０３．５（ｄｄｄ，〜０．５Ｆ，Ｊ＝２６４．３，２６．５，１４．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋１）．
スキーム１、ステップＤ：（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５）の代替的な調製

−７５℃の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体４、１８．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（７４．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を２０分間かけて滴下して添加し、次に１時間撹拌した。次に反応混合物を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５６．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ供給）からなる溶液で、３０分間一定して添加しながら処理し、得られた混合物を１６時間撹拌して室温に加温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を５０％塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で処理して白色沈殿物の形成を生じさせた。この沈殿物をろ過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で処理すると、第２の沈殿物が形成された。この第２の沈殿物をろ過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣（３１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、黄褐色の固体として表題化合物の２つのジアステレオマーの各々の純粋なサンプル（各々４．１ｇ）及び混合ジアステレオマーの一部分（約１：１の比の３．８ｇ）が得られた。単離されたジアステレオマー生成物の全質量は１２．０ｇ（６５％全収率）であった。
（６Ｓ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５．１α）及び（６Ｒ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５．１β）

上記に記載したとおり、クロマトグラフィーにより２つの異性体を分離すると、２つの純ジアステレオマーが提供された。
（５．１α）ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００機器でのＨＰＬＣ、紫外検出器２１０ｎｍ、固定相Ｇｅｍｉｎｉ ３μ Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分間の水−メタノール−酢酸勾配（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、保持時間２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．０８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．６，６．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ −１８４．５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２，４１，２２Ｈｚ，１Ｆ）．
（５．１β）ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００機器でのＨＰＬＣ、紫外検出器２１０ｎｍ、固定相Ｇｅｍｉｎｉ ３μ Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分間の水−メタノール−酢酸勾配（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、保持時間１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．３２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．４，９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ） ４．２（ｄｄ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ −１８５．９（ｄｄ，Ｊ＝５２，２３Ｈｚ，１Ｆ）．
スキーム１、ステップＥ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の調製

−７５℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、５．１のジアステレオマーの混合物）からなる溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、ＬｉＨＭＤＳ ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分間かけて滴下して添加し、次に１時間撹拌した。次に反応混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１７．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液で、１０分間一定して添加しながら処理した。得られた混合物を３０分間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物に５０％塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチル−ヘプタン（５：１）で抽出した。有機層を５０％塩化ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られた（７．３９ｇ；７９％）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７０（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
スキーム１、ステップＥ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の調製

−７８℃でジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）からなる混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体５、１．５４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた混合物を−５５℃未満で７５分間撹拌させておいた。続いて反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮して、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：５ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（１．２８ｇ、７５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９２．１（Ｍ＋１）．
スキーム１Ａ、ステップＡ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の代替的な調製

−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）（１５．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（７８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ供給）からなる混合物で、５分間一定して添加しながら処理した。得られた反応混合物をさらにもう１時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＬｉＨＭＤＳ、１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物をさらにもう１時間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＮＦＳｉ（３４．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）からなる混合物を５分間かけて添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃の反応混合物に添加し、続いてそれを３０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を室温に放置して加温し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が固体として得られた（１１．６４ｇ；６１％）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．
スキーム１、ステップＦ：（Ｒ）−メチル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタノエート（７）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体６、１．２８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、濃縮生成物を精製なしに使用した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系 ９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。
スキーム１、ステップＧ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）の調製

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ）−メチル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタノエート（中間体７、６．７０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５４０ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系 ９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７−３．６（ｗ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４−３．２（ｍ，１Ｈ），２．７−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １５２．１（Ｍ＋１）；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ １５０．１（Ｍ−１）．
スキーム１Ａ、ステップＢ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）の代替的な調製

水−１，４−ジオキサン（３００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体６、１２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０Ｈ＊（６．２３ｇ）を添加した。反応混合物を１１５℃に６時間加熱し、続いてセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。トルエン及びエタノール添加剤を使用して水の除去を助けながらろ液を減圧濃縮すると、残渣が提供された。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られ（８．８ｇ；８９％）、これをさらなる精製なしに引き続き用いた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）
＊Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂、スルホン酸官能性を有する強酸性ゲル型樹脂、ＣＡＳ：３９３８９−２０−３。７５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅを洗浄し、脱イオン水で３回デカントした。４回目の洗浄液を、吸引ろ過を使用してろ過し、半乾燥樹脂を２−プロパノール、次にジエチルエーテルで素早く洗浄した。樹脂を乾燥させると、５４ｇの易流動性の暗褐色のビーズ樹脂が得られた。
スキーム３、ステップＨ：（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（９；ＰＧ＝ＥＥ）の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体８、５４０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、エチルビニルエーテル（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：６０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（７２６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８−４．６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４１．１（Ｍ＋ＮＨ３）、２４６．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ−１）．
スキーム３、ステップＨ：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（９；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体８、８８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５５ｍｌ、２×２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機物を１：１水：ブライン（３×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１５２８ｍｇ、９９％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系：９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６６．１（Ｍ＋１）．
スキーム３、ステップＩ：メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１１ａ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＥＥ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（１０ａ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、５０％ブライン（４×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２８ｍｇ、７８％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．７（ｄｑ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ３）、３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
１１ａの代替的な調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＥＥ、６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから入手可能、７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１２５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８８８ｍｇ、９０％）が黄褐色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１２ａ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（中間体１１ａ、１１３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８６ｍｇ、９５％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．８５−３．６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋＋ＮＨ４）、３１６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の調製

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（中間体１２ａ、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、デス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。さらなるワークアップなしに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（７６．６ｍｇ、９１％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）。
（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の調製

スキーム３、ステップＩ：（Ｒ）−メチル４−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｂ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２５１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＴＢＳ、３７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート（４０６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５０％ブライン、及びブラインで逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（漸増溶媒強度、１：５０ｖ／ｖ〜１：１０ｖ／ｖ）で溶出し、続いてメタノール−ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３９ｍｇ、６．６％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．１８（ｍ，２Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋ＮＨ３）．
反応混合物に水素化ナトリウム及びメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエートを繰り返し添加することにより、収率の大幅な改善（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オンと比べて）が実現した。
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１２ｂ）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル４−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｂ、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１：１ブライン−水（３×１５ｍＬ）、及び１回ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（漸増溶媒強度、１：２００ｖ／ｖ〜１：３０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１４７ｍｇ）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋＋ＮＨ４）．
スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の調製

（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、中間体１２ａからの中間体１３ａの調製について記載した酸化手順（ステップＫ）を使用して、１２ｂから調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（溶媒系：９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）．
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｄ）の調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１３ａの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップＩで、メチル７−ブロモヘプタノエートの代わりにメチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｄ）を使用した。
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｅ）の調製

（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１３ａの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップＩで、メチル７−ブロモヘプタノエートの代わりに（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｅ）を使用した。
（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）の調製

メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレートの調製

酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。ガス発生を観察し、反応混合物を１時間撹拌した。次に混合物を室温に一晩放置して加温した。揮発性材料を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５．４ｇ、９８％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系 ９０：１０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ）．
メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

ベンゼン（６０ｍＬ）中メチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次にこの反応混合物に、素早く一分量で、ヨウ化銅（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアミン（５．０ｍｌ、ベンゼン（１０ｍＬ）中４８ｍｍｏｌからなる溶液を添加し、続いてベンゼン（３０ｍｌ）中プロパルギルアルコール（２．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を５日間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機材料をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、暗褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−（１：９ ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（４．３９ｇ、９３％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｂｒ ｔ，１Ｈ）．
メチル５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

メタノール（１０ｍｌ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、炭酸カルシウム担持パラジウム、５％（２．０ｇ）を添加した。反応雰囲気を水素に換え、反応混合物を２時間激しく撹拌した。次に混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：１００ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（６５０ｍｇ、９１％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系 ９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０１．１（Ｍ＋１）、２２３．０（Ｍ＋Ｎａ）
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（６３３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、四臭化炭素（１．５６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：２０ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（２．５６ｇ）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系 ７５：２５ｖ／ｖ ヘプタン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６３．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の代替的な調製

５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸の調製

−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中チエン酸（ｔｈｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＬＤＡ溶液（８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０分間かけて滴下して添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。次にこの反応混合物に、ジブロモプロパン（２３．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物を室温に放置して加温し、３日間撹拌した。反応混合物に、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、及び６Ｎ ＨＣｌを添加した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた（２４．０ｇ）。この生成物をさらなる精製なしに使用した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン−酢酸）。
メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の調製

０℃の酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸（上記の手順から、２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を１時間かけて滴下して添加した。次に反応混合物を室温に放置して加温し、１６時間撹拌し、反応混合物をワークアップなしに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた（４．９５ｇ；２ステップで２４％）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：１５：８５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６３、２６５（同位体臭素、各（Ｍ＋Ｈ）＋）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ）．
スキーム３、ステップＩ：（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４５８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．７９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（５；ＰＧ＝ＴＢＳ、２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、その時間の経過後、ＤＭＦ中メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ、３．１６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、上記に記載した調製）からなる混合物を滴下して添加し、５０℃で１６時間撹拌し続けた。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、２：１酢酸エチル−ヘプタンで抽出した。合わせた有機物を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（４．６ｇ；９３％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：７５：２５ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２ｆ）の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ、５．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．９６ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体が淡黄色の油として得られた（３．４ｇ；８８％）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５１．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２ｆ）の代替的な調製

メタノール（１０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ、３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮すると残渣が提供され、これをシリカゲル（ｓｉｌｃａ ｇｅｌ）クロマトグラフィーにより精製した。５：９５（ｖ／ｖ）メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、表題中間体（１７８ｍｇ、７８．４％）が油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４、溶媒系：５：９５（ｖ／ｖ）メタノール−ジクロロメタン。
スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）の調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１２ａからの中間体１３ａの調製について記載した酸化手順（ステップＫ）を使用して１２ｆから調製し、表題中間体（８０ｍｇ）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）。
有機β−ケトホスホン酸エステル、例えば

を、ホーナー・エモンズ・ワズワース型のプロセスで１３ａ−ｆなどのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖骨格を組み込むことができる。かかるβ−ケトホスホン酸エステルは、適切なカルボン酸エステル

をリチオ化／脱プロトン化されたメチルホスホン酸ジアルキルと、スキーム６に示す一般的反応及びその変形例に従いカップリングすることにより調製し得る。下部鎖の表Ａ〜Ｐ／Ｑ（下記）は、例示的実施形態の様々な下部鎖成分Ｂを記載する。
カルボン酸エステル１４は、市販のものであってもよく、又は商業的に入手可能な出発物質からスキーム７ａ〜ｇに示すとおり調製してもよい。本明細書におけるスキーム、表、及び実施例に掲載される、カルボン酸エステル１４、β−ケトホスホン酸エステル１５、ＮＨＳエステル１８、アミド１９、カルボン酸２０、及び（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン２１などの、成分Ｂを含む中間体についての様々な数値、小文字アルファベット、及び小文字ローマ数字の記述項を含む付番方式は、以下のとおり解釈されるものとする。
カルボン酸エステル、１４（ａ−ｏ）ａ又は１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、市販のマロン酸ジエチル又は適切な市販の２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチル出発物質から二段階で調製し得る。スキーム７ａ、ステップＡに示されるとおり、マロン酸出発物質を適切なリチウムアミド塩基、例えばＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ、又は適切なヒドリド塩基、例えば水素化ナトリウム、又はアルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシドと反応させ、続いて適切なアルキル化剤Ｒ６−Ｘ１と反応させると、対応する２−Ｒ６置換マロン酸ジエチル１６が得られる。続く脱カルボキシル化（ステップＢ）により、対応するカルボン酸エステル中間体１４が提供され、式中、Ｒ４及びＲ５は両方とも水素であるか、又は式中、Ｒ４及びＲ５の一方はＣ１〜Ｃ４アルキル基（アルキル基（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを表す）であり、他方は水素である。市販の（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチルの例としては、メチルマロン酸ジエチル、エチルマロン酸ジエチル、イソプロピルマロン酸ジエチル、ｎ−プロピルマロン酸ジエチル、ｎ−ブチルマロン酸ジエチル（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、又はＡｌｆａ Ａｅｓａｒ供給）、イソブチルマロン酸ジエチル、及びｓｅｃ−ブチルマロン酸ジエチル（両方ともにＡｌｆａ Ａｅｓａｒ供給）が挙げられる。出発（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチルの調製方法は当該技術分野において公知である；例えば、Ｋｅｇｌｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｌｅｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５（３），２２４−２２８及びＧｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，８（１２），１０７３−１０７５により記載される方法では、マイクロ波照射下でマロン酸ジエチルを炭酸カリウムなどの塩基、及びヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピル、又は臭化ｎ−ブチルなどの適切なアルキル化剤と組み合わせ得る。（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）マロン酸ジエチルの調製に用い得る他の方法としては、Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｒｙｏｎｏ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，２（９），１０８９−１０９２他に記載されるとおり、エタノールなどの有機溶媒中の塩基、例えばナトリウムエトキシドなどの存在下でマロン酸ジエチルを適切なアルキル化剤、例えばヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化イソブチル、又は臭化ｓｅｃ−ブチルと反応させることが挙げられる。
エステルカルボニル基に対する炭素原子αにｇｅｍ−ジメチル置換を有するカルボン酸エステル中間体１４（Ｒ４及びＲ５の両方ともメチルである）、例えば１４（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）は、スキーム７ｂに示され、且つＳｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８９，３７（６），１６４７−１６４９に報告されるとおり、対応するモノ−α−メチルエステル中間体（立体化学混合物）１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）のメチル化により調製し得る。
スキーム７ｃは、アルキル化剤Ｒ４／Ｒ５−Ｘ１による市販の又は調製したカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ａのモノアルキル化を示し、式中、Ｒ４／Ｒ５基がＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、且つＸ１がヨウ化物又は臭化物などの脱離基であることにより、それぞれ対応するモノアルキル化類似体１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃが提供される。モノアルキル化カルボン酸エステル類似体が二度目にアルキル化されてもよい；例えば、スキーム７ｄに示されるとおり、モノメチル化カルボン酸エステル（立体化学混合物）１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）が二度目にメチル化されると、対応するｇｅｍ−ジメチル置換エステル１４（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）が提供され得る。
スキーム７ｅは、１−Ｒ６置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルカルボン酸及びそのＣ１〜Ｃ４アルキルエステル１４（ａ−ｏ）ｅ（ｉｘ−ｘｉ）の調製を示す。同様の変換が、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４（２２），８７２６−８７３２；Ｃｏｗｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｇｏｏｄｂｙ，Ｊ．Ｗ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，英国），２００６，３９，４１０７−４７０９；Ａｒａｌｄｉ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．、国際公開第２００３／１０３６０４号パンフレット他に記載されている。
立体的に純粋なカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びその立体異性体１４（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、スキーム７ｆに示す経路に従い調製し得る。適切に置換されたカルボン酸出発物質、例えばプロピオン酸（Ｒ４／Ｒ５がメチル基である）を、酸カルボニル基に対する炭素α位で、その酸を好適な溶媒、例えばＴＨＦの存在下で適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（約２モル当量）で処理し、アルキル化剤Ｒ６−Ｘ１（ステップＡ）で処理することによりアルキル化すると、対応するカルボン酸中間体２０（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が提供される。続くカルボン酸中間体とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）とのカップリングにより、対応するＮＨＳエステル（活性化エステル）立体異性体混合物１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が形成される（ステップＢ）。活性化エステル立体異性体混合物１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）をＴＨＦ中（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールで処理すると、２つのアミドジアステレオマー１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１９（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）の混合物が得られ（ステップＣ）、これらをクロマトグラフィーにより分離すると、各々純粋なジアステレオマーが提供され得る（ステップＤ）。個々のジアステレオマーの再結晶化により、さらに高い純度のアミドが提供され得る。各ジアステレオマーを、それぞれその対応するカルボン酸２０（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び２０（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）にアミド加水分解し（ステップＥ）、続いてエステル化（ステップＦ）すると、それぞれ対応する個々のカルボン酸エステル立体異性体１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１４（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が提供される。
スキーム７ｇは、立体的に純粋なカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）（Ｒ５が水素である）に至る合成経路を示し、これは、ステップＣの（不斉）アルキル化の効率を高めるためのキラル補助基を使用した「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」２１（ａ−ｏ）ａ（Ｒ４及びＲ５の両方とも水素である）の生成を用いることにより、２１（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体と比べて２１（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体が高濃度化した対応するアルキル化「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」類似体を提供する。アルキル化後のキラル補助基の除去（ステップＤ）及び続くキラルアミド誘導体化（ステップＥ及びＦ）により、クロマトグラフィーによって分離可能で且つ結晶化によりさらに精製される（ステップＧ）ジアステレオマー１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）が提供される。対応する立体的に純粋なカルボン酸２０（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）に至る酸触媒アミド加水分解（ステップＨ）及び続くエステル化（ステップＩ）により、所望の立体的に純粋なカルボン酸エステル中間体１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）が提供され、これを引き続き用いて、その対応する立体的に純粋なβ−ケトホスホン酸エステル１５（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）に至ることができる。
スキーム８は、前述の一般的方法（ステップＡ）及び続く接触水素化（ステップＢ）によりアセチレンカルボン酸エステル１４（ａ−ｆ）ａ及び１４（ａ−ｆ）（ｂ−ｅ）（ｉ−ｘｉ）を対応するβ−ケトホスホネートに変換することによる対応する飽和類似体の提供を示す。








