DE602004011374T2 - Transdermale pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Flüssigkristallgel, das Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Östogen- und einer Progestin-Komponente sowie aus einem Flüssigkristallgel, das Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die Perkutane Hormonersatztherapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Östrogen- und einer Progestin-Komponente sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt wird.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Perkutane pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer oder mehreren aktiven Wirkstoffkomponenten (unter anderem Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metronidazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nestoron, Norethisteron, Eperison, Tolperison, Vinpocetin, Ketamin, Vincristin, Vinblastin) sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für Perkutane Therapien, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer oder mehreren aktiven Wirkstoffkomponenten (unter anderem Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metronidazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nestoron, Norethisteron, Eperison, Tolperison, Vinpocetin, Ketamin, Vincristin, Vinblastin) sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Eine dermatologische Anwendung von Flüssigkristallsystemen als wertvolle und potentielle Salbengrundlage wurde zuerst von S. Wahlgreen et al. im Jahre 1984 vorgeschlagen (J. Pharm. Sci., Bd. 73, 1984, S. 1484).
  • Die Anwendung von Flüssigkristall- und Mikroemulsionssystemen in der Arzneimittelformulierung wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben. Das Konzept einer Mikroemulsion und eines Mikroemulsionsgels wurde von E. Nürnberg und Mitarbeitern (Dtsch. Apoth. Ztg., Bd. 123, 1983, S. 1933; Pharm. Ind., Bd. 48, 1986, S. 1191; Pharm. Acta. Helv., Bd. 65, 1990, S. 105) geklärt, und die Anwendbarkeit dieser Systeme bei der Arzneimittelformulierung wurde auch hervorgehoben.
  • Die Charakterisierung von Mikroemulsionen und Mikroemulsionsgelen durch rheologische Untersuchungen und der physikalisch-chemische Hintergrund ihrer Formulierung wurde von M. Stupar und Mitarbeitern erarbeitet (Pharmazie, Bd. 41, 1986, S. 516).
  • In einer Monographie von P. Tyle und Mitarbeitern von 1989 sind die Techniken einer kontrollierten Arzneimittelabgabe gesammelt, klassifiziert und veröffentlicht (Hrsg.: M. Roshoff; Controlled Release of Drugs: Polymers and aggregate Systems, VCH Publishers Inc., 1989, S. 125–162; Liquid Crystals and Their Application in Drug Delivery). Die Monographie behandelt Flüssigkristallsysteme (wenn oberflächenaktive Mittel spezifische Aggregate bilden), ihre Klassifizierung, Möglichkeiten wie auch ihre Stabilität und Anwendungen.
  • Surfactants sind oberflächenaktive Mittel oder kapillaraktive Mittel, die aus einem polaren und nicht-polaren Teil innerhalb derselben organischen Verbindung bestehen. Es ist wichtig, daß diese zwei Teile asymmetrisch positioniert sind. Üblicherweise senken Surfactants die Oberflächenspannung von Wasser deutlich und werden als Emulgatoren, Feuchthaltemittel und Solubilisierungshilfsstoffe in einer Arzneimittelformulierung verwendet.
  • Cosurfactants sind organische Moleküle, die keine oder viel niedrigere Oberflächenaktivität als Surfactants haben, unterstützen aber ihre Funktion und so kann die Menge an Surfactants verringert werden.
  • Surfactants sind physiologisch nicht indifferent und können in höherer Konzentration die Haut wie auch die Schleimhaut schädigen.
  • Systeme, die von oberflächenaktiven Mitteln produziert werden, werden üblicherweise in Zwei- oder Mehrkomponentensysteme eingeteilt.
  • Zweikomponentensysteme bestehen aus einem oder zwei Surfactants und einem Lösungsmittel (üblicherweise Wasser) und können als Systeme mit niedrigem oder hohem Assoziierungsgrad klassifiziert werden. Flüssigkristalle fallen bezüglich der Assoziation zwischen diese.
  • Micellen, Umkehrmicellen und Polymermicellen sind Systeme mit einem niedrigen Assoziationsgrad. Biologische Membranen und Lipoproteine sind Systeme mit hohem Assoziationsgrad. Flüssigkristallsysteme haben einen niedrigen Assoziationsgrad (S. P. Vyas et al., Pharmazie, Bd. 52, 1997, S. 259). Ihre Anordnung ist identisch mit der von kristallinen Feststoffen.
