CN107405301B - 用于向皮肤递送活性成分的微针贴片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包括一个或多个微针的微针贴片组合物，所述微针各自包括：(a)含有分散在可生物降解聚合物的基质中的治疗活性成分的锥形尖端部分，其能够在将所述一个或多个微针插入皮肤中之后历经至少两天的时期提供所述治疗活性成分的持续释放，和(b)覆盖于所述尖端部分上的含有水溶性聚合物的快速溶解性微针背衬层部分，所述一个或多个微针被附着于可移除基底的粘性表面并从所述粘性表面延伸。

Description

用于向皮肤递送活性成分的微针贴片
发明领域
本发明涉及一种能够提供治疗活性成分在皮肤中持续释放的微针贴片组合物。所述组合物旨在用于治疗皮肤病状。
发明背景
人皮肤，特别是外层，即角质层，提供抵抗微生物病原体和毒性化学物质穿透至身体中的有效屏障。尽管皮肤的这个性质通常是有益的，但这使经皮进行药物施用复杂化，因为施加在罹患皮肤疾病的患者的皮肤上的大量(即使不是大多数)活性成分可能不穿透进入其施加它的活性所处的活的皮肤层中。一种用以获得活性成分向皮肤中的穿透增强的方式在于通过在疏水性媒介物诸如矿脂中配制活性成分来提供阻塞。可通过以下方式来加强向真皮和表皮中的穿透：提供处于溶解状态的活性成分以及也可充当穿透增强剂的低分子量溶剂诸如乙醇或丙二醇，和/或也将穿透增强剂添加至制剂中。然而，这些措施可能不导致充分穿透，并且此外，含有高浓度的疏水性赋形剂例如矿脂的制剂通常在施加之后具有持续一定时间的粘性或油性感觉，因此它们被视为在美容学上具有较小可接受度。
常规表面制剂也必须一天施加一次或多次。这被将更喜欢以较小频率给药以及因此更可能遵循涉及每2或3天或甚至更久进行施加的疗法的许多患者视为繁重任务。
包括微针的组合物已作为经皮贴片制剂的替代物被开发来穿过皮肤递送治疗活性成分或疫苗。含有其中并有活性成分的微针的组合物也已作为常规局部制剂诸如软膏剂和乳膏剂的替代物被开发。微针是被设计以刺穿角质层，并且容许经皮或向表皮和真皮中递送活性成分的微米级结构。已由许多不同材料诸如硅、不锈钢和可生物降解聚合物制备微针阵列。微针制剂的一个实例是用活性成分的制剂涂布的固体微针，所述活性成分在所述微针已刺穿角质层时被释放至表皮和真皮中。微针制剂的另一实例是由并有活性成分的聚合物制备的溶解性微针或可生物降解微针，当所述聚合物在活的皮肤层中降解时，所述活性成分被逐渐释放。
WO 02/064193公开由聚合物和/或金属(例如可生物降解聚合物诸如聚乳酸或聚乙醇酸)组成的微针的阵列。聚合物可包括在微针插入皮肤中时被释放的治疗活性成分。
WO 2008/130587公开含有两层不同聚合物(例如分别是聚乙烯醇和聚乳酸共乙醇酸)的微针的阵列。一层可含有治疗活性成分。将另一聚合物层浇铸在第一层之上，移除溶剂，并且从模具移除微针阵列。WO 2008/130587明确公开包括装载有药物的尖端的微针，其由快速溶解性聚合物(例如聚乙烯醇)和基底层可生物降解聚合物(聚乳酸共乙醇酸)组成。
WO 2012/153266公开一种通过以下方式来制备微针阵列的方法：用溶剂填充模具中的微针形空腔，在所述空腔上施加形成微针的聚合物溶液以通过扩散来混合所述溶剂和所述聚合物溶液，移除所述溶剂以及从所述模具移除所得微针。
WO 2012/066506公开一种通过以下方式来制备微针的方法：将组合物喷雾至模具中，使所述组合物干燥，以及从所述模具移除经干燥的组合物。
US 2007/0134829公开一种通过以下方式来产生微针阵列的方法：使用具有许多开口的掩蔽材料，用氢氧化钾溶液对硅进行湿性蚀刻一段足够的时间段以产生具有特定形状和锐度的微针。所述微针阵列可用于医学应用或作为母版用于铸造模具以制备聚合材料的微针。
本发明的一目标在于提供一种包括可生物降解聚合物的微针的局部组合物，其目的在于改进治疗活性成分向活的皮肤层特别是真皮和/或表皮中的递送。本发明的另一目标在于提供一种在皮肤中形成药物贮器的微针组合物，活性成分历经延长的时期从所述药物贮器释放以使所述组合物相比于常规局部制剂诸如乳膏剂或软膏剂，可以较小频率施用。
发明概述
在达成本发明的研究的过程中，发现有可能提供一种具有层状结构的微针组合物，所述层状结构容许包括形成尖端以及包含可生物降解持续释放聚合物和一种或多种活性成分的层的微针插入活的皮肤层中。微针进一步包括在第一层之上的第二层，所述第二层包含在插入微针之后即刻溶解，由此容许移除微针附着于其上的基底的聚合物。微针组合物展现所需物理和化学稳定性及活性成分从它分散于其中的聚合物扩散所需的速率，以及为确保历经延长的时期释放活性成分所需的聚合物降解速率，从而相比于当组合物是软膏剂或乳膏剂时所需的每日一次或多次，允许进行较小频率给药。
因此，在一个方面，本发明涉及一种包括一个或多个微针的微针贴片组合物，所述微针各自包括
(a)含有分散在可生物降解聚合物的基质中的治疗活性成分的锥形尖端部分，其能够在将所述一个或多个微针插入皮肤中之后历经至少两天的时期提供所述治疗活性成分的持续释放，和
(b)覆盖于所述尖端部分上的含有水溶性聚合物的快速溶解性微针背衬层部分，
所述一个或多个微针被附着于可移除基底的粘性表面并从所述粘性表面延伸。
附图简述
图1a是本发明的微针贴片在插入皮肤中之前的图示。微针的以暗灰色显示的部分代表包含例如聚乙烯吡咯烷酮的快速溶解性背衬层，并且微针的显示为交叉影线的部分代表包含可生物降解聚合物与活性成分(显示为淡灰色椭圆形)混合的尖端。
图1b是图1a中所示的微针贴片在插入皮肤中之后以及在快速溶解性背衬层已溶解之后的图示。微针的尖端部分存在于活的皮肤层中。
图1c是图1b中所示的微针贴片的显示活性成分向皮肤中释放的图示。
图2a是制备本发明的微针贴片组合物的方法的示意性图示(“DMN”是可溶解微针的缩写)。
图2b是制备本发明的微针贴片组合物的替代性方法的示意性图示(“DMN”是可溶解微针的缩写)。
图3是显示在于干燥烘箱中在65℃±2℃下使微针干燥5小时之后获取的样品中存在或不存在抗氧化剂丁基羟基甲苯(BHT)的情况下，微针中降解产物MC 1046相对于钙泊三醇(calcipotriol)的总浓度的峰面积比率的图，所述微针在尖端部分中包含酯封端的聚丙交酯共乙交酯(PLGA-E)，并且在背衬层中包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
图4是显示相较于用
Figure BDA0001418807770000041