（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））
スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−メチルマロネート（１６ａ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中ジエチル２−メチルマロネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加し、混合物を−７８℃でさらにもう１時間撹拌し、次に室温に放置して加温した。混合物を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣（褐色油）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（４１．５ｇ、９７．６％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５２（溶媒系：１：９ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）。
スキーム７ａ、ステップＢ：（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエート（１４ａｂ（ｉ）／１４ａｃ（ｉ））の調製

ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中ジエチル−２−（ブタ−２−イン−１−イル）−メチルマロネート（４１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化リチウム（８．０５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及び水（６．２ｍＬ）を添加し、撹拌混合物を１６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却してブラインで希釈し、有機材料を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣（暗褐色の油）をシリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）を使用してカラムをフラッシュした。ろ液を濃縮すると、表題中間体（２２．３ｇ、７８．９％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３７（溶媒系：１：４ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）。
スキーム８、ステップＡ：（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中メチルホスホン酸ジメチル（２１．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０６．２ｍＬ、１６９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の撹拌を−７８℃で１時間継続させておいた。この反応混合物に、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエート（２２．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ４に達するように１０％硫酸水素ナトリウムで処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶出すると、表題中間体（２４．１２ｇ、７１．６％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチルヘキサ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ａｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋１）；［α］２０ Ｄ＝＋４４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））の調製

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモペンタ−２−インを使用した；キラル分析用ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）：２つのピークは各々本質的に等面積、早いピークは保持時間が５．８分、遅いピークは保持時間が６．５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、スキーム７ａ、７ｆ及びスキーム８、ステップＡに記載した一連の反応ステップに従い調製した。中間体２−メチルヘプタ−４−イン酸を、国際公開第２０１１／００３０５８ Ａ１号パンフレットに記載される方法に従い調製した。（Ｓ）−（＋）−ジエチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９（３），３１３−３１５に記載される方法に従い調製し、但し、活性化アシル種（活性化エステル）として、２−メチルヘプタ−４−イノイルクロリドの代わりに２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルヘプタ−４−イノエート（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２−メチルヘプタ−４−イノエート）を調製して中間体ジアステレオマー対Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−イナミドを作製した。これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、記載されるとおり所望のジアステレオマーを操作すると、表題中間体が清澄な油として得られた。比旋光度を決定することにより、表題中間体の絶対立体化学を明らかにした。［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝＋０．５７４／（０．０２５ｇ／１ｍＬ）（０．５）＝＋４５．８３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９８９，１１，１０８１−１０８３による文献報告の比旋光度；［α］２０ Ｄ＝＋３７．７ｏ（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；キラル分析用ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）保持時間６．４分、１００％純度；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋１）．
上記に記載されるのと同じプロセスによる表題中間体の第２の調製により表題中間体が得られ、ここで比旋光度（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）は＋４９°であった。
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートの調製

（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、上記の（Ｓ）異性体の調製に関する記載と同じ方法によって調製し、但しシリカゲルクロマトグラフィーから回収した（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−イナミドジアステレオマーを取って表題のホスホン酸中間体を得た；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ、［α］２１．９ Ｄ＝−０．３０６／（０．０１９２５ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−４７．６９°（ｃ＝１．２８、ＣＨＣｌ３）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３４７（溶媒系：８５：１５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃｂ（ｉ）／１５ｃｃ（ｉ））の調製

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモヘキサ−２−イン（対応する市販のアルコールからＰＢｒ３／ピリジンを使用して調製した）を使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチルオクタ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ｃｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１２（溶媒系：３：２ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋１）；［α］２０ Ｄ＝＋４８．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ）／１５ｄｃ（ｉ））の調製

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（対応する市販のアルコールからＰＢｒ３／ピリジンを使用して調製した）を使用し、２．４ｇの清澄な油が得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ｄｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋１）
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ））の調製

メタノール（３０ｍＬ）中（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ）／１５ｄｃ（ｉ））、（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（１５ｍｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。水素を排気させ、混合物をミクロポアフィルターでろ過した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），２．８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、ホスホネート１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ）の調製について記載したのと同じ方法で、清澄な油として調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代替的な調製

スキーム７ｆ、ステップＡ：（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））の調製

−５０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２１８．２５ｍＬ、１５５７．３ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６２８ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次に−２０℃に放置して加温した。この反応混合物に、ＨＭＰＡ（１０２ｍＬ）中プロピオン酸（４４．６７ｇ、６０３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、次に酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。次に水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体（１０５ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４４（溶媒系：２５：７５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸。
スキーム７ｆ、ステップＢ：（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ））の調製

ジクロロメタン（８００ｍＬ）中（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ）、１０５．６ｇ、５４９．１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６９．５ｇ、６０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７３．８ｇ、６０４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５．８ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（３０：７０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８５．６ｇ、５４％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（溶媒系 ２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン。
スキーム７ｆ、ステップＣ及びＤ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））の調製

４８℃のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ）、８５．６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（６５．９ｇ、４８０ｍｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を部分量ずつ添加した。得られた反応混合物を４８℃で４０時間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを反応混合物からろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、ジアステレオマー対を含む残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、純粋なジアステレオマー表題化合物（３１．３ｇ、３４％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０５（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１５．１分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ｖ／ｖ メタノール−水−酢酸。
スキーム７ｆ、ステップＥ１：（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ））の調製

１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ）、３．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、硫酸水溶液（３６ｍＬ、３Ｎ溶液）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２．４ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；Ｒｆ０．４８（溶媒系：３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２６．０分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μ、４．６×２５ｍｍ、紫外検出器２０８ｎｍ ０．７５ｍｌ／分 ９９：１：０．５ｖ／ｖ ヘプタン−２−プロパノール−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝＋０．０８９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１７．７９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
スキーム７ｆ、ステップＦ１：（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｂ（ｉ））の調製

エタノール（２００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）、２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、４滴の濃硫酸を添加した。撹拌反応混合物を一晩還流し、続いて冷却して真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮すると、表題化合物（２．４ｇ、９１％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝＋０．１０１／（０．０１５０６ｇ／１．５ｍｌ）（０．５）＝＋２０．１２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
スキーム６：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中メチルホスホン酸ジメチル（２３．３７ｇ、１８８．４ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１１２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｂ（ｉ）、２８．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を５０：５０水−ブラインで２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶出すると、清澄な油としての表題化合物（１１．９ｇ、４２％）、純粋な無関係の成分が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分、５μ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×４．６ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、１ｍＬ／分、キラル純度９７．８％（Ｓ）、２．１９％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝＋０．０８４／（０．０１６９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．９１°（ｃ＝１．１３，ＣＨＣｌ３）。
クロマトグラフィーにより、ＴＬＣの目視観測に基づき約９５％化学的純度のさらなる表題化合物（８．３ｇ）も提供された；キラル純度９８．１９％（Ｓ）、１．８１％（Ｒ）。
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製

スキーム７ｇ、ステップＢ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍａ）の調製

−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（３．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時間の経過後、５−フェニルペンタノイルクロリド（１ｇ、５ｍｍｏｌ、５−フェニルペンタン酸を塩化オキサリル及び触媒ＤＭＦで処理することにより調製）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．４ｇ、８２％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋，３６０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
スキーム７ｇ、ステップＣ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｂ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍａ、１．２４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド溶液（４．４１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８で１時間撹拌し、その時間の経過後、ヨードメタン（０．２７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌しながら室温に放置して上昇させた。混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（５６３ｍｇ、４３．６％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５３（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
スキーム７ｇ、ステップＤ：（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｂ（ｉ）、５６３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含む０℃に冷却した撹拌水性混合物に、過酸化水素及び水酸化リチウムを添加した。得られた反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２５：７５：０．４）で溶出すると、表題化合物（２９３ｍｇ、９５％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：２５：７５：０．４ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＨＰＬＣ保持時間１２．０８分、固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ４．６×２５ｍｍ ５μ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分 ９９：１：０．１ ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、９７．２２％（Ｓ）、２．７８％（Ｒ）。
スキーム７ｇ、ステップＥ：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ））の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）、２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。１８ｍｂ（ｉ）を含む反応混合物を直接、次のステップに引き続き用いた。
スキーム７ｇ、ステップＦ及びＧ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））の調製

上記に記載したとおり調製した１８ｍｂ（ｉ）を含む反応混合物に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノールを添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液及びＴＨＦ洗浄液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル（ｓｉｌｃａ ｇｅｌ）クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶出すると固体が提供され、これを酢酸エチル−ヘプタンから結晶化させると、高度に立体的に純粋な表題化合物（１９８ｍｇ、４２％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２１（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン；ＨＰＬＣ保持時間１４．６８分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ、５μ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ メタノール−水−酢酸、１００％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３３４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））を、（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））から始まるスキーム７ｆの反応シーケンスにより誘導される１９ｍｂ（ｉ）からの場合のように、スキーム７ｇの経路により調製される高度に立体的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））から三段階で調製する。
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））の調製

（−）−（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｃ（ｉ））の調製

（−）−（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミドを、（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））から、上記に記載した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））と同じように調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによりそのジアステレオマー（１９ｍｂ（ｉ））からの表題化合物の分離がもたらされ、所望の生成物（３０．２ｇ、３３％）が白色固体として提供された；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１３．２５分、Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ メタノール−水−酢酸、純度９９．３６％（Ｒ）、０．６４％（Ｓ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．０６６／（０．０１５７３ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−１６．７８°（ｃ＝０．７８６５，ＣＨＣｌ３）．
（Ｒ）−（−）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｃ（ｉ））の調製

Ｒ）−（−）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を１９ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、１９ｍｃ（ｉ）（３０ｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２０：８０：０．４ ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２０．８ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５１（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２４．４６分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ４．６×２５ｍｍ ５μ、波長２０８ｎｍ ０．７５ｍＬ／分、９９：１：０．５ ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、キラル純度９９．３２％（Ｒ）、０．６８％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．５８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｒ）−（−）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｃ（ｉ））の調製

（Ｒ）−（−）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエートを、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエートを２０ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、２０ｍｃ（ｉ）（２０．８ｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５：９５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２１．０ｇ、８８％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ，）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．１１４／（０．０１７７１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１９．３１°（ｃ＝１．１８，ＣＨＣｌ３）．
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））の調製

（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを１４ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、１４ｍｃ（ｉ）（９３ｍｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（７０：３０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（８３ｍｇ、６６％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１２．３６分、５μ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、９０：１０：０．１ヘプタン−エタノール：酢酸）１ｍＬ／分、キラル純度１００％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ，），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．０８０／（０．０１７４２ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１３．７８°（ｃ＝１．１６，ＣＨＣｌ３）．
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａａ）

スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロネート（１６ａ）の調製

ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中マロン酸ジエチル（２４．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、６．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで慎重に処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５：９５〜１５：８５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１１．５ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた。
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａａ）の調製

ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）について記載した方法と同じようにして、ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロネートから二段階で調製し、表題のホスホン酸中間体（２．５ｇ）が清澄な油として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ）．
ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂａ）の調製

ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａａの調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモペンタ−２−イン（ＧＦＳ、６．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を使用し、表題のホスホン酸中間体（４．０ｇ）が清澄な油として得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃａ）の調製

ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａａの調製について記載したのと同じ方法で調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモヘキサ−２−インを使用する。
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄａ）の調製

スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロネート（１６ｄ）の調製

０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．２２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）からなる撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中マロン酸ジエチル（１２．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。０℃の反応混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、対応する市販のアルコールからＰＢｒ３／ピリジンを使用して調製）からなる溶液を添加し、混合物を室温に１時間放置して加温した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体（１０．６ｇ）が得られ、これをそのままこの直後の次のステップで使用した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４７（溶媒系：１：５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）．
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄａ）の調製

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載したのと同じ方法で、ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロネートから二段階で調製し、２．１２ｇが得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．６８−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋１）．
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍａ）の調製

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにメチル５−フェニルペンタノエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），２．５５−２．７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，４Ｈ）．
スキーム６：ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネート（１５ｈｄ（ｉ））の調製

ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにメチル２，２−ジメチルヘキサノエート（２，２−ジメチルヘキサン酸の酸（ｐ−トルエンスルホン酸）触媒エステル化により調製）を使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）．
スキーム６：ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｐ）の調製

ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにエチルペンタ−２−イノエートを使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋１）．
スキーム６：ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｑ）の調製

ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにエチル３−フェニルプロピオレートを使用した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ（ｉ））

（Ｓ）−エチル２−フェニルプロパノエート（１５ｊｂ（ｉ））の調製

エタノール（３０ｍＬ）中（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ供給）からなる溶液に、濃硫酸（４滴）を添加した。ディーン・スターク凝縮器を備えた容器において、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。この混合物に固体炭酸水素ナトリウムを添加し、得られた混合物をろ過して真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、８４％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）。生成物は、さらなる精製なしに直接次のステップに引き続き用いた。
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ中（２０ｍＬ）メチルホスホン酸ジメチル（１．３９２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ中（１０ｍＬ）（Ｓ）−エチル２−フェニルプロパノエート（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）からなる混合物をゆっくりと添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０：５０水−ブラインの溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．０３ｇ、７２％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（溶媒系８０：２０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝０．９４６／（０．０１８５９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１５２．６°（ｃ＝１．２４，ＣＨＣｌ３）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｋｂ（ｉ））