  • In Abhängigkeit von der Konzentration des Lösungsmittels werden verschiedene Systeme gebildet. Diese Systeme werden nach G. H. Brown und J. J. Wolken (Liquid Crystals and Biological Structures, Academic Press, New York, 1979) wie folgt klassifiziert:
    0% Wasser kristalliner Zustand, kompakte feste
    Substanz,
    5–22% Wasser lamellarer Flüssigkristallzustand,
    23–40% Wasser Flüssigkristallzustand, angeordnet in
    kubischen Gittern,
    34–80% Wasser Flüssigkristallzustand, hexagonale Phase,
    30–99,9% Wasser micelläre Lösung
  • Mikroemulsionen und Mikroemulsionsgele sind Mehrkomponentensysteme (wenigstens 3, üblicherweise 4 Komponenten). Es gibt eine hohe Ähnlichkeit zwischen Mikroemulsionen und Flüssigkristallen, allerdings unterscheiden sich ihre Zusammensetzungen voneinander. Mikroemulsionen bestehen aus wenigstens drei Komponenten: einem Surfactant (gelegentlich kombiniert mit einem Cosurfactant), Öl und Wasser. Mikroemulsionen sind gemäß der Definition von E. Nürnberg fluide, klare, transparente, isotrope, thermodynamisch stabile Systeme (Pharm. Acta. Helv., Bd. 65, 1990, S. 105). Sie enthalten wenigstens ein Surfactant, häufiger das Gemisch aus zwei Surfactants und bestehen aus zwei nicht miteinander mischbaren oder partiell mischbaren Flüssigkeiten. Ihre Existenz erfordert ein kritisches Verhältnis der drei Komponenten.
  • Mikroemulsionsgele behalten ihre Gestalt bei Raumtemperatur bei, allerdings sind sie streichfähige und üblicherweise viskoelastische Systeme mit hoher Viskosität. Sie bestehen aus einem Surfactant, einem Cosurfactant, Öl als lipophile Komponente und Wasser. Makroskopisch zeigen sie Transparenz oder leichte Opaleszenz. Mikroemulsionsgele sind optisch isotope und thermodynamisch stabile Systeme.
  • Mikroemulsionen und Mikroemulsionsgele werden bei einer bestimmten relativen Menge des Surfactants (gelegentlich kombiniert mit Cosurfactant) des Öls und des Wassers gebildet.
  • Die relativen Mengen, die für Bildung von Mikroemulsionen und Mikroemulsionsgelen erforderlich sind, können durch Phasendiagramme bestimmt werden. Die Regionen dieser ternären Phasendiagramme zeigen das System und die Struktur, die bestimmten relativen Mengen der drei Komponenten entsprechen. Die drei Seiten des Dreiecks zeigen die Konzentration des Surfactants und des Cosurfactants zusammen, die Konzentration der Ölphase bzw. die der Wasserphase. Der Konzentrationsbereich der Komponenten, der in der Bildung einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsionsgels resultiert, kann experimentell auf der Basis des Diagramms bestimmt werden.
  • Die Charakteristika der Mikroemulsionssysteme (optische Isotropie oder Anisotropie, Struktur, Viskosität sowie Stabilität) können durch optische, rheologische und thermoanalytische Techniken untersucht werden.
  • Die molekulare Anordnung (kristallartige Eigenschaften) können durch die Anwendung eines Polarisationsmikroskops bewiesen werden. Als Beweis für den Flüssigkristallzustand wird ein typisches Interferenzmuster ("Malteser Kreuz") durch ein Bildmikroskop mit hoher Vergrößerung und mit Computeranschluß gezeigt.
  • Die kohärente Struktur kann durch eine rheologische Technik bewiesen werden, und das Vorliegen von Flüssigkristallen kann durch ein relativ einfaches Verfahren quantitativ beschrieben werden (F. Schambil und Mitarbeiter: Fette und Öle, Bd. 144, 1988, S. 295). Durch Erhöhen der Surfactantkonzentration in Lösung erfolgt bei einer gegebenen Konzentration eine dramatische Viskositätserhöhung.
  • Eine Hormonersatztherapie (hormone replacement therapy, HRT) involviert die Verabreichung von Östrogen sowie die der Kombination von Östrogen und Progestin für die Behandlung des Menopausensyndroms und für die Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und Osteoporose. Die Hormone, die als Medikation in der HRT gegeben werden, sind den weiblichen Sexualhormonen, die vor der Menopause produziert werden, ähnlich. Die HRT, die während der oder zu Beginn der Menopause angewendet wird, stellt das physiologische Gleichgewicht von weiblichen Sexualhormonen, d. h. Östrogenen und Progestinen, wieder her. Folglich werden die Plasmakonzentrationen an Sexualhormonen normalisiert und auf die Konzentration der reproduktiven Jahre durch Medikation erhöht und dadurch werden somatische und emotionale Beschwerden gelindert. HRT wurde seit den 95igern als wirksame Behandlung des Menopausensyndroms angewendet.
  • Die Vorteile der Anwendung einer HRT in der Menopause wurden von C. Christiansen (Maturitas, Bd. 38, Suppl. 1 2001) zusammengefaßt. Frühe Symptome des Menopausensyndroms, vasomotorