CN1857730A - 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 - Google Patents
带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1857730A CN1857730A CNA2006100426014A CN200610042601A CN1857730A CN 1857730 A CN1857730 A CN 1857730A CN A2006100426014 A CNA2006100426014 A CN A2006100426014A CN 200610042601 A CN200610042601 A CN 200610042601A CN 1857730 A CN1857730 A CN 1857730A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medicine
- release
- carrier
- controlled release
- release carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Abstract
本发明提出一种带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体系统,通过药物的渗透扩散和降解扩散的联合效应,实现药物的长期线性释放,该载体结构用可降解材料聚乳酸—羟基乙酸(PLGA)制备而成,在体液和生物酶的作用下可被人体吸收,而无需取出,减少病人的痛苦。该释药系统主要适用于水溶性的药物,根据药物的分子量不同,其释放速率和周期可以通过合理设计微孔的大小、数目及分布,并通过选择材料的降解特性参数进行调节。本发明的微孔结构和多腔体结构克服了现有植入式缓释给药系统存在的初期释药滞后和中期突释现象,是一种载药量大、调节性好的长效恒速控释给药系统。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺。
背景技术
常规药剂的种类分为传统的口服型制剂、注射式针剂、外敷式膏剂等,此外还有植入式长期释药的可控缓释制剂。不论是哪种形式,一般都是药物和辅剂进行混合的基体型药物制剂体系,即是将药物均匀溶解或分散在药物辅剂或载体材料中制得的,这种不但药物有效成分较低,而且通常表为“一级”释药特性,即释药期间存在药物突释现象,导致用药者的血药浓度变化较大。
传统给药方式一般为短效周期性给药,用药初期存在着突释现象,导致血药浓度超过毒性水平,尔后药物释放速率逐渐降低,最终血药浓度低于治疗水平,因此需要定时补充给药。对于片剂类口服制剂,一般属于扩散型药物释放,药物进入消化系统被吸收,再通过肝脏到血液系统进行释放,同时也有相当一部份药物从消化道被排泄掉,所以生物利用度较低。对于针剂类药物,则属于直接注射释放,生物利用度高且见效快,但经常令患者感到痛苦和不便。而对于蛋白类等生物药品,上述传统的给药方式往往不能很好满足医疗的要求,因此需要一种能够长期恒速释药的制剂形式。
可控缓释制剂可以实现长期平稳给药,大大减少患者的服用次数,提高患者对药物的依从性和治疗效果,是近年来医药领域的一个研究热点。可控缓释制剂一般有口服、透皮释放和植入式等几种类型。口服类主要有各种缓释胶囊,胶囊内有大量用可降解材料和药物混合制备而成的缓释微球,药物按释放的时间被包封在不同的可降解薄膜内主要通过扩散机制释药,以降低药物突释效应、延长药物的释放时间。但由于仍然是通过消化道给药,无法实现在体内更长的释药周期,一般最长为24小时服药一次,使患者可以减少每天服药次数。透皮类制剂主要通过外敷渗透给药,研究的重点是如何使大分子药物能够有效释放到皮下。植入式主要有以各种渗透泵为基础的贮库式制剂,主要通过渗透、半渗透机理来控制药物释放速率,保证长期稳定的血药浓度状态。最新的研究成果还有应用MEMS技术制备的具有自动控制功能的植入式给药系统,通过微控制系统定期打开体内贮药库的密封盖,达到定时定量地释放药物。但是这种给药系统的最大缺陷在于药物释放完后,需要重新将系统取出,给患者带来新的痛苦。利用生物可降解材料制备的缓释制剂是植入式给药系统的主流。目前最常用的是将可降解材料与药物均匀混合制成片剂,植入病灶附近的体内,随着载体材料的逐步降解进行缓控释药。但是,这类制剂仍普遍存在着初期释药滞后及突释现象,此外,囿于药物饱和,制剂中的药物有效成分一般不超过20%,而最大的问题是当药物与载体材料的物化特性不适配时就无法实现制备。因此,一种新的剂型是利用可降解材料制备成贮腔式缓释载体系统,药物被封装在多个微腔体内,随着载体材料的降解微腔体逐一破裂释放出药物,起到缓释作用。这种载体系统不但可以大大提高药物的有效含量,而且适用于任何药物。多腔体封药可以较好地缓解药物突释问题,但是由于释药周期受载体材料的降解周期的制约,相应的初期释药滞后现象也与此密切相关,即缓释周期越长,则初期释药滞后时间越长,这是一对相辅相成的矛盾。如何做到既能长期稳定释药,又尽可能消除初期释药滞后现象,是开发此类植入式缓释系统,提高临床使用性能的关键问题之一。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点,提供了一种制备工艺简单,能够实现药物的快速线性释放的带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体的制备工艺。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:首先采用UV-LIGA技术在硅片上加工制备载体的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具;然后利用蒸发溶剂法在模具上制备PLGA载体和封装薄膜,该药物控释载体的载药腔体的结构尺寸为500~2000μm,深度为50~2000μm,两载药腔体之间的间距即壁厚为10~80μm,封装薄膜的厚度可因材料的不同在50~200μm;将药物置于药物控释载体的载药腔体内并清理干净载体表面粘着的药粉;采用UV-LIGA工艺在PDMS模具上加工出制备微针的模具,通过电镀,制备出所需直径的微针;把封装薄膜固定在软支撑上,通过微针对封装薄膜进行扎孔,得到多孔薄膜;把多孔薄膜放置在含药的药物控释载体上,进行热压封装即可。