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに臭化ベンジルを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（６８０ｍｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：８０：２０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．９９，１９．０４Ｈｚ），３．１２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９，１３．５５Ｈｚ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝０．２４９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋４９．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネート（１５ｌｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（４６０ｍｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１４（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｔ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝０．０５２／（０．０１９９８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋７．８１°（ｃ＝１．３３，ＣＨＣｌ３）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネート（１５ｎｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（４−ブロモブチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２．８４ｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５４（溶媒系：１００ｖ 酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝０．０５２／（０．０１９９８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋７．８１°（ｃ＝１．０１７，ＣＨＣｌ３）．
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネート（１５ｏｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（５−ブロモペンチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．０６ｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝０．０７４／（０．０１５３４ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．１０°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ３）．
本発明の態様は、以下のスキーム９及び１０に記載する経路に従うホーナー・エモンズ・ワズワース型の手順を利用して調製し得る。ホーナー・エモンズ・ワズワースオレフィン化反応（スキーム９、ステップＡ）を用いてアルデヒド中間体、例えばその調製が上記に記載及び例示されるもの（１３ａ−ｆ）を、有機ホスホン酸塩、例えば市販のもの又はその調製が上記に記載及び例示されるもの（１５）とカップリングすると、α，β−不飽和ケトン化合物中間体（２２ａ−ｆ）が提供される。Ｃ１５−オキソ基は、化学選択的及び立体選択的に還元されると、立体異性体アルコール混合物としての対応するＣ１５−ヒドロキシル基（必ずしも等量でない２つ以上のジアステレオマー）２３ａ−ｆになることができ（スキーム９、ステップＢ）、これが続いてＨＰＬＣにより分離され（ステップＣ）、純粋な単一のＣ１５α−ヒドロキシジアステレオマー（２４ａ−ｆ）及び純粋な単一のＣ１５β−ヒドロキシ（２５ａ−ｆ）ジアステレオマーが提供され得る。これらの転換により生じるエステル中間体は、続いて塩基触媒加水分解などの脱エステル化条件に供され得る。エステルの塩基触媒加水分解は、対応するカルボン酸実施形態（２６ａ−ｆ及び２７ａ−ｆ）を提供する。単一のキラル中心を有する有機β−ケトホスホン酸塩、例えば１５（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１５（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）のいずれも、スキーム９、ステップＡにおいて１３ａ−ｆなどのアルデヒドとカップリングし、続いて立体選択的に還元すると（ステップＢ）、４つのジアステレオマーのセットが得られ、これはスキーム１０に示されるとおり、ＨＰＬＣを用いて分離してその成分の各々（２８ａ−ｆ〜３１ａ−ｆ）、Ｃ１５α−Ｃ１６β、Ｃ１５α−Ｃ１６α、Ｃ１５β−Ｃ１６β、及びＣ１５β−Ｃ１６αを単離することができる。これらの４つのジアステレオマーの各々のカルボン酸（３２ａ−ｆ〜３５ａ−ｆ）は、過剰の水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを使用した対応するエステルの塩基触媒加水分解により得ることができる。ジアステレオマーのセットの詳細な調製手順は以下に記載する。

本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物を含むことができ、式中、Ｒ１はカルボン酸であるか、又は限定はされないが、エステル類、アミド類、及びＮ−（アルキルスルホニル）アミド類を含むカルボン酸誘導体である。カルボン酸誘導体は、当該技術分野において公知の方法により対応するカルボン酸から調製され得る。これらの転換の実施に利用される一般的な方法をスキーム１１に示す。
式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がアミド又はＮ−（アルキルスルホニル）アミドである化合物は、当該技術分野において公知の方法により、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１はカルボン酸である）から調製され得る。アミド結合形成の方法及び戦略は、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｇ．Ｎ．ａｎｄ Ｆａｌｑｕｅ，Ｖ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１０８２７−１０８５２によりレビューされている。アミド及びＮ−（アルキルスルホニル）アミドは、対応するカルボン酸から、当該技術分野において公知の方法によりカルボキシル活性化、続いてアミド結合形成を経ることによって調製され得る。かかる手順には、カルボン酸（限定試薬）、約１モル当量のアミンカップリングパートナー、ＨＮＲ１０Ｒ１１、約１モル当量〜約５０％モル過剰のカップリング剤、縮合剤、又は活性化剤、例えば限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＥＤＡＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、又はＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及び溶媒、例えば限定はされないが、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、又はＤＭＥを含む混合物を形成することが含まれ得る。この混合物は、約１〜２モル当量のアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又はピリジンをさらに含み得る。アミン塩基を含む混合物は、触媒量の添加剤、例えばＤＭＡＰをさらに含み得る。ＤＣＣ、ＤＩＣ、又はＥＤＣを含む混合物は、約１モル当量のＨＯＢｔをさらに含み得る。混合物は室温で撹拌してもよく、又は所望のカップリング反応が完了に達するのに必要な時間にわたり加温してカップリング反応を促進してもよい。反応物をワークアップし、当該技術分野において公知の方法によりアミド又はＮ−（アルキルスルホニル）アミド生成物を精製及び単離してもよい。
式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がエステルである化合物は、当該技術分野において公知の方法により、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１はカルボン酸である）から調製され得る。用い得る様々な方法が、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，ｐｐ．９６６−９７２、及びその中の参考文献により記載されている。
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がテトラゾール−５−イルである化合物を含むことができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はテトラゾール−５−イルである）は、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１はシアノである）から、当該技術分野において公知の条件及び方法を用いて調製することができ、そのうち２つをスキーム１２に示す。
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ４がエチレン基である化合物を含み得る。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ４はエテニレン又はエチニレンである）を、当該技術分野において公知のような接触水素化条件に供することにより得ることができる。接触水素化法は、Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｎ．、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ２−３によりレビューされている。
本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−（エチレン）であり、且つＬ１が、典型的な接触水素化条件下で還元し得る少なくとも１つの部分又は官能基、例えば、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン基を含む化合物をさらに含み得る。このような化合物の調製には、初めに下部鎖がジフルオロラクタム環骨格に、例えば本明細書に記載されるとおりオレフィン化又はアルキニル化反応により組み込まれ、続いて得られた８＋下部鎖中間体（式中、Ｌ４はエテニレン又はエチニレンである）が接触水素化により還元されて対応する８＋下部鎖中間体（式中、Ｌ４はエチレンである）が提供される合成経路が含まれ得る。続いて上部鎖を組み込み、必要であれば化学修飾することで、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｌ４はエチレンである）が提供され得る。
以下の実施例を、反応スキーム９、ステップＡ〜Ｄ及びスキーム１０、ステップＣ及びＤに基づき調製した。
実施例１Ａ〜１Ｉ
ステップＡ：メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からなる氷冷混合物に、塩化リチウム（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、金色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：３００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（７６．６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．８０（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．７−６．５（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ）２．５−２．２（ｍ，６Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ＋１），４２０．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９６．１（Ｍ−１）．
ステップＢ：４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

メタノール（５ｍＬ）中メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）からなる−４０℃の溶液に、塩化セリウム七水和物（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、−７８℃に２０分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌し、等しい部数の水及び飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、白濁した油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶出すると、表題化合物（７０ｍｇ）が清澄な油として得られた。Ｒｆ ０．５０（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール：ジクロロメタン）。
ステップＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｄ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｅ）の調製

４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（７０ｍｇ、上記のこの実施例のステップＢにおいて調製）を含む立体異性体混合物から、単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｃ）を分取ＨＰＬＣによって分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
実施例１Ａ（７．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２４．１〜２５．０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１Ｂ（５．８ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２２．５〜２３．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ジアステレオマー混合物のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｃ）を分取ＨＰＬＣによって分離すると、純ジアステレオマーメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｄ）、及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｅ）が得られた。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１Ｄ（１５．５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４８．４〜５５．７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１Ｅ（４．３ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４２．７〜４７．３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ）の調製

メタノール（０．１５ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ、５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。ＫＨＳＯ４及びブラインを添加して反応をクエンチし、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ろ過して濃縮すると、５．７ｍｇの清澄な油が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ＋１），４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｇ）の調製

メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの加水分解を上記のステップＤ１と同じように行い、５．４ｍｇの清澄な油を得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ＋１），４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ３：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｈ）の調製

ステップＤ４：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｉ）の調製

以下のカルボン酸エステル実施例の各々の加水分解を、実施例１、ステップＤ１に記載した方法と同じように、水酸化リチウム水溶液を使用して（しかし場合によっては水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することができ、且つそれを使用した）実施し、類似のカルボン酸実施例を得た。
実施例２Ａ〜２Ｄ
ステップＡ、Ｂ及びＣ、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（６１ｍｇ）を、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｃ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例２Ａ及び実施例２Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２３３ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×４．６ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
実施例２Ａ（８．１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１２．１（Ｍ−１）．
実施例２Ｂ（２０．５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１２．１（Ｍ−１）．
ステップＢ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ）の代替的な調製
−４０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１６９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−コーリー・バクシ・柴田触媒（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に加温し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混濁した褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２００ ｖ：ｖ）で溶出すると、２Ａ及び２Ｂの混合物（５２ｍｇ）が清澄な油として得られた；Ｒｆ ０．６５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール：ジクロロメタン）。
ジアステレオマーを分離し、精製したジアステレオマー２Ａ（１５．２ｍｇ）を、上記のこの化合物の当初の調製のステップＣに記載する分取ＨＰＬＣ法を用いて単離した。
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ）の調製

５．９ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｔ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，５Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ−１）．
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ）の調製

１４．８ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ−１）．
実施例３
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
実施例４
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
実施例５
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
実施例６Ａ〜６Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ）、及びメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｃ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｃ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
実施例６Ａ（３．３ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２０．９〜２１．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例６Ｂ（１０．１ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１９．６〜２０．７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例６Ｃ（５７．７ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１６．２〜１８．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｄ）の調製

３．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｅ）の調製

７．７ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ３：７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｆ）の調製

８．９ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例７
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
実施例８
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート
実施例９Ａ〜９Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ｂ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりにジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネート（１５ｇａ）を使用した。
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
実施例９Ａ（２１．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１２．１〜１２．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ，１Ｈ）１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋１）．
実施例９Ｂ（４６．５ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１０．６〜１１．５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ，１Ｈ）１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋１）．
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例９Ｃ）の調製

１４．５ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−１．０（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋１），３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例９Ｄ）の調製

１４．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−１．０（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋１），３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１０Ａ〜１０Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ｂ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりにジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍａ）を使用した。
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
実施例１０Ａ（１４．４ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．８〜１７．０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．３（ｔ，３Ｈ），１．９−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋１）４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１０Ｂ（４２．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１３．７〜１５．１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．３（ｔ，３Ｈ），１．９−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋１）４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１０Ｃ）の調製

１６．５ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ），１．５−１．１（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−１）．
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１０Ｄ）の調製

３０．３ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ），１．５−１．１（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−１）．
実施例１１
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１２Ａ〜１２Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ａ）、メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｂ）、及びメチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｃ）の調製

メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）を使用し、（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｃ）を分離した。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１２Ａ（６．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７８．９〜８３．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１２Ｂ（７．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７２．７〜７７．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１２Ｃ（２０．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５９．６〜６８．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．１（ｍ，０．５Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｄ）の調製

５．０ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ）１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１８．２．
ステップＤ２：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｅ）の調製

４．８ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ）１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１８．２．
ステップＤ３：４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｆ）の調製

１４．６ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（２Ｈ，ｄ），７．４−７．３（２Ｈ，ｍ），５．９−５．８（１Ｈ，ｍ），５．５−５．４（１Ｈ，ｍ），４．２−４．０（２Ｈ，ｍ），３．９−３．８（１Ｈ，ｍ），３．４−３．３（１Ｈ，ｍ），３．１−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９（１Ｈ，ｍ），２．８−２．７（１Ｈ，ｍ），２．３−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８−１．７（１Ｈ，ｍ）１．２−１．１（３Ｈ，ｔ），１．０−０．９（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１８．２．
実施例１３Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１４Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１５Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１６Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１７Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１８Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例１９Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例２０Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例２１Ａ〜２１Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ｂ）の調製

メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、実施例９、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）を使用した。
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
実施例２１Ａ（１２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．９〜１６．３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例２１Ｂ（２４．０ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．２〜１４．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例２１Ｃ）の調製

８．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ−１）．
ステップＤ２：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例２１Ｄ）の調製

１６．６ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ−１）．
実施例２２Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸
実施例２３Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例２４Ａ〜２４Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）、メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｂ）、及びメチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｃ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例１２、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の代わりに（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）を使用した。
ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｃ）を分離した。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。
実施例２４Ａ（４．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７８．９〜８３．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例２４Ｂ（５．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７２．７〜７７．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例２４Ｃ（１６．４ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５９．６〜６８．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｄ）の調製

２．９ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｅ）の調製
ステップＤ３：５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｆ）の調製
実施例２５Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例２６Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例２７Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例２８Ａ〜２８Ｈ
ステップＡ及びＢ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（２８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２８Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２４、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：２ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（２８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２８Ｂ）を分離した。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。
実施例２８Ａ（３．６ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１２．９〜１３．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈｔ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例２８Ｂ（１９．６ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１２．０〜１２．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｎａ）．
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（エノン中間体２２ｆ−ｍｂ（ｉ））からの実施例２８Ａの代替的な調製

上記の実施例１Ａの調製に関してステップＡで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド１３ｆをβ−ケトホスホン酸エステル１５ｍｂ（ｉ）と反応させることにより、エノン２２ｆ−ｍｂ（ｉ）を調製した。
代替的な調製１：ジクロロメタン（１ｍＬ）中２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＲ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中カテコールボラン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）からなる溶液を１５分かけて添加した。反応物を２時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、実施例２８Ａ及び２８Ｂのジアステレオマー混合物を含む残渣が提供され、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２５０ｖ／ｖ）で溶出すると、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む精製ジアステレオマー混合物（２３ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）。
代替的な調製２：実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含むジアステレオマー混合物を、代替的な調製１において上記に記載したとおりの方法により、但し、１モル当量の代わりに４モル当量のカテコールボラン（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を使用して調製し、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む第２の精製ジアステレオマー混合物（７０ｍｇ）を清澄な油として得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。
代替的な調製３：実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含むジアステレオマー混合物を、代替的な調製１において上記に記載したとおりの方法により、但し大規模で調製した。２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（５５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）及びカテコールボラン（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を含む反応混合物により、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む第３の精製ジアステレオマー混合物（２２６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。
実施例２８Ａの上記３つの代替的な調製により生成された３つの精製ジアステレオマー混合物を含むプール混合物の分離による単一のジアステレオマー実施例２８Ａの単離：プール混合物をＡｇｉｌｅｎｔ １１００分取ＨＰＬＣに注入した；固定相Ｌｕｎａ ５ｍ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；移動相９６：４ヘプタン−エタノール；実施例２８Ａ溶離液を保持時間２６〜２９分で回収し、濃縮すると、単一ジアステレオマー実施例２８Ａ（１１０ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；分析ＨＰＬＣ、保持時間１６．３分、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００紫外検出器２１０ｎｍ、固定相、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、移動相、９５：５ヘプタン−エタノール、流量１ｍＬ／分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｄｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６Ｈｚ）δ −１０３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７０，１５，３Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７１，１７，１５Ｈｚ，１Ｆ）．
代替的な調製４：ジクロロメタン（１ｍＬ）中２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中カテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ（２） ４．６×２５０ｍｍカラム、３０oＣ；移動相 ９５：５：０．１ヘキサン−イソプロパノール−酢酸）により分析した：ジアステレオマー比 実施例２８Ａ−実施例２８Ｂ＝６４：３６（面積比）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｃ）の調製

ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ−１）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｄ）の調製

ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ−１）．
実施例２８Ｅ及び２８Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート（実施例２８Ｅ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート（実施例２８Ｆ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｒ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例２８Ｅ及び実施例２８Ｆの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ、Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相９６：４：０．１ヘプタン−エタノール−酢酸、２１．２ｍｌ／分。
実施例２８Ｅ：１７５ｍｇ、清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３９分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．４８，７．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．３（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．００４／（０．０１５６８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−０．７６５°（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ３）．
実施例２８Ｆ：５８０ｍｇ、清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ，），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝５．１７，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（エノン中間体２２ｆ−ｍｃ（ｉ））からの実施例２８Ｅの代替的な調製

ジクロロメタン（１ｍＬ）中メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中カテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ（２） ４．６×２５０ｍｍカラム、３０oＣ；移動相９５：５：０．１ヘキサン−イソプロパノール−酢酸）により分析した：ジアステレオマー比 実施例２８Ｅ−実施例２８Ｆ＝９９：１（面積比）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。
上記の実施例１Ａの調製に関してステップＡで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド１３ｆをβ−ケトホスホン酸エステル１５ｍｃ（ｉ）と反応させることにより、エノン２２ｆ−ｍｃ（ｉ）を調製した。
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸（実施例２８Ｇ）の調製

無色の油として６０ｍｇ（４４％）の表題化合物；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：６０：４０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．０１１／（０．０１６３ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２．０３°（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ３）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸（実施例２８Ｈ）の調製

白色固体として５１０ｍｇ（９４％）の表題化合物；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４７（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＰ １３３〜１３４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９，Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．１４０／（０．０１９４ｇ／２．５ｍＬ）（０．５）＝−３６．０８°（ｃ＝０．７７６，ＣＨＣｌ３）．
実施例２８Ｃ−Ｈ２
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｃ−Ｈ２）の調製

エタノール（１２ｍＬ）中５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（１５．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）からなる、且つ窒素雰囲気で覆われた溶液に、パラジウム（１２ｍｇ、活性炭担持１０％）を添加した。窒素雰囲気を水素に交換し、反応混合物を室温で５時間、激しく撹拌した。水素を窒素に交換し、混合物を小さいセライトパッドに通してろ過し、それをエタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（４５：５５：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、９．５ｍｇ（６２％）の表題化合物が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９（溶媒系：４５：５５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４９２．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０３．２（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０５．９（ｄｄｄ，１Ｆ）．
実施例２９Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例３０Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例３１Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例３２Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例３３Ａ〜３３Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例９、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）を使用した。
ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相で溶出。
実施例３３Ａ（１０．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．９〜１６．３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例３３Ｂ（２４．０ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．２〜１４．６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３３Ｃ）の調製

１０．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，９Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ−１）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３３Ｄ）の調製

１０．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，９Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ−１）．
実施例３４Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例３５Ａ〜３５Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３５Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３５Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ）を使用した。
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ）を使用した。
分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３５Ａ及び実施例３５Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×１０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ；移動相９０：１０ヘプタン−エタノール、流量２１．２ｍＬ／分。
実施例３５Ａ（ピーク２）：４ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間２１分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
実施例３５Ｂ（ピーク１）：９ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１６分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３５Ｃ）の調製

１．８ｍｇ（４６％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：５５：４５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２，５８（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３５Ｄ）の調製

８．７ｍｇ（１００％非純粋生成物）；無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：５５：４５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例３６Ａ〜３６Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３６Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３６Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｋｂ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３６Ａ及び実施例３６Ｂの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
実施例３６Ａ（３９ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間３６分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１８（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０３ Ｈ，ｚ１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｔ，Ｊ＝４．１７，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．５０，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
実施例３６Ｂ（１２０ｍｇ）；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間３４分；Ｒｆ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３６Ｃ）の調製

３０ｍｇ（９７％）、無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２３（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．１２，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｔ，Ｊ＝４．１２，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１．１０，６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝０．０２５／（０．０１５０１ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝＋６．６６（ｃ＝０．７５，ＣＨＣｌ３）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３６Ｄ）の調製

６８ｍｇ、無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５６（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６ １Ｈ，Ｈｚ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．１４２／（０．０１８３８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２３．１７（ｃ＝１．２２，ＣＨＣｌ３）．
実施例３７Ａ〜３７Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３７Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３７Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネート（１５ｌｂ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３７Ａ及び実施例３７Ｂの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
実施例３７Ａ（３５ｍｇ）：無色の油として；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１８（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．２１，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９，９．９８，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）．
実施例３７Ｂ（１６４ｍｇ）：無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１６分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，５．７７，７．８７，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄｔｔ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．６（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）．
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３７Ｃ）の調製

２１ｍｇ（８１％）、無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２４（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４７７．５６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．２１，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９，９．８０，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．０４９／（０．０１５８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−９．３０（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３７Ｄ）の調製

６４ｍｇ（４３％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２４（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４７７．５６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ ４．３５，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４１，９．８９，１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．１７０／（０．０１５５６ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−３２．７５５（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ３）．
実施例３８Ａ〜３８Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３８Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネート（１５ｎｂ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
実施例３８Ａ（６１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２９分；Ｒｆ０．２２（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８ １Ｈ，Ｈｚ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
実施例３８Ｂ（２２２ｍｇ）；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間３４分；Ｒｆ０．２６（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３８Ｃ）の調製

２８ｍｇ、無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２１（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝３．８４，７．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１００．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０３．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．０３２／（０．０１６１７ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−５．９３７（ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ３）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３８Ｄ）の調製

１７０ｍｇ（８８％）、無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１９（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ＝４．２６，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．１３４／（０．０１７ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−３１．５３（ｃ＝０．８５，ＣＨＣｌ３）．
実施例３９Ａ〜３９Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３９Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３９Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネート（１５ｏｂ（ｉ））を使用した。
ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３９Ａ及び実施例３９Ｂの純ジアステレオマーが単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
実施例３９Ａ：４６ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間２２．５分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２４（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄｔｄ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
実施例３９Ｂ：２１１ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３９Ｃ）の調製

３ｍｇ（８％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１３（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．１７，８．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．
ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３９Ｄ）の調製

９０ｍｇ（４６％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ−Ｈ）−；［α］Ｔ λ＝α／ｃｌ，［α］２１．９ Ｄ＝−０．１７７／（０．０２６ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−２７．２３°（ｃ＝１．３，ＣＨＣｌ３）．
Ｘ＝Ｈの化合物は、概して、以上にＸ＝Ｆの化合物の調製に関して記載したものと類似の手順及び方法を用いて調製され得る。Ｘ＝Ｈの化合物の調製に用い得るさらなる手順及び方法を以下に記載する。
アルデヒド６ａ’〜ｆ’は、市販の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオエート７’から、スキーム１’に示す経路に従い調製され得る。７’と臭化物３ａ’〜ｆ’との縮合により、それぞれ８ａ’〜ｆ’が提供される（ステップＡ）。続く閉環により、ピロリジノン中間体９ａ’〜ｆ’が提供される（ステップＢ）。ｔｅｒｔ−ブチル基をＴＦＡで除去すると（ステップＣ）、中間体１０ａ’〜ｆ’のカルボン酸部分が露出する。これらのカルボン酸がイソブチルクロロホルメートと反応することによる混合無水物の形成、及び続く水素化ホウ素ナトリウムによる混合無水物の還元（ステップＤ）により、アルコール中間体５ａ’〜ｆ’が提供される。化合物５ａ’〜ｆ’の各々のアルコール基の制御された酸化により、アルデヒド６ａ’〜ｆ’が提供される。
アルデヒド（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（６ｂ’）は、市販の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオエート（７’）及びアルデヒド１１’から、Ｙｕｆａｎｇ Ｘ．ｅｔ ａｌ．によりＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８，８２１−８２４に記載される方法に従い調製することができ、ここで重要な還元的アルキル化ステップを以下のスキーム２’に示す。７’とメチル４−（２−オキソエチル）ベンゾエート（１１’）との縮合と、それに続く付随する閉環により、ピロリジノン中間体９’が提供される（ステップＡ及びＢ）。９ｂ’の脱エステル化と、その後の還元及び続く制御された酸化により、アルデヒド６ｂ’が生じる。
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）からの（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステル）の調製

メタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＤ−ピログルタミン酸、１２．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に硫酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン−ジクロロメタン（３：７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１３．３ｇ、９５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４２（溶媒系：３：７ｖ／ｖアセトン−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２５（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）。
（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製

０℃のメタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステル、１３．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を０℃で完了するまで撹拌し、完了した時点で酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製してメタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２．９ｇ、９７％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：１：９ｖ／ｖ メタノール−クロロホルム）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７（ｍ，１Ｈ）。
（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）ピロリジン−２−オンの調製

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２１．７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）からなる溶液にエチルビニルエーテル（３６．２ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリクロロ酢酸（０．８７８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。続いて有機相を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してメタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１３．０ｇ、３７％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５６（溶媒系：１：９ｖ／ｖ メタノール−クロロホルム）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．６９（カルテット，１Ｈ），３．８３−３．２（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−ピロリジン−２−オンの調製

ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）からなる溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９．７１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイミダゾール（４．３９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してメタノール−クロロホルム（５：９５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１０．０ｇ、８５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３７（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−クロロホルム）。
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

ヘキサメチルホスホラミド（３０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．４０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）からなる氷冷懸濁液に、ヘキサメチルホスホラミド（２０ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−ピロリジン−２−オン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。この混合物を室温で２時間、続いて５０℃で２０分撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから市販されている、７．１５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。続いて濃塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後水（５０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、粗製の表題中間体が得られ、これをさらなる精製又は特徴付けなしに次のステップに引き続き用いた。
（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

メタノール（５０ｍＬ）中の粗メチル７−（（２Ｒ）−２−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートからなる溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してメタノール−酢酸エチル（３：９７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１．２４ｇ、２ステップで１８％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２４（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ メタノール−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１．２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）からなる溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２．０４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加し、ＴＬＣによってモニタするとき完了するまで混合物を室温で撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。固形物を薄いセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してメタノール−酢酸エチル（３：９７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１．１ｇ、８９％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ メタノール−酢酸エチル）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）−フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製

ステップＡ：メタノール（１００ｍＬ）中のＬｉｆｅ ＰｒｏＴｅｉｎから市販されている（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオエート（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（３．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、メチル４−（２−オキソエチル）ベンゾエート（同義語：４−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド、試薬；Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１２７７−１２８３に記載されるとおりメチル４−ホルミルベンゾエートから得られる；２．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。
ステップＢ：残渣をキシレンで希釈し、その溶液を５時間還流させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（１：１）で溶出すると、表題化合物（２．０ｇ、３７％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系１：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の調製

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）、及び水（０．１２５ｍＬ）からなる混合物を室温で３時間撹拌し、続いて真空濃縮すると、粗製の表題中間体（２．２６ｇ）が黄色の油として得られ、これを精製なしに次のステップで使用した。
（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートの調製

−１０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２．２６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物にＮ−メチルモルホリン（０．９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、イソブチルクロロホルメート（１．０８ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、続いてセライトパッドでろ過した。ろ液を−１０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）中に予め溶解した水素化ホウ素ナトリウム（０．４３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。続いて有機層を１Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してメタノール−酢酸エチル（３：９７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１９（溶媒系３：９７ｖ／ｖ メタノール−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートの調製

（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートから上記に記載したとおりデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によって調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９（溶媒系３：９７ｖ／ｖ メタノール−酢酸エチル）。
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオエートの調製

乾燥ヘキサメチルホスホラミド（５０ｍＬ）中（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオエート（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ、５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（４．５２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ；Ｌｅｇｇｉｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，２００９，７３（３），２８７−２９１に記載されるものなどの公知の方法に従い対応するカルボン酸及びトリメチルシリルジアゾメタンから９９％収率で調製した）、ジイソプロピルエチルアミン（８．８３ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２．５３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を５５℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、続いて塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（１：２０〜１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５．７８ｇ、８１％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系１：３ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製

ｏ−キシレン（４０ｍＬ）中（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオエート（５．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を１００℃で３日間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタンの勾配（１：２０〜１：１ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３．０９ｇ、６５．２％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６（溶媒系４：６ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋２３，Ｎａ＋）。
（Ｒ）−１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の調製

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２．９３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．５５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を４５℃で７時間加熱し、続いて室温で一晩撹拌した。この反応混合物をエタノールで希釈し、減圧下で蒸発させた。この粗残渣（２．４４ｇ）を、精製なしに次のステップに引き続き用いた。
（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテートの調製

（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテートを、（Ｒ）−１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸から、（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートに関して上記に記載したとおり調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（溶媒系５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３−７．２（ｍ，４Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテートの調製

（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．２ｇ、９０％）を、（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテートから、上記に記載したとおりデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によって調製した；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．４（ｄ，１Ｈ），７．３−７．１（ｍ，４Ｈ），５．０−４．８（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），２．６−１．９（ｍ，４Ｈ）。
メチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレートの調製

酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．２５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）からなる氷冷混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５．５ｇ、９８％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系１：９ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ）。
メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

ベンゼン（６０ｍＬ）中メチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）からなる被覆された混合物に、ベンゼン（１０ｍＬ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物に銅（Ｉ）ヨウ化物（４８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアミン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を各一分量で添加し、続いてベンゼン（３０ｍＬ）中プロパルギルアルコール（２．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加し、この反応物を２４時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（１：１０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３．８ｇ、７８％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７（溶媒系１：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
メチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

ジクロロメタン（２５ｍｌ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．３２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に四臭化炭素（３．１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル：ヘプタン（１：２５ｖ：ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．５ｇ）が得られた。ＴＬＣ Ｒｆ ０．６５（溶媒系８０：２０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ペンタンジオエートの調製

（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ペンタンジオエートを、メチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートから、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオエートの調製について上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系８０：２０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，１８Ｈ）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートを、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ペンタンジオエートから、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製について上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系６０：４０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
（Ｒ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の調製

ジクロロメタン（４５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノール及びトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させると残渣が生じ、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１０（溶媒系６０：４０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）。
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、（Ｒ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸から、（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートの調製について上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ）３．６−３．５（ｓ，１Ｈ），３．２−３．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９４．０（Ｍ＋１），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ２９２．０（Ｍ−１）。
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートから、上記に記載したとおりデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によって調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）。
（Ｚ）−メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸カルシウム担持パラジウム（５％、１．５ｇ）を添加した。反応フラスコを排気して水素ガスで再び満たし、続いて水素雰囲気を維持しながら反応混合物を２時間撹拌した。次に混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（１：１０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１．５ｇ）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６５（溶媒系１：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．０−５．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．５６ｇ）を、（Ｚ）−メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートから、メチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートについて上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（溶媒系２０：８０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．２−６．０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
（Ｒ，Ｚ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）アリル）アミノ）ペンタンジオエートの調製

（Ｒ，Ｚ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）アミノ）−ペンタンジオエートを、（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートから、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオエートについて上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系１：４ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｓ，２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートを、（Ｒ，Ｚ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）アミノ）ペンタンジオエートから、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートについて上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０（溶媒系２：３ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋１），３８８（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ）， ２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
（Ｒ，Ｚ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の調製

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を４５℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノールで希釈して減圧下で蒸発させると残渣（２．４４ｇ）がもたらされ、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系５０：５０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）。
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、（Ｒ，Ｚ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸から、（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートについて上記に記載した方法を用いて調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０（溶媒系５０：５０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋１），３１８（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．１−５．６（ｍ，１Ｈ），４．５−４．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ）３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ）。
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートから、上記に記載したとおりデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によって調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系１：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

酢酸エチル（４０ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（４９６ｍｇ）の溶液にパラジウム炭素（１０％、４０ｍｇ）を添加し、フラスコを排気して水素に４時間曝露した。次に混合物をセライトでろ過して溶媒を除去すると、表題中間体が定量的収率で得られ、これを精製なしに使用した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ）３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．７−２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９８．０（Ｍ＋１），３２０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから、上記に記載したとおりデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によって調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）。
実施例１Ａ’〜１Ｆ’
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート

０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１イル）ヘプタノエート（０．５００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（０．４３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、塩化リチウム（２８０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、有機材料を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（７：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（３６０ｍｇ、５１％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４４（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋１）。
４ジアステレオマー混合物メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

−４０℃のメタノール（１０ｍＬ）中メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）からなる混合物に塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．３７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、１時間撹拌した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。アセトンを添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、この時間の後、混合物を室温に昇温させた。この室温の反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、有機材料を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（７：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（４５０ｍｇ）が、Ｃ１５−ＯＨ及びＣ１６−Ｍｅ位置の立体配置に関する４つのジアステレオマー成分の立体異性体混合物として得られた。
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ’）の調製

４つのメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートジアステレオマー（４５０ｍｇ）を含む立体異性体混合物から、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートジアステレオマー対（ｄｉｓａｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｐａｉｒ）をメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートジアステレオマー対（ｄｉｓａｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｐａｉｒ）と分取ＨＰＬＣによって分離した。この分離は、２１０ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムを使用してヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相によって１８ｍＬ／分の流量で溶出して実施した。２つのジアステレオマー混合物の各々、実施例１Ａ’及び１Ｂ’が、清澄な油として単離された。
実施例１Ａ’（８９ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間２２〜２５分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋１）。
実施例１Ｂ’（１９１ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間１６〜１９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋１）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｃ’）の調製

メタノール（３ｍＬ）中メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（０．０８９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、上記の実施例１Ａ’のとおり調製した）からなる混合物に、２Ｎ水酸化ナトリウム（６滴）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物に５％硫酸水素カリウム−ブライン（１：１）の溶液を添加して酸性ｐＨに至らせ、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して酢酸エチル−酢酸（１００：０．４ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（６２ｍｇ、７５％）がほぼ無色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２７（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．７（ｄｄ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．５−１．２（ｍ，２０Ｈ），０．９５（ｄｄ，３Ｈ）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｄ’）の調製

表題化合物を、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（０．１９１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）から、実施例１Ｃ’の調製について記載される手順に従い調製した。表題化合物（１４６ｍｇ、７９．６％）が黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−１）。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｅ’）及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ’）の調製

７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｃ’、３５ｍｇ）を含む立体異性体混合物から、純粋立体異性体７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｅ’）及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ’）を分取ＨＰＬＣによって分離した。各純粋立体異性体は無色の固体として単離された。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラムを使用してヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相で溶出して実施した。
実施例１Ｅ’（５ｍｇ）；無色の固体；ＨＰＬＣ保持時間５２分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−１）；融点１１３〜１１４℃。
実施例１Ｆ’（９ｍｇ）；無色の固体；ＨＰＬＣ保持時間４９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ−１）；融点１００〜１０１℃。
実施例２Ａ’〜２Ｆ’
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（６４８ｍｇ）を、上記の手順と同様に調製した。ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ’）の調製

４つのジアステレオマーからなるメチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（５７０ｍｇ）を、上記の方法によって調製した。両方のジアステレオマー対、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２’Ｂ）が、分取ＨＰＬＣによる分離後に単離された。この分離は、２１０ｎｍの紫外検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ機器で、Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×４２．５ｍｍカラムを使用して９：１ｖ／ｖヘプタン−ｎ−プロパノールの移動相で溶出して実施した。
実施例２Ａ’（７０ｍｇ）；清澄な油；７分のＨＰＬＣ保持時間；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋１）。
実施例２Ｂ’（２４０ｍｇ）；清澄な油；６分のＨＰＬＣ保持時間；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４４（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋１）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ’）の調製

７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ’）を、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ’）から上記の方法を用いて調製し、表題化合物（５８ｍｇ、９１％）をほぼ無色の固体として得た；融点１２３〜１２４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．５−１．１５（ｍ，１９Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．９（ｄｄ，３Ｈ）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ’）の調製

７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ’）を、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ’）から上記の方法を用いて調製し、表題化合物（２２３ｍｇ）をほぼ無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ−１）；融点５６〜５７℃。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ’）及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ’）の調製

７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ’、１４３ｍｇ）を、立体異性体７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ’）及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ’）を分取ＨＰＬＣによって分離した。各立体異性体は無色の固体として単離された。この分離は、２１０ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｐｒｅｐ機器で、Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ２１．２×２５０ｍｍカラムを使用してヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）の移動相で溶出して実施した。
実施例２Ｅ’（２４ｍｇ）；白色固体；分取ＨＰＬＣ保持時間６７分；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ−１）；融点１３８〜１３９℃。
実施例２Ｆ’（３０ｍｇ）；白色固体；分取ＨＰＬＣ保持時間６２分；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ−１）；融点１１２〜１１３℃。
実施例２Ｅ’、代替的経路
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、上記の方法によって（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを使用して調製した；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
ジアステレオマー混合物メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｇ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｇ’−１５−ｅｐｉ）の調製

メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（６９５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）からなる室温の溶液を（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を−４０℃に冷却し、この混合物にカテコールボラン（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温に加温させておき、１時間撹拌した後、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加して一晩撹拌した。この反応混合物にメタノールを添加し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ８０：２０酢酸エチル−ヘプタンで溶出すると、アルコールのジアステレオマー混合物（２８０ｍｇ）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１７（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（約９５：５比の実施例２Ｇ’と実施例２Ｇ’−１５−ｅｐｉ）のジアステレオマー混合物を、純粋立体異性体メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｇ’）及びメチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｇ’−１５−ｅｐｉ）に分取ＨＰＬＣによって分離した。この分離は、２１０ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｐｒｅｐ機器で、ＣＮ ５μ ２５０×２１．２ｍｍカラムを使用してヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相で溶出して実施した。
実施例２Ｇ’（５７ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋１）。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ’）の調製
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ’）を、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｇ’）から上記の方法によって調製し、表題化合物を得た ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ５．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）。
実施例２Ｆ’、代替的経路

７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ’）を、この直前に提供した実施例２Ｅ’の代替的経路に従い調製する。
以下の実施例は、実施例１Ａ’〜１Ｆ’に記載される方法により、上記に記載したとおりの適切なアルデヒド（６ａ’〜ｆ’）及び適切なβ−ケトホスホン酸エステルを使用し、続いてα，β−不飽和ケトンの選択的還元を使用して調製した。異性体はＨＰＬＣを用いて単離し、エステルは、リチウム、カリウム又は水酸化ナトリウムなどの水性塩基を使用して加水分解した。
実施例３Ａ’〜３Ｄ’
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例３Ａ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例３Ｂ’）

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３Ａ’及び実施例３Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相、流量２１ｍＬ／分。
実施例３Ａ’（８０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６９（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）。
実施例３Ｂ’（１８０ｍｇ）；無色の固体；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７４（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋１）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例３Ｃ’）

７１ｍｇ（９２％） 白色固体として；融点１０４〜１０５℃；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：８５：１５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．７６（ｄｄ，２Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），４．１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），２．９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１−２．５（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．６６（ｍ，１０Ｈ），０．９２−１．１（ｍ，６Ｈ）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例３Ｄ’）

８７ｍｇ（９１％） 清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８（溶媒系：８５：１５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ−１）。
実施例４Ａ’〜４Ｄ’
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例４Ａ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例４Ｂ’）

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例４Ａ’及び実施例４Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １１００機器；紫外検出器２３３ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×２０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（８８：１２ｖ／ｖ）の移動相、流量１８ｍＬ／分。
実施例４Ａ’（１００ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２８分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：９：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋１）。
実施例４Ｂ’（１９５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２０分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（溶媒系：９：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋１）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例４Ｃ’）の調製

９５ｍｇ（１００％） 淡黄色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ アセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋１）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例４Ｄ’）の調製

１７５ｍｇ（９３％） 淡黄色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ アセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋１）・
実施例５Ａ’〜５Ｄ’
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例５Ａ’）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例５Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例５Ａ’及び実施例５Ｂ’の単一ジアステレオマーが単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相、流量２１．２ｍＬ／分。
実施例５Ａ’（４７ｍｇ）：清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２７分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（溶媒系：８：２ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋１）。
実施例５Ｂ’（６７ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２１分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４１（溶媒系：８：２ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋１）。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例５Ｃ’）の調製

３７ｍｇ（１００％）；清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．６（ｄｄ，１Ｈ），４．３（ｑ，１Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３８（ｍ，５Ｈ）。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例５Ｄ’）の調製

５５ｍｇ（１００％）；清澄な油；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３３（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ−１）
実施例６Ａ’〜６Ｄ’
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ’）及びメチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、ジアステレオマー混合物（４０４ｍｇ）から単一ジアステレオマー実施例６Ａ’及び実施例６Ｂ’が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相、流量２１．２ｍＬ／分。
実施例６Ａ’（４０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２６分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３４（溶媒系４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋１）；
実施例６Ｂ’（９０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２４分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３９（溶媒系４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋１）。
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｃ’）の調製

２７ｍｇ（７０％） 清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系８５：１５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．８（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），１．２−２．５８（ｍ，１８Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｄ’）の調製

４０ｍｇ（４６％） 清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系８５：１５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋１）
実施例７Ａ’〜７Ｄ’
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例７Ａ’）及びメチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例７Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、単一ジアステレオマー実施例７Ａ’及び実施例７Ｂ’が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相、流量２１．２ｍＬ／分。
実施例７Ａ’（４０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２０．９分；
実施例７Ｂ’（９０ｍｇ）；黄色の油；ＨＰＬＣ保持時間１９．４分。
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例７Ｃ’）の調製

２７ｍｇ（７１％） 黄色の固体として；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），５．９（ｄｄ，１Ｈ），５．８（ｄｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．４５−１．２（ｍ，１４Ｈ）。
ステップＤ２：７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例７Ｄ’）の調製

４０ｍｇ（４７％） 黄色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系９０：１０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−１）。
実施例８Ａ’〜８Ｄ’
メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例８Ａ’）及びメチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例８Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例８Ａ’及び実施例８Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相、流量５ｍＬ／分。
実施例８Ａ’（３０ｍｇの清澄な油）；分取ＨＰＬＣ保持時間１９．３〜２１．１分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６９（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋２３）；
実施例８Ｂ’（４０ｍｇの無色の固体）；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．９〜１６．１分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７２（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋２３）。
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例８Ｃ’）の調製

１６．５ｍｇ（５９％） 無色の固体として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２８（溶媒系９０：１０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；融点１８３〜１８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），５．６（ｄｄ，２Ｈ），５．４（ｄｄ，２Ｈ）４．２（ｔ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−１．２（ｍ，１２Ｈ），０．９（ｄｄ，３Ｈ）。
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例８Ｄ’）の調製

１０ｍｇ（２６％） オフホワイトの固体として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９（溶媒系９０：１０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−１）。
実施例９Ａ’〜９Ｄ’
エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例９Ａ’）及びエチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例９’Ｂ）の調製

２つのジアステレオマーからなる混合物エチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（２１７ｍｇ）を、以上に記載される方法によって、適切なアルデヒド及びβ−ケトホスホン酸エステルを利用して調製した。両方のＣ１５−ヒドロキシジアステレオマー、エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例９Ａ’）及びエチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例９Ｂ’）が、分取ＨＰＬＣによる分離後に単離された。この分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール−酢酸（９３：７：０．１ｖ／ｖ）の移動相、流量５ｍＬ／分で実施した。
実施例９Ａ’；清澄な油、ＨＰＬＣ保持時間２６分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３９（溶媒系：３：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））；
実施例９Ｂ’；清澄な油、ＨＰＬＣ保持時間１８分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系：３：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例９Ｃ’）

４２ｍｇ（１００％） 無色の固体として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系１００：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−酢酸）；融点１７３〜１７４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，２Ｈ），５．６６−５．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．４６−５．５２（ｄｄ，１Ｈ）３．９８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，３Ｈ）。
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例９Ｄ’）

１１１ｍｇ（１００％） 無色の固体として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４２（溶媒系１００：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ−１）。
実施例１０Ａ’〜１０Ｄ’
エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１０Ａ’）及びエチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１０Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１０Ａ’及び実施例１０Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相、流量２１．２ｍＬ／分。
実施例１０Ａ’（１６１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２４分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（溶媒系：３：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））；
実施例１０Ｂ’（９７ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間３９分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４３（溶媒系：３：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１０Ｃ’）

６１ｍｇ（９６％） 無色の固体として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４７（溶媒系８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；融点１０９〜１１１℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ−１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄｄ，２Ｈ），５．６６−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３８（ｍ，７Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１０Ｄ’）

１１３ｍｇ（７５％） 無色の固体として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５１（溶媒系８０：２０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ−１）。
実施例１１Ａ’〜１１Ｄ’
メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１１Ａ’）及びメチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１１Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１１Ａ’及び実施例１１Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２４０ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相、流量５ｍＬ／分。
実施例１１Ａ’（６４ｍｇ）；ＨＰＬＣ保持時間１８分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１５（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）；
実施例１１Ｂ’（９０ｍｇ）；ＨＰＬＣ保持時間１５．５分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１８（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）。
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１１Ｃ’）の調製

６０ｍｇ（１００％） 清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３１（溶媒系５０：５０：１ｖ／ｖ アセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６（ｄｄ，２Ｈ），４．３（ｔ，１Ｈ），４．１５−４．２（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）２．６−１．３（ｍ，９Ｈ）１．１（ｄｄ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７５．１８，１７０．１６，１４５．０５，１３４．８９，１３４．７０，１３０．８４，１３０．３５，１２８．８８，１２８．２６，１２７．８２，１２３．４４，８７．９１，８７．８０，８２．４３，７４．９４，７４．１５，６０．９２，５０．８１，４１．８２，３８．２９，３３．８３，２９．９６，２５．８８，２３．２７，２２．６４，１５．８１，１４．３０。
４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１１Ｄ’）の調製

４５ｍｇ（５１％） 清澄な油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ アセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ−１）
実施例１２Ａ’〜１２Ｄ’
メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート（実施例１２Ａ’）及びメチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート（実施例１２Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１２Ａ’及び実施例１２Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１２Ａ’（１１．２ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間１８．１〜１９．５分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（溶媒系５：９５：１ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン−酢酸）；
実施例１２Ｂ’（７．３ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．０〜１６．０分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（溶媒系５：９５：１ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン−酢酸）。
２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（実施例１２Ｃ’）の調製

