EA009900B1 - Трансдермальная фармацевтическая композиция - Google Patents

Трансдермальная фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA009900B1
EA009900B1 EA200600750A EA200600750A EA009900B1 EA 009900 B1 EA009900 B1 EA 009900B1 EA 200600750 A EA200600750 A EA 200600750A EA 200600750 A EA200600750 A EA 200600750A EA 009900 B1 EA009900 B1 EA 009900B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gel
weight
liquid crystal
transdermal
composition
Prior art date
Application number
EA200600750A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600750A1 (ru
Inventor
Иштван Эрош
Ильдико Паннонхалмине Чокаш
Эржебет Шоошне Чаньи
Аттила Бодиш
Эржебет Лапиш
Эржебет Франчичне Цинеге
Эмоке Кишшне Чикош
Янош Иллнеш
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200600750A1 publication Critical patent/EA200600750A1/ru
Publication of EA009900B1 publication Critical patent/EA009900B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю, включающему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт для применения в производстве трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметики. Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт. Изобретение может применяться для трансдермальной гормональной замещающей терапии и других трансдермальный терапий в зависимости от включенных активных компонентов.

Description

Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю, содержащему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты для применения в изготовлении трансдермальных фармацевтических композиций и целебной косметики.
Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенового и прогестинового компонента, а также к жидкокристаллическому гелю, включающему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты.
Изобретение также относится к способу лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, где фармацевтическая композиция, состоящая из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль гиалуроновой кислоты или комплекса, применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из одного или более активных компонентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норетистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин), а также жидкокристаллический гель, включающий полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты.
Изобретение также относится к способу лечения для трансдермальной гормональной заместительной терапии, где фармацевтическая композиция, состоящая из одного или более активных компонентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норетистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин), а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Уровень техники
Впервые дерматологическое применение жидкокристаллической системы, в качестве полезной и представляющей собой основу для мази, было предложено \Уа1дгссп. 8. е! а1. в 1984 (1. Рйатт. 8с1., νοί. 73, 1984, р. 1484).
Применение жидкого кристалла и микроэмульсионных систем в составе лекарственного средства было описано в нескольких публикациях. Концепция микроэмульсии и микроэмульсионного геля была раскрыта Ииг^егд, Е. и соавторами (Э1кс11. Αροΐΐι. Ζΐ§., νο1. 123, 1983, ρ. 1933; Рйатт. 1пб., νο1. 48, 1986, ρ. 1191; Рйатт. Ас!а. Нек., νο1. 65. 1990. ρ.105), особое значение было придано применимости этой системы в формулировке лекарства.
Характеристика микроэмульсий и микроэмульсионных гелей путем реологических исследований и физико-химические основы их образования были детально разработаны 8!ират, М. и соавторами (Рйаттах1е, νο1. 41. 1986. р, 516).
Способы контролируемой доставки лекарств были собраны, систематизированы и опубликованы в 1989 году в монографии Ту1е, Р. и соавторов (Еб. ΡοδΙιοίΤ М.; С'оЩго11еб Ве1еаке οί Итидк: ΕοΕτι-κι· апб Аддтеда!е 8ук!етк, УСН РиЬНкйегк 1пс., 1989, рр. 125-162; Ыс.|шб Стук1а1к апб ТЬеи арр11са1юп ίη Эгид Ие1кету). Монография рассматривает вопросы, связанные с жидко-кристаллическими системами (когда поверхностно-активные агенты образуют специфические агрегаты), их классификацией, возможностями, а также их стабильностью и применениями.
Сурфактанты являются поверхностно-активными или капиллярно-активными агентами, состоящими из полярной и неполярной части в пределах одного органического соединения. Важно, что эти две части расположены асимметрично. Обычно сурфактанты значительно снижают поверхностное натяжение воды, и применяются как эмульгаторы, увлажняющие агенты и солюбилизирующие добавки в составах лекарств.
Косурфактантами являются органические молекулы, которые не имеют или имеют значительно более низкую поверхностную активность, чем сурфактанты, но помогают их функционированию, и таким образом, количество сурфактантов может быть снижено. Сурфактанты не являются физиологически индифферентными, в высоких концентрациях они могут повреждать кожу и слизистую оболочку.
Системы, производимые с использованием поверхностно-активных агентов классифицируют обычно как би- или мультикомпонентные системы.
Двукомпонентные системы состоят из одного или двух сурфактантов и растворителя (обычно воды), и могу быть классифицированы как системы с низкой или высокой степенью ассоциации. С точки зрения степени ассоциации жидкие кристаллы находятся между ними.
Мицеллы, обращенные мицеллы и полимерные мицеллы представляют собой системы с низкой степенью ассоциации. Биологические мембраны и липопротеиды являются системами с высокой степенью ассоциации. Жидкокристаллические системы имеют среднюю степень ассоциации (Ууак, 8.Р. е! а1., Рйаттагхе, νο1. 52, 1997, р.259). Их аранжировка идентична таковой в твердом кристалле.
Обращенные системы образуются в зависимости от концентрации растворителя. Эти системы были
- 1 009900 классифицированы Вго\\'п. О.Н. апб \Уо1кеп. 1.1. (Ыс.|шб СгуЦай апб Вю1одюа1 81гис1иге5, Лсабешю Рге55. Νονν Уотк, 1979) следующим образом:
вода вода вода вода вода кристаллическое состояние, компактная твердая субстанция ламеллярное жидкокристаллическое состояние жидкокристаллическое состояние, аранжировка в виде кубической решетки жидкокристаллическое состояние, гексагональная фаза мицеллярный раствор
0%
5-22%
23-40%
34-80%
30-99,9%
Микроэмульсии и микроэмульсионные гели являются многокомпонентными системами (по крайней мере, 3, обычно 4 компонента). Микроэмульсии и жидкие кристаллы похожи между собой, но их композиции отличаются друг от друга. Микроэмульсии состоят по крайней мере из трех компонентов: сурфактант (иногда в сочетании с косурфактантом), масло и вода. В соответствии с определением ΝιιγπЬетд Е. (Рйагт. Лс1а Ней'., νοί. 65, 1990, р. 105) микроэмульсии являются жидкими, чистыми, прозрачными, изотропными, термодинамически стабильными системами. Они содержат по крайней мере один сурфактант, более часто смесь из двух сурфактантов и состоят из двух несмешивающихся или частично смешивающихся жидкостей. Их существование требует критического соотношения трех компонентов.
Микроэмульсионные гели сохраняют свою форму при комнатной температуре, но они способны размазываться и являются обычно упругопластичными системами с высокой вязкостью. Они состоят из сурфактанта, косурфактанта, масла в качестве липофильного компонента, и воды. Макроскопически они прозрачны или слегка опалесцируют. Микроэмульсионные гели оптически изотропные и термодинамически стабильные системы.
Микроэмульсии и микроэмульсионные гели образуются спонтанно при определенных относительных количествах сурфактанта (необязательно в сочетании с косурфактантом), масла и воды.
Относительные количества, необходимые для образования микроэмульсий и микроэмульсионных гелей, могут быть определены с помощью фазовой диаграммы. Области этих тройных фазовых диаграмм показывают систему и структуру, которая соответствует определенным относительным количествам трех компонентов. Три стороны треугольника показывают совместную концентрацию сурфактанта и косурфактанта, концентрацию масляной фазы и таковую водной фазы соответственно. Концентрационный ряд компонентов, приводящих к образованию микроэмульсии или микроэмульсионного геля, может быть определен экспериментально на основе диаграммы.
Характеристики микроэмульсионных систем (оптическая изотропия или анизотропия, структура, вязкость, а также стабильность) могут быть исследованы оптическими, реологическими и термоаналити ческими методами.
Молекулярная аранжировка (кристалло-подобное свойство) может быть доказана с применением поляризационного микроскопа. Доказательством жидкокристаллического состояния является демонстрация типичного примера интерференции («Мальтийский крест») с использованием микроскопа с высоким увеличением, св;абженного компьютерной приставкой.
Когерентная структура может быть доказана с использованием реологического метода, а присутствие жидких кристаллов может быть количественно описано относительно простым способом (8сйатЫ1, Е. апб со-\тогкег5: Еейе апб О1е, νο1. 144, 1988, р. 295). А именно, при увеличении концентрации сурфактанта в растворе происходит резкое увеличение вязкости при данной концентрации.
Гормональная заместительная терапия (НЕТ) включает введение эстрогена, а также комбинации эс трогена и прогестина для лечения синдрома менопаузы и для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Гормоны, даваемые при НЕТ в качестве лекарственных препаратов, подобны женским половым гормонам, производимым до менопаузы. НЕТ, применяемая во время или при вхождении в менопаузу, восстанавливает физиологическое равновесие половых гормонов, то есть эстрогенов и прогестинов. Вследствие этого концентрация половых гормонов в плазме нормализуется и увеличивается до уровня репродуктивных лет, и таким образом, устраняются соматические и эмоциональные осложнения. НЕТ применяется с девяносто пятого года как эффективное лечение синдрома менопаузы.
Преимущества применения НЕТ в менопаузе обобщены СйпШапкеп, С. (Ма1итйа8, νο1. 38, 8ирр1. 1, 2001). Ранние симптомы синдрома менопаузы, вазомоторные жалобы, приливы и физические расстройства, а также симптомы, обусловленные дефицитом эстрогенов, то есть вагинальная сухость, болезненный половой акт, частые и срочные позывы к мочеиспусканию вследствие изменения слизистой оболочки в нижнем мочевом тракте, а также различные жалобы на мочевой пузырь устраняются под действием НЕТ в течение короткого времени. Кроме того, недержание мочи после менопаузы также вылечивается НЕТ.
Кроме симптоматического улучшения, НЕТ имеет дополнительные преимущества в случае долговременного применения: предотвращение развития остеопороза, сердечнососудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и рака кишечника, а также улучшение качества жизни женщин после менопаузы.
Применение прогестинов при НЕТ играет преимущественно защитную роль. Помимо вклада в снижение определенных симптомов, также как введение их одних время от времени, применение прогестинов первично обосновано их защитным действием против побочных эффектов эстрогенов. Их введение обязательно для того, чтобы защитить против эффекта пролиферации эндометрия, а также от риска
- 2 009900 вторичной эндометриальной карциномы, увеличивающей силу эстрогенов.
При НКТ прогестины применяются последовательным или непрерывным образом. Обе формы терапии эффективны для защиты эндометрия. Последовательная терапия приводит к прекращению кровотечения, которое отражает менструальный период, поскольку введение удваивает плазматический уровень гормонов у женщин детородного возраста. Прогестин дается в течение определенного числа дней менструального цикла в более высокой дозе по сравнению с непрерывным комбинированным введением. В этом случае нежелательные эффекты прогестинов (тошнота, чувствительность груди, напряженность груди, головная боль, прекращающееся кровотечение) возникают более часто. Менструальное кровотечение может быть устранено путем НКТ, выполненной с использованием непрерывного комбинированного введения малых доз прогестинов, и таким образом могут быть облегчены неблагоприятные эффекты, вызванные прогестинами.
Для НКТ используются природные эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстрон сульфат, эстриол), а также конъюгированные и эхино-эстрогены; большая часть последних производится путем химического синтеза.
Эстрадиол является наиболее эффективным эстрогеном. Эффективность эстрона ниже на 50-70%; эстриол является наименее эффективным среди трех классических эстрогенов, его активность составляет 10% по сравнению с таковой эстрадиола.
Эффекты эстрогенов описаны Кидд1ето, К.1. аиб Ь1кЦ, Е. (1. М1б\У1Гегу \Уошеп5 НеаИй, νοί. 47, 2002, р. 130). Эстрогены оказывают как короткодействующие эффекты за счет не-геномного механизма, так и долговременные эффекты путем запуска геномных механизмов. Предполагается, что эстрогены действуют путем регуляции экспрессии генов. Эстрогены, входящие в клетку эстроген-чувствительных тканей (молочная железа, гипоталамус, гипофиз), связываются с внутриклеточными рецепторами. Рецепторы эстрогенов относятся к суперсемейству рецепторов ядерных гормонов и взаимодействуют со специфическими нуклеотидными последовательностями генов, на которые они воздействуют. Последние увеличивают транскрипцию регулируемых генов. Действие эстрогенов на определенные ткани проявляется главным образом в прямой активации одного или нескольких генов (например, в значительном увеличении синтеза и/или секреции белков). В случае более сложных реакций (пролиферация эндометрия, увеличение субстанции кости) рецептор эстрогена начинает транскрипцию конечного числа сложных «быстрореагирующих» генов, и образованные продукты инициируют серию вторичных событий, приводящих к ответу ткани. При остром не-геномном эффекте действие эстрадиола опосредовано рецепторами эстрогена плазматической мембраны.
Эстрадиол, вводимый в курсе НКТ, способен восстанавливать все физиологические эффекты эндогенного эстрадиола. Эстрадиол, применяемый при НКТ, увеличивает цервикальную секрецию, пролиферацию эндометрия, а также тонус миометрия. Устраняются ранние симптомы дефицита эстрогена, вазомоторные симптомы, приливы, ночное выделение пота, а также ускоренное сердцебиение («скачущее сердце»). Эстрадиол, применяемый в НКТ, оказывает благоприятное действие на психические расстройства, увеличивая продукцию эндогенных опиоидов, вытесняя триптофан, связанный с плазматическими белками, а также снижая повышенную активность моноаминоксидазы в ЦНС. Терапия эстрадиолом, применяемым в НКТ, действует на рецепторы эстрогена в урогенитальном тракте и, таким образом, значительно уменьшает вагинит пожилого возраста, уретральную недостаточность, инциденты болезненного полового акта, так же, как недержание мочи после менопаузы, а именно: атрофию слизистой оболочки урогенитального тракта.
Важный физиологический эффект эстрогенов - ингибирование активации метаболической единицы костной ткани. Эстроген ингибирует синтез интерлейкинов (1Ь), которые образуются в остеобластах, формирующих кость, и эффективно стимулирует резорбцию кости. Кроме того, эстроген ингибирует активность 1Ь-б и задерживает стимулирующее резорбцию кости действие паратироидного гормона на уровне рецептора, последнее предположительно связано с его эффектом на интерлейкины. Метаболизм минеральных веществ также находится под влиянием системных эффектов эстрогенов, что, таким образом, способствует поддержанию кальциевого гомеостаза. Среди других они интенсифицируют активность гидроксилирующего фермента, обеспечивающего превращение витамина Ό в 1,25-дигидроксихолекальциферол в почках.
Неблагоприятные последствия менопаузы устраняются эстрадиолом, применяемым в НКТ, благодаря комплексному механизму. Опосредованная гормоном вазодилатация индуцируется в течение нескольких минут после введения эстрадиола. Может быть увеличена экспрессия генов, кодирующих различные вазодилатирующие субстанции, может быть благоприятно модифицирован липидный состав плазмы и, таким образом, прогрессия атеросклероза может также сдерживаться за счет долговременных эффектов эстрадиола. Под действием эстрадиола снижается плазматический уровень общего холестерина и ЬОЬ (липопротеиды низкой плотности) и повышается плазматический уровень НОЬ-холестерина (липопротеиды высокой плотности), особенно такой как НОЬ2-фракции. Увеличение уровня НОЬхолестерина приписывается ингибированию активности печеночных липаз. Уменьшение уровня ЬОЬхолестерина обусловлено увеличением поглощения холестерина из плазмы вследствие увеличения экспрессии в печени и периферических тканях.