本发明的药物控释载体和封装薄膜为聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸或聚酸酐。
本发明包括药物控释载体和设置在其上的封装薄膜,该药物控释载体的载药腔体的结构尺寸为500~2000μm,深度为50~2000μm,两载药腔体之间的间距即壁厚为10~80μm,封装薄膜的厚度可因材料的不同在50~200μm。
本发明结合MEMS工艺和快速成型技术,加工制备载体和微针的模具;以生物可降解医用高分子材料(如聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚酸酐(CPP-SA)等)为对象制备相应的多腔体载体结构,在其内部填充药物;通过不同直径的微针组合模具,在载体表面加工出成组微孔,孔径大小取决于所释放的药物分子量大小,微孔的组合形式则取决于不同药物所需的释药周期和初期释药速率;同时通过优化设计载体的结构形式和选择材料性能进一步调控药物的平均释放速率,可以有效改善以往此类缓释制剂存在的初期释药停滞和中期突释的现象,达到全周期均匀稳定释药的目标。
附图说明
图1是本发明制备工艺流程图;
图2是本发明药物控释载体2的结构示意图;
图3是本发明带微孔药物控释载体的结构图;
图4是带微孔的多腔体载体控释制剂的释药曲线,其中横坐标为时间,纵坐标为累计释药量;
图5是无微孔的多腔体载体控释制剂的释药曲线,其中横坐标为时间,纵坐标为累计释药量;
图6是带微孔的单腔体载体控释制剂的释药曲线,其中横坐标为时间,纵坐标为累计释药量。
具体实施方式
实施例1,参见图1,首先采用深紫外光刻和电镀工艺UV-LIGA在硅片上加工出制备载体的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具1;然后利用蒸发溶剂法在模具1上制备聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸或聚酸酐药物控释载体2和封装薄膜5,该药物控释载体2的载药腔体3的尺寸为500~2000μm,深度为50~2000μm,两载药腔体3之间的间距即壁厚4为10~30μm见图2,封装薄膜5的厚度为50~200μm;对于载体结构的制备,还可以采用注塑或模压法,特别是模压法,制备出相应的模具,就可以快速批量生产,效率很高;将药物6置于药物控释载体2的载药腔体3内并清理干净药物控释载体2表面粘着的药粉,以免影响封装;采用深紫外光刻和电镀工艺UV-LIGA制备所需直径的微针7;把聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸或聚酸酐封装薄膜5固定在软支撑上,通过微针7对封装薄膜5进行扎孔,也可以用激光打孔和化学方法制孔,得到多孔薄膜8;把多孔薄膜8放置在含药的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸或聚酸酐药物控释载体2上,进行热压封装,即制备出带微孔的多腔体可降解植入式控释制剂见图3,实现药物的长期线性释放。
本发明在多腔式缓释系统的基础上提出了一种渗流扩散与降解扩散相结合的释药新模式:在生物可降解高分子材料制成的多微腔载体表面有规律地设计一组微孔,使得一部分药物腔体带有孔径大小不同的半通或全通状的微孔,一部分腔体则仍为封闭腔体。当将其植入体内后,有孔的腔体最先吸收体液,使腔内药物得到溶解,同时载体材料因吸水溶胀,使微孔孔径变小形成渗透或半渗透孔,从而药物不致直接漏出,而是以渗透形式释放出来。然后随着材料的降解,带半通孔的腔体也开始渗透释药,最后进一步是封闭腔体的扩散释药和降解释药。通过这三种不同释药机理的有机结合,可以有效避免一般生物降解材料的释药滞后现象,同时形成更为平稳的释药曲线。
把制备好的两种带微孔的药物载体控释制剂植入生理盐水(37℃)中进行体外药物释放试验,药物释放量通过紫外可见分光光度计检测(波长分别为λ=246nm和λ=264nm),释药曲线如图4所示,可以看出两种药物载体制剂在释药过程中无初期停滞和突释现象,且累积释药量的线性度较好。
采用本发明的方法,分别对药物可控释载体2填充扑热息痛和扑尔敏,然后进行热压封装,制备成多腔体可降解的载体控释制剂,但是不进行微孔处理,此两种药物的载体控释制剂在生理盐水(37℃)中进行体外药物释放试验,药物释放量通过紫外可见分光光度计检测(波长分别为λ=246nm和λ=264nm),释药曲线如图5所示,可以看出不带微孔的多腔体载体控释制剂在释药过程中存在初期停滞现象,40天后释药总量不到8%,严重影响了药物的治疗效果。
利用单腔体药物可控释载体2和封装薄膜5,对封装薄膜5进行扎孔,得到多孔薄膜8,然后对药物可载体分别填充扑热息痛和扑尔敏,用多孔薄膜8进行热压封装,制备成带微孔的单腔体可降解的载体控释制剂。此两种药物的载体控释制剂在生理盐水(37℃)中进行体外药物释放试验,药物释放量通过紫外可见分光光度计检测(波长分别为λ=246nm和λ=264nm),释药曲线如图6所示,可以看出单腔体的同类载体控释制剂存在初期突释现象,释药持续时间较短,呈现出一级释放形式。
本发明采用微机械制造MEMS工艺和快速成型技术的特点,加工制备该类载体和微孔的PDMS模具,应用注塑和电镀法可以快速的制造载体和微针;以生物可降解医用高分子聚合物为材料(如聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚酸酐(CPP-SA)等)制备的该类载体,在其内部填充药物可以实现线性释放,而且载体的载药量大,疗效持久。这种载体对于多数水溶性的药物都适用,通过制备不同直径的微针,可以按照需要加工不同直径的微孔,满足不同药物所需的释药速率,同时可以通过改变载体的结构形式和材料性质辅助调控药物的释放速率,改变以往药物制剂存在初期释药停滞和突释等现象。
Claims (3)
1、带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体的制备工艺,其特征在于:
1)首先采用UV-LIGA技术在硅片上加工制备载体的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具1;
2)然后利用蒸发溶剂法在模具上制备PLGA载体2和封装薄膜5,该药物控释载体2的载药腔体3的结构尺寸为500~2000μm,深度为50~2000μm,两载药腔体3之间的间距即壁厚4为10~80μm,封装薄膜5的厚度可因材料的不同在50~200μm;
3)将药物6置于药物控释载体2的载药腔体3内并清理干净载体表面粘着的药粉;
4)采用UV-LIGA工艺在PDMS模具上加工出制备微针的模具,通过电镀,制备出所需直径的微针7;
5)把封装薄膜5固定在软支撑上,通过微针7对封装薄膜5进行扎孔,得到多孔薄膜8;
6)把多孔薄膜8放置在含药的药物控释载体2上,进行热压封装即可。
2、根据权利要求1所述的带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺,其特征在于:所说的药物控释载体2和封装薄膜5为聚乳酸—聚羟基乙酸共聚物、聚乳酸或聚酸酐。
3、按照权利要求1所述的制备工艺制得的药物控释载体,其特征在于:包括药物控释载体2和设置在其上的封装薄膜5,该药物控释载体2的载药腔体3的结构尺寸为500~2000μm,深度为50~2000μm,两载药腔体3之间的间距即壁厚4为10~80μm,封装薄膜5的厚度可因材料的不同在50~200μm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200610042601A CN1857730B (zh) | 2006-03-30 | 2006-03-30 | 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200610042601A CN1857730B (zh) | 2006-03-30 | 2006-03-30 | 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1857730A true CN1857730A (zh) | 2006-11-08 |
CN1857730B CN1857730B (zh) | 2010-05-12 |
Family
ID=37296718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200610042601A Expired - Fee Related CN1857730B (zh) | 2006-03-30 | 2006-03-30 | 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1857730B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101757718B (zh) * | 2009-12-31 | 2012-11-14 | 重庆大学 | 植入式磁控药物微芯片的制备方法 |
CN107405301A (zh) * | 2015-03-27 | 2017-11-28 | 利奥制药有限公司 | 用于向皮肤递送活性成分的微针贴片 |
CN107929926A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-04-20 | 清华大学 | 一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统 |
CN110051364A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-07-26 | 重庆大学 | 一种具有药物释放功能的植入式电极 |
CN110063818A (zh) * | 2019-05-27 | 2019-07-30 | 北京大学第三医院 | 多孔金属假体 |
CN113616855A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-11-09 | 苏州大学 | 一种储药植入体及制备方法 |
CN114712333A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-07-08 | 天津大学 | 一种用于药物释放的微流控生物屏障膜 |
CN114948851A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-08-30 | 北京航空航天大学 | 微创植入漂浮式可降解药物缓释植入物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5770076A (en) * | 1994-03-07 | 1998-06-23 | The Regents Of The University Of California | Micromachined capsules having porous membranes and bulk supports |
CN1585627A (zh) * | 2001-09-14 | 2005-02-23 | 弗朗西斯J·马丁 | 用于持续释放治疗剂的显微制作的纳米微孔装置 |
CN1223339C (zh) * | 2004-03-30 | 2005-10-19 | 西安交通大学 | 植入式可降解高分子材料药物控释载体及其制备工艺 |
CN1218682C (zh) * | 2004-03-30 | 2005-09-14 | 西安交通大学 | 可体内降解高分子材料微器件真空热融封装方法 |
-
2006
- 2006-03-30 CN CN200610042601A patent/CN1857730B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101757718B (zh) * | 2009-12-31 | 2012-11-14 | 重庆大学 | 植入式磁控药物微芯片的制备方法 |
CN107405301A (zh) * | 2015-03-27 | 2017-11-28 | 利奥制药有限公司 | 用于向皮肤递送活性成分的微针贴片 |
CN107405301B (zh) * | 2015-03-27 | 2021-11-30 | 利奥制药有限公司 | 用于向皮肤递送活性成分的微针贴片 |
CN107929926A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-04-20 | 清华大学 | 一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统 |
CN107929926B (zh) * | 2017-12-14 | 2020-05-19 | 清华大学 | 一种植入式可降解的药物缓释电子贴片系统 |
CN110051364A (zh) * | 2019-04-23 | 2019-07-26 | 重庆大学 | 一种具有药物释放功能的植入式电极 |
CN110063818A (zh) * | 2019-05-27 | 2019-07-30 | 北京大学第三医院 | 多孔金属假体 |
CN113616855A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-11-09 | 苏州大学 | 一种储药植入体及制备方法 |
CN114712333A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-07-08 | 天津大学 | 一种用于药物释放的微流控生物屏障膜 |
CN114712333B (zh) * | 2022-04-12 | 2024-01-23 | 天津大学 | 一种用于药物释放的微流控生物屏障膜 |
CN114948851A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-08-30 | 北京航空航天大学 | 微创植入漂浮式可降解药物缓释植入物及其制备方法 |
CN114948851B (zh) * | 2022-05-25 | 2024-03-08 | 北京航空航天大学 | 微创植入漂浮式可降解药物缓释植入物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1857730B (zh) | 2010-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1857730B (zh) | 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺 | |
US4419340A (en) | Controlled release of anticancer agents from biodegradable polymers | |
Laracuente et al. | Zero-order drug delivery: State of the art and future prospects | |
EP1781264B1 (en) | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof | |
Danckwerts et al. | Implantable controlled release drug delivery systems: a review | |
US4450150A (en) | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same | |
CN105498082B (zh) | 微针芯片及其制备方法 | |
AU742372B2 (en) | Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same | |
Wallis et al. | 3D printing for enhanced drug delivery: current state-of-the-art and challenges | |
CN102202720A (zh) | 相转化聚合物微针 | |
CN105288831B (zh) | 一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法 | |
CN100379420C (zh) | 一种用于戒毒的长效缓释制剂及其制备方法和用途 | |
US8454997B2 (en) | Solid dose micro implant | |
CN106619480A (zh) | 一种新型聚合物微针阵列及其制备方法 | |
EP1458352A1 (en) | Solid dose micro implant | |
CN108310618A (zh) | 一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法 | |
CN108969879B (zh) | 一种复合微针及微针贴片 | |
CN103446041A (zh) | 一种亮丙瑞林缓控释药棒及其制备方法 | |
CN115590810B (zh) | 分段式可溶性微针溶液、应用和可溶性微针及其制造方法 | |
Amreen et al. | Implantable drug delivery system: An innovative approach | |
US20220233435A1 (en) | Controlled release device for oral cavity | |
CN116726370A (zh) | 聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用 | |
Siepmann et al. | The modified-release drug delivery landscape: academic viewpoint | |
CN1223339C (zh) | 植入式可降解高分子材料药物控释载体及其制备工艺 | |
KR20210010595A (ko) | 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100512 Termination date: 20130330 |