３．５ｍｇ 油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒系：５：９５：１ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２（カルテット，４Ｈ），５．６−５．４（ｍ，２Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，５Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）。
２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（実施例１２Ｄ’）の調製

８．４ｍｇ 油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２（溶媒系：５：９５：１ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２（カルテット，４Ｈ），５．６−５．４（ｍ，２Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，５Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）。
実施例１３Ａ’〜１３Ｄ’
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１３Ａ’）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１３Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、４つの異性体のジアステレオマー混合物（７６ｍｇ）から実施例１３Ａ’及び実施例１３Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；９：１ｖ／ｖ ヘプタン：エタノールの移動相。
実施例１３Ａ’（１８．７ｍｇ）；清澄な油として；ＨＰＬＣ保持時間１６．１〜１８．１分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
実施例１３Ｂ’（４６．６ｍｇ）；清澄な油として；ＨＰＬＣ保持時間１３．４〜１５．１分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１３Ｃ’）の調製

１０．７ｍｇ 油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９８．０（Ｍ−１）。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１３Ｄ’）の調製

３５．６ｍｇ 油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ−１）。
実施例１４Ａ’〜１４Ｄ’
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１４Ａ’）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１４Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１４Ａ’及び実施例１４Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；９：１ｖ／ｖ ヘプタン：エタノールの移動相。
実施例１４Ａ’（１８．７ｍｇ）；清澄な油として；ＨＰＬＣ保持時間１６．１〜１８．１分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
実施例１４Ｂ’（５０．１ｍｇ）；清澄な油として；ＨＰＬＣ保持時間１３．４〜１５．１分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１４Ｃ’）の調製

１４．４ｍｇ 油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９８．０（Ｍ−１）。
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１４Ｄ’）の調製

３６．１ｍｇ 油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ−１）。
実施例１５Ａ’〜１５Ｄ’
メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１５Ａ’）及びメチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１５Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１５Ａ’及び実施例１５Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１５Ａ’（６．３ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２７〜２９．８分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））；
実施例１５Ｂ’（２．７ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２３．５〜２４．８分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１５Ｃ’）の調製

３．０ｍｇ 無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｎａ）。
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１５Ｄ’）の調製

２．５ｍｇ 無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
実施例１６Ａ’〜１６Ｄ’
メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１６Ａ’）及びメチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１６Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１６Ａ’及び実施例１６Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１６Ａ’（２３ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２６．５〜２８．２分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋１）；
実施例１６Ｂ’（７．５ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２３〜２４．８分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋１）。
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１６Ｃ’）の調製

３．０ｍｇ 無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１６Ｄ’）の調製

２．５ｍｇ 無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ−１）。
実施例１７Ａ’〜１７Ｅ’
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１７Ａ’）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１７Ｂ’）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１７Ｃ’）の調製

実施例１７Ａ’、１７Ｂ’、及び１７Ｃ’の立体異性体混合物が、メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートのジアステレオマー混合物から分取ＨＰＬＣによる分離後に単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１７Ａ’（４．９ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４８．８〜５１．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋１），４４０．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
実施例１７Ｂ’（７．２ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４５．９〜４８．４分；；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋１），４４０．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
実施例１７Ｃ’（２６．７ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間３４．１〜３６．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１８．１（Ｍ＋１），４４０．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｄ’）の調製

５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｄ’）を、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１７Ａ’）から上記の方法によって調製し、表題化合物（３．７ｍｇ）を無色の油として得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１．５Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０４．１（Ｍ＋１），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ−１）。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｅ’）の調製

５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｅ’）を、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１７Ｂ’）から上記の方法によって調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｆ’）の調製

５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｆ’）を、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから上記の方法によって調製し、表題化合物を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１．５Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ−１）。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｇ’）の調製

５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｇ’）を、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１７Ｃ’）から上記の方法によって調製し、表題化合物を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ−１）。
実施例１８Ａ’〜１８Ｄ’
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１８Ａ’）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１８Ｂ’）の調製

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例１８Ａ’及び実施例１８Ｂ’のジアステレオマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１８Ａ’（１５．４ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２１．５〜２４．５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋１），４８８．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
実施例１８Ｂ’（３８．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１７．１〜２０．２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋１），４８８．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１８Ｃ’）

９．８ｍｇ 無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ−１）。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１８Ｄ’）

２８．９ｍｇ 無色の油として；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ−１）。
実施例１Ａ”〜７Ｄ”
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（２−オキソ−５−（３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１イル）ヘプタノエート（０．２００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に塩化リチウム（８３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、有機材料を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（７：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１８２ｍｇ、５６％）が得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（溶媒系：７５：２５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ”）及びメチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ”）の調製

−４０℃のメタノール（１５ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（２−オキソ−５−（３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）からなる混合物に塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（１７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、１時間撹拌した。この反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。アセトンを添加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、この時間の後、混合物を室温に加温させておいた。この室温の反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、有機材料を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ）。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル−ヘプタン（７：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１６３ｍｇ、８９％）が、Ｃ１５−ＯＨ位置の立体配置に関するエピマー混合物として得られた。
分取ＨＰＬＣによる分離後、このエピマー混合物（１６３ｍｇ）から実施例１Ａ”及び実施例１Ｂ”の単一のエピマーが単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相。
実施例１Ａ”（４０ｍｇ）：清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２３分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（溶媒系：３：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＦＩＡ／ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１５．６（Ｍ＋１）。
実施例１Ｂ”（７８ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１８分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４２（溶媒系：３：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＦＩＡ／ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１５．６（Ｍ＋１）。
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｃ”）の調製

メタノール（２ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、上記の実施例１Ａ”のとおり調製した）からなる混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物に５％硫酸水素カリウム−ブライン（１：１）の溶液を添加して酸性ｐＨに至らせ、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して酢酸エチル−酢酸（１００：０．４ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（３３ｍｇ、８５％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒｆ ０．１４（溶媒系：１００：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４００（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ ７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ）５．４８（ｄｄ，１Ｈ）４．０４−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，８Ｈ）。
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｄ”）の調製

７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例１Ｂ”から、そのエピマー７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、実施例１Ｃ”と同じ方法で調製し、６９ｍｇ（７５％）の清澄な油を得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２０（溶媒系：１００：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４００（Ｍ−１）。
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１８２ｍｇ、５６％）を、上記に記載したとおりの（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（２−オキソ−５−（３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ヘプタノエートと同じ方法で調製した。ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（溶媒系：７５：２５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ”）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ”）の調製

メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの４つのジアステレオマーのセットを、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、上記の実施例１Ａ”〜１Ｄ”の記載と同じ方法で塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物及び水素化ホウ素ナトリウムを利用して調製した。
分取ＨＰＬＣによる分離後、４つの異性体のジアステレオマー混合物から実施例２Ａ”及び実施例２Ｂ”のエピマー混合物が単離された。
Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。
実施例２Ａ”；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１８分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３８（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋１）。
実施例２Ｂ”；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４６（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋１）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ”）の調製

７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例２Ａ”から、７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、実施例１Ｃ”と同じ方法で調製し、４９ｍｇ（１００％）の清澄な油を得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（溶媒系：８５：１５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．４−５．７（ｄｄ，２Ｈ），４．１−４．１５（ｍ，１Ｈ），０．８３−２．９５（ｍ，２６Ｈ）。
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ”）の調製

７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例２Ｂ”から、そのエピマー７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ”）と同じ方法で調製し、１３４ｍｇ（１００％）の清澄な油を得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（溶媒系：８５：１５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），５．７１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８６，１５．３８ Ｈｚ），５．５２−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９，１３．５５ Ｈｚ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４９，８．１５，１３．４６ Ｈｚ），２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７７，１０．０７ Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ−１）。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ”）の調製

表題化合物を、（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、実施例１Ａ”の調製に用いられるのと同じ一連の化学的ステップで調製する。
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ”）の調製

表題化合物を、（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、実施例２Ｅ”の調製に用いられる方法で、ホーナー・ワズワース・エモンズステップにおいてジメチル（Ｒ）−（−）−（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを使用して調製する。
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（３Ａ”）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（３Ｂ”）の調製

メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの４つのジアステレオマーのセットを、実施例２Ａ”〜２Ｄ”の記載と同じ方法で、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを使用して調製した。
分取ＨＰＬＣによる分離後、４つの異性体のジアステレオマー混合物（８５ｍｇ）から実施例３Ａ”及び実施例３Ｂ”のエピマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相。
実施例３Ａ”（１７．１ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１７．１〜１９．５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５（ｍ，１Ｈ），４．７−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋１），４８８．０（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例３Ｂ”（５２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１３．８〜１６．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５（ｍ，１Ｈ），４．７−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋１），４８８．０（Ｍ＋Ｎａ）。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３Ｃ”）の調製

５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例３Ａ”から、７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、実施例１Ｃ”と同じ方法で調製し、１３．８ｍｇを得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，１．５Ｈ）０．８３（ｄ，１．５Ｈ）；ＭＳ（（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ−１）。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３Ｄ”）の調製

５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例３Ｂ”から、そのエピマー５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３Ｃ”）と同じ方法で調製し、４０．４ｍｇを得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，１．５Ｈ）０．８３（ｄ，１．５Ｈ）；ＭＳ（（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ−１）。
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例４Ａ”）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例４Ｂ”）の調製

メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートの４つのジアステレオマーのセットを、実施例２Ａ”〜２Ｄ”の記載と同じ方法で（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを使用して調製した。
分取ＨＰＬＣによる分離後、４つの異性体のジアステレオマー混合物から実施例４Ａ”及び実施例４Ｂ”のエピマー混合物が単離された。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相。
実施例４Ａ”（９．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１９．０〜２１．５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．５−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，５Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，１．５Ｈ），０．８５（ｄ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４Ｂ”（３２．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．６〜１８．０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．５−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，５Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，１．５Ｈ），０．８５（ｄ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例４Ｃ”）

５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例４Ａ”から、７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、実施例１Ｃ”と同じ方法で調製し、７．８ｍｇを無色の油として得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．６（ｄｄ，１Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．１−３．９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２−１．０（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，１．５Ｈ），０．７９（ｄ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ−１）。
５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例４Ｄ”）

５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸を、対応するカルボン酸エステル、実施例４Ｂ”から、そのエピマー５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例４Ｃ”）と同じ方法で調製し、２６．８ｍｇを無色の油として得た；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．６（ｄｄ，１Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．１−３．９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２−１．０（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｄ，１．５Ｈ），０．７９（ｄ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ−１）。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例４Ｅ”）

表題化合物を、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから、実施例１Ｅ”の調製に使用したものと同じ一連の化学的ステップで調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例４Ｆ”）

表題化合物を、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから、実施例１Ｆ”の調製に使用したものと同じ一連の化学的ステップで調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例５Ａ”）及び５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例５Ｂ”）の調製

表題化合物を、実施例１Ｃ”及び１Ｄ”の調製に用いた方法に従い調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例５Ｃ”）及び５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例５Ｄ”）の調製

表題化合物を、実施例１Ｃ”及び１Ｄ”の調製に用いた方法に従い調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例６Ａ”）及び５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例６Ｂ”）の調製

表題化合物を、実施例１Ｃ”及び１Ｄ”の調製に用いた方法に従い調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例６Ｃ”）及び５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例６Ｄ”）の調製

表題化合物を、実施例１Ｃ”及び１Ｄ”の調製に用いた方法に従い調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例７Ａ”）及び５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例７Ｂ”）の調製

表題化合物を、実施例１Ｃ”及び１Ｄ”の調製に用いた方法に従い調製する。
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルオクトノナ（ｐｈｅｎｙｌｏｃｔｎｏｎ）−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例７Ｃ”）及び５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例７Ｄ”）の調製