- 3 009900
Уровень триглицеридов в плазме может быть повышен за счет орального введения эстрогенов, что обусловлено увеличением печеночной продукции УБЭБ (липопротеиды очень низкой плотности). Кроме того, образование триглицеридов из углеводов и свободных жирных кислот также облегчается за счет увеличения чувствительности периферических тканей к инсулину.
Вследствие восстановления уровня эстрогена профиль липидов крови изменяется в благоприятном направлении, а именно, уменьшается его индуцирующее атеросклероз действие. Эстрогены имеют дополнительный существенный кардиозащитный эффект на свертывание крови (антитромбиновая активность и/или агрегация тромбоцитов уменьшаются), метаболизм углеводов (повышается уровень сахара после голодания), на кровяное давление (увеличивается количество субстрата ренина) или на тонус сосудов (предположительно путем увеличения локальной продукции простациклина).
Уровень глюкозы в голодном состоянии и уровень инсулина у недиабетических женщин снижаются при НВТ. После менопаузы НВТ улучшает чувствительность тканей к инсулину у женщин, страдающих диабетом второго типа.
Кожная атрофия у женщин после менопаузы является результатом снижения уровня коллагена и гиалуроновой кислоты в коже. Функции эстрогена как индуктора синтазы гиалуроновой кислоты и, таким образом, синтеза гиалуроновой кислоты большой молекулярной массы при НВТ увеличивается, и содержание воды в соединительной ткани кожи также возрастает.
Эффекты прогестина при НВТ были обобщены 8у 1гг1к-\Уаге, В. (1. 8(ето1б. Вюсйет. Мо1ес. Вюк. Уо1. 69, 1999, р. 185). Прогестины, применяемые при НВТ, обеспечивают свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами. Они влияют на репродуктивные функции организма женщины и трансформацию эндометрия. Они оказывают действие на метаболизм кости и увеличивают эффективность защитного действия эстрогенов на костную ткань. Благодаря их метаболическим эффектам прогестины стимулируют активность липопротеидлипазы, которая приводит к отложению липидов, увеличивают уровень БЭБ-С и уменьшают уровень НЭБ-С, приводя к повышенному риску сердечно-сосудистых болезней. Поскольку эстрогены оказывают противоположное действие, то способность эстрогенов снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний уменьшается под действием прогестинов. Отсутствуют адекватные данные, которые могли бы показать, увеличивается ли риск возникновения рака груди под действием прогестинов или нет. Некоторые данные показывают, что введение прогестинов циклическим образом увеличивает риск.
Среди прогестинов при НТВ наиболее широко используются производные прегнана (ацетат медроксипрогестерона) и производные 19-нортестостерона (норэтиндрон). Известно, что риск сердечнососудистых заболеваний уменьшается при высоком уровне НЭБ-холестерина и увеличивается при низком уровне БЭБ-холестерина. Хотя эстрогеновый компонент препаратов НТВ увеличивает уровень НЭБ-холестерина и соотношение НОБ/БОБ, эти благоприятные эффекты ослабляются прогестином вследствие их андрогенного действия, или процесс даже сдвигается в неблагоприятном направлении. Эти неблагоприятные эффекты устраняются путем применения новых селективных прогестиновых компонентов второго и третьего поколения, которые свободны от андрогенных воздействий (гестоден, этоногестрел, левоноргестрел).
При НВТ применение новых и селективных прогестинов, свободных от андогенных эффектов, гарантирует, что нет неблагоприятных изменений в пропорции плазматических липидов, то есть поддерживается благоприятное соотношение НОБ/БОБ, индуцированное эстрогенным компонентом (8ойе1, Ν.Β.: 0Ьз1е1.Супесо1. СБи. Ыойй. Ат., Уо1. 21. 1994, р. 299). В пределах НЭБ уровни НЭБ2- субфракции не уменьшаются, что с точки зрения сердечно-сосудистых заболеваний необычайно важно, и оказывается благоприятный эффект на симптомы гиперандрогинемии (андрогенный тип алопеции, гирсутизм).
По сравнению с оральным введением фармакокинетический профиль трансдермального введения (трансдермальный гель, пластырь) является более благоприятным (8(еуеи5ои, 1. С: МаЛтйаз, уо1. 33. 1999. 831). При проглатывании требуется более высокая доза гормона, поскольку 90% гормонов в желудочно-кишечном тракте и печени трансформируется в менее активный эстрон и конъюгированные метаболиты, таким образом, уровень эстрона в плазме становится выше, чем таковой эстрадиола. При трансдермальном введении биотрасформация в коже значительно менее интенсивна, таким образом, гормон может применяться в более низких дозах, и соотношение эстрадиол/эстрон в плазме достигает физиологического состояния, характерного для состояния до менопаузы. Когда препараты НВТ вводятся орально, вследствие периодического и внезапного повышения плазматического уровня гормона в портальной циркуляции индуцируется синтез различных белков (субстрат ренина, факторы свертывания крови), которые ответственны за наблюдаемые побочные эффекты. Следует подчеркнуть, что в случае трансдермального применения НВТ не происходит увеличения синтеза субстрата ренина или любого изменения в функции системы свертывания крови, не изменяется метаболизм инсулина и уровень триглицеридов. Эти различия снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний в случае трансдермального применения, таким образом, трансдермальное применение является благоприятным для определенных пациентов, таких как женщины, страдающие от нестабильной гипертензии или гипертриглицеридэмии, а также женщины с историей тромбоэмболии.
Относительно рака груди, лечение низкими дозами трансдермального эстрогена обеспечивает наи
- 4 009900 более высокую безопасность, поскольку стимулирующее действие на образование метаболитов (которые потенциально могут быть онкогенными) является минимальным.
НКТ применяют в виде пластырей или гелей. При применении пластырей реакции кожи выражаются в виде раздражения, эритемы, аллергического дерматита, что уменьшает согласие многих пациентов, и многие женщины перестают применять НКТ. Когда использовался трансдермальный гель, количество случаев кожных реакций было значительно ниже и согласие пациентов на применение было выше. Из трансдермального геля требуемое количество гормона быстро приникает в кожу, затем аккумулируется в наружном подкожном слое (кГгаГит сотеит), непрерывная абсорбция из которого обеспечивает требуемые уровни гормона.
В настоящее время продаваемые на рынке трансдермальные гели представляют собой монокомпонентные гели, содержащие эстрадиол, таким образом, у большинства женщин (тех, у кого интактная матка), использующих эти препараты, прогестин должен быть восстановлен другим способом введения, что приводит к благоприятным эффектам, если применяется оральное лечение.
Кроме того, трансдермальные гели, представленные на рынке, сделаны на основе спирта.
Гели для трансдермального введения стероидов были ранее описаны в патентах, из которых наиболее важные даны в списке, представленном ниже. Однако все эти гели отличаются от жидкокристаллических гелей в соответствии с изобретением.
Французский патент № 2772270 включает только эстрадиол для лечения послеродовой депрессии. Гель содержит карбомер, триэтаноламин и большое количество этанола и воды, примерно 45 и 50% соответственно.
Патент США № 4559222 описывает трансдермальную композицию, включающую только эстрадиол. Примененный матрикс содержит минеральное масло, полиизобутилен и коллоидную двуокись кремния.
Европейская патентная публикация № 371496 раскрывает трансдермальную композицию, включающую эстрадиол, олеиновую кислоту, линейный алкоголь лактат, дипропиленгликоль или т-пирол (Ы-метил-2-пирролидон).
Патент США № 4956171 раскрывает трансдермальную систему, включающую эстрадиол, кокоат сахарозы и метиллаурат.
Японский патент № 2233621 раскрывает гель, включающий эстрадиол и сложный эфир монокаприловой и гликолевой кислоты.
Европейская патентная публикация № 409383 раскрывает трансдермальную композицию. Гель, содержащий эстрадиол, включает водонерастворимый сополимер винилпирролидон.
Европейская патентная публикация № 137278 раскрывает трансдермальный гель, включающий стероид как активный агент. Примеры стероидных лекарств включают эстрадиол, левоноргестрел или гестоден. Матрикс геля содержит кросс-сшитый кремниевый эластомер.
Патент Великобритании № 2158355 раскрывает трансдермальную композицию, которая в качестве активных агентов содержит эстрадиол или левоноргестрел, диспергированные в смеси растворителей пропиленгликоля и глицерина.
Немецкий патент № 3836862 раскрывает трансдермальную композицию, включающую большое количество адгезива, а также сложные эфиры жирных кислот в качестве агентов, облегчающих абсорбцию. Стероидные лекарства включают эстрадиол, левоноргестрел, гестоден и их комбинацию. Гель, приготовленный таким путем, применяют для наполнения пластырей.
Европейская патентная публикация № 367431 раскрывает трансдермальную композицию, включающую эстрадиол и прогестин. Стероиды доставляются к коже в смеси 45-55% изопропилового спирта и изобутилового спирта, а также геля, содержащего воду и метилцеллюлозу.
Патент США № 5019395 раскрывает трансдермальную композицию, включающую в качестве активных агентов комбинацию эстрадиола и прогестерона, а также диэфир пропиленгликоль каприловой кислоты в качестве растворителя, кокосовое масло, этанол и двуокись кремния в качестве желатинизирующего агента.
Европейская патентная публикация № 587047 раскрывает композицию для НКТ, включающую среди других эстрадиол и гестоден или левоноргестрел, а также их сочетание. Желатинизирующим агентом является карбоксивинилполимер.
Немецкий патент № 4405898 раскрывает композицию для НКТ, включающую среди других эстрадиол и гестоден или левоноргестрел, а также их сочетание. Гель содержит диметилизосорбид.
Патент США № 5453279 раскрывает композицию для НКТ, включающую среди других эстрадиол и левоноргестрел, а также их сочетание. Гель содержит диалкилцитрат, дециловый или лауриловый спирты, а также пропиленгликоль.
XV О 9603119 раскрывает композицию для заместительной терапии эстрогена, включающую эстрадиол и левоноргестрел, а также их комбинацию. Гель содержит акрилат в качестве адгезива и линолевую кислоту.
XV О 9630000 раскрывает трансдермальную композицию, включающую эстрадиол и норэтиндон ацетат в качестве активных агентов, а также этилцеллюлозу, изопропилмиристат и более чем 70% этано
- 5 009900 ла, который после быстрого испарения образует на коже гибкую пленку.
Европейская патентная публикация № 811381 раскрывает состав трансдермальной композиции, включающий смесь эстрогена и прогестина. Эстрадиол применяется как эстрогеновый компонент и в основном норэтиндон ацетат, но также и прогестерон, медроксипрогестерон и гестаден применяются как прогестиновый компонент. Компоненты геля являются следующими: алифатический спирт, имеющий 10-18 атомов углерода, в качестве агента, способствующего абсорбции, моноалкильный эфир диэтиленгликоля, полимер или сополимер акриловой кислоты, триэтаноламин, пропиленгликоль, а также примерно 45% этанола и примерно 40% воды.
Международная заявка № 9803156 раскрывает косметическую гормональную замещающую композицию локального действия, включающую смесь эстрогена и прогестина, инкапсулированную в липосомы.
Немецкий патент № 19701949 раскрывает трансдермальную терапевтическую систему для доставки гормонов и среди других эстрадиола в качестве активного агента. Гидрогель содержит лекарство в форме твердой дисперсии в комбинации с добавками, разлагающими и формирующими структуру.
\νϋ 9920257 раскрывает трансдермальную композицию, включающую смесь эстрогена и прогестина в качестве активных агентов. Компонентами геля являются производные диоксолана или диоксина, или ацеталь в качестве агента, облегчающего абсорбцию, а также пропиленгликоль, 35-75% этанол, вода и целлюлоза в качестве сгущающего агента.
Патент США № 5912009 раскрывает трансдермальную композицию, содержащую лаурилгликолевую кислоту, в которой эстрадиол перечислен среди активных агентов.
Французский патент № 2774595 раскрывает трансдермальную композицию, содержащую эстрадиол, образованную путем применения смеси эмульсии масло-в-воде и эфира.
Французский патент № 2777784 раскрывает гормональную замещающую композицию, в которой формируется суспензия прогестерона в растворе, приготовленная путем растворения эстрадиола в липофильном агенте.
νθ 9962497 раскрыта композиция, представляющая собой смесь масляного и водного геля. Эстрадиол растворен в масляном геле, прогестерон растворен в водном геле и полимер целлюлозы добавлен к смеси гелей.
Европейская патентная публикация № 656213 описывает композицию для замещения эстрогена в пост-менопаузе, содержащую гиалуронат натрия, имеющий молекулярную массу от 150000 до 225000 и обеспечивающую дозу выше, чем 10 мг по отношению к индивидууму с весом тела 70 кг.
В случае наличия дополнительных активных агентов, перечисленных ниже, трансдермальные гели применяются редко. Наиболее близкие предшествующие патенты следующие:
νθ 2003013482 раскрывает применение трансдермального пластыря, включающего ондансетрон в адгезивном кросс-сшитом сополимере.
νθ 2000047208 раскрывает трансдермальный пластырь, включающий ондансетрон как активный агент, а также 20-80% спирта, 1-50% производного жирной кислоты и 15-80% воды.
Венгерский патент № 207795 раскрывает композицию геля для локального примерения, содержащую в качестве активного ингредиента метронидазол и желатинизирующие агенты, такие как целлюлозы или полимеры акриловой кислоты и буферы с рН 3,0-4,25.
Канадский патент № 2423836 раскрывает трансдермальную композицию, включающую в качестве активного ингредиента фентанил с акрилатным сополимером.
Канадский патент № 1325381 раскрывает трансдермальную композицию ламинированной структуры, включающую в качестве активного агента фентанил.
Немецкий патент № 10141650 раскрывает трансдермальный пластырь, включающий в качестве активного агента фентанил.
Европейская патентная публикация № νθ 710491 раскрывает субдермальную имплантацию, содержащую в качестве активного ингредиента несторон.
Патент США № 6238284 раскрывает трансдермальный пластырь, содержащий норэтистерон в качестве активного ингредиента.
Европейская патентная публикация № νθ 1197212 раскрывает подкожную абсорбтивную адгезивную композицию, включающую норэтистерон со стирен-изопрен-стероновым сополимером.
Японский патент № 7267860 раскрывает трансдермальную композицию, пластырь, мазь и крем, включающие эперизон и толперизон в качестве активных ингредиентов.
Японская патентная публикация № 6211696 раскрывает подкожную абсорбтивную композицию, включающую эперизон и толперизон в качестве активных агентов с ди- и трикарбоксильной кислотой и кросс-сшитым поливинилпирролидоном.
Европейская патентная публикация № 454089 раскрывает подкожную композицию, содержащую в качестве активных агентов эперизон и толперизон с кросс-сшитым поливинилпирролидоном.
Европейская патентная публикация № νθ 295411 раскрывает подкожную композицию, включающую в качестве активных агентов эперизон и толперизон с моноглицеридом алифатической кислоты или сложный эфир молочной кислоты.
- 6 009900
Заявка США № 20020028789 раскрывает композицию крема локального действия, включающую в качестве активного агента кетамин.
Новый ассоциат (комплекс) гиалуроновой кислоты с цинком в Международной заявке № 9010020 получил защиту для медицинского и косметического применений, среди других в форме геля, крема и мази.
Продаваемые на рынке и известные из уровня техники гелевые фармацевтические композиции имеют несколько недостатков.
Таким недостатком является высокое содержание спирта и/или органического растворителя, которые вызывают раздражение кожи. Известные трансдермальные системы, содержащие активные агенты, которые плохо растворимы или нерастворимы в воде, включают значительное количество органического растворителя. Соотношение органической фазы выше, чем 45% в полном геле и оно может быть даже выше 70%, или выше 75%. Имеются такие препараты, которые в качестве органических растворителей содержат 45-55% поливалентных спиртов (изопропиловый спирт, изобутиловый спирт).
Другой недостаток относится к эстетическим особенностям состава. Имеются продукты, которые непрозрачны вследствие применения добавок. К этим типам добавок относится коллоидная двуокись кремния, которая применяется как увеличивающий вязкость агент, или метилцеллюлоза, которая легко набухает в воде, но дает слегка опалесцирующий состав.
Суспензия состава с нерастворимыми активными агентами может становиться негомогенной, что обусловлено негомогенностью частиц активного агента.
Неполное растворение активного агента из состава геля является другой важной проблемой. Полимерные матрицы могут полностью сопротивляться растворению и увеличивать этот нежелательный феномен. Определенные формирующие рамку материалы, подобные карбоксивиниловым полимерам или различным полимерам, основанным на целлюлозе, после испарения раствора формируют пленку, однако трансдермальная абсорбция активного агента из этого пленочного слоя представляет собой процесс затрудненной диффузии.
В конечном итоге липогели, которые часто используются для облегчения растворения активного агента с плохой растворимостью в воде, также имеют недостатки. Неблагоприятным свойством липогелей является то, что при размазывании их по коже они увеличивают масляно-жировое ощущение, поскольку они покрывают и затыкают поры кожи, они мешают нормальному дыханию кожи. Материалы с таким эффектом включают силиконовое масло, производные олеиновой кислоты, но также глицерин, которые ощущается как клейкий, а не как жирный.
Сущность изобретения
Для решения вышеуказанных проблем предлагается новая современная трансдермальная гелевая фармацевтическая композиция, которой никогда не было ранее.
Цель изобретения заключалась также в том, чтобы разработать трансдермальную гелевую композицию, которая подходит для гормональной заместительной терапии и не только как эстрадиолсодержащий моногель, но также как двухкомпонентный препарат, который в комбинации с эстрогеном содержит также прогестиновый компонент, придающий благоприятные эффекты, будучи в то же время свободным от адрогенного действия.
Кроме того, другой целью являлось развитие трансдермальных гелевых фармацевтических композиций, неизвестных в уровне техники с активными агентами, включающими среди других ондасетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, нестрон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпроцетин, кетамин, винкристин и винбластин.
Благодаря экспериментам авторы оказались способными произвести жидкокристаллический гель, имеющий композицию, не упомянутую в уровне техники, для применения в производстве новых фармацевтических композиций и лечебной косметики, содержащих один или более активных агентов.
Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю для применения в производстве трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметике, где гель содержит полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль гиалуроновой кислоты или комплекс.
Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенового и прогестинового компонента, а также к жидкокристаллическому гелю, содержащему полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль гиалуроновой кислоты или комплекс.
Изобретение также относится к способу лечения с применением трансдермальной гормональной замещающей терапии, где фармацевтическая композиция состоит из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, содержащего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, которая применяется путем нанесения на поверхность, подвергаемую обработке.
Изобретение также относится к трансдермальной фармацевтической композиции, включающей один или более активных агентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, нестрон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпроцетин, кетамин, винкристин и винбластин), а также жидкокристаллический гель, содержащий полиоксиэтиленглицерил
- 7 009900 триолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты.
Изобретение также относится к способу лечения трансдермальными терапиями, где фармацевтическая композиция состоит из одного или более активных агентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, нестрон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпроцетин, кетамин, винкристин и винбластин), а также жидкокристаллического геля, содержащего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхность, которая обрабатывается.
Подробное описание изобретения дано ниже.
Для того чтобы облегчить понимание поясняются следующие определения.
Название сурфактанта полиоксиэтиленглицерилтриолеат далее определено как Тада! ТО V.
«Комнатная температура» относится к значению температуры между 20 и 25°С.
Сокращение НКТ означает «гормональная замещающая терапия».
«Пресистемный метаболизм» - это общеупотребимый в медицинской практике термин для обозначения интенсивного метаболизма вводимого орально активного агента, достигающего печени через воротную вену после абсорбции из желудочно-кишечного тракта.
Фигуры иллюстрируют следующее.
Фиг. 1 описывает тройную фазовую диаграмму, показывающую ряд концентраций, необходимых для каждого компонента с тем, чтобы образовать жидкокристаллические области в жидкокристаллическом трансдермальном геле фармацевтической композиции. Одна сторона треугольника показывает концентрацию фазы сурфактанта, другая сторона таковую для масляной фазы, в то время как третья сторона показывает процентильное количество водной фазы.
Фиг. 2 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей гелевого образца, не содержащего соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Ось х - мера дифракционного угла 2Θ (°), в то время как ось у показывает значения интенсивности пика в секунду.
Фиг. 3 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца геля, содержащего комплекс гиалуроновая кислота-цинк. Ось х - мера дифракционного угла 2Θ (°), в то время как ось у показывает значения интенсивности пика в секунду.
Фиг. 4 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца геля, содержащего гиалуронат натрия с высоким молекулярным весом. Ось х - мера дифракционного угла 2Θ (°), в то время как ось у показывает значения интенсивности пика в секунду.
Фиг. 5 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения эстрадиола и стабильности эстрадиола в свежем и 2-х месячном образце геля, включающего эстрадиол и этоногестрел в качестве активных агентов. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного эстрадиола в мкг/см2.
Фиг. 6 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения этоногестрела и стабильности эстрадиола в свежем и 2-х месячном образце геля, содержащем эстрадиол и этоногестрел в качестве активных агентов. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного этоногестрела в мкг/см2.
Фиг. 7 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану ондансетрона из свежего образца геля, содержащего ондансетрон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного ондасетрона в мкг/см2.
Фиг. 8 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану тербинафина из свежего образца геля, содержащего тербинафин в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного тербинафина в мкг/см2.
Фиг. 9 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану метронидазола из свежего образца геля, содержащего метронидазол в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного метронидазола в мкг/см2.
Фиг. 10 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через липофильную мембрану метронидазола из свежего образца геля, содержащего метронидазол в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного метронидазола в мкг/см2.
Фиг. 11 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану эперизона из свежего образца геля, содержащего эперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного эперизона в мкг/см2.
Фиг. 12 демонстрирует проведенное на ячейках Хэнсона исследование освобождения через липофильную мембрану эперизона из свежего образца геля, содержащего эперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобож
- 8 009900 денного эперизона в мкг/см2.
Фиг. 13 демонстрирует проведенное на ячейке Хэнсона исследование освобождения через гидрофильную мембрану толперизона из свежего образца геля, содержащего толперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного толперизона в мкг/см3.
Фиг. 14 демонстрирует проведенное на ячейках Хэнеона исследование освобождения через липофильную мембрану толперизона из свежего образца геля, содержащего толперизон в качестве активного агента. Ось х показывает время от изготовления в часах, в то время как ось у - мера количества освобожденного толперизона в мкг/см2.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к жидкокристаллическому гелю, содержащему Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты для применения в производстве фармацевтических композиций или лечебной косметики.
Результаты наших экспериментов по формированию геля различных композиций привели к удивительному открытию, что, применяя конкретный ряд концентраций для каждого компонента, мы обнаружили новый жидкокристаллический гель, неизвестный ранее в уровне техники.
Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением состоит из сурфактантов, масляной фазы и водной фазы. Кроме того, по структуре полученный гель является микроэмульсионным гелем, содержащим соль или комплекс гиалуроновой кислоты, макромолекулы, которая является нормальным компонентом кожи. Из принципов коллоидной химии следует, что структура геля в соответствии с настоящим изобретением является в то же время микроэмульсией, жидким кристаллом и коллоидной системой, содержащей соль гиалуроновой кислоты или комплекс. Комплексная система геля, образованная таким путем, никогда не применялась для трансдермального введения лекарств.
Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением включает следующие компоненты.
В качестве сурфактанта здесь использован Тада! ТО V, то есть полиоксиэтиленглицерилтриолеат, который является сурфактантом растительного происхождения (производитель: Οοΐάδοίιιηίάΐ АО.). Количество Тада! ТО V в геле варьирует между 26,7 и 40% от общего веса геля, предпочтительно между 30 и 35% (вес/вес) и более предпочтительно оно составляет 33,3% (вес/вес).
Помимо сурфактанта в качестве сопутствующего сурфактанта применен пропиленгликоль. Количество пропиленгликоля, добавленное к гелю, варьирует между 13,3 и 20% от общего веса геля, предпочтительно между 15 и 18% (вес/вес) и более предпочтительно оно составляет 16,7% (вес/вес).
В жидкокристаллическом трансдермальном геле в соответствии с настоящим изобретением соотношение сурфактанта, Тада! ТО V, и сопутствующего сурфактаната, пропиленгликоля, всегда составляет 2:1.
Масляная фаза геля состоит из изопропилмиристата. Количество изопропилмиристата, добавленное к гелю, варьирует между 5 и 35% от общего веса геля, предпочтительно между 17 и 20% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 19% (вес/вес).
В жидкокристаллическом трансдермальном геле в соответствии с настоящим изобретением водная фаза означает смесь воды, этанола, бензилового спирта и соли или комплекса гиалуроновой кислоты (предпочтительно комплекса гиалуронат натрия или комплекса гиалуроновой кислоты с цинком).
Количество воды, добавленное к гелю, варьирует между 12,5 и 26,5% от общего веса геля, предпочтительно между 20 и 25% (вес/вес) и наиболее предпочтительно оно составляет 24,9% (вес/вес).
Этанол требуется для гомогенности диспергирования в геле активных агентов, имеющих плохую растворимость в воде. Количество этанола в геле в соответствии с настоящим изобретением варьирует между 0,01 и 10% от общего веса геля, предпочтительно между 4 и 6% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 5% (вес/вес), соответственно этанол применяется в более низкой пропорции в геле в соответствии с настоящим изобретением, чем в трансдермальных гелевых композициях, доступных на рынке.
Соотношение вода: этанол в водной фазе может варьировать от 5:1 до 3:1.
Бензиловый спирт используется в качестве консерванта, его количество варьирует между 0,5 и 1,5% от общего веса геля, предпочтительно между 0,7 и 1,3% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 1,0% (вес/вес).
Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением содержит также соль или комплекс гиалуроновой кислоты. Гиалуронат натрия является предпочтительной солью гиалуроновой кислоты, и для целей настоящего изобретения применяется фракция со средним молекулярным весом 58000-620000 и 1350000-1400000. Комплекс гиалуроновой кислоты с цинком является предпочтительным комплексом, и для целей настоящего изобретения применяется фракция со средним молекулярным весом 600000-650000. Количество гиалуроната натрия и комплекса гиалуроновой кислоты с цинком в геле варьирует между 0,01 и 2% от общего веса геля, предпочтительно между 0,05 и 0,15% (вес/вес) и наиболее предпочтительно составляет 0,1% (вес/вес).
- 9 009900
Важно подчеркнуть, что формирование жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением не может происходить до тех пор, пока в ячейке не достигнуты определенные ряды концентраций перечисленных компонентов.
Преимуществами трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметики, основанной на жидкокристаллическом геле в соответствии с настоящим изобретением являются следующие.
Преимущества, возникающие вследствие микроэмульсии масло/вода:
формируется микроэмульсия типа масло/вода: масло находится в виде коллоидной дисперсии, в силу чего скорость растворения активных агентов, растворенных в неполярной среде, увеличивается, таким образом, микроэмульсия позволяет в большинстве случаев приготовить рецептуру раствора. (Хорошо известно, что активный агент нуждается в растворении для того, чтобы быть гомогенно диспергированным в геле, и что гомогенная дисперсия активного агента типа суспензии является ненадежной). Вышесказанное связано с важным биофармацевтическим преимуществом: диффузия растворимых в масле агентов происходит на экстремально большой поверхности, что гарантирует экстремально быстрое освобождение лекарства;
композиция, приготавливаемая таким путем, является прозрачной и имеет благоприятный и эстетичный вид. Помимо эстетических аспектов, прозрачность дает также преимущество в том, что любое изменение (деградация) может быть обнаружено макроскопически путем визуальной проверки;
композиция, производимая таким путем, стабильна термодинамически. (Макроэмульсии и кремы не являются термодинамически стабильными, они характеризуются только кинетической стабильностью).
Преимущества, возникающие вследствие жидкокристаллической структуры: жидкокристаллическая структура придает системе более высокую жесткость, таким образом, композиция не является жидкой, но, в зависимости от уровня упорядоченности, пластичной или отчасти вязко-эластичной. (Дозирование систем, имеющих такие реологические свойства, осуществляется легче, чем дозирование жидкостей. Распределение жидкокристаллических гелей на поверхности выбранной области кожи является значительно более легким и точным, чем таковое при жидкой рецептуре);
характер жидкого кристалла является результатом упорядоченной структуры сурфактантов. Поддающееся оценке количество сурфактантов имеет следующие преимущества:
а) это хороший увлажняющий агент для нерастворимого, суспендированного активного агента (представленного в виде твердых частиц), при помощи чего он увеличивает скорость растворения;
б) композиция легко и быстро абсорбируется кожей, таким образом, кожа свободна от остающихся на ней жирных пятен и других неприятных остатков;
в) сурфактанты в основном известны их усиливающими проницаемость эффектами, соответственно сурфактант облегчает проникновение через биологические мембраны того активного агента, который в отсутствие сурфактанта не мог бы проникнуть через клеточную стенку.
Активные агенты, включенные в композицию в соответствии с настоящим изобретением, могут легко проникать в наружные слои кожи, в неполярную к!га!ит согпеит, но они плохо проникают в высокообводненный эпидермис. Сурфактанты способны значительно увеличивать эту проницаемость, то есть проницаемость эпидермиса.
Преимущества, обеспечиваемые коллоидной системой, содержащей водорастворимую соль или комплекс гиалуроновой кислоты:
относясь к природным компонентам кожи, соль или комплекс гиалуроновой кислоты придает преимущество, обеспечивающее вязкость композиции, и таким образом, точность ее дозировки и распределения;
соль или комплекс гиалуроновой кислоты облегчают также увлажнение активных агентов, которые плохо растворимы в воде и полуполярной среде;
биополимеры (природные макромолекулярные компоненты живых организмов) тоже известны в основном их усиливающими проницаемость эффектами.
В заключение, трансдермальные фармацевтические композиции и лечебная косметика на основе жидкокристаллического геля в соответствии с настоящим изобретением имеет комплексную физикохимическую, фармацевтическую технологию и биофармацевтические преимущества. На основе перечисленных выше преимуществ композиции в соответствии с настоящим изобретением четко превосходят любые традиционные носители (такие как макроэмульсии, кремы и полимерные гели).
Авторы определили ряд концентраций для каждого компонента, требуемых для формирования областей жидких кристаллов в жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, которая показана на тройной диаграмме на фиг. 1. Каждая вершина треугольника представляет 100% пропорцию компонента, указанного на вершине, в то время как сторона напротив любой вершины представляет 0% пропорцию данного компонента. Одна сторона треугольника показывает концентрацию смеси сурфактанта и сопутствующего сурфактанта (2:1), Тада! ТО V и пропиленгликоля, вторая сторона показывает фазу масла (в данном случае изопропилмиристат), в то время как третья сторона показывает пропорцию водной фазы, в данном случае вода, этанол, бензиловый спирт и соль или комплекс гиалуроновой кислоты (предпочтительно гиалуронат натрия или комплекс цинка с гиалуроновой кислотой). Соотношение вода:этанол в водной фазе может варьировать от 5:1 до 3:1. Требуемые концентрации трех
- 10 009900 компонентов геля в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены из диаграммы. Соответственно формирование жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением требует следующих соотношений концентраций компонентов, показанных на диаграмме: Сурфактант Тада! ТО V и сопутствующий-сурфактант полипропиленгликоль (2:1) = 40-60%
Изопропилмиристат = 5-35%
Водная фаза = 25-40% (где водная фаза является смесью коллоидного раствора соли или комплекса гиалуроновой кислоты и этанола или бензилового спирта).
Компоненты жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением находятся в следующих интервалах концентраций:
Тада! ТО V 26,7-40,0%
Пропиленгликоль 13,3-20,0%
Изопропилмиристат 5,0-35,0%
Этанол 0,01-10,0%
Бензиловый спирт 0,5-1,5%
Гиалуронат натрия 0,01-2,00%
Очищенная вода 12,5-26,5%
или
Тада! ТО V 26,7-40,0%
Пропиленгликоль 13,3-20,0%
Изопропилмиристат 5,0-35,0%
Этанол 0,01-10,0%
Бензиловый спирт 0,5-1,5%
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,01-2,00%
Очищенная вода 12,5-26,5%
Предпочтительно компоненты жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением находятся в следующих интервалах
концентрации:
Тада! ТО V 30,0-35,0%
Пропиленгликоль 15,0-18,0%
Изопропилмиристат 17,0-20,0%
Этанол 4,0-6,0%
Бензиловый спирт 0,7-1,3%
Гиалуронат натрия 0,05-0,15%
Очищенная вода 20,0-25,0%
или
Тада! ТО V 30,0-35,0%
Пропиленгликоль 15,0-18,0%
Изопропилмиристат 17,0-20,0%
Этанол 4,0-6,0%
Бензиловый спирт 0,7-1,3%
Комплекс гиалуроновой кислоты с цинком 0,05-0,15%
Очищенная вода 20,0-25,0%
Более предпочтительно компоненты жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением находятся в следующих интервалах:
- 11 009900
Тада! ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 5,00%
Бензиловый спирт 1,00%
Гиалуронат натрия 0,1%
Дополнено очищенной водой до 100,0%
Тада! ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 5,0%
Бензиловый спирт 1,00%
Комплекс гиалуроновой кислоты с цинком 0,1%
Дополнено очищенной водой до 100,0%
Жидкокристаллический трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением производится путем смешивания Тада! ТО V, пропиленгликоля и бензилового спирта при комнатной температуре, затем смесь гомогенизируют предпочтительно со скоростью менее чем 1500 об./мин в течение 5 мин способом, который гарантирует, что система останется свободной от воздуха так долго, как это возможно. Неаэрирующие условия могут быть гарантированы низкой скоростью перемешивания и предпочтительно применением вакуума. Порядок смешивания компонентов может быть изменен.
Активные агенты (такие как эстрогеновый и прогестиновый компоненты) растворяются в этаноле (или в водном этаноле в случае других активных агентов, что позволяет обеспечить их растворимость) при непрерывном перемешивании.
К смеси, включающей раствор активного агента, добавляют смесь Тада! ТО V, пропиленгликоль и бензиловый спирт, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при менее скорости менее чем 1500 об./мин в течение по крайней мере 30 мин.
К смеси, содержащей раствор активного агента добавляют смесь Тада! ТО V, пропиленгликоля и бензилового спирта, изопропилмиристата и гомогенизируют 30 мин при скорости менее чем 1500 об./мин.
Параллельно описанным выше процессам готовят водные растворы гиалуроната натрия или комплекса цинк-гиалуроновая кислота путем использования миксера, работающего преимущественно со скоростью менее чем 1500 об./мин. Раствор, полученный таким путем, обладает большой вязкостью. После достижения полного набухания, которое происходит в течение минимум 1 ч, но может занять более 4 ч, в зависимости от работы миксера, к полученной выше смеси примешивается водный раствор гиалуроната натрия или комплекса цинка и гиалуроновой кислоты и полученная смесь доводится до нужного объема водой. Систему, составленную таким путем, гомогенизируют миксером, работающим предпочтительно со скоростью менее чем 1500 об./мин с тем, чтобы позволить сформироваться структуре геля. Длительность гомогенизации составляет по крайней мере 30 мин.
Вязкость гелевой системы, производимой таким путем, регистрируют с использованием вискозиметра типа ВгоокйеН на уровне 2. Консистенция геля является удовлетворительной, если его вязкость попадает в ряд 1000-15000 кП.
Жидкие кристаллы идентифицируют посредством микроскопического исследования в поляризационном свете с применением анализатора изображений Ье1са (Ье1са 6500МС 1таде Ргосеззтд апб Лпа1у818 8уз!ет).
Для верификации жидкокристаллической структуры трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением был сделан рентгеноструктурный анализ, который обеспечил данные относительно межламеллярных повторяющихся расстояний между ламеллярными доменами жидкого кристалла.
Рентгеноструктурный анализ геля был проведен следующим путем.
Образцы, хранившиеся в течение одной недели, помещали в медный держатель образца и покрывали фольгой Му1аг. Анализ был сделан посредством диффрактометра РЫШрз РА 1820 с медным источником радиации Και, который работал при длине волны λ=1,54 нм. Источник работал при напряжении 40 кВ и токе 35 мА, был использован твердый детектор частиц. Луч достигал образец через автоматически расходящуюся щель и монохроматор. Гониометр работал со скоростью 0,05° 2Θ /с с шириной шага 0,02°
- 12 009900
2θ. Образец был сканирован между значениями 1° и 10° 2Θ значений. Анализ был проведен при комнатной температуре.
Положение и интенсивность наиболее характерных пиков были определены методом выявления пиков с применением вторых производных.
Межламеллярные повторяющиеся расстояния, характеризующие степень упорядоченности в жидком кристалле, были рассчитаны с помощью уравнения Брагга: λ=2ά δΐη Θ, где λ: длина волны (нм), ά: межламеллярное повторяющееся расстояние (нм), 2Θ: угол дифракциии (степени).
Рентгеноструктурному анализу были подвергнуты все три типа образцов: гель без гиалуроновой кислоты (образец 1), гель, содержащий комплекс цинк-гиалуроновая кислота (образец 2) и гели, содержащие гиалуронат натрия с высоким молекулярным весом (средний молекулярный вес 1350000 1400000 (образец 3), имеющие следующий
точный состав:
Пример Г.
Та§а1 ΤΟ V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 5,0%
Бензиловый спирт 1,00%
Дополнено очищенной водой до 100,0%
Пример 2:
Та§а1ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 5,0%
Бензиловый спирт 1,00%
Комплекс гиалуроновой кислоты с цинком 0,10%
Дополнено очищенной водой до 100,0%
Пример 3 :
Та§а1ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 5,0%
Бензиловый спирт 1,00%
Гиалуронат натрия 0,10%
(высокий молекулярный вес)
Дополнено очищенной водой до 100,0%
Фиг. 2, 3, 4 описывают характер дифракции рентгеновских лучей образцами геля 1, 2 и 3 соответственно. Абсцисса показывает угол дифракции 2Θ (°), в то время как ордината показывает значения интенсивности пика в секунду.
Для образца геля 1 межламеллярное повторяющееся расстояние, определенное дифракцией рентгеновских лучей было 50,75 А, для образца 2 это было 51,02 А, в то время как для образца 3 - 49,13 А. На основе результатов анализа дифракции рентгеновских лучей трех типов образцов можно утверждать, что трансдермальный гель в соответствии с настоящим изобретением имеет жидкокристаллическую упорядоченность, и что эта жидкокристаллическая структура не разрушается при добавлении гиалуроновой кислоты.
Разработанный трансдермальный гель является великолепным материалом для приготовления фармацевтических композиций с наиболее разнообразным содержанием активного агента.
Изобретение относится к трансдермальной фармацевтической композиции, состоящей из эстрогенного и прогестеронового компонента, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты.
Предпочтительным эстрогенным компонентом трансдермальной фармацевтической композиции в
- 13 009900 соответствии с настоящим изобретением является эстрадиол, в то время как прогестиновым компонентом является прогестин, лишенный андрогенных эффектов (предпочтительно гестоден, этоногестрел или левоноргестрел).
Химическое название эстрадиола (также называемого 17-в-эстрадиол) - 3,17в-дигидроксиэстр-1,3,5триен.
Химическое название гестодена - 13-этил-17-гидрокси-18,19-динор-17а-прегн-4,15-диен-20-ин-3он.
Химическое название этоногестрела (также называемого 3-кето-дезогестрел) является 13-этил-17гидрокси-11-метилен-18,19-динор-17 α -прегн-4-ен-20-ин-3-он.
Химическое название левоноргестрела - 13-этил-17-гидрокси-18,19-динор-17а-прегн-4-ен-20-ин-3он.
В жидкокристаллической трансдермальной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением эстрогеновые и прогестиновые компоненты применяются в следующих концентрациях: эстрадиол: 0,001-0,7% (вес/вес); гестоден 0,001-0,5% (вес/вес); этоногестрел: 0,001-0,7% (вес/вес); левоноргестрел: 0,001-0,05% (вес/вес).
Освобождение активного агента (эстрогеновый и прогестиновый компоненты) из липидной жидкокристаллической трансдермальной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением было исследовано с помощью вертикальной диффузионной ячейки Мкгоейе Напзоп (Напзоп Кезеагсй Согр., ϋ8Ά), которая использует систему автоматической регистрации и забора образца.
Сущность исследования с использованием ячейки Хенсона заключается в следующем: активный агент, растворенный в геле, диффундирует к мембране и распределяется между мембраной и носителем. Пройдя сквозь мембрану, субстанция становится субъектом другого распределения, в это время она распределяется между мембраной и акцепторной фазой, которой является водная система. Исследование было выполнено с применением Масйагеу \аре1 порафильного мембранного фильтра СМ типа, сделанного из целлюлозы с порами размером 0,2 мкм и диаметром 2,5 см, вымоченном в изопропилмиристате. Таким образом, мембрана лучше моделирует липофильную структуру кожи. Эксперименты были сделаны с 6-ю параллельными ячейками со скоростью вращения 450 об./мин при температуре 32°С. Время опробования составляло 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 5 ч и 6 ч.
Содержание стероида в собранных образцах было определено НРБС методом. В качестве инструмента НРБС применяли Не'Мей-Раскагй 1090 модель, оборудованную ΏΚ5 насосами среднего давления и диод-аггау детектором НР-1090 ΏΆΏ. Контролирование высокого давления (НР-Сйет181а1юп, версия 4,01), получение данных и их обработка осуществлялись на персональном компьютере ΏΤΚ 081 Репйит
II. Условия хроматографии были следующими: в качестве хроматографической колонки использовали ЫСйтоСаг! 125-4, Ригозрйег КР18е 5 мкм (Мегк 968264). Подвижная фаза была смесью ацетонитрила и воды, в которой пропорция ацетонитрила варьировала в соответствии со следующей программой градиента: начальная: 0 - 30-я минута: 20-80%, 30-я - 31-я минута, 80-100%, 31-я - 36-я минута 100%. Скорость потока, температура колонки и длина детекторной волны были 1 мл/мин, 35°С и 205-244 нм соответственно. Для тестирования стабильности геля настоящего изобретения образцы геля были выдержаны в течение 2 месяцев в термостате при 40°С и при относительной влажности 75%. В конце периода хранения образцы были проверены в тестах освобождения активного агента, описанных выше.
Некоторые репрезентативные результаты тестов показаны ниже. Были тестированы гели, содержащие в качестве активного агента различные композиции эксципиентов и 0,1% эстрадиол и 0,06% гестоден.
Жидкокристаллические гели в соответствии с настоящим изобретением, которые были тестированы, имели следующий состав:
Эстрадиол 0,10%
Гестоден 0,05%
Та§а! ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 5,00%
Бензиловый спирт 1,00%
Соль или комплекс гиалуроновой кислоты 0,10%
Добавлено очищенной воды до 100,0%
В этих экспериментах жидкокристаллический гель был получен с использованием трех различных типов соли или комплекса гиалуроновой кислоты. Использовали: комплекс цинка и гиалуроновой кислоты (молекулярный вес: 600000-650000), гиалуронат натрия низкого молекулярного веса (580000-620000)
- 14 009900 и высокого молекулярного веса (1350000-1400000). Эксперименты позволили сравнить результаты, полученные при применении цинкового и натриевого производного и при применении низко- и высокомолекулярного гиалуроната натрия.
В качестве геля сравнения был приготовлен гель, на основе карбопола (СагЪоро1), с высоким содержанием этанола и следующим содержанием компонентов:
Эстрадиол 0,10%
Гестоден 0,05%
Карбопол 0,20%
Триэтаноламин 0,30%
Этанол 40,00%
Добавлено очищенной воды до 100,00%
400 миллиграммовая порция обоих свежеприготовленных образцов геля и образцов, хранившихся при 40°С в течение 2 месяцев, была измерена в каждой ячейке Хэнсона, таким образом, содержание эстрадиола и гестодена в образцах было 400 мкг и 200 мкг соответственно. В табл. 1 указано количество эстрадиола, диффундировавшего через мембрану к 4-му часу, в то время как табл. 2 показывает те же значения для гестодена (было выбрано 4-х часовое время для образца, поскольку рассматривалось как невероятное, что гель остался бы на коже дольше, чем 4 ч).
Как показано результатами в табл. 1 и 2, наиболее высокое освобождение активного агента для эстрадиола и гестодена было получено с жидкокристаллическим гелем, содержащим комплекс цинкгиалуроновая кислота. Освобождение активного агента из жидкокристаллического геля, содержащего гиалуронат натрия с низкой молекулярной массой, отличалось незначительно. Освобождение активного агента было ниже только из жидкокристаллического геля, приготовленного с высокомолекулярным гиалуронатом натрия, однако различия были незначительны.
Таблица 1. Освобождение эстрадиола из гелевых формулировок с различным составом и содержанием эстрадиола 0,1% и гестодена 0,05%.________
Состав эксципиентов геля Освобождение эстрадиола в течение 4 часов (мкг/см2)
Свежий гель Гель 2 месячного возраста (хранившийся при 40°С)
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с низкомолекулярным гиалуронатом натрия 9,29 9,17
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с высокомолекулярным гиалуронатом натрия 7,85 7,88
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением, содержащий комплекс цинк-гиалуроновая кислота 9,95 8,86
Гель сравнения, содержащий СагЪоро1 и 40% этанол 5,44 4,16
Наиболее низкое освобождение активного агента было получено с гелем сравнения, содержащим СагЪоро1, что главным образом могло бы быть объяснено адсорбцией активного агента. В водноспиртовом геле, содержащем СагЪоро1, большая часть активного агента представлена в форме суспензии. Для того чтобы быть способным диффундировать, активный агент должен быть сначала растворен.
Как индикаторы стабильности геля цифры в табл. 1 и 2 демонстрируют, что 2-х месячное хранение при 40°С не уменьшает освобождения активного агента в какой-либо существенной степени.
Результаты в табл. 1 и 2 также продемонстрировали, что как носители жидкокристаллические гели в соответствии с настоящим изобретением с комплексом цинк-гиалуроновая кислота превосходят водноспиртовой гель на основе СагЪоро1.
Таблица 2. Освобождение гестодена из гелевой формулировки с различным составом эксципиентов и 0,1% эстрадиолом и 0,05% гестоденом.
- 15 009900
Состав эксципиентов геля Освобождение гестодена в течение 4 часов (мкг/см2)
Свежий гель Гель 2 месячного возраста (хранившийся при 40°С)
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с низкомолекулярным гиалуронатом натрия 10,04 9,29
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с высокомолекулярным гиалуронатом натрия 6,83 6,83
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением, содержащий комплекс цинк-гиалуроновая кислота 10,46 9,36
Гель сравнения, содержащий СагЬоро1 и 40% этанол 2,18 2,33
Освобождение активного агента (эстрогенового или прогестинового компонентов) из жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением было также исследовано с использованием ячейки Хэнсона в присутствии этоногестрела. Стабильность вновь была тестирована в том же исследовании путем изучения освобождения активного агента из гелевой композиции, хранившейся при 40°С в течение месяцев. В этом случае жидкокристаллический гель имел следующий состав:
Эстрадиол 0,10%
Этоногестрел 0,05%
Та§а1 ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Этанол 5,00%
Бензиловый спирт Комплекс цинка и гиалуроновой кислоты Добавлено очищенной воды до 1,00% 0,10% 100,0%
Результаты, полученные как функция времени в освобождении активного агента, и тесты стабильности для композиции комбинированного геля, содержащего указанные выше эстрадиол и этоногестрел, показаны на фиг. 5 для эстрадиола и на фиг. 6 для этоногестрела. Ось х показывает время в часах, то есть время опробования в экспериментах с ячейкой Хэнсона. Ось у показывает количество освобожденного активного агента (эстрадиол на фиг. 5 и этоногестрел на фиг. 6) в единицах мкг/см2. Обе фигуры демонстрируют кривые освобождения, полученные для свежего и хранившегося 2 месяца гелей.
Как видно из результатов, представленных на фиг. 5 и 6, в модели ячейки Хэнсона два активных агента продемонстрировали освобождение даже в течение 6-часового периода опробования. Более того, фиг. 5 и 6 демонстрируют, что по сравнению со свежим гелем, хранение в течение 2 месяцев при 40°С не влияет на освобождение активных агентов из геля.
Влияние содержания гиалуроната натрия на освобождение активного агента (эстрогенового и прогестинового компонента) из геля было проверено в другом эксперименте, который включал тестирование стабильности, исследованной путем измерения освобождения активного агента из тех же гелевых композиций, хранившихся при 40°С в течение 2 месяцев. Исследование в ячейке Хэнсона было проведено с жидкокристаллическими трансдермальными гелевыми фармацевтическими композициями, содержащими низко- и высокомолекулярный гиалуронат натрия. Жидкокристаллические гели, тестированные в этом эксперименте, были приготовлены с тремя различными композициями гиалуроната натрия: с 0,10% низкомолекулярным гиалуронатом натрия (580000-620000), 0,10% высокомолекулярным гиалуронатом натрия (1350000-1400000), и с 0,05% высокомолекулярным гиалуронатом натрия (1350000-1400000).
В этом эксперименте композиция жидкокристаллического геля в соответствии с настоящим изобретением была следующей:
Эстрадиол 0,10%
Гестоден 0,05%
Та§а1 ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
- 16 009900
19,00%
5,00%
1,00%
0,10% и 0,05%
100,0%
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия (низко- и высокомолекулярный)
Добавлено очищенной воды до
Порции по 400 мг свежеприготовленных образцов гелей и таковых, хранившийся в течение 2 месяцев, были измерены в каждой ячейке Хэнсона и содержание эстрадиола и гестодена проверенных образцов было 400 мкг и 200 мкг соответственно. В табл. 3 приведено количество эстрадиола, диффундирующего через мембрану в течение 4-х часов, в то время как табл. 4 показывает те же самые значения для гестодена.
Таблица 3. Освобождение эстрадиола из гелевых рецептур с различными композициями с гиалуронатом натрия и содержанием эстрадиола 0,01% и гестодена 0,05%.
Композиция геля с гиалуронатом натрия Освобождение эстрадиола в течение 4 часов (мкг/см2)
Свежий гель Гель 2 месячного возраста (хранившийся при 40°С)
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с 0,10% низкомолекулярным гиалуронатом натрия 9,29 9,17
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с 0,10% высокомолекулярным гиалуронатом натрия 7,85 7,88
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с 0,05% высокомолекулярным гиалуронатом натрия 10,50 7,98
Как видно из табл. 3 и 4, освобождение активного агента из геля, содержащего 0,10% гиалуроната натрия с низким молекулярным весом, является примерно таким же, как из геля, содержащего гиалуронат натрия с высоким молекулярным весом при половинной, то есть 0,05% концентрации.
К тому же из результатов, представленных в табл. 3 и 4 очевидно, что гиалуронат натрия высокого молекулярного веса обеспечивает более низкое освобождение активного агента, чем гель с низкомолекулярным гиалуронатом натрия, если он применялся при той же концентрации (0,10%). Возможно, феномен может быть объяснен путем адсорбции активного агента на полимере.
В заключение, экспериментальные данные показывают, что на освобождение активного агента из жидкокристаллического трансдермального геля в соответствии с настоящим изобретением влияют молекулярная масса и концентрация полимерной молекулы.
Таблица 4. Освобождение гестодена из гелевых рецептур с различными композициями с гиалуронатом натрия и содержанием эстрадиола 0,01% и гестодена 0,05%.__
Композиция геля с гиалуронатом натрия Освобождение гестодена в течение 4 часов (мкг/см2)
Свежий гель Гель 2 месячного возраста (хранившийся при 40°С)
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с 0,10% низкомолекулярным гиалуронатом натрия 10,04 7,51
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с 0,10% высокомолекулярным гиалуронатом натрия 6,83 6,83
Жидкокристаллический гель в соответствии с настоящим изобретением с 0,05% высокомолекулярным гиалуронатом натрия 8,80 7,50
- 17 009900
Изобретение также относится к способу лечения с помощью трансдермальной гормональной заместительной терапии, где фармацевтические композиции состоят из эстрогенового и прогестинового компонента, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО У, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, примененный на поверхности, которая обрабатывается.
Трансдермальное применение фармацевтических композиций, приготовляемых с жидкокристаллическим гелем в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно рекомендованы в способах лечения, перечисленных ниже:
1. Лечение средних-тяжелых вазомоторных симптомов, приливов, ночного потоотделения и усиленных сердцебиений, обусловленных дефицитом эстрогена в период пост-менопаузы.
2. Лечение симптомов урогенитальной атрофии, вагинальной сухости, периодически повторяющихся вагинитов, повторяющихся циститов, болезненного полового акта и недержания мочи, обусловленные дефицитом эстрогена в период пост-менопаузы.
3. Лечение психических симптомов и уменьшение их физического проявления, выражающегося как слабость, тревожность, паника, раздражительность, летаргия, депрессия, расстройства настроения, нарушение сна, проблемы с памятью, трудности в умственной концентрации и пониженное либидо, обусловленные дефицитом эстрогена в период пост-менопаузы.
4. Лечение эстрогеновой недостаточности, обусловленной первичной недостаточностью яичников или кастрацией.
5. Лечение дисменорреи, относящейся к гормональным расстройствам без органических изменений и с гипопластическим эндометрием.
6. Профилактика остеопороза в период пост-менопаузы.
7. Для уменьшения размера миомы матки и для лечения кровотечений у женщин в период постменопаузы.
8. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы при нестабильной гипертензии.
9. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с триглицеридемией.
10. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с историей тромбоэмболии.
11. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с гиперадрогенными симптомами (адрогенный тип аллопеции, гирсутизм).
12. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин в ранний послеоперационный период хирургической менопаузы.
13. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с диабетом 2 типа.
14. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, которые не могут выносить побочных эффектов орального введения лекарств.
15. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, которые не могут выносить побочных эффектов, ассоциированных с трансдермальными пластырями.
16. Облегчение симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, которые не могут выносить побочные эффекты, обусловленные использованием трансдермальных гелей, основанных на спирте.
В отличие от водных гелей на спиртовой основе, содержащие эстрадиол и прогестин жидкокристаллические гели, предложенные изобретением, содержат гормональный компонент в растворе, что увеличивает скорость и степень абсорбции гормона в к!га!ит ^теит. Часть эстрадиола попадает в системный кровоток, тогда как другая часть образует депо в к!та!ит ^теит и понемногу абсорбируется в кровь. Таким образом, пик уровня гормона в сыворотке крови, ассоциированный с оральным введением, может быть устранен, и лечение не приведет к более высоким уровням гормона в печени, нежели физиологические.
По сравнению с водными гелями, основанными на спирте, жидкокристаллические гели, предлагаемые здесь, вызывают меньшее раздражение кожи.
Новые селективные прогестиновые гормональные компоненты жидкокристаллического геля, по изобретению, делают ненужным замещение прогестина другими путями.
Как дополнительное преимущество жидкокристаллический гель с комбинацией гормонов может быть применен на меньшей области поверхности (150-200 см2), чем та, что требуется для водных гелей, основанных на спирте (200-400 см2).
Изобретение относится также к трансдермальным фармацевтическим композициям, состоящим из одного или более активных компонентов (среди других одансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин) и жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО У, пропиленгликоль, изопропилмиристат, а также соль или комплекс гиалуроновой кислоты.
- 18 009900
Химическое название ондансетрона - 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н -карбазол-4 -он.
Химическое название тербинафина - Х-(6,6-диметил-2-гептене-4-инил)-Ы-метил-(Е)-нафтал-1-енметанамин.
Химическое название флуконазола - а-(2,4-дифторофенил)-а-(1Н-1,2,4-триазоло-1-илметил)-1Н1,2,4-триазоло -1 -этанол.
Химическое название метронидазола - 1-(2-гидрокси-1-этил)-2-метил-5-нитроимидазол.
Химическое название фентанила - Х-[1-(фенилэтил)-4-пиперидил]пропионанилида гидрохлорид.
Химическое название нандролона деканоата - 17в-гидрокси-эстр-4-ене-3-он деканоат.
Химическое название несторона - 16-метилен-17а-гидрокси-19-норпрегн-4-ене-3,20-дион ацетат.
Химическое название норэтистерона - 17-гидрокси-19-нор-17а-прегн-4-ене-20-ин-3-он.
Химическое название эперизона - 1-(4-этилфенил)-2-метил-3-(1-пиперидинил)-1-пропанон.
Химическое название толперизона -1-пиперидино-2-метил-3-(р-толил)-3-пропанон.
Химическое название винпоцетина - сложный этиловый эфир (3а,16а)-эбурнаменине-14карбоновой кислоты.
Химическое название кетамина - 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон.
Химическое название винкристина - 22-оксовинкалейкобластин.
Химическое название винбластина - 22-(циклогексилокси)винкалейкобластин.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих ондансетрон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция ондансетрона составляет 0,0011,2% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих тербинафин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция тербинафина составляет 0,001-2% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих флуконазол в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция флуконазола составляет 0,001-2,5% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих метронидазол в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция метронидазола составляет 0,0010,9% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих фентанил в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция фентанила составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих нандролон деканоат в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция нандролон деканоата составляет 0,001-4,5% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих несторон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция несторона составляет 0,001-2,0% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, содержащих норэтистерон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция норэтистерона составляет 0,0010,5% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих эперизон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция эперизона составляет 0,001-0,8% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих толперизон в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция толперизона составляет 0,001-2,0% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих винпоцетин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция винпоцетина составляет 0,001-0,6% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих кетамин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция кетамина составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих винкристин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция винкристина составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса геля.
В трансдермальных фармацевтических композициях, включающих винбластин в качестве активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, пропорция винбластина составляет 0,001-0,1% (вес/вес) от общего веса геля.
Было исследовано освобождение активных агентов (онансетрона, тербинафина, метронидазала,
- 19 009900 эперизона, толперизона, кетамина) из жидкокристаллической гелевой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и реологические и микроскопические свойства, а также стабильность геля.
В дополнении к 1,2% ондансетрона или 2,0% тербинафина, или 0,9% метронидазола, или 0,8% эперизона, или 1,0 и 2,0% толперизона, или 1,0% кетамина в качестве активного агента состав композиции жидкокристаллической гелевой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, примененный в экспериментах, было следующим:
Тада! ТО V 33,30%
Пропиленгликоль 16,70%
Изопропилмиристат 19,00%
Этанол 0,10%
Бензиловый спирт 1,00%
Гиалуронат натрия 0,10%
(низкомолекулярный)
Дополнено водой до 100,0%
Образцы экспериментального геля готовили путем добавления активного агента к липофильной основной системе (Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат, бензиловый спирт) и смешивания суспензии в ультразвуковой водяной бане в течение 15 мин. Затем была добавлена гидрофильная фаза системы (этанол, раствор гиалуронат натрия, вода) для получения в каждом случае светлого, прозрачного сохраняющего форму геля. Использованные активные агенты (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин) демонстрировали хорошую способность к включению в гель без индукции любых неблагоприятных макроскопических изменений в приятном внешнем виде прозрачной гелевой системы.
Предварительно исследовали освобождение активных агентов (ондансетрона, тербинафина, метронидазола, эперизона, толперизона, кетамина) с помощью вертикальной диффузионной ячейки Хэнсона (М!сгоейе Наизои), описанной в исследовании стероидных гелевых образцов. Разница была в том, что эксперименты были выполнены как с липофильными мембранами, вымоченными в изопропилмиристате, использованными до настоящего момента, так и с гидрофильными мембранами, вымоченными в воде. Было проведено 4 параллельных эксперимента для каждого активного агента.
Результаты тестов на освобождение активного агента, полученные с вышеупомянутыми жидкокристаллическими гелями, содержащими ондансетрон, либо тербинафин, либо метронидазол, либо эперизон, либо толперизон, либо кетамин, представлены как функция времени на фиг. 7-14. Абсцисса показывает время в часах, которое соответствует временам опробования, использованным в экспериментах с ячейкой Хэнсона. Ордината показывает количество освобожденного активного агента в единицах мкг/см2. Соответственно, освобождение активного агента для ондансетрона на гидрофильной мембране показано на фиг. 7, для тербинафина на гидрофильной мембране на фиг. 8, для метронидазола на гидрофильной мембране показано на фиг. 9, для метронидазола на липофильной мембране показано на фиг. 10, для эперизона на гидрофильной мембране показано на фиг. 11, для эперизона на липофильной мембране показано на фиг. 12, толперизона на гидрофильной мембране показано на фиг. 13 и для толперизона на липофильной мембране показано на фиг. 14.
Из результатов, представленных на фиг. 7-14, видно, что в модели ячейки Хэнсона активные агенты (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон) показали освобождение даже в течение 6 часового тест-периода.