凝胶治疗的人皮肤外植体，用本发明的微针贴片组合物治疗的人皮肤外植体中倍他米松-17,21-二丙酸酯(BDP)和倍他米松-17-丙酸酯(B-17-P)在施加后24和48小时的皮肤浓度(μM)的图。B-17-P主要在生物基质中形成，因此被视为皮肤中BDP的替代标志物。
图5a是显示相较于用
Figure BDA0001418807770000042
凝胶治疗的人皮肤外植体，用本发明的微针贴片组合物治疗的人皮肤外植体中CYP24A1(钙泊三醇暴露的生物标志物)在施加后24和48小时的mRNA水平的图。
图5b是显示相较于用
Figure BDA0001418807770000051
凝胶治疗的人皮肤外植体，用本发明的微针贴片组合物治疗的人皮肤外植体中CD14(钙泊三醇暴露的生物标志物)在施加后24和48小时的mRNA水平的图。
图6a是显示相较于用
Figure BDA0001418807770000052
凝胶治疗的人皮肤外植体，用本发明的微针贴片组合物治疗的人皮肤外植体中CYP24A1在施加后24小时和4天的mRNA水平的图。
图6b是显示相较于用
Figure BDA0001418807770000053
凝胶治疗的人皮肤外植体，用本发明的微针贴片组合物治疗的人皮肤外植体中BDP和B-17-P在施加后24小时和4天的皮肤浓度(μM)的图。
图7a-7e显示在将5x5微针贴片施加于人离体皮肤以及在45分钟之后移除基底(医学胶带)之后，借助于Vivascope 1500多激光系统在785nm的波长下所获取的一个微针的一系列反射共焦显微图像。
发明详述
定义
在本发明情形下，术语“钙泊三醇”旨在指示下式维生素D类似物
Figure BDA0001418807770000054
已发现钙泊三醇以两种结晶形式即无水物和单水合物存在。钙泊三醇单水合物和它的制剂公开于WO 94/15912中。术语“钙泊三醇”旨在涵盖所述化合物的任何形式，包括结晶、非晶和溶解形式。
术语“MC1046”旨在指示下式化合物
Figure BDA0001418807770000061
MC1046作为钙泊三醇在氧化条件下的降解产物而形成。
术语“倍他米松(betamethasone)酯”旨在指示下式化合物的羧酸酯
Figure BDA0001418807770000062
可包含在本发明组合物中的倍他米松酯的实例是倍他米松-17-戊酸酯或倍他米松-17,21-二丙酸酯。优选用于本发明目的的倍他米松酯是倍他米松-17,21-二丙酸酯(在下文中称为二丙酸倍他米松)。
术语“分散的”旨在指示活性成分以分子形式分散或以固体分散体形式存在于聚合物基质中。来自对本发明的微针组合物的拉曼(Raman)光谱测定的结果表明二丙酸倍他米松与钙泊三醇两者均以玻璃液形式存在，所述玻璃液以分子形式分散在聚合物基质中。
术语“可生物降解的”旨在指示聚合物在插入皮肤中之后溶胀，随后由于在水存在下酯键水解而降解。
术语“持续释放”旨在指示历经延长的时期诸如至少两天，活性成分从可生物降解聚合物扩散和/或活性成分由于可生物降解聚合物发生溶胀、溶解和/或降解而释放，以使得能够历经整个时期递送治疗有效剂量的活性成分，由此容许进行较小频率给药。
术语“快速溶解性”旨在指示微针的背衬层部分在插入皮肤中之后不超过120分钟，优选不超过60分钟，以及可短至约15分钟的时期内溶解。
术语“化学稳定性”或“化学稳定的”旨在指示历经产品的可为至少1年，但优选至少1.5年或更优选至少2年的储存期限，有至多10％，优选至多5％的任一活性成分降解。通过使组合物经受在25℃下的加速稳定性研究来获得在5℃下的化学稳定性的近似值。如果在25℃下3个月之后，小于约6％的物质已降解，那么这通常被视为对应于在5℃下2年储存期限。更具体来说，钙泊三醇的“化学稳定性”意指在成品药物产品中，钙泊三醇不随时间推移而显著降解成24-表钙泊三醇、MC1046或钙泊三醇的其它降解产物。
术语“物理稳定性”或“物理稳定”意指历经产品的储存期限，组合物保持它的宏观和微观形貌和物理性质。举例来说，当微针随时间推移而保持它们的形状和锐度以及它们的机械强度时，组合物被视为是物理稳定的，所述机械强度如由为在微针中提供表征突然结构破坏的突然不连续性(诸如断裂)所需的力所确定。
术语“酯封端的”意指聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸共乙醇酸的烷基酯。烷基优选是C1-20烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。
制备本发明的微针贴片组合物的方法
制备本发明的微针贴片组合物的方法示意性显示于图2中。为制造用于铸造微针的模具，初始由适合材料诸如硅或金属(诸如钢或钛)或聚合物(诸如聚碳酸酯或聚甲基丙烯酸)制备模板。所述模板包括具有一定尺寸和形状的多个微针，所述形状对应于贴片组合物中的微针的所需形状，即通常是具有锥形尖端的圆锥形或金字塔形。模具可接着通过在微针模板上浇铸液体聚合物材料诸如聚二甲基硅氧烷来制造。当材料干燥和固化时，模具包括保持它被铸造所基于的微针的反向形状的微小凹陷。
模具中微小凹陷的长度和数目决定最终贴片中微针的长度和数目。每单位面积的微针的数目可广泛变化，通常在2-100个微针/cm2之间，但更常在5-75个微针/cm2，更通常10-50个微针/cm2，优选15-30个微针/cm2诸如20-25个微针/cm2的范围内。类似地，微针的长度可变化，但它们应具有足以穿透角质层的长度，并且不应长达穿透至皮肤的在真皮以下的神经支配部分，因为当在皮肤上施加微针贴片时，穿透至这个深度可导致疼痛感觉。因此，微针可具有50-1000μm，例如100-800μm、300-700μm、400-600μm或约500μm的长度。这种长度的微针通常确保装载有药物的尖端部分将安置在活性成分施加它们的作用所处的活的皮肤层即真皮和表皮中。如上所指示，微针的形状也由模具中微小凹陷的形状决定，并且在形状上可为圆锥形或金字塔形并具有尖锐尖端。此外，当微针的形状是金字塔形时，它包括一定数目(通常是4-8个)的纵向延伸隆脊以有助于将微针插入皮肤中。微针的纵横比(微针的长度相对于在基部的宽度)可根据用于产生模具的方法而变化。当模具模板通过湿性蚀刻制备时(例如如US2007/0134829中所述)，纵横比通常是3:2，即长度比在基部的宽度大1.5倍。
本发明的微针贴片可接着通过以下方式来制备：用适当溶剂例如二甲基甲酰胺填充模具中的微小凹陷，以及在微小凹陷之上施加活性成分和可生物降解聚合物于相同溶剂中的溶液以允许混合两种液体。接着例如通过在真空下在干燥器中和/或在适当温度下在干燥烘箱中干燥来移除溶剂。接着在部分填充的微小凹陷之上施加水溶性聚合物于适当溶剂中的第二溶液，继之以例如在真空下在干燥器中或在适当温度下在干燥烘箱中进行干燥。在当前优选实施方案中，以背衬层部分在干燥时以下述方式覆盖于尖端部分的基部上的方式施加水溶性聚合物的溶液：每个微针与贴片上的其它微针分隔，并且当在皮肤上施加贴片后移除基底时形成离散实体。