表題化合物を、実施例１Ｃ”及び１Ｄ”の調製に用いた方法に従い調製する。
実施例９２
トランスフェクトＨＥＫ−２９３細胞におけるヒトプロスタノイドＥＰ４受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を評価するための放射性リガンド結合アッセイ
アッセイ容量及びフォーマット：９６ウェルプレートで２００μｌ
１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液中において試験化合物の存在下又は非存在下、細胞膜ホモジネート（２０μｇタンパク質）を０．５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＥ２と共に２２℃で１２０分間インキュベートする。
１０μＭ ＰＧＥ２の存在下で非特異的結合を決定する。
インキュベーション後、９６試料セルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、真空下、０．３％ＰＥＩに予浸したガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）に試料を通して素早くろ過し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで数回リンスする。フィルタを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を計数する。
標準参照化合物はＰＧＥ２であり、これは実験毎にいくつかの濃度で試験され、そのＩＣ５０を計算する競合曲線が作成される。
実施例９３
機能的細胞アッセイ（ＳＴＥＰプレートフォーマット）
ＥＰ２又はＥＰ４アゴニストに関するＳＥＡＰ活性アッセイ及びｃＡＭＰレベルアッセイの両方を、ラットＥＰ２又はＥＰ４受容体及び分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ：ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）レポーターコンストラクトの両方で被覆されたＥＰ２／ＥＰ４ ＳＴＥＰ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（表面トランスフェクション及び発現プロトコル））プレート（Ｏｒｉｇｉｎｕｓ（登録商標）供給）で実施した。ＳＴＥＰ複合体上で成長した細胞は、細胞表面にＥＰ２又はＥＰ４を発現し得る。アゴニストがＥＰ２又はＥＰ４に結合すると、シグナル伝達カスケードが惹起され、ｃＡＭＰの一過性の増加及び細胞培養培地中に分泌されるＳＥＡＰの発現の増加が生じる。次にＥＬＩＳＡアッセイによってｃＡＭＰレベルを測定し、ルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質によってＳＥＡＰ活性を測定した。
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストに関するＳＥＡＰ活性アッセイの手順
１．０．５％ＦＢＳを含有する低血清培地２００μｌ中４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルの密度でＥＰ２又はＥＰ４ ＳＴＥＰプレートに細胞を播く。プレートを５％ＣＯ２の３７℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
２．１６〜１８時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
３．種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地２００μｌを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い１０μＭから始めて最も低い０．０１ｐＭまでの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してＰＧＥ２曲線（濃度は最低から最高まで、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）を常に実行した。
４．試験化合物及びＰＧＥ２で刺激して６〜８時間後、各ウェルから１０μｌの培養培地を、９６ウェル全面黒色プレートの対応するウェルに移した。プレートを蓋で覆う。
５．試料を６５℃で３０分間加熱することにより、内因性アルカリホスファターゼを不活性化する。
６．５０μｌのルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質（Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＬＬＣ、カタログ番号ＳＡＰ４５０１０１）を各ウェルに添加する。
７．各ウェルからのルミネセンスシグナルを読み取ることにより、ＳＥＡＰ活性を測定する。
８．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを分析し、ＰＧＥ２及び各試験化合物のＥＣ５０を計算した。
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストに関するｃＡＭＰアッセイの手順
１．０．５％ＦＢＳを含有する低血清培地２００μＬ中４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルの密度でＥＰ２又はＥＰ４ ＳＴＥＰプレートに細胞を播く。プレートを５％ＣＯ２の３７℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
２．１６〜１８時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
３．５００μＭ ＩＢＭＸ（ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害薬）及び種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地２００μｌを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い１０μＭから始めて最も低い０．０１ｐＭまでの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してＰＧＥ２曲線（濃度は最低から最高まで、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）を常に実行した。
４．細胞を細胞培養インキュベーターで３０分間インキュベートする。
５．プレートを１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心する。
６．上清を吸引する。
７．１００μＬのＥＩＡアッセイ緩衝液を各ウェルに添加し、蓋をしたプレートを−８０℃のフリーザーに入れる。試料を−８０℃で少なくとも１時間凍結する。
８．プレートを−８０℃のフリーザーから取り出し、室温に放置して完全に解凍する。
９．プレートを１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心する。
１０．Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ、商品番号５８１００１からのＥＬＩＳＡアッセイキットを使用して、ｃＡＭＰレベル測定のため各ウェルから５０μｌの上清を取り出す。
１１．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを分析し、ＰＧＥ２及び各試験化合物のＥＣ５０を計算した。
受容体に対するＥＰ２／ＥＰ４アゴニストの特異性
受容体アゴニスト特異性について、細胞を化合物を伴いＥＰ２特異的アンタゴニストＡＨ−６８０９又はＥＰ４特異的アンタゴニストＬ−１６１，９８２と共にインキュベートすることにより、ＳＥＡＰ又はｃＡＭＰ機能アッセイにおいて有効性を示す化合物が確認された。ＥＰ２又はＥＰ４のいずれかに対してアゴニスト活性を示した化合物は、それらの受容体特異的アンタゴニストと共にインキュベートしたときに刺激効果が低下した場合に特異的である。
実施例９４
実施例２Ｃによる頭蓋冠骨欠損の加速治癒
ラット頭蓋冠欠損モデルは広く使用されているモデルであり、これによって治療薬剤が骨形成を誘導する能力が評価される（Ａｇｈａｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＮＥＬＬ１ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−２ ｏｎ ｃａｌｖａｒｉａｌ ｂｏｎｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（ＮＥＬＬ１及び骨形成タンパク質２が頭蓋冠骨再生に及ぼす効果）」，Ｊ．Ｏｒａｌ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．２０１０：６８：３００−３０８；Ｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｃａｌｖａｒｉａｌ ｎｏｎｕｎｉｏｎｓ ｂｙ ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｎ，ａ ｂｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（骨誘導タンパク質オステオゲニンによる頭蓋冠偽関節の修復）」，Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１９９０：８６：６２３−３０）。
雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの頭蓋から骨穿孔器によって骨を取り除くことにより、骨欠損を作り出す（頭蓋欠損）。頭蓋欠損は直径２．６ｍｍであり、頭蓋は約１ｍｍ厚さである。欠損に約２ｍｍ厚さのマトリックスを塗布する。このようにして各欠損の投与量がπ×ｒ２×マトリックス厚さ＝３．１４×１．３２×２＝１０．６１μｌと計算され、これを用量計算のため１１μｌに丸める。
実施例２Ｃをリン酸カルシウムセメント内に送り込んで硬化させ、リン酸カルシウムセメントは薬物の負荷及び硬化後に微粉末に粉砕し、１：８（重量／容積）の比で脱灰骨基質に懸濁する。実施例２Ｃは、各群５匹のラットにより７つの用量で試験する。これらは、３、１０、３０、１００及び３００μｇ／ｍｌ並びに１及び３ｍｇ／ｍｌである。薬物を含有しない投与マトリックス（ビヒクル）で処置した陰性対照群並びに５０μｇ／ｍｌ組換えヒト骨形成タンパク質２（ＢＭＰ−２）で処置した陽性対照群もまた、本研究に含められる。
リン酸カルシウムセメント粉末は、α−トリリン酸カルシウム、β−トリリン酸カルシウム及びヒドロキシアパタイトの組み合わせ；リン酸二カルシウム及びリン酸テトラカルシウムの組み合わせ；又は市販のリン酸カルシウムセメントであってもよい。記載される研究では、Ｕｒｉｓｔ ＆ Ｄｏｗｅｌｌの方法を用いて、市販のヒト脱灰骨基質であるＲＴＩ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）により製造されるＰｕｒｏｓ脱灰骨基質パテが使用される。脱灰骨基質はまた、Ｕｒｉｓｔ ＆ Ｄｏｗｅｌｌ（「Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｕｍ ｆｏｒ Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｐｅｌｌｅｔｓ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（粒子状骨基質のペレットにおける骨形成のための誘導性基層）」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．，１９６８，６１，６１−７８）により記載される方法によって作製することもできる。
投薬溶液は、１．５ｍｇのニートな実施例２Ｃを３００μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｃ原液から作製する。
単一の欠損の投薬容量は１１μｌである。従って、５匹のラットの各群につき総治療容量は５５μｌである。リン酸カルシウムセメントと容量との比は１：８であり、従って５匹のラットの各群につき６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントを使用した。
投薬溶液は、以下の表に示す容量を用いて、エタノールに溶解した５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｃを６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントに添加することにより作製した。１０μｇ／ｍｌの用量及び３μｇ／ｍｌの用量は５ｍｇ／ｍｌ原液から直接は作製せず、それぞれ５．５μｌのさらなる１：５０希釈原液及び３．３μｌの１：１００希釈原液で作製した。
エタノールを排気させた後、セメントを硬化用溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めるに伴い１分間完全に混合する。実施例２Ｃを含有しないリン酸カルシウムセメントもまた、ビヒクル群及びＢＭＰ−２群用に作製する。セメント−薬物混合物を一晩室温で硬化させた後、乳鉢と乳棒で粉砕して微粉にする。
粉砕後、５５μｌの脱灰骨基質（ＤＢＭ）にセメントを加え、２つのへらを使用して完全に混合する。セメント−ＤＢＭ混合物を等しい厚さの単一長さの材料に丸め、ガイドとして定規を使用して５つの等しい長さの断片に切断する。セメントをＤＢＭと混合してから４時間以内に投与マトリックスを被験動物に入れる。
骨欠損は作成直後に、薬物を含有しないか、５０μｇ／ｍｌ ＢＭＰ−２を含有するか、或いは一定の濃度の実施例２Ｃを含有する投与マトリックスで充填する。手術野を閉じて縫合し、動物を回復させる。治療開始から８週間後、各ラットをイソフルランで麻酔し、コーンビーム歯科用ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用して欠損範囲を画像化する。
毎週測定する面積を第１週目の面積と比較し、修復の程度を以下の式により計算する：
（元の面積−現在の面積）／元の面積×１００
治療８週間後の各群の平均修復を図１に示す。
実施例９５
実施例２Ｅ’による頭蓋冠骨欠損の加速治癒
投薬溶液は、２．０７ｍｇのニートな実施例２Ｅ’を２０７μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される１０ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｅ’原液から作製する。
単一の欠損の投薬容量は１１μｌである。従って、５匹のラットの各群につき総治療容量は５５μｌである。リン酸カルシウムセメントと容量との比は１：８であり、従って５匹のラットの各群につき６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントを使用した。
実施例２Ｅ’の投薬溶液は、１８μＬの５ｍｇ／ｍｌ原液を６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製した。媒体投薬溶液は、実施例２Ｅ’を含有しない１８μｌのエタノールを６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製した。
エタノールが発散した後、セメントを硬化溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めることに伴い１分間徹底的に混合した。セメントを室温で一晩硬化させておいた後、乳鉢及び乳棒で微粉末に粉砕した。
粉砕後、セメントを５５μｌの脱ミネラル化骨基質（ＤＢＭ）に添加し、２本のスパチュラを使用して徹底的に混合した。セメント−ＤＢＭ混合物を等しい厚さの単一長さの材料となるように圧延し、定規をガイドとして使用して５つの等しい長さの断片に切断した。投薬用基質は、セメントをＤＢＭと混合して４時間以内に試験対象に入れた。
作成直後の骨欠損に薬物不含の（媒体）又は３ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｅ’を含有する投薬基質を充填した。術野を閉じて縫合し、動物を回復させた。治療開始から８週間後に各ラットをイソフルランで麻酔し、コーンビーム歯科ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用して欠損範囲をイメージングした。
８週間目に計測した面積を元の欠損の面積と比較し、修復の程度を以下の式によって計算した：
（元の面積−現在の面積）／元の面積×１００
８週間の治療後の各群の修復平均値を図２に示す。
本発明の例及び実施形態の上記の記載は本質的に単に例示であり、従って、その変形例が本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされてはならない。
実施例９６
インタクトな脱ミネラル化骨基質に負荷した実施例２Ｅ’による頭蓋冠骨欠損の加速治癒
雌性スプラーグドーリーラットの頭蓋から骨穿孔器によって骨を取り除くことにより骨欠損を作り出す（頭蓋欠損）。頭蓋欠損は直径５．０ｍｍであり、頭蓋は約１ｍｍ厚さである。
薬物を負荷した後、直径５．０ｍｍ及び厚さ１ｍｍの固形脱ミネラル化骨基質円形ブロックにあけられた各々直径約１．０ｍｍの３つの間隙の内部で硬化させたリン酸カルシウムセメントの内部に実施例２Ｅ’を送達する。実施例２Ｅ’は１０ｍｇ／セメントｇｍで試験する。薬物を含有しない投薬基質（媒体）で治療する陰性対照群もまた本試験に含める。
投薬溶液は、２．０８ｍｇのニートな実施例２Ｅ’を４１６μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される５ｍｇ／ｍｌ実施例２Ｅ’原液から作製する。
各投薬用間隙の容積は、π×ｒ２×基質厚さ＝３．１４×０．５２×１＝０．８μｌである。従って３つの間隙にセメントが充填された５ｍｍ固形脱ミネラル化基質は２．４μｌの負荷セメントを含有する。使用されるセメントは、１００μｌ容積に対して１０７ｍｇの重さである。従って２．４ｕｌの容積は２．６ｍｇのセメントによって占有される。１０ｍｇ／ｇｍ投薬用セメントは、５ｍｍのインタクトな脱ミネラル化骨基質ブロックの各々につき２６ｕｇの実施例２Ｅ’を提供する。
投薬溶液は、エタノールに溶解した３０μｌの５ｍｇ／ｍｌ実施例２Ｅ’を１５ｍｇのリン酸カルシウムセメントに添加することにより作製される。
エタノールが発散した後、セメントを硬化溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めることに伴い１分間徹底的に混合する。実施例２Ｅ’を含有しないリン酸カルシウムセメントもまた媒体群用に作製する。セメント−薬物混合物を脱ミネラル化骨基質ブロックに移し、スパチュラを使用して間隙に機械的に挿入する。間隙がセメントで充填されたら、表面をやさしくこすることにより脱ミネラル化骨基質から過剰なセメントを取り除く。セメント−薬物混合物を水飽和雰囲気中４℃で脱ミネラル化骨基質の内部において一晩硬化させる。
硬化後、薬物−セメントが負荷された脱ミネラル化骨基質は、それが５日以内にレシピエントラットに植え込まれるまで水飽和雰囲気中に４℃で保存する。
作成直後の骨欠損にインタクトな脱ミネラル化骨基質を充填する。コーンビーム歯科ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用して欠損をイメージングする。術野を閉じて縫合し、動物を回復させる。治療開始から４週間後に各ラットをイソフルランで麻酔し、欠損範囲を再びイメージングする。
各週に計測した面積を第１週の面積と比較し、修復の程度を以下の式によって計算する：
（元の面積−現在の面積）／元の面積×１００
４週間の治療後の両群の修復平均値を図４に示す。
実施例９７
実施例２Ｅ’により治療された骨粗鬆症大腿骨の骨密度の増加
投薬溶液は、２．０８ｍｇのニートな実施例２Ｅ’を４１６μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｅ’原液から作製する。
実施例２Ｅ’の投薬溶液は、４４．４μＬの５ｍｇ／ｍｌ原液を２２．２ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製した。媒体投薬溶液は、実施例２Ｅ’を含有しない５０．４μｌのエタノールを２５．２ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製した。
エタノールが発散した後、セメントを硬化溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めることに伴い１分間徹底的に混合する。セメントを５つのアリコートに分け、顕微鏡スライドグラスに置く。薬物−セメントアリコートを含むスライド上に、１ｍｍスペーサーによって隔てられた第２の顕微鏡スライドを置き、スライドグラスの間でセメントを一晩硬化させる。
セメント−薬物ブロックは、１週間でレシピエント動物に挿入するまで室温で保存する。
４月齢の雌性スプラーグドーリーラットの卵巣を摘出し、動物を回復させる。卵巣の摘出から８ヶ月後、右大腿骨を露出させ、大腿骨の前面から髄腔に至るまでの１ｍｍの骨切除部を骨幹中央にあける。
大腿骨の厚さは約１ｍｍである。従って各骨切除部の投薬容量は、π×ｒ２×骨厚さ＝３．１４×０．５２×１＝０．８μｌである。
骨切除部の作成後直ちに投薬用セメントブロックをメスでトリミングし、１ｍｍ直径及び１ｍｍ厚さの円柱にする。セメントは、薬物を含有しないか（媒体）、或いは１０ｍｇ／ｇｍの実施例２Ｅ’を含有するかのいずれかである。術野を閉じて縫合する。大腿骨をコーンビーム歯科ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用してイメージングし、動物を回復させる。３週間後、ラットをイソフルランで麻酔し、大腿骨を再びイメージングする。
ＣＴスキャナのばらつきに起因する密度計測値のばらつきを考慮するため、大腿骨のイメージング中、視野（ＦＯＶ）にラット頭蓋冠のさらなる５ｍｍ直径断片（ファントム）を置く。
ＣＴ像を取得した後、植え込み部分より３ｍｍ背側の骨の断面密度を３箇所計測し、計測値を平均する。同時にファントムの密度を計測し、０週目のファントム計測値と比較する。３週目のファントムの見掛けの密度を０週目のファントムの見掛けの密度で除すことにより正規化係数を求める。正規化係数の計算後、次に３週目の骨密度計測値を同係数で除す。
３週目の密度データを正規化した後、それが０週目に取った密度計測値の割合として表される。
例えば、０週目にイメージングした媒体処置ラットの大腿骨の密度が３０２８、３５９７及び３３２９単位（平均＝３３１８）と計測され、ファントムが４２０９単位と計測される。３週目、大腿骨密度計測値は２８０９、３４７８及び３３５３（平均＝３２１３）単位であり、ファントム計測値は４００４単位である。０週目に対する３週目のファントム計測値の比は、４００４／４２０９＝０．９５である。３週目の骨密度値を０．９５で除すと、２９５２，３６５６、３５２５（平均＝３３７８）が得られる。次に０週目と比較した３週目の骨に関する相対密度は、以下のとおり計算される：
３週目平均正規化／０週目平均×１００＝３３７８／３３１８×１００＝１０１．８％
３週間の治療後の両群の骨密度の平均変化を図５に示す。
実施例９８
α及びβ ＴＣＰの種々の濃度が溶解速度に及ぼす効果
αＴＣＰ含有量が０（１００％βＴＣＰ）から１００％αＴＣＰまで様々である５つの異なるセメントを調製した。２４時間の硬化後、セメントを粉砕して粉末状にし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中３７℃で２日間インキュベートした。２日後、試料を低速でスピンし、大きい顆粒状材料（ペレット）を沈殿させた。次に上清を高速で再びスピンし、微細材料（浮遊物）を沈殿させた。顆粒状材料及び微細材料の重量を足し合わせ、元のセメント重量から減じた。この差が、ＰＢＳ中に４８時間の間にＰＢＳに溶解したセメントであると計算された。結果を図３に示す。
実施例９９
実施例２８Ｃにより治療された骨粗鬆症大腿骨の骨密度の増加
投薬溶液は、２．０８ｍｇのニートな実施例２８Ｃを４１６μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される５ｍｇ／ｍｌの実施例２８Ｃ原液から作製する。
実施例２８Ｃの３００μｇ／ｇｍ投薬溶液を、１．４９μＬの５ｍｇ／ｍｌ原液を２４．８ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製する。実施例２８Ｃの１００μｇ／ｇｍの投薬溶液を、５ｍｇ／ｍｌ原液を１００％エタノール中に０．５ｍｇ／ｍｌの終濃度となるように１０倍希釈した後、７．４４μＬの０．５ｍｇ／ｍｌ原液を３７．２ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製する。媒体投薬溶液を、実施例２８Ｃを含有しない５０．４μｌのエタノールを３０．１ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に添加することにより作製する。
エタノールが発散した後、セメントを硬化溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めることに伴い１分間徹底的に混合する。セメントを５つのアリコートに分け、顕微鏡スライドグラスに置く。薬物−セメントアリコートを含むスライド上に、１ｍｍスペーサーによって隔てられた第２の顕微鏡スライドを置き、スライドグラスの間でセメントを一晩硬化させる。
セメント−薬物ブロックは、１週間以内にレシピエント動物に挿入するまで室温で保存する。
４月齢雌性スプラーグドーリーラットの卵巣を摘出し、動物を回復させる。卵巣の摘出から８ヶ月後、右大腿骨を露出させ、大腿骨の前面から髄腔に至るまでの１ｍｍの骨切除部を骨幹中央にあける。
大腿骨の厚さは約１ｍｍである。従って各骨切除部の投薬容量は、π×ｒ２×骨厚さ＝３．１４×０．５２×１＝０．８μｌである。
骨切除部の作成後直ちに投薬用セメントブロックをメスで直径１ｍｍ及び厚さ１ｍｍの円柱状にトリミングする。セメントは薬物を含有しないか（媒体）、１００μｇ／ｇｍ又は３００μｇ／ｇｍの実施例２８Ｃを含有するかのいずれかである。術野を閉じて縫合する。大腿骨を、コーンビーム歯科ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用してイメージングし、動物を回復させる。２０週間後、ラットをイソフルランで麻酔し、大腿骨を再びイメージングする。
ＣＴスキャナのばらつきに起因する密度計測値のばらつきを考慮するため、大腿骨のイメージング中、視野（ＦＯＶ）にラット頭蓋冠のさらなる５ｍｍ直径断片（ファントム）を置く。
ＣＴ像を取得した後、植え込み部分より３ｍｍ背側の骨の断面密度を３箇所計測し、計測値を平均する。同時にファントムの密度を計測し、０週目のファントム計測値と比較する。２０週目のファントムの見掛けの密度を、撮像した全ての画像からのファントムの平均密度計測値で除して正規化係数を求める。正規化係数の計算後、次に２０週目の骨密度計測値を同係数で除す。
２０週目の密度データを正規化した後、それが０週目に取った密度計測値の割合として表される。
例えば０週目にイメージングした媒体処置ラットの大腿骨の密度が３８３８、３８７８及び３１５２単位（平均＝３６２３）と計測され、ファントムが３６７８単位と計測される。２０週目、大腿骨密度計測値は４０３２、４１５５及び３０３８（平均＝３７４２）単位であり、ファントム計測値は４０２１単位である。全ての画像からの平均ファントム計測値は３９６５である。平均ファントム計測値に対する２０週目のファントムの比は４０２１／３９６５＝１．０２である。２０週目の骨密度値を１．０２で除すと、３６８９が得られる。同様に０週目の密度値３６２３をファントムの積（ｐｒｏｄｕｃｔ）（３６７８／３９６５＝０．９３）で除すと、３９０５が得られる。次に０週目と比較した２０週目の骨に関する相対密度は、以下のとおり計算される：
２０週目平均正規化／０週目平均正規化×１００＝３６８９／３９０５×１００＝９４％
２０週間の治療後の両群の骨密度の平均変化を図６に示す。