Из результатов экспериментов по освобождению активного агента, представленных на фиг. 7-14, очевидно, что соединения (например, ондансетрон, тербинафин, кетамин) гидрофильного характера, хорошо или средне растворимые в воде пересекают гидрофильную мембрану быстро и эффективно, но (очевидно это обусловлено плохим распределением) не пересекают мембрану, импрегнированную липофильной жидкостью. Все они, ондансетрон, тербинафин, кетамин, способны пересекать как гидрофильную, так и липофильную мембраны, но, как правило, в различных количествах. Значительно более высокие количества активного агента пересекают гидрофильную мембрану.
Из формы кривой можно заключить, что процесс диффузии может быть описан следующей экспоненциальной функцией:
где ΐ - время,
С) - количество активного агента, освобождаемого (пересекающего мембрану) за время ΐ к единице поверхности мембраны (1 см2),
С)0 - количество активного агента, принадлежащего к ΐ=θ (значение этого теоретически 0, однако в экспериментах часто получали отрицательное значение, что относится к первичному насыщению мембраны пересекающим мембрану активным агентом, и что активный агент появляется в акцепторной фазе с последующим полным насыщением),
- 20 009900
Μ - константа скорости процесса, который в основном является числом ниже 1.
Если значение т составляет приблизительно 0,5, процесс может быть линеаризован на основе Хигучи-подобного соотношения с квадратным корнем:
Ρ=Ρ0+ηΐ0,5, где η - константа скорости освобождения.
Можно сказать, что в жидкокристаллических трансдермальных гелевых фармацевтических композициях, приготовленных в соответствии с изобретением, кинетика освобождения активных агентов (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин) в основном следует уравнению, подобному уравнению Хигучи.
Таблица 5. Освобождение активного агента из гелей жидкокристалличекой структуры в соответствии с изобретением, включающих различные активные агенты
Активный агент композиции геля Освобождение активного агента за 4 часа (мкг/см2)
Название % Гидрофильная мембрана Липофильная мембрана
Ондансетрон 1,2 104,5 -
Тербинафин 2,0 2189,3 -
Метронидазол 0,9 390,9 146,50
Эперизон 0,8 94,8 15,88
Толперизон 1,0 146,0 23,29
Толперизон 2,0 247,9 27,07
Кетамин 1,0 9,73 -
Количество активного агента (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин), которое пересекает гидрофильную или липофильную мембрану на единицу поверхности за 4 ч эксперимента, продемонстрировано в табл. 5.
Из результатов экспериментов по освобождению активного агента, представленных в табл. 5, ясно, что в ходе теста как тербинафин, так и метронидазол освобождались в значительных количествах и пересекали мембрану. В случае толперизона концентрация активного агента в геле не влияла на процесс освобождения, поскольку из геля, содержащего 1% толперизона, освободилось примерно столько же из липофильной мембраны, как из геля, содержащего 2% активного агента. Из тестированных активных агентов кетамин освобождался или пересекал мембрану аппарата Хэнсона в наименьшей степени.
Мы провели эксперименты по измерению вязкости вышеупомянутых образцов. Растворенные активные агенты не изменяли необратимым образом реологические свойства образцов геля. Вышеупомянутые образцы геля были тестированы микроскопически с использованием анализатора изображений Ее1са. Кроме того, таким образом проверяли структуру гелевой системы в соответствии с изобретением. Микроскопические изображения показали, что образцы имеют оптически визуализуемую структуру, и в изображении был виден «мальтийский крест», что таким образом, является индикатором жидкокристаллического характера геля.
С целью проведения теста стабильности образцы жидкокристаллических гелей (ондансетрон, тербинафин, метронидазол, эперизон, толперизон, кетамин) в соответствии с изобретением хранили при комнатной температуре, при 2-5 и 40°С в течение 2 месяцев в хорошо запечатанных стеклянных контейнерах, затем после выдерживания их при комнатной температуре в течение 1 дня были проведены макроскопические наблюдения (визуальная инспекция и сравнение с образцами, хранившимися при комнатной температуре), реологическое тестирование (регистрация кривых потока в идентичных обстоятельствах как те из измерений, что сделаны после приготовления) и центрифугирование образца (на угловом роторе центрифуги 1апе1гк1 К23 при 3000 об/мин в течение 10 мин).
Можно сказать, что при 2-месячном хранении при комнатной температуре и при низкой температуре (2-5°С) не было видно изменений физических свойств жидкокристаллического геля в соответствии с изобретением, но при более высокой температуре (40°С) была выявлена небольшая степень размягчения, хотя необратимые изменения не происходили. Макроскопически (по распространению на коже) изменений не наблюдалось. Образцы сохраняли хорошую способность к размазыванию по коже.
При центрифугировании было показано, что все образцы стабильны, не наблюдалось разделения жидкости, мутности или любых других макроскопических изменений.
Изобретение также относится к способу лечения путем трансдермальных терапий, где фармацевтическая композиция состоит из одного или более активных компонентов (среди других ондансетрон, тербинафин, флуконазол, метронидазол, фентанил, нандролон деканоат, несторон, норэтистерон, эперизон, толперизон, винпоцетин, кетамин, винкристин, винбластин), а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты применяется на поверхности, которая подвергается обработке.
Трансдермальное применение является удобным способом введения ондансетрона, поскольку для
- 21 009900 этого способа характерны терапевтические преимущества, если активный агент покидает желудочнокишечный тракт при рвоте (химиотерапевтическое лечение) или при хирургических вмешательствах с рвотными эффектами (например, гинекологическая, желудочно-кишечная хирургия, а также операции на голове и шее). Ондансетрон, селективный антагонист 5-НТ3-рецептора, широко используется при оральном или внутривенном введении в качестве противорвотного средства во время химиотерапии со средствами, вызывающими сильную рвоту (цисплатин, карбоплатин) и в случае хирургического вмешательства с рвотными эффектами (относительно агентов, используемых для премедикации при основной анестезии или биогенных субстанций, освобождаемых во время хирургического вмешательства). Внутривенное введение рассматривается как инвазивное и требует медицинского контроля. Оральное введение, подразумевающее прием лекарства с некоторым количеством воды, может само по себе за счет поглощения воды спровоцировать рвоту у пациентов, которые лечатся вызывающими сильную рвоту химиотерапевтическими агентами, кроме того, потребление воды перед хирургическими операциями часто является нежелательным. Подобно другим перлингвальным и буккальным препаратам, потребляемым без воды, трансдермальное введение имеет преимущества, так как снижает риск рвоты.
При введении в трансдермальную систему доставки лекарства антимикотические эффекты тербинафина, флуконазола и метронидазола и антибактериальный эффект метронидазола против анаэробный бактерий развивается локально, но в случае хорошей трансдермальной абсорбции также и системно. Относительно тербинафина его применение с кремом, раствором и гелем широко распространено в клинической практике, но только для локального лечения. Из-за высокого содержания спирта локальные побочные эффекты с этими рецептурами встречаются часто. Трансдермальная рецептура гелевого типа, которая также подходит для формирования системного эффекта, могут быть преимущественно применена для лечения более тяжелых инфекций кожи. В случае хорошей трансдермальной абсорбции может быть достигнут комбинированный локальный и системный эффект со всеми тремя активными агентами. Относительно флуконазола, трансдермальное применение обеспечивает меры для устранения взаимодействия лекарств, что, по-видимому, обусловлено ингибированием ферментов системы цитохрома Р450 флуконазолом во время его пресистемного метаболизма. В случае метронидазола трансдермальное применение может уменьшить побочные желудочно-кишечные проявления (тошнота, рвота и металлический привкус), ассоциированные с оральным введением.
Фентанил, опиоидный анальгетик, применяется путем системного (внутривенного или внутримышечного введения), но применяется также и с трансдермальными пластырями. Системное введение является инвазивным вторжением и требует медицинского наблюдения. Однако фентанил имеет короткий период действия, таким образом, он используется в основном для пре- и пост-операционной анальгезии. Применение пластырей фентанила (Онгодсйе ТТ8) обеспечивает продолжительную анестезию, длящуюся в течение 72 ч, однако, он не подходит для облегчения острой боли. Напротив, введение фентанила с трансдермальным гелем обеспечивает требуемую анальгезию как при болевых синдромах, так и в случае острой боли, и делает инвазивное введение излишним.
Андрогенные анаболические агенты, также как и прогестиновые соединения (подобно нандролон деканоату, несторону и норэтистерону соответственно) часто применяют в малых дозах с помощью трансдермальных пластырей для того, чтобы решить проблему плохой биодоступности, то есть низких уровней активного агента, обусловленных интенсивным пресистемным метаболизмом. Однако из-за их адгезивных компонентов трансдермальные композиции типа пластыря часто вызывают раздражение кожи, таким образом, участок применения необходимо часто менять. При применении трансдермальных фармацевтических композиций, предназначенных для гормональной заместительной терапии, и при анаболическом лечении соответственно настоящему изобретению, локальное раздражение может быть устранено.
Применение трансдермальных систем доставки лекарств, основанных на гелях, является также преимущественным в случае центрально действующих локальных анестетиков типа мышечных релаксантов - блокаторов натриевых каналов (эперизон, толперизон), из-за более низкого пресистемного метаболизма, таким путем можно достичь улучшенной биодоступности. Оба активных агента имеют очень низкую биодоступность и оба являются субъектами интенсивного метаболизма после орального введения. Для эперизона уже были разработаны рецептуры трансдермального пластыря.
Трансдермальное введение лекарства может благоприятно увеличить очень низкую (6-8%) биодоступность винпоцетина, активного агента, который улучшает церебральный метаболизм и микроциркуляцию. По сравнению с оральным введением, трансдермальное применение гарантирует, что более активный агент достигает системного кровотока, поскольку его метаболизм уменьшается за счет исключения прохождения желудочно-кишечного тракта и печени.
В отличие от современной практики внутривенного введения, которое требует медицинского контроля и в ряде случаев госпитализации, анальгезирующий эффект ΝΜΌΑ антагониста кетамина может быть достигнут путем его наружного размещения. Здесь вновь трансдермальное применение может обеспечить преодоление плохой оральной биодоступности лекарства.
Существуют публикации, демонстрирующие, что посредством ионтофоретического локального введения винкристин и винбластин, химиотерапевтические агенты, применяемые путем системного введе
- 22 009900 ния, могут быть применены как эффективные анальгетики при различных болевых синдромах, поскольку они могут разрушать нервные окончания (Ск1Шк, В. е! а1.: Ыеигокск Ьейегк, νοί. 31. р. 87-90. 1982 и Κηγί11аг- СкШ1к, Е. е! а1.: Лс1а №иго1. 8сапбтат.; νοί. 66. р. 401-412. 1982). Эти активные агенты могут эффективно лечить болевые синдромы также в случае, когда они введены в трансдермальную систему доставки лекарства, которая делает применение ионтофореза излишним и помогает устранить побочные эффекты, ассоциированные с системным введением.
Трансдермальное применение жидкокристаллических гелевых фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением особенно рекомендуется в способах лечения, перечисленных ниже.
Способ лечения путем трансдермальной антирвотной терапии во время сильной индуцирующей рвоту химиотерапии и при хирургических вмешательствах, в которых фармацевтическая композиция состоит из ондансетрона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты применяются на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной антигрибковой терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из тербинафина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты применяется, на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной антигрибковой терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из флуконазола, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной антигрибковой терапии и антибактериальной терапии против анаэробных патогенов и трихомонад, в которой фармацевтическая композиция состоит из метронидазола, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии при болевых синдромах и другой острой боли, в которой фармацевтическая композиция состоит из фентанила, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной и анаболической терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из нандролон деканоата, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из несторона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из норэтистерона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной терапии для релаксации мышц, в которой фармацевтическая композиция состоит из эперизона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной терапии для релаксации мышц, в которой фармацевтическая композиция состоит из толперизона, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной терапии для улучшения церебрального метаболизма и микроциркуляции, в которой фармацевтическая композиция состоит из винпоцетина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии, в которой фармацевтическая композиция состоит из кетамина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии за счет деструкции нервных окончаний при различных болевых синдромах, в которой фармацевтическая композиция состоит из винкристина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропил
- 23 009900 миристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии за счет деструкции нервных окончаний при различных болевых синдромах, в которой фармацевтическая композиция состоит из винбласстина, а также жидкокристаллического геля, содержащего Тада! ТО V, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, и применяется на поверхности, которую обрабатывают.
В заключение фармацевтическая композиция, по изобретению, является трансдермальным гелем, который сравним с таковыми, применяемыми в настоящее время и дает следующие преимущества:
он подходит для трансдермальной доставки активных агентов нерастворимых в воде или с плохой растворимостью в воде;
он содержит меньше спирта и таким образом не вызывает раздражения кожи;
благодаря формированию молекулярной дисперсионной системы (истинный раствор) активный агент может гомогенно распределяться в геле;
он легко дозируется;
это термодинамически стабильный гель;
он прозрачен, эстетичен и имеет привлекательный внешний вид. Помимо эстетического аспекта, прозрачность дает преимущество макроскопически легко распознавать любое изменение (например, распад);
гель имеет жидкокристаллическую структуру;
он сохраняет форму;
более легкая и более аккуратная дисперсия на коже в специфической области;
быстрое освобождение лекарства.
Дальнейшие детали настоящего изобретения показаны в следующих примерах. Эти примеры не намерены ограничивать изобретение любым образом.
Примеры 1-6 демонстрируют процесс приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, разработанной для гормональной заместительной терапии.
Примеры 7-32 дают несколько репрезентативных примеров относительно состава для приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для гормональной заместительной терапии.
Примеры 33-60 демонстрируют процесс приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, разработанной для включения других активных агентов.
Примеры 61-88 дают несколько репрезентативных примеров относительно состава для приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением с содержанием различных активных агентов.
Пример 1. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и гестоден.
В химически и микробиологически чистом тигле, подходящем для фармацевтического производства, при комнатной температуре были взвешены 33,3 г Тада! ТО V, 16,7 г пропиленгликоля и 1,0 г бензилового спирта и смесь гомогенизировали предпочтительно с миксером, работающим со скоростью менее чем 1500 об./мин в течение 5 мин способом, который гарантирует системе оставаться свободной от воздуха так долго, как это возможно. Неаэрируемые условия могут быть гарантированы низкой скоростью перемешивания и предпочтительно применением вакуума. Порядок, который применяют для смешивания компонентов, может быть изменен.
Требуемое количество активных агентов, доведенное до 100% высушенного на воздухе содержимого активного агента и соответствующее 0,10 г эстрадиола и 0,05 г гестодена, взвешивали и растворяли в 5,0 г этанола при непрерывном перемешивании со скоростью ниже, чем 1500 об./мин. Растворение занимает примерно 30 мин.
Раствор активного агента добавляется к смеси Тада! ТО V, пропиленгликоля и бензилового спирта, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при скорости менее чем 1500 об./мин по крайней мере 30 мин.
К смеси, содержащей раствор активного агента и смесь Тада! ТО V, пропиленгликоля и бензилового спирта, добавляют 19,0 г изопропилмиристата, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при скорости менее чем 1500 оборотов в минуту по крайней мере 30 мин.