视待从各贴片递送的活性成分的剂量而定，装载有药物的尖端部分可占微针的总体积的5-95％。
可接着通过在模具之上施加粘性胶带以及施加压力以确保胶带与微针的基部之间良好接触，继之以将微针牵拉出模具来从模具移除干燥微针。胶带应优选是粘性医学胶带，因为已发现这提供与微针的基部的良好粘着以致当牵拉胶带时，大致上所有微针都从模具移除。所得微针的组合物图解显示于图1a中。模具可被铸造以匹配各贴片的所需尺寸，或可以较大尺寸制造，并且可通过将胶带切割成具有所需形状和尺寸的片块来制备具有适当尺寸的个别贴片。当治疗牛皮癣时，后述选项可作为优势，因为牛皮癣斑块常具有不同尺寸和形状。
可将干燥微针贴片储存在密封不透气小瓶或泡罩包装中，任选连同适当干燥剂一起，以防止在储存期间吸收水蒸汽。
微针制备和替代性实施方案的其它细节公开于WO 2012/153266中，所述专利据此以引用的方式并入本文。
实施方案
在达成本发明的研究的过程中，测试许多不同可生物降解聚合物形成可由其制备微针的基质的适合性。发现大多数测试聚合物不适于制备本发明的微针，因为由它们制备的微针不保持微针的形状，特别是微针的尖锐尖端，即它们不是物理稳定的，或因为治疗活性成分由于聚合物快速溶解而从其不可接受地快速释放，或因为发现治疗活性成分在其中是化学不稳定的。因此，由聚乙烯吡咯烷酮和聚(甲基)丙烯酸酯或这些聚合物的混合物制得的微针导致活性成分不可接受地快速释放。由单独聚乙烯吡咯烷酮制得的微针在从初级包装移除时倾向于软化或熔化。
最后，这些各种问题通过开发微针组合物而解决，所述微针组合物包括装载有药物的尖端部分，其含有聚乳酸或其衍生物诸如酯封端的聚丙交酯、聚乙醇酸或其衍生物诸如酯封端的聚乙交酯、或聚乳酸共乙醇酸(PLGA)或其衍生物诸如酯封端的聚丙交酯共乙交酯聚合物。当水溶性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮用作背衬层时，也获得令人满意的结果。已发现当采用聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸共乙醇酸聚合物(或这些聚合物的酯封端的衍生物)时，有可能获得活性成分历经延长时期诸如至少两天从其释放的组合物。当聚乙烯吡咯烷酮用作背衬层时，发现所得微针是物理稳定的，具有硬质尖锐尖端。
在特别有利实施方案中，可生物降解聚合物是可任选被酯封端的PLGA。PLGA可有利地具有>5000的分子量，诸如7000-17000、24000-38000、38000-54000、54000-69000或76000-116000的分子量，从而产生容许制剂被分配至模具中，并且在干燥时提供令人满意的物理稳定性特别是尖锐尖端的粘度。乳酸与乙醇酸的比率可优选在85:15与50:50之间变化，诸如是85:15、82:18、75:25、65:35或50:50。丙交酯与乙交酯的当前优选比率是50:50。
在一些情况下，可优选的是向可生物降解聚合物基质中添加抗氧化剂例如丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或α-生育酚或其混合物，以便降低在氧化条件下形成活性成分的降解产物。抗氧化剂可适合地以在干燥尖端部分的0.01-3％w/w，优选0.03-2％w/w，诸如0.05-1％w/w的范围内的浓度存在。当前优选抗氧化剂是丁基羟基甲苯，其可以在干燥尖端部分的0.03-2重量％的范围内，例如是0.05重量％的浓度添加。
包含在背衬层中的水溶性聚合物可为在已施加组合物之后在皮肤中快速溶解，并且可与其它组分相容的任何聚合物。水溶性聚合物可例如选自由聚乙烯吡咯烷酮、糖诸如蔗糖或海藻糖、葡聚糖、羧甲基纤维素或海藻酸钠组成的组。当前优选水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。尽管通常使用聚乙烯吡咯烷酮会对背衬层部分赋予就微针的物理稳定性而言有利的性质，但它可为稍微脆弱的，并且它的性质可通过包括增塑剂例如甘油、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酯或柠檬酸三乙酯以降低脆弱性来改进。背衬层部分中增塑剂的浓度可适合地在干燥背衬层的0.5-6重量％的范围内。用以包含在微针的背衬层部分中的当前有利增塑剂是甘油，其可适合地以干燥背衬层的约2重量％的浓度存在。应注意在组合物已被干燥之后剩余在背衬层中的残余溶剂也可充当增塑剂。这种溶剂的一实例是乙醇，其可在干燥之后作为残余物存在于组合物中。
在一特定实施方案中，本发明组合物可在水溶性聚合物的背衬层中包含活性成分。这将提供一部分向患者施用的活性成分的即刻(即在2小时或优选1小时内)释放。包含在背衬层中的活性成分可与包含在微针的尖端部分中的活性成分相同或不同。
包含在本发明组合物中的活性成分可为适于治疗皮肤病状，并且其中较小频率给药(小于一天一次)被患者认为有利的活性成分。活性成分可适合地选自由以下组成的组：维生素D类似物、糖皮质激素受体调节剂、巨大戟二萜醇(ingenol)或巨大戟二萜醇衍生物、钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂、JAK抑制剂、PDE4抑制剂、非甾体抗炎剂、抗生素、抗真菌剂或局部麻醉剂或其混合物。
维生素D类似物的实例是钙泊三醇、钙三醇(calcitriol)、马沙骨化醇(maxacalcitol)或他卡西醇(tacalcitol)。