Claims (56)

  1. 薬物担体混合物であって、薬物の治療有効量とリン酸カルシウムセメントとを含む薬物担体混合物と、
    コラーゲンスポンジ又は骨基質であって、少なくとも部分的に脱ミネラル化されている骨基質と、
    を含む骨組成物。
  2. 前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸二カルシウム、又はリン酸四カルシウムの１つ以上を硬化させることにより生成される、請求項１に記載の骨組成物。
  3. 前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとを約１対３の比で硬化させることにより生成される、請求項２に記載の骨組成物。
  4. 前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとを約１対１の比で硬化させることにより生成される、請求項２に記載の骨組成物。
  5. 前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとを約１対０の比で硬化させることにより生成される、請求項２に記載の骨組成物。
  6. 前記リン酸カルシウムセメントが非セラミックである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の骨組成物。
  7. 前記骨基質が完全に脱ミネラル化されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の骨組成物。
  8. 前記骨基質が部分的に脱ミネラル化されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の骨組成物。
  9. 前記骨基質が粉砕されている形態である、請求項７に記載の骨組成物。
  10. 前記薬物担体混合物及び骨基質が約１：２０ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）〜約１：４ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）の比である、請求項９に記載の骨組成物。
  11. 前記薬物担体混合物及び骨基質が約１：８ｗｔ（ｍｇ）／ｖｏｌ（μＬ）の比である、請求項１０に記載の骨組成物。
  12. 前記骨基質がインタクトな形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の骨組成物。
  13. チップの形態である、請求項１２に記載の骨組成物。
  14. ストリップの形態である、請求項１２に記載の骨組成物。
  15. 前記薬物が１つ以上の骨修復薬を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の骨組成物。
  16. 前記１つ以上の骨修復薬が、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２；ＥＰ２アゴニスト；ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト；ＥＰ４アゴニスト；有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；骨形態形成タンパク質；ＲＡＮＫＬ阻害薬；副甲状腺ホルモン；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アクチベータ；ボルテゾミブ；ラネル酸ストロンチウム；血小板由来成長因子；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物から選択される１つ以上の薬物である、請求項１５に記載の骨組成物。
  17. 前記１つ以上の骨修復薬がＥＰ４アゴニストである、請求項１５に記載の骨組成物。
  18. 前記１つ以上の骨修復薬が式（Ｉ）の化合物

    又はその薬学的に許容可能な塩を含み、式中、
    Ｘは両方ともに水素又はフルオロのいずれかであり；
    Ｌ１は
    ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（ここでＣ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々場合により、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で置換されている）；
    ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
    ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；
    Ｇは、

    であり；
    Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ２は、

    であり；ここでＧ２は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
    Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

    であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
    Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、

    を形成し；
    Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；及びここでＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、場合により、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で置換されており；
    Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
    Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、場合により、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
    Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ４は、

    であり；ここでＧ４は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
    Ｇ５は、

    であり、ここでＧ５は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
    Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；
    ｒは０又は１であり；及び
    ｓは０又は１である、
    請求項１５に記載の骨組成物。
  19. 前記１つ以上の骨修復薬が、ＣＰ−７３４４３２；ＯＮＯ−４８１９；ＡＥ１−３２９；Ｌ−９０２，６８８；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート；
    メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート；
    ２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
    ２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルオクトノナ（ｐｈｅｎｙｌｏｃｔｎｏｎ）−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の骨組成物。
  20. 前記１つ以上の骨修復薬が骨芽細胞を活性化させる、請求項１５に記載の骨組成物。
  21. 前記１つ以上の骨修復薬が破骨細胞を阻害する、請求項１５に記載の骨組成物。
  22. 前記１つ以上の骨修復薬が、骨芽細胞を活性化させる少なくとも１つの薬物と、破骨細胞を阻害する少なくとも１つの薬物とを含む、請求項１５に記載の骨組成物。
  23. 前記１つ以上の骨修復薬が骨芽細胞を活性化させ、及び破骨細胞を阻害する、請求項１５に記載の骨組成物。
  24. 前記１つ以上の骨修復薬が、アレンドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、及びオルパドロネート、オダナカチブ、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン（ｐｉｔａｂａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ラネル酸ストロンチウム、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、骨形態形成タンパク質−２、骨形態形成タンパク質−４、又は骨形態形成タンパク質−７の１つ以上である、請求項１５に記載の骨組成物。
  25. 前記１つ以上の骨修復薬が、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、及びラネル酸ストロンチウムから選択される、請求項１５に記載の骨組成物。
  26. 鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の骨組成物。
  27. 必要とする患者において骨を修復し又は骨密度を増加させる方法において、
    前記患者における骨欠損に骨修復薬を局所送達するステップを含み、前記骨修復薬が、
    薬物担体混合物であって、前記骨修復薬とリン酸カルシウムセメントとを含む薬物担体混合物と、
    コラーゲンスポンジ又は骨基質であって、少なくとも部分的に脱ミネラル化されている骨基質と、
    を含む骨修復組成物から送達される、方法。
  28. 前記骨修復組成物を前記患者に植え込むステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記骨基質がインタクトな形態である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記骨基質が粉砕された形態である、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記骨修復組成物から鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上を局所送達するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記骨修復組成物がコラーゲンスポンジを含む、請求項２７に記載の方法。
  33. 前記骨修復組成物が骨基質を含み、前記骨基質が少なくとも部分的に脱ミネラル化されている、請求項２７に記載の方法。
  34. 硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント中に治療有効量の薬物を含む固形インサートであって、前記薬物が前記硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に包埋されている、固形インサート
    を含む骨組成物。
  35. 前記固形インサートが、前記薬物とリン酸カルシウムセメントとの実質的に均一な混合物を形成するステップと、前記リン酸カルシウムセメントを硬化させるステップとを含む方法によって調製される、請求項３４に記載の骨組成物。
  36. 前記硬化させるステップが溶解−沈殿プロセスを含む、請求項３５に記載の骨組成物。
  37. 前記固形インサートが、穿孔された骨に挿入するように適合される、請求項３４に記載の骨組成物。
  38. 硬化前の前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸二カルシウム、又はリン酸四カルシウムの１つ以上を含む、請求項３５又は３６に記載の骨組成物。
  39. 硬化前の前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとを約１対３の比で含む、請求項３８に記載の骨組成物。
  40. 硬化前の前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとを約１対１の比で含む、請求項３８に記載の骨組成物。
  41. 硬化前の前記リン酸カルシウムセメントが、α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとを約１対０の比で含む、請求項３８に記載の骨組成物。
  42. 前記薬物が１つ以上の骨修復薬を含む、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の骨組成物。
  43. 前記１つ以上の骨修復薬が、プロスタグランジンＥ１；プロスタグランジンＥ２；ＥＰ２アゴニスト；ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト；ＥＰ４アゴニスト；有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；骨形態形成タンパク質；ＲＡＮＫＬ阻害薬；副甲状腺ホルモン；ビタミンＤ又は合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達アクチベータ；ボルテゾミブ；ラネル酸ストロンチウム；血小板由来成長因子；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物から選択される１つ以上の薬物である、請求項４２に記載の骨組成物。
  44. 前記１つ以上の骨修復薬がＥＰ４アゴニストである、請求項４２に記載の骨組成物。
  45. 前記１つ以上の骨修復薬が式（Ｉ）の化合物

    又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
    Ｘは両方ともに水素又はフルオロのいずれかであり；
    Ｌ１は、
    ａ）Ｃ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレン（ここでＣ３〜Ｃ７アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７アルケニレン、又はＣ３〜Ｃ７アルキニレンは、各々場合により、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で置換されている）；
    ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
    ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−Ｇ２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；
    Ｇは、

    であり；
    Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ８であり；式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ２は、

    であり；ここでＧ２は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１は、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＯＲ１０、ＳＯ３Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＰＯ（ＯＲ１０）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２、ＯＲ１０、又はＳＯ２Ｒ１２であり；
    Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

    であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
    Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する炭素と共に、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、

    を形成し；
    Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキニル、又はＬ３−Ｒ７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；及びここでＣ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ３〜Ｃ１０ハロアルキニルは、場合により、ＣＯＯＲ１０’、ＣＯＮＲ１０’Ｒ１１’、ＣＨ２ＯＲ１０’、ＳＯ３Ｒ１０’、ＳＯ２ＮＲ１０’Ｒ１１’、ＰＯ（ＯＲ１０’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で置換されており；
    Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ１１’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１２’、ＯＲ１０’、又はＳＯ２Ｒ１２’であり；
    Ｒ１２’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ３−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｇ４−（ＣＨ２）ｑ−、又は−Ｇ５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、及びＣ２〜Ｃ６アルキニレンは、場合により、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
    Ｇ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ９であり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ４は、

    であり；ここでＧ４は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
    Ｇ５は、

    であり、ここでＧ５は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されており；
    Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；
    ｒは０又は１であり；及び
    ｓは０又は１である、請求項４２に記載の骨組成物。
  46. 前記１つ以上の骨修復薬が、ＣＰ−７３４４３２；ＯＮＯ−４８１９；ＡＥ１−３２９；Ｌ−９０２，６８８；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート；
    メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート；
    ２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
    ２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルオクトノナ（ｐｈｅｎｙｌｏｃｔｎｏｎ）−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
    又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４２に記載の骨組成物。
  47. 前記１つ以上の骨修復薬が骨芽細胞を活性化させる、請求項４２に記載の骨組成物。
  48. 前記１つ以上の骨修復薬が破骨細胞を阻害する、請求項４２に記載の骨組成物。
  49. 前記１つ以上の骨修復薬が、骨芽細胞を活性化させる少なくとも１つの薬物と、破骨細胞を阻害する少なくとも１つの薬物とを含む、請求項４２に記載の骨組成物。
  50. 前記１つ以上の骨修復薬が骨芽細胞を活性化させ、及び破骨細胞を阻害する、請求項４２に記載の骨組成物。
  51. 前記１つ以上の骨修復薬が、アレンドロン酸、アレンドロン酸ナトリウム、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、エチドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ネリドロネート、及びオルパドロネート、オダナカチブ、ラロキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン（ｐｉｔａｂａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ラネル酸ストロンチウム、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、骨形態形成タンパク質−２、骨形態形成タンパク質−４、又は骨形態形成タンパク質−７の１つ以上である、請求項４２に記載の骨組成物。
  52. 前記１つ以上の骨修復薬が、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ２／ＥＰ４デュアルアゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、及びラネル酸ストロンチウムから選択される、請求項４２に記載の骨組成物。
  53. 鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上をさらに含む、請求項３４〜５２のいずれか一項に記載の骨組成物。
  54. 必要とする患者において骨を修復し又は骨密度を増加させる方法において、
    前記患者の骨に骨修復薬を局所送達するステップを含み、前記骨修復薬が、
    硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント中に前記骨修復薬の治療有効量を含む固形インサートであって、前記骨修復薬が前記硬化非セラミックリン酸カルシウムセメント全体にわたり実質的に均一に包埋されている、固形インサート
    を含む骨修復組成物から送達される、方法。
  55. 前記骨が穿孔された骨であり、前記穿孔された骨に前記骨修復組成物を植え込むステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記骨修復組成物から鎮痛薬、抗炎症剤、抗菌剤、又は抗癌剤の１つ以上を局所送達するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
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