Параллельно описанному выше приготавливается 1% водный раствор гиалуроната натрия с применением миксера, работающего предпочтительно со скоростью менее чем 1500 об./мин. Раствор, полученный таким путем, является очень вязкой, густой жидкостью. После того как достигается полное набухание, которое занимает минимум 1 ч, но может быть более чем 4 ч в зависимости от работы миксера, к упомянутой выше смеси подмешивается 10,0 г 1% водного раствора гиалуроната натрия, и полученная смесь доводится до 100 г очищенной водой. Система, составленная таким способом гомогенизируется с мешалкой, работающей со скоростью менее чем 1500 об./мин, по крайней мере 30 мин, для того чтобы позволить сформироваться структуре геля. Длительность гомогенизации составляет по крайней мере 30
- 24 009900 мин. Прозрачным гелем, полученным таким путем, заполняется подходящие контейнеры, чтобы обеспечить возможность его применения.
Вязкость системы геля, произведенного таким путем, регистрируется с применением вискозиметра, в то время как жидкий кристалл идентифицируется методом световой поляризационной микроскопии.
Пример 2. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и гестоден. Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 3. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и этоногестрел.
Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что гестоден заменяют 0,05 г этоногестрела.
Пример 4. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и этоногестрел.
Следуют способу, описанному в примере 3, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 5. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и левоноргестрел. Следуют способу, описанному в примере 1, за исключением того, что гестоден заменяют 0,05 г левоноргестрела.
Пример б. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции для гормональной заместительной терапии, включающей эстрадиол и левоноргестрел.
Следуют способу, описанному в примере 5, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 7
Эстрадиол
Гестоден
Та§а1 ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 8
Эстрадиол
Гестоден
0,10 г
0,05 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0г
0,70 г
0,05 г
- 25 009900
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 9
Эстрадиол 0,10 г
Гестоден 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
ΤΎ _______ 1 Л
пример ι и
Эстрадиол 0,70 г
Гестоден 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример И
Эстрадиол 0,01 г
Гестоден 0,01 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
- 26 009900
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0г
Пример 12
Эстрадиол 0,10 г
Гестоден 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 13
Эстрадиол 0,70 г
Гестоден 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 14
Эстрадиол 0,10 г
Г естоден 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 15
Эстрадиол 0,70 г
Гестоден 0,50 г
- 27 009900
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 16
Эстрадиол 0,01 г
Тестоден 0,01 г
Тада! ΤΟ V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 17
Эстрадиол 0,10 г
Этоногестрел 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 18
Эстрадиол 0,70 г
Этоногестрел 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
- 28 009900
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 19
Эстрадиол
Этоногестрел
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 20
Эстрадиол
Этоногестрел
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 21
Эстрадиол
Этоногестрел
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 22
Эстрадиол
Этоногестрел
0,10 г
100,0 г
0,10 г
0,50 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,70 г
0,50 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,01 г
0,50 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,10 г
0,05 г
- 29 009900
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 23
Эстрадиол 0,70 г
Этоногестрел 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
ТТ-.- ___О А
пример δί
Эстрадиол 0,10 г
Этоногестрел 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 25
Эстрадиол 0,70 г
Этоногестрел 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
- 30 009900
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 26
Эстрадиол 0,01 г
Этоногестрел 0,01 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 27
Эстрадиол 0,10 г
Левоноргестрел 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Т/Г'ТГЧТТТАГЧТТТТ ТТ* Л’ТТГЧТХГ'ППОЛГ X АД\71Ар»ЧЛАГАЛ1¥АГА^ГА V А и. А ЮППг Α 1
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 28
Эстрадиол 0,70 г
Левоноргестрел 0,05 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 29
Эстрадиол 0,01 г
Левоноргестрел 0,01 г
- 31 009900
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 30
Эстрадиол
Левоноргестрел
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 31
Эстрадиол
Левоноргестрел
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 31
Эстрадиол
Левоноргестрел
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,10 г
0,05 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,70 г
0,05 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,01 г
0,01 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
Бензиловый спирт Гиалуронат натрия 1,00 г 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 33. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей ондансетрон.
В химически и микробиологически чистом тигле, подходящем для фармацевтического производства, при комнатной температуре были взвешены 33,3 г Тада! ТО V, 16,7 г пропиленгликоля и 1,0 г бензилового спирта и смесь гомогенизировали предпочтительно с миксером, работающим со скоростью менее
- 32 009900 чем 1500 об./мин в течение 5 мин способом, который гарантирует систему, остающуюся свободной от воздуха так долго, как это возможно. Неаэрируемые условия могут быть гарантированы низкой скоростью перемешивания и предпочтительно применением вакуума. Порядок, который применяют для смешивания компонентов, может быть изменен.
Требуемое количество активных агентов, доведенное до 100% высушенного на воздухе содержимого активного агента и соответствующее 1,2 г ондансетрона взвешивали и растворяли в 25,0 г смеси вода:этанол 4:1 при непрерывном перемешивании со скоростью ниже чем 1500 оборотов в минуту. Растворение занимает примерно 30 мин.
Раствор активного агента добавляется к смеси Тада! ТО V, пропиленгликоля и бензилового спирта, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при скорости менее чем 1500 оборотов в минуту по крайней мере 30 мин.
К смеси, содержащей раствор активного агента и смесь Тада! ТО V, пропиленгликоля и бензилового спирта, добавляют 19,0 г изопропилмиристата, и смесь гомогенизируют путем перемешивания при скорости менее чем 1500 оборотов в минуту, по крайней мере, 30 мин.
Параллельно описанному выше приготавливается 1% водный раствор гиалуроната натрия с применением миксера, работающего предпочтительно со скоростью менее чем 1500 оборотов в минуту. Раствор, полученный таким путем, является очень вязкой, густой жидкостью. После того как достигается полное набухание, которое занимает минимум 1 ч, но может быть более чем 4 ч в зависимости от работы миксера, к упомянутой выше смеси подмешивается 10,0 г 1% водного раствора гиалуроната натрия, и полученная смесь доводится до 100 г очищенной водой. Система, приготовленная таким путем, гомогенизируется с непрерывным перемешиванием предпочтительно при скорости не менее 1500 оборотов в минуту для того, чтобы позволить сформироваться структуре геля.
Длительность гомогенизации составляет по крайней мере 30 мин. Прозрачным гелем, полученным таким путем, заполняются подходящие контейнеры, чтобы обеспечить возможность его применения.
Вязкость системы геля, произведенного таким путем, регистрируется с применением вискозиметра, в то время как жидкий кристалл идентифицируется методом световой поляризационной микроскопии.
Пример 34. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей ондансетрон.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 35. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей тербинафин.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 2,0 г тербинафина.
Пример 36. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей тербинафин.
Следуют способу, описанному в примере 35, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 37. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей флуконазол.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 2,5 г флуконазола.
Пример 38. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей метронидазол.
Следуют способу, описанному в примере 35, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 39. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей метронидазол.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 0,9 г метронидазола.
Пример 40. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей метронидазол.
Следуют способу, описанному в примере 39, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 41. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей фентанил.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 1,0 г фентанила.
Пример 42. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей фентанил.
Следуют способу, описанному в примере 41, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
- 33 009900
Пример 43. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей нандролон деканоат.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 4,5 г нандролон деканоата.
Пример 44. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей нандролон деканоат.
Следуют способу, описанному в примере 43, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 45. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей нестрон.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 2,0 г несторона.
Пример 4б. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей несторон.
Следуют способу, описанному в примере 45, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 47. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей норэтистерон.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 0,5 г норэтистерон.
Пример 48. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей норэтистерон.
Следуют способу, описанному в примере 47, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 49. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей эперизон.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 0,8 г эперизон.
Пример 50. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей эперизон.
Следуют способу, описанному в примере 49, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 51. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей толперизон.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 2,0 г толперизон.
Пример 52. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей толперизон.
Следуют способу, описанному в примере 51, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 53. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей винпоцетин.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 0,б г винпоцетина.
Пример 54. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей винпоцетин.
Следуют способу, описанному в примере 53, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 55. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей кетамин.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 1,0 г кетамина.
Пример 5б. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей кетамин.
Следуют способу, описанному в примере 55, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 57. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей винкристин.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 1,0 г винкристина.
Пример 58. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей винкристин.
- 34 009900
Следуют способу, описанному в примере 57, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 59. Способ приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей винбластин.
Следуют способу, описанному в примере 33, за исключением того, что ондансетрон заменяют 0,1 г винбластина.
Пример 60. Способ для приготовления жидкокристаллической трансдермальной гелевой фармацевтической композиции, включающей винбластин.
Следуют способу, описанному в примере 59, за исключением того, что гиалуронат натрия заменяют 10,0 г 1% водного раствора цинкового комплекса гиалуроновой кислоты.
Пример 61
Ондансетрон
Та§а1 ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
1,20 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Пример 62
Ондансетрон
Та§а! ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
1,20 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Пример 63
Тербинафин
Та§а1 ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
2,00 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Пример 64
Тербинафин
Та§а! ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
2,00 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
- 35 009900
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 65
Флуконазол 2,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 66
Флуконазол 2,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1 лп ι,υυ ί
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 67
Метронидазол 0,90 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 68
Метронидазол 0,90 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
- 36 009900
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
Пример 69
Фентанил
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 70
Фентанил
1,00 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Тада! ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
Пример 71
Нандролон деканоат
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 72
Нандролон деканоат
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
4,50 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
4,50 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
- 37 009900
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 73
Несторон 2,00 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 74
Несторон 2,00 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 75
Норэтистерон 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
Пример 76
Норэтистерон 0,50 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
- 38 009900
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
Пример 77
Эперизон
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 78
Эперизон
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
0,80 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
Пример 79
Толперизон
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
0,80 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 80
Толперизон
Тада! ТО V
2,00 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
2,00 г
33,30 г
- 39 009900
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
Пример 81
Винпоцетин
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 82
Винпоцетин
Τη™+ ΤΓϊ ΧΖ
X IV V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка
Доводится очищенной водой до
Пример 83
Кетамин
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 84
Кетамин
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,60 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
0,60 г аз ал та
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
1,00 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
1,00 г
0,10 г
100,0 г
1,00 г
- 40 009900
Тада! ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат 33,30 г 16,70 г 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10 г
Доводится очищенной водой до Пример 85 Винкристин 100,0 1,00 г
Тада! ТО V Пропиленгликоль Изопропилмиристат Этанол 33,30 г 16,70 г 19,00 г 5,00 г
Бензиловый спирт
Гиалуронат натрия
Доводится очищенной водой до
Пример 86
Винкристин
Тада! ТО V
Пропиленгликоль
Изопропилмиристат
Этанол
1,00 г
0,10 г
100,0 г
1,00 г
33,30 г
16,70 г
19,00 г
5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
иршпер и /
Винбластин 0,10 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Гиалуронат натрия 0,10 г
Доводится очищенной водой до Пример 88 100,0 г
Винбластин 1,00 г
Тада! ТО V 33,30 г
Пропиленгликоль 16,70 г
Изопропилмиристат 19,00 г
Этанол 5,00 г
Бензиловый спирт 1,00 г
Комплекс гиалуроновой кислоты и цинка 0,10 г
Доводится очищенной водой до 100,0 г
- 41 009900

Claims (73)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Жидкокристаллический гель для применения в производстве трансдермальных фармацевтических композиций и лечебной косметики, характеризующийся тем, что гель включает полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  2. 2. Жидкокристаллический гель по п.1, характеризующийся тем, что количество полиоксиэтиленглицеринтриолеата в геле составляет 26,7-40% (вес/вес) от общего веса геля.
  3. 3. Жидкокристаллический гель по п.1, характеризующийся тем, что количество полиоксиэтиленглицеринтриолеата в геле наиболее предпочтительно составляет 33,3% (вес/вес) от общего веса геля.
  4. 4. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что количество пропиленгликоля в геле составляет между 13,3-20% (вес/вес) от общего веса геля.
  5. 5. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что количество пропиленгликоля наиболее предпочтительно составляет 16,7% (вес/вес) от общего веса геля.
  6. 6. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что соотношение полиоксиэтиденглицерилтриолеата и пропиленгликоля составляет 2:1.
  7. 7. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что количество изопропилмиристата в геле, наиболее предпочтительно составляет 5-35% (вес/вес) от общего веса геля.
  8. 8. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что количество изопропилмиристата в геле, наиболее предпочтительно составляет 19% (вес/вес) от общего веса геля.
  9. 9. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что в качестве соли гиалуроной кислоты гель содержит гиалуронат натрия.
  10. 10. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что в качестве комплекса гиалуроновой кислоты гель содержит цинковый комплекс гиалуроновой кислоты.
  11. 11. Жидкокристаллический гель по любому из пп.9-10, характеризующийся тем, что количество гиалуроната натрия или цинкового комплекса гиалуроновой кислоты в геле составляет 0,01-2% (вес/вес) от общего веса геля.
  12. 12. Жидкокристаллический гель по любому из пп.9-10, характеризующийся тем, что количество гиалуроната натрия или цинкового комплекса гиалуроновой кислоты в геле составляет предпочтительно 0,1% (вес/вес) от общего веса геля.
  13. 13. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-12, характеризующийся тем, что количество воды в геле составляет 12,5-26,5% (вес/вес) от общего веса геля.
  14. 14. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-12, характеризующийся тем, что количество воды в геле составляет предпочтительно 24,9% (вес/вес) от общего веса геля.
  15. 15. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-14, характеризующийся тем, что количество этанола в геле составляет 4,0-6,0% (вес/вес) от общего веса геля.
  16. 16. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-14, характеризующийся тем, что количество этанола в геле составляет предпочтительно 5,0% (вес/вес) от общего веса геля.
  17. 17. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-16, характеризующийся тем, что соотношение воды и этанола в геле составляет 5:1-3:1.
  18. 18. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-17, характеризующийся тем, что количество бензилового спирта в геле составляет 0,5-1,5% (вес/вес) от общего веса геля.
  19. 19. Жидкокристаллический гель по любому из пп.1-17, характеризующийся тем, что количество бензилового спирта в геле составляет предпочтительно 1,0% (вес/вес) от общего веса геля.
  20. 20. Трансдермальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что композиция состоит из эстрогенового и прогестинового компонентов, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты воду, этанол и бензиловый спирт.
  21. 21. Композиция по п.20, характеризующаяся тем, что эстрогеновым компонентом является эстрадиол.
  22. 22. Композиция по п. 21, характеризующаяся тем, что количество эстрадиола составляет 0,001-0,7% от общего веса композиции.
  23. 23. Композиция по любому из пп. 20-22, характеризующаяся тем, что прогестиновым компонентом является гестоден.
  24. 24. Композиция по п.23, характеризующаяся тем, что количество гестодена составляет 0,001-0,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
  25. 25. Композиция по любому из пп.20-22, характеризующаяся тем, что прогестиновым компонентом является этоногестрел.
  26. 26. Композиция по п.25, характеризующаяся тем, что количество этоногестрела составляет 0,0010,7% (вес/вес) от общего веса композиции.
  27. 27. Композиция по любому из пп.20-22, характеризующаяся тем, что прогестиновым компонентом является левоноргестрел.
    - 42 009900
  28. 28. Композиция по п.27, характеризующаяся тем, что количество левоноргестрела составляет 0,0010,05% (вес/вес) от общего веса композиции.
  29. 29. Способ лечения путем трансдермальной гормональной заместительной терапии, характеризующийся тем, что фармацевтическая композиция состоит из эстрогенового и прогестинового компонентов, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воды, этанола и бензилового спирта и наносится на обрабатываемую поверхность.