糖皮质激素受体调节剂的实例是皮质甾体，诸如安西缩松(amcinonide)、倍他米松、布地奈德(budenoside)、氯倍他索(clobetasol)、氯氟美松酮(clobetasone)、可的松(cortisone)、地索奈德(desonide)、脱氧可的松(desoxycortisone)、去羟米松(desoximethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟可龙(diflucortolon)、二氟拉松(diflorasone)、氟氢可的松(flucortisone)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinonide)、氟新诺龙(fluocinolon)、氟甲龙(fluorometholone)、氟泼尼松龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、氟替卡松(fluticasone)、哈西缩松(halcinonide)、卤倍他索(halobetasol)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼松(methylprednisone)、莫米松(mometasone)、对氟米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)和曲安西龙(triamcinolone)或其药学上可接受的酯或丙酮化物。皮质甾体可优选选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯氟美松酮、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、氟西奈德、氟新诺龙、哈西缩松、卤倍他索、氢化可的松、莫米松、泼尼卡酯或曲安西龙或其药学上可接受的酯。皮质甾体酯可例如是乙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、乙酸地塞米松、特戊酸氟米松、丙酸氟替卡松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松或糠酸莫米松。丙酮化物可选自丙酮化氟新诺龙或丙酮化曲安西龙。
巨大戟二萜醇衍生物的一实例是巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯。
钙调神经磷酸酶抑制剂的实例是他克莫司(tacrolimus)或吡美莫司(pimecrolimus)。
JAK抑制剂的一实例是托法替尼(tofacitinib)。
PDE4抑制剂的实例是阿普司特(apremilast)、罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)。
非甾体抗炎剂的实例是布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、右布洛芬(dexibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)或萘丁美酮(nabumeton)。
抗生素的实例是梭链孢酸(fusidic acid)或莫匹罗星(mupirocin)。
局部麻醉剂的实例是利多卡因(lidocain)、布比卡因(bupivacain)、甲吡卡因(mepivacain)或罗哌卡因(ropivacain)。
抗真菌剂的实例是酮康唑(ketoconazole)、特比萘芬(terbinafine)、咪康唑(miconazole)、克霉唑(clotrimazole)、环匹罗司(ciclopirox)、联苯苄唑(bifonazole)、制霉菌素(nystatin)、益康唑(econazole)或阿莫罗芬(amorolfine)。
治疗活性成分也可选自抗增生剂诸如甲氨蝶呤(methotrexate)或免疫抑制剂诸如环孢菌素(cyclosporin)。
在另一方面，本发明涉及一种用于治疗皮肤病状的方法，其包括
(a)在需要治疗的患者的皮肤的表面区域上施加如本文所述的包括一个或多个微针的贴片组合物，
(b)在所述贴片组合物上施加足够的力以容许所述微针穿透角质层并进入活的皮肤层中，以及
(c)从所述贴片组合物移除粘性基底。
为防止微针在插入皮肤中时破裂，微针的机械强度应是如此以致为使微针断裂所需的力显著大于为将微针插入皮肤中所需的力。通常，为将微针贴片插入皮肤中，并且使它穿透角质层所需的力在每个每cm2含有25个微针的贴片0.4-8N的范围内，例如是2-7N，诸如5N。微针的破损力可被评估为断裂力或为将微针挤压确定长度所需的力。这些力可使用质构仪(例如TA.XT Plus质构仪，Stable Micro Systems,Surrey,UK)或使用计算机控制的力-位移工作站(5565型，Instron,Buckinghamshire,UK)测定。
如上所指示，包含水溶性聚合物的背衬层在微针插入皮肤中后开始溶解。这允许在皮肤上施加贴片的约120分钟内，优选在60分钟或45分钟或甚至少至约15分钟内移除基底。一般来说，优选的是在这个时间段内移除基底后有至少90％的微针从粘性表面脱离以避免当剥离基底时有大量微针再次被牵拉出。
已发现本发明能够历经延长时期提供治疗活性成分的递送。因此，治疗活性成分可历经2-21天，优选2-14天，诸如2-7天或4-7天的时期从微针释放。如以下实施例2中所示，在施加含有钙泊三醇的微针贴片之后4天观察到生物标志物CYP24A1的mRNA水平增加，从而指示钙泊三醇持续至少4天从微针释放。
在本发明方法中，步骤(b)可通过用手指施加压力或通过冲击插入例如通过使用施加器装置来进行，后者是优选的，因为它使插入再现性增加(参见van der Maaden等,AAPS Journal 16(4),2014年7月,第681-684页)。施加器装置的实例公开于US 2002/0123675或WO 2008/091602中。
待使用本发明的微针贴片组合物治疗的皮肤病状可选自牛皮癣例如斑块牛皮癣、皮褶性牛皮癣、甲牛皮癣(nail psoriasis)或斑点牛皮癣、掌跖脓疱病(pustulosispalmoplantaris)、光化性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、接触性皮炎、异位性皮炎、湿疹、手部湿疹、疣、生殖器疣、秃发症、痤疮、酒糟鼻或皮肤感染。
牛皮癣是一种显现为由角化过度所致的红斑性干燥脱鳞屑斑块的慢性炎症性皮肤疾病。斑块最常见于肘部、膝部和头皮上，但更广泛病变可出现在身体的其它部分，特别是腰骶区域上。对轻度至中度牛皮癣的常用治疗涉及表面施加含有皮质甾体作为活性成分的组合物。尽管有效，但施加皮质甾体具有许多不利作用的劣势，所述不利作用诸如皮肤萎缩、条纹、痤疮样疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素沉着皮肤的色素沉着不足和酒糟鼻。
用于治疗牛皮癣的组合产品已由LEO Pharma以商标名
Figure BDA0001418807770000151
软膏和
Figure BDA0001418807770000152
凝胶销售多年。所述产品包含在包含聚氧丙烯硬脂基醚作为溶剂的软膏或凝胶媒介物中配制的钙泊三醇和二丙酸倍他米松作为活性成分。尽管组合产品的功效显著优于任一活性成分独自的功效，但产品需要每日施加一次，并且许多患者，特别是具有广泛牛皮癣病变者，将青睐更简易施加，诸如较小频率施加。被视为合乎需要的是通过提供相较于商业产品，活性成分从其向皮肤中的递送得以延长的配制媒介物来进一步改进两种活性成分的组合的生物功效。
因此，在当前有利实施方案中，本发明涉及一种包括一个或多个微针的微针贴片组合物，所述微针各自包括
(a)含有一种或多种分散在选自由酯封端的聚丙交酯、酯封端的聚乙交酯和酯封端的聚丙交酯共乙交酯组成的组的可生物降解聚合物的基质中的选自由钙泊三醇和倍他米松酯组成的组的治疗活性成分的锥形尖端部分，和
(b)覆盖于所述尖端部分上的含有水溶性聚合物的快速溶解性微针背衬层部分，
所述一个或多个微针被附着于可移除基底的粘性表面并从所述粘性表面延伸。
在这个实施方案中，倍他米松酯可为二丙酸倍他米松或戊酸倍他米松。预期在每cm2贴片0.08-30μg钙泊三醇的钙泊三醇剂量和每cm2贴片1-60μg倍他米松酯的倍他米松酯剂量的情况下会维持延长递送。倍他米松酯优选是二丙酸倍他米松。
在开发这个实施方案期间，发现钙泊三醇在聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸共乙醇酸的基质中不是化学稳定的，可能是由于其中存在酸性残余物或杂质，而当酯封端的聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯共乙交酯用作可生物降解聚合物时，钙泊三醇是化学稳定的。
在这个实施方案中，可生物降解聚合物优选是酯封端的聚丙交酯共乙交酯。酯封端的聚丙交酯共乙交酯可有利地具有>5000的分子量，诸如7000-17000、24000-38000、38000-54000、54000-69000或76000-116000的分子量，从而产生容许制剂被分配至模具中，并且在干燥时提供令人满意的物理稳定性特别是尖锐尖端的粘度。丙交酯与乙交酯的比率可优选在85:15与50:50之间变化，诸如是85:15、82:18、75:25、65:35或50:50。丙交酯与乙交酯的当前优选比率是50:50。
在这个实施方案中，可优选的是向可生物降解聚合物基质中添加抗氧化剂例如丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或α-生育酚或其混合物，以便降低MC 1046的形成。抗氧化剂可适合地以在干燥尖端部分的0.03-3％w/w，优选0.05-2％w/w，诸如0.05-1％w/w的范围内的抗氧化剂浓度存在。当前优选抗氧化剂是丁基羟基甲苯，其可以在干燥尖端部分的0.05-2重量％的范围内的浓度添加。
在这个实施方案中，水溶性聚合物可例如选自由聚乙烯吡咯烷酮、糖诸如蔗糖或海藻糖、葡聚糖、羧甲基纤维素和海藻酸钠组成的组。当前优选水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。背衬层部分可另外包含增塑剂例如甘油、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酯或柠檬酸三乙酯，其可以在干燥背衬层的0.5-6重量％的范围内的浓度被包含。用以包含在微针的背衬层部分中的当前有利增塑剂是甘油，其可适合地以干燥背衬层的约2重量％的浓度存在。
在一特定实施方案中，本发明组合物可包含分散在水溶性聚合物的背衬层中的钙泊三醇和/或倍他米松酯。
在这个实施方案中，可移除基底可适合地由粘性医学胶带组成。
本发明进一步描述于以下实施例中，所述实施例无论如何都不旨在限制如所要求保护的本发明的范围。
实施例
实施例1
本发明的组合物
通过使用刮勺和烧杯手动混合约45g聚二甲基硅氧烷(PDMS)弹性体基质(Sylgard184硅酮弹性体试剂盒，A部分)和约4.5g固化剂(Sylgard 184硅酮弹性体试剂盒，B部分)直至彻底混合来制备微针模具。将所得混合物在真空下放置在干燥器中约20分钟。将PDMS倾注在微针模板(从Tyndall National Institute,Ireland获得，并且基本上如US 2007/0134829中所公开加以制备的图案化硅片)上，并且在干燥烘箱中在100℃下固化约60分钟。在冷却之后，将模具从微针模板剥离，并且切割成1x1cm的个别模具(含有5x5个微小凹陷)。
将PDMS模具放置在玻璃烧杯中，并且在真空下用二甲基甲酰胺(DMF)清洁30分钟，以及在室温下在超声波浴中再清洁30分钟。将清洁模具放置在玻璃烧杯中，并且在真空下用DMF预填充微小凹陷。
使用涡旋混合器，通过将300mg酯封端的聚丙交酯共乙交酯(丙交酯:乙交酯50:50，Mw 7000-17000，PLGA-E)溶解于1ml DMF中持续约10分钟直至PLGA-E完全溶解来制备溶液。在一些实施方案中，将0.5mg/ml丁基羟基甲苯(BHT)添加至PLGA-E溶液中。使用涡旋混合器，将20mg钙泊三醇和40mg二丙酸倍他米松(BDP)溶解于1ml所得溶液中持续约10分钟直至活性成分完全溶解。使用注射泵和毛细管分配器以及0.5μl/min的流速将装载有药物的PLGA-E溶液分配至PDMS模具的用DMF预填充的微小凹陷中以获得每个模具0.15±0.03μl的总体积。
在真空下在干燥器中使模具干燥约18小时，随后在真空烘箱中在60±2℃下在500mbar下干燥约5小时。
通过使用涡旋混合器，将400mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP，
Figure BDA0001418807770000181
17PF)溶解于1ml 96％乙醇中持续约5分钟来制备第二溶液。添加10mg甘油，并且使用涡旋混合器，将混合物搅拌2-3分钟。使用注射泵和毛细管分配器，在1.5μl/min的流速下，将PVP溶液分配至PDMS模具的含有经干燥的装载有药物的PLGA-E溶液的微小凹陷中，以使分配体积是每个模具0.75±0.15μl。
在真空下在干燥器中使填充模具干燥约2小时。
使用手指压力将医学粘性胶带(3M)施加在模具的表面上，并且将微针牵拉出模具。
将贴片储存在用氮气净化的气密小瓶中，并且用橡胶塞、铝盖和压紧钳密闭。
干燥微针贴片具有以下组成。
成分 μg/贴片 w/w％ mg/g
二丙酸倍他米松 6 1.66 16.60
钙泊三醇单水合物 3 0.83 8.30
PLGA-E 45 12.45 124.48
PVP 300 82.99 829.88
99.5％甘油 7.5 2.07 20.75
总计 378.82 100 1000
组合物的物理和化学稳定性由下表可见。应注意在作为加速稳定性研究的常用温度的40℃下储存微针贴片不可行，因为PLGA-E在40℃下不是物理稳定的。
Figure BDA0001418807770000191
如上所述制备微针贴片组合物，例外之处是以干燥尖端的重量计，它们含有0％、0.5％或1％BHT。
结果显示于图3中，其说明不具有BHT的样品和具有0.5％w/w和1％w/w BHT的样品的降解产物MC 1046的峰面积相对于总体钙泊三醇峰面积的百分比率。MC 1046相对于钙泊三醇的总量的峰面积百分比得以显著降低，从而指示向组合物中添加BHT使钙泊三醇的降解显著降低。
实施例2
人外植体皮肤暴露
进行两个实验以探究在人皮肤外植体中随时间推移的暴露。
实验1：
使用在开始实验之前最多24小时从经受腹部整形术的女性供给者获得的全层人皮肤。将22mm穿孔活检体放置在24mm
Figure BDA0001418807770000192
插件中，并且放置在具有1ml
Figure BDA0001418807770000193
组织培养基的6孔板中，所述组织培养基补充有0.2ng/mL人EGF、0.2％牛垂体提取物(BPE)、5μg/mL牛胰岛素、5μg/mL牛转铁蛋白(transferrin)、0.18μg/mL氢化可的松和庆大霉素(gentamycin)。
一式三份经表面施加如实施例1中所述制备的每cm2微针贴片含有2μg钙泊三醇和6μg BDP的组合物以及每cm2 10μl
Figure BDA0001418807770000201
凝胶和
Figure BDA0001418807770000202
凝胶媒介物。测试以下治疗时程：在t＝0小时施加一剂
Figure BDA0001418807770000203
凝胶，其中在24小时和48小时进行皮肤取样。在t＝0和24小时施加分别两剂
Figure BDA0001418807770000204
凝胶，其中在48小时进行皮肤取样，在t＝0小时施加一个贴片，其中在24小时和48小时进行皮肤取样，在实验的完整持续时间使背衬胶带保留在皮肤上，以及在t＝0小时施加一个贴片，其中在t＝48小时进行皮肤取样，但在24小时移除背衬胶带。在37℃下在5％CO2下以离体培养维持皮肤活检体48小时，其中在24小时更换培养基。在实验结束时，将每个外植体的涵盖给药区域的14mm活检体冲出，随后分成两份以分别进行化合物分析(胶带剥离10次)和生物标志物分析。
通过使用有机溶剂从皮肤活检体提取活性化合物，随后使用LC/MS-MS分析提取物来进行化合物分析。
使用mirVana(Life Technologies,Grand Island,NY,USA)，根据提供的说明书从细胞提取总RNA。用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)进行cDNA合成。通过使用来自Applied Biosystems的Taqman基因表达测定(CYP24A1(Hs00167999_m1)、CD14(Hs02621496_s1)、PPIA(Hs99999904_m1)、GAPDH(Hs99999905_m1)、TBP(Hs99999910_m1)和HMBS(Hs00609297_m1))和PRISM7900HT序列检测系统(SDS 2.3)进行定量实时PCR来以10μL的总体积扩增来自每个样品的2.5μL cDNA(等效于5ng RNA)。PPIA、GAPDH、TBP和HMBS用于进行标准化。
由图4可见在施加之后BDP可驻留在微针贴片组合物内部，或在施加
Figure BDA0001418807770000211
凝胶之后驻留在皮肤的角质层中，因此不可用于达成药理学作用。B-17-P主要在生物基质中形成，因此被视为皮肤中可用于达成药理学作用的BDP的替代标志物。似乎对于用
Figure BDA0001418807770000212
凝胶和用本发明的微针贴片组合物治疗的两个外植体，在皮肤中形成的B-17-P的量均随时间推移而增加。在施加
Figure BDA0001418807770000213
凝胶之后观察到的皮肤B-17-P浓度高于在施加本发明的微针贴片组合物之后观察到的浓度，然而，随时间推移而增加可指示从贴片进行延长释放。
由图5(a)和5(b)可见钙泊三醇的PD生物标志物CYP24A1和CD14随时间推移由
Figure BDA0001418807770000214
凝胶所诱导。由微针贴片引发的生物标志物诱导的水平较低，但随时间推移而增加，从而指示相比于从
Figure BDA0001418807770000215
凝胶所观察到的作用，钙泊三醇的作用的发生较慢，但潜在地得以延长。
实验2：
从Genoskin,France获得具有2.5cm2的可用表面积的
Figure BDA0001418807770000216
Plus皮肤模型，并且根据制造商说明书加以培养。一式三份经表面施加如实施例1中所公开制备的每cm2微针贴片含有0.5μg钙泊三醇和6μg BDP的组合物以及每cm2 4.3μl
Figure BDA0001418807770000217
凝胶和
Figure BDA0001418807770000218
凝胶媒介物。测试以下治疗时程：每日一剂
Figure BDA0001418807770000219
凝胶或安慰剂凝胶，其中在24小时和96小时进行皮肤取样。在t＝0小时施加一个贴片，其中在24小时和96小时进行皮肤取样，使背衬胶带保留在皮肤上24小时，以及在t＝0小时和t＝48小时施加两个贴片，其中在t＝96小时进行皮肤取样。在实验结束时，将两个4mm活检体冲出，随后分析化合物(在胶带剥离10次之后)或生物标志物的存在性。
由图6(a)可见钙泊三醇的生物标志物CYP24A1随时间推移由在实验的时间0、第1天和第2天时施加，并且在第4天取样的
Figure BDA0001418807770000221
凝胶所诱导。由施加一次的微针贴片引发的生物标志物诱导的水平初始较低(在第1天)，但随时间推移而增加，从而指示相较于从
Figure BDA0001418807770000222
凝胶所观察到的作用，钙泊三醇的作用的发生较慢，但潜在地历经4天得以延长。
由图6b可见对于用
Figure BDA0001418807770000223
凝胶和用本发明的微针贴片组合物治疗的两个外植体，在皮肤中形成的B-17-P的量均随时间推移而增加。在第4天，在施加在实验的时间0、第1天和第2天时施加的
Figure BDA0001418807770000224
凝胶之后观察到的皮肤B-17-P浓度高于在施加一次本发明的微针贴片组合物之后观察到的浓度，然而，随时间推移而增加可指示从贴片进行延长释放。
实施例3
对人外植体皮肤中的微针组合物的反射共焦显微分析
将如实施例1中所述的微针贴片施加于如实施例2中所述制备的新鲜人离体皮肤。在施加之后45分钟，移除医学粘性胶带，并且确认无微针遗留在胶带上，随后根据H.Skvara等Dermatol Pract Concept2(1),2012,第3-12页以及Calzavara-Pinton等,Photochemistry and Photobiology,84,2008,第1421-30页中所述的程序，使用Vivascope1500多激光系统进行反射共焦显微术(RCM)成像。在这个技术中，使具有785nm的波长的激光穿过光束分离器和与皮肤接触的光学透镜。在皮肤中，光被聚焦在直径是数微米的小组织斑点上。反射(反向散射)发生在具有不同折射指数的两个结构之间的边界处。从焦点反射的光朝向透镜进行回传播穿过针孔。从所聚焦的点的上方和下方反射的光被针孔掩蔽以致检测器仅接收来自试样的所聚焦的薄平面的光。通过改变物镜在垂直平面中聚焦所处的深度，可产生在皮肤内特定深度处的水平图像。
扫描视场是500x 500μm。以<5μm的轴向分辨率，以3μm的阶跃进行深度测量。RCM的检测限是约150μm的深度。
结果由图7可见，其中
图7a显示以12μm的深度穿透角质层的微针。在移除基底之前，PVP背衬层已溶解，并且仅有PLGA-E聚合物的薄八角形外壳反射这个平面上的光。
图7b显示以27μm的深度穿透角质层的微针。在移除基底之前，PVP背衬层已溶解，并且仅显现为在PLGA-E可生物降解聚合物的薄八角形外壳中间的圆圈。
图7c显示以45μm的深度穿透角质层的微针。PLGA-E聚合物微针尖端反射这个平面上的光，PLGA-E聚合物的薄八角形外壳也是如此。
图7d显示以96μm的深度穿透表皮的微针。仅有针的由PLGA-E可生物降解聚合物组成的尖端可见。
图7e显示以150μm的深度穿透表皮的微针。在这个深度，仅有针的由PLGA-E可生物降解聚合物组成的尖端可见。

Claims (59)

1.一种包括一个或多个微针的微针贴片组合物，所述微针各自包括
(a)含有分散在可生物降解聚合物的基质中的治疗活性成分的锥形尖端部分，其能够在将所述一个或多个微针插入皮肤中之后历经至少两天的时期提供所述治疗活性成分的持续释放，其中所述可生物降解聚合物是聚丙交酯或其衍生物、聚乙交酯或其衍生物、或聚丙交酯共乙交酯或其衍生物，和
(b)覆盖于所述尖端部分上的含有水溶性聚合物的快速溶解性微针背衬层部分，
所述一个或多个微针被附着于可移除基底的粘性表面并从所述粘性表面延伸，
其中在将所述一个或多个微针插入皮肤中之后，所述治疗活性成分历经2-14天的时期从所述微针释放。
2.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中聚丙交酯衍生物是酯封端的聚丙交酯。
3.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中聚乙交酯衍生物是酯封端的聚乙交酯。
4.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中聚丙交酯共乙交酯衍生物是酯封端的聚丙交酯共乙交酯。
5.根据权利要求1所述的贴片组合物，其包括2-100个微针/cm2。
6.根据权利要求1所述的贴片组合物，其包括5-75个微针/cm2。
7.根据权利要求1所述的贴片组合物，其包括10-50个微针/cm2。
8.根据权利要求1所述的贴片组合物，其包括15-30个微针/cm2。
9.根据权利要求1所述的贴片组合物，其包括20-25个微针/cm2。
10.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述可生物降解聚合物具有>5000的分子量。
11.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述可生物降解聚合物具有7000-17000、24000-38000、38000-54000、54000-69000或76000-116000的分子量。
12.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中丙交酯与乙交酯的比率在85:15与50:50之间。
13.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中丙交酯与乙交酯的比率是85:15、82:18、75:25、65:35或50:50。
14.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述可生物降解聚合物基质进一步包含抗氧化剂。
15.根据权利要求14所述的贴片组合物，其中抗氧化剂为丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或α-生育酚或其混合物。
16.根据权利要求14或15所述的贴片组合物，其中所述抗氧化剂的浓度在干燥尖端部分的0.01-3％w/w的范围内。
17.根据权利要求14或15所述的贴片组合物，其中所述抗氧化剂的浓度在干燥尖端部分的0.03-2％w/w的范围内。
18.根据权利要求14或15所述的贴片组合物，其中所述抗氧化剂的浓度在干燥尖端部分的0.05-1％w/w的范围内。
19.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述水溶性聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、糖、羧甲基纤维素和海藻酸钠组成的组。
20.根据权利要求19所述的贴片组合物，其中糖是葡聚糖、蔗糖或海藻糖。
21.根据权利要求19所述的贴片组合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
22.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述背衬层部分包含增塑剂。
23.根据权利要求22所述的贴片组合物，其中增塑剂是甘油、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酯或柠檬酸三乙酯。
24.根据权利要求22或23所述的贴片组合物，其中所述增塑剂的浓度在干燥背衬层的0.5-6重量％的范围内。
25.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述背衬层包含分散在所述水溶性聚合物的基质中的治疗活性成分。
26.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述微针具有50-1000μm的长度。
27.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述微针具有100-800μm的长度。
28.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述微针具有300-700μm的长度。
29.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述微针具有400-600μm的长度。
30.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述微针具有约500μm的长度。
31.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述尖端部分占所述微针的总体积的5-95％。
32.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述基底由粘性医学胶带组成。
33.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述背衬层部分以下述方式覆盖于所述尖端部分的基部上：每个微针与所述贴片上的其它微针分隔，并且当在皮肤上施加所述贴片后移除所述基底时形成离散实体。
34.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述微针是圆锥形或金字塔形，由此包括若干纵向延伸隆脊以有助于将所述微针插入皮肤中。
35.根据权利要求34所述的贴片组合物，其中所述微针包括4-8个纵向延伸边缘。
36.根据权利要求1所述的贴片组合物，其中所述治疗活性成分选自由以下组成的组：钙泊三醇、钙三醇、马沙骨化醇或他卡西醇、糖皮质激素受体调节剂、巨大戟二萜醇或巨大戟二萜醇衍生物、钙调神经磷酸酶抑制剂、JAK抑制剂、PDE4抑制剂、非甾体抗炎剂、抗生素、抗真菌剂或局部麻醉剂或其混合物。
37.根据权利要求1所述的贴片组合物，其包括一个或多个微针，所述微针各自包括
(a)含有一种或多种分散在选自由酯封端的聚丙交酯、酯封端的聚乙交酯和酯封端的聚丙交酯共乙交酯组成的组的可生物降解聚合物的基质中的选自由钙泊三醇和倍他米松酯组成的组的治疗活性成分的锥形尖端部分，和
(b)覆盖于所述尖端部分上的含有水溶性聚合物的快速溶解性微针背衬层部分，
所述一个或多个微针被附着于可移除基底的粘性表面并从所述粘性表面延伸。
38.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述倍他米松酯是二丙酸倍他米松或戊酸倍他米松。
39.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述倍他米松酯是二丙酸倍他米松。
40.根据权利要求37所述的贴片组合物，其包含0.08-30μg钙泊三醇/cm2。
41.根据权利要求37所述的贴片组合物，其包含1-60μg二丙酸倍他米松/cm2。
42.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述可生物降解聚合物是酯封端的聚丙交酯共乙交酯。
43.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述可生物降解聚合物具有>5000的分子量。
44.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述可生物降解聚合物具有7000-17000、24000-38000、38000-54000、54000-69000或76000-116000的分子量。
45.根据权利要求42所述的贴片组合物，其中丙交酯与乙交酯的比率在85:15与50:50之间。
46.根据权利要求42所述的贴片组合物，其中丙交酯与乙交酯的比率是85:15、82:18、75:25、65:35或50:50。
47.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述背衬层包含分散在所述水溶性聚合物的基质中的钙泊三醇和/或倍他米松酯。
48.根据权利要求37所述的贴片组合物，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的贴片组合物在制备用于治疗皮肤病状的药物中的用途。
50.权利要求49的用途，其包括
(a)在需要治疗的患者的皮肤的表面区域上施加根据权利要求1-48中任一项所述的包括一个或多个微针的贴片组合物，
(b)在所述贴片组合物上施加足够的力以容许所述微针穿透角质层并进入活的皮肤层中，以及
(c)从所述贴片组合物移除所述粘性基底。
51.根据权利要求49或50所述的用途，其中将所述贴片组合物插入皮肤中所需的所述力在每个每cm2含有25个微针的贴片2-8N的范围内。
52.根据权利要求49或50所述的用途，其中将所述贴片组合物插入皮肤中所需的所述力在每个每cm2含有25个微针的贴片5N。
53.根据权利要求49或50所述的用途，其中在120分钟的时期内，移除所述基底后，所述微针中有至少90％从所述基底的粘性表面脱离。
54.根据权利要求49或50所述的用途，其中在60分钟的时期内移除所述基底后，所述微针中有至少90％从所述基底的粘性表面脱离。
55.根据权利要求49或50所述的用途，其中所述治疗活性成分历经2-7天的时期从所述微针释放。
56.根据权利要求49或50所述的用途，其中通过用手指施加压力或通过任选使用施加器装置冲击插入来进行权利要求50所述的步骤(b)。
57.根据权利要求49或50所述的用途，其中所述皮肤病状是牛皮癣、光化性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、接触性皮炎、异位性皮炎、湿疹、秃发症、痤疮、酒糟鼻或皮肤感染。
58.根据权利要求49或50所述的用途，其中所述皮肤病状是手部湿疹或疣。
59.根据权利要求49或50所述的用途，其中所述皮肤病状是生殖器疣。
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