  30. 30. Способ по п.29, характеризующийся тем, что применяется гормональная замещающая терапия:
    а) для лечения средних и тяжелых вазомоторных симптомов, приливов, ночного потоотделения и усиленных сердцебиений, обусловленных дефицитом эстрогена в период постменопаузы;
    б) для лечения симптомов урогенитальной атрофии, вагинальной сухости, периодически повторяющихся вагинитов, повторяющихся циститов, болезненного полового акта и недержания мочи, обусловленных дефицитом эстрогена в период постменопаузы;
    в) для лечения психических симптомов и уменьшения их физического проявления, выражающегося как слабость, тревожность, паника, раздражительность, летаргия, депрессия, расстройства настроения, нарушение сна, проблемы с памятью, трудности в умственной концентрации и пониженное либидо, обусловленные дефицитом эстрогена в период постменопаузы;
    г) для лечения эстрогеновой недостаточности, обусловленной первичной недостаточностью функции яичников или кастрацией;
    д) для лечения дисменореи, относящейся к гормональным расстройствам без органических изменений и с гипопластическим эндометрием;
    е) для профилактики остеопороза в период постменопаузы;
    ж) для уменьшения размера миомы матки и для лечения кровотечений у женщин в период постменопаузы;
    з) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы при нестабильной гипертензии;
    и) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с триглицеридемией;
    к) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с историей тромбоэмболии;
    л) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с гиперадрогенными симптомами (адрогенный тип алопеции, гирсутизм);
    м) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин в ранний послеоперационный период при хирургической менопаузе;
    н) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с диабетом 2 типа;
    о) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, с непереносимостью побочных эффектов орального введения лекарств;
    п) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин с непереносимостью побочных эффектов, ассоциированных с трансдермальными пластырями;
    р) для облегчения симптомов дефицита эстрогена в период постменопаузы у женщин, с непереносимостью побочных эффектов, обусловленных использованием трансдермальных гелей, основанных на спирте.
  31. 31. Трансдермальная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что композиция состоит из одного или более активных компонентов, а также жидкокристаллического геля, содержащего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат, и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  32. 32. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой ондансетрон.
  33. 33. Композиция по любому из пп.31 и 32, характеризующаяся тем, что количество ондансетрона составляет 0,001-1,2% (вес/вес) от общего веса композиции.
  34. 34. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой тербинафин.
  35. 35. Композиция по любому из пп.31 и 34, характеризующаяся тем, что количество тербинафина составляет 0,001-2% (вес/вес) от общего веса композиции.
  36. 36. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой флуконазол.
  37. 37. Композиция по любому из пп.31 и 36, характеризующаяся тем, что количество флуконазола составляет 0,001-2,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
  38. 38. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой метронидазол.
  39. 39. Композиция по любому из пп.31 и 38, характеризующаяся тем, что количество метронидазола
    - 43 009900 составляет 0,001-0,9% (вес/вес) от общего веса композиции.
  40. 40. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой фентанил.
  41. 41. Композиция по любому из пп.31 и 38, характеризующаяся тем, что количество фентанила составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
  42. 42. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой нандролон деканоат.
  43. 43. Композиция по любому из пп.31 и 42, характеризующаяся тем, что количество нандролон деканоата составляет 0,001-4,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
  44. 44. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой нестрон.
  45. 45. Композиция по любому из пп.31 и 44, характеризующаяся тем, что количество нестрона составляет 0,001-2,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
  46. 46. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой норэтистерон.
  47. 47. Композиция по любому из пп.31 и 46, характеризующаяся тем, что количество норэтистерона составляет 0,001-0,5% (вес/вес) от общего веса композиции.
  48. 48. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой эперизон.
  49. 49. Композиция по любому из пп.31 и 48, характеризующаяся тем, что количество эперизона составляет 0,001-0,8% (вес/вес) от общего веса композиции.
  50. 50. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой толперизон.
  51. 51. Композиция по любому из пп.31 и 50, характеризующаяся тем, что количество толперизона составляет 0,001-2,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
  52. 52. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой винпоцетин.
  53. 53. Композиция по любому из пп.31 и 52, характеризующаяся тем, что количество винпоцетина составляет 0,001 и 0,6% (вес/вес) от общего веса композиции.
  54. 54. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой кетамин.
  55. 55. Композиция по любому из пп.31 и 54, характеризующаяся тем, что количество кетамина составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
  56. 56. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой винкристин.
  57. 57. Композиция по любому из пп.31 и 56, характеризующаяся тем, что количество винкристина составляет 0,001-1,0% (вес/вес) от общего веса композиции.
  58. 58. Композиция по п.31, характеризующаяся тем, что активный компонент представляет собой вибластин.
  59. 59. Композиция по любому из пп.31 и 58, характеризующаяся тем, что количество винбластина составляет 0,001-0,1 % (вес/вес) от общего веса композиции.
  60. 60. Способ лечения путем трансдермальной противорвотной терапии в период проведения сильной химиотерапии, вызывающей рвоту, и хирургических вмешательств, характеризующийся тем, что назначают фармацевтическую композицию, состоящую из ондансетрона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт, наносят на обрабатываемую поверхность.
  61. 61. Способ лечения путем трансдермальной противогрибковой терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из тербинафина, а также жидкокристаллический гель, включающей полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  62. 62. Способ лечения путем трансдермальной противогрибковой терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из флуконазола, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  63. 63. Способ лечения путем трансдермальной противогрибковой и антибиотической терапии против грибов и трихомонад, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из метронидазола, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  64. 64. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии болевых синдромов и другой острой боли, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтиче
    - 44 009900 скую композицию, состоящую из фентанила, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  65. 65. Способ лечения путем трансдермальной гормональной замещающей терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из нандролон деканоата, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  66. 66. Способ лечения путем трансдермальной гормональной замещающей и анаболической терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из несторона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  67. 67. Способ лечения путем трансдермальной гормональной замещающей и анаболической терапии, характеризующийся тем, что на на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из норэтистерона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  68. 68. Способ лечения путем трансдермальной расслабляющей мышцы терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из эперизона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  69. 69. Способ лечения путем трансдермальной расслабляющей мышцы терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из толперизона, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  70. 70. Способ лечения путем трансдермальной церебральной метаболической и улучшающей микроциркуляцию терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из винпоцетина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  71. 71. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из кетамина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  72. 72. Способ лечения путем трансдермальной анальгезирующей терапии за счет разрушения нервных окончаний, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из винкристина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
  73. 73. Способ лечения путем трансдермальной терапии за счет разрушения нервных окончаний, характеризующийся тем, что на обрабатываемую поверхность наносят фармацевтическую композицию, состоящую из винбластина, а также жидкокристаллического геля, включающего полиоксиэтиленглицерилтриолеат, пропиленгликоль, изопропилмиристат и соль или комплекс гиалуроновой кислоты, воду, этанол и бензиловый спирт.
EA200600750A 2003-10-09 2004-10-06 Трансдермальная фармацевтическая композиция EA009900B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0303313A HUP0303313A2 (hu) 2003-10-09 2003-10-09 Transzdermális gyógyszerkészítmények
PCT/HU2004/000092 WO2005032514A1 (en) 2003-10-09 2004-10-06 Transdermal pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600750A1 EA200600750A1 (ru) 2006-08-25
EA009900B1 true EA009900B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=90001702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600750A EA009900B1 (ru) 2003-10-09 2004-10-06 Трансдермальная фармацевтическая композиция

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7728042B2 (ru)
EP (1) EP1673063B1 (ru)
JP (1) JP4884223B2 (ru)
AT (1) ATE383849T1 (ru)
DE (1) DE602004011374T2 (ru)
DK (1) DK1673063T3 (ru)
EA (1) EA009900B1 (ru)
ES (1) ES2300820T3 (ru)
HU (1) HUP0303313A2 (ru)
NO (1) NO20062053L (ru)
PL (1) PL1673063T3 (ru)
RS (2) RS51764B (ru)
WO (1) WO2005032514A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050238672A1 (en) * 2004-04-27 2005-10-27 Nimni Marcel E Antifungal drug delivery
EP1878425A4 (en) * 2005-04-28 2009-08-26 Japan Science & Tech Agency TRANSDERMAL ABSORPTION ACCELERATOR
FR2900575B1 (fr) * 2006-05-05 2008-10-17 Anteis Sa Gel biocompatible a liberation controlee, son procede de preparation et son utilisation
HUP0700828A2 (en) * 2007-12-20 2010-01-28 Richter Gedeon Nyrt Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination
ES2326721B1 (es) * 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
WO2010069519A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
EP2542241B1 (en) * 2010-03-02 2016-04-27 Fervent Pharmaceuticals, LLC Methods and compositions for treating or preventing symptoms of hormonal variations
US8461102B2 (en) 2010-03-02 2013-06-11 George E. Royster, JR. Methods and compositions for treating and preventing symptoms of hormonal variations
AU2011292044A1 (en) 2010-08-18 2013-04-04 Del Mar Pharmaceuticals Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol
US9114258B2 (en) 2011-01-04 2015-08-25 Kato Medical Systems Llc Electrokinetic nerve stimulator
EP3795145A3 (en) 2011-08-17 2021-06-09 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
KR20210048608A (ko) 2012-01-20 2021-05-03 데니스 엠. 브라운 다형교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 신생종양 질환 및 암 줄기세포의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 유사체를 비롯한 치환된 헥시톨의 용도
US9814693B2 (en) 2012-05-09 2017-11-14 Delmar Pharmaceuticals, Inc. Veterinary use of dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, and dibromodulcitol to treat malignancies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
KR102427777B1 (ko) 2012-06-26 2022-08-01 델 마 파마슈티컬스 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
CN107582544A (zh) 2012-08-24 2018-01-16 英特格拉斯疗法有限公司 用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
HU230989B1 (hu) * 2013-01-17 2019-08-28 Gd Photonics Kft. Készítmény az UVB-fényterápia hatékonyságának fokozására, eljárás annak előállítására és alkalmazása
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
WO2014175302A1 (ja) * 2013-04-24 2014-10-30 あすか製薬株式会社 無定形レボノルゲストレル、固体分散体及びそれらの製造方法
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
RU2016141135A (ru) 2014-07-29 2018-08-28 Терапьютиксмд, Инк. Трансдермальный крем
CN104725370B (zh) * 2015-03-19 2017-03-01 天津大学 一种长春西汀管状晶体及制备方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
CN112426403B (zh) * 2020-12-09 2021-09-17 南京天纵易康生物科技股份有限公司 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968539A (en) * 1987-12-01 1990-11-06 Lion Corporation Liquid crystal membrane
EP0509761A1 (en) * 1991-04-15 1992-10-21 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. Transdermal composition containing selegiline
US20030049280A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 Egbaria Kamel F. Spontaneous emulsions containing cyclosporine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458774B1 (en) * 1989-02-24 2002-10-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
IT1248666B (it) * 1990-05-30 1995-01-26 Fidia Spa Gel in forma di film autosupportanti altamente idrati, processo per laloro preparazione e impiego nella terapia di lesioni e/o patologie cutanee
TW218849B (ru) * 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
US5326566A (en) * 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
CA2445086C (en) * 2001-05-01 2008-04-08 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions
CA2448273C (en) * 2001-05-23 2010-06-29 Christian Franz Holinka Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
JP2003063996A (ja) * 2001-08-23 2003-03-05 禎秀 ▲廣▼▲崎▼ 皮膚外用剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968539A (en) * 1987-12-01 1990-11-06 Lion Corporation Liquid crystal membrane
EP0509761A1 (en) * 1991-04-15 1992-10-21 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. Transdermal composition containing selegiline
US20030049280A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 Egbaria Kamel F. Spontaneous emulsions containing cyclosporine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TYLE P: "LIQUID CRYSTALS AND THEIR APPLICATIONS IN DRUG DELIVERY" ROSOFF, M. (ED.). CONTROLLED RELEASE OF DRUGS: POLYMERS AND AGGREGATE SYSTEMS. XI+315P. VCH PUBLISHERS, INC.: NEW YORK, NEW YORK, USA; VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH: WEINHEIM, WEST GERMANY. ILLUS, 1989, pages 125-162, XP009042882 ISSN: 0-89573-321-8 3-527-26797-2 the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера

Also Published As

Publication number Publication date
PL1673063T3 (pl) 2008-06-30
US7728042B2 (en) 2010-06-01
RS20060249A (en) 2008-06-05
DK1673063T3 (da) 2008-05-19
ES2300820T3 (es) 2008-06-16
WO2005032514A1 (en) 2005-04-14
EP1673063A1 (en) 2006-06-28
EA200600750A1 (ru) 2006-08-25
NO20062053L (no) 2006-05-08
DE602004011374T2 (de) 2009-01-08
ATE383849T1 (de) 2008-02-15
RS51764B (en) 2011-12-31
EP1673063B1 (en) 2008-01-16
US20070264345A1 (en) 2007-11-15
JP2007508287A (ja) 2007-04-05
JP4884223B2 (ja) 2012-02-29
DE602004011374D1 (de) 2008-03-06
HUP0303313A2 (hu) 2005-07-28
HUP0303313D0 (en) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009900B1 (ru) Трансдермальная фармацевтическая композиция
Kreilgaard Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery
JP4825305B2 (ja) 経皮吸収製剤
RU2207843C2 (ru) Эмульсионный лосьон с активным витамином d3
US20210338693A1 (en) Gel Compositions for Transdermal Delivery to Maximize Drug Concentrations in the Stratum Corneum and Serum and Methods of Use Thereof
JP7250689B2 (ja) 活性化合物のための局所送達系
TWI393576B (zh) 供雄激素透黏膜投予用的呈膜形式之黏膜黏著性藥學組成物
JP2002513748A (ja) ゲル化性薬剤組成物
JP2014508796A (ja) 脂質ナノ粒子とコルチコステロイドまたはビタミンｄ誘導体とを含む組成物
Gupta et al. Semisolid dosage forms for dermatological application
BRPI0614625A2 (pt) composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto estrogênico, sistema de distribuição de estrogênio vaginal, uso de uma composição e kit que compreende uma pluralidade de cremes vaginais
Nawaz et al. Formulation and in vitro evaluation of clotrimazole gel containing almond oil and tween 80 as penetration enhancer for topical application
JP2022160591A (ja) 皮膚疾患を治療するためのフェノルドパム局所製剤
JPH09255565A (ja) 皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチ
Walters et al. Dermatological formulation and transdermal systems
JP2005516931A (ja) シクロスポリンを含む医薬製剤およびその使用
DE10019171A1 (de) Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
DE60101206T2 (de) Transdermale verabreichung von lasofoxifen
DE19825856A1 (de) Topische Arzneimittelzubereitung
CN108324687B (zh) 一种特立氟胺微乳、制备方法及应用
Suriyaamporn et al. Fabrication of controlled-release polymeric microneedles containing progesterone-loaded self-microemulsions for transdermal delivery
JP2024507011A (ja) エマルション組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用
Ingle et al. A brief review onemulgel-a novel topical drug delivery system
Krishnaiah et al. Studies on the transdermal delivery of nimodipine from a menthol-based TTS in human volunteers
Vlaia et al. TOPICAL W/O/WDOUBLE EMULSIONS OF PIROXICAM: IN VITRO DRUG RELEASE STUDY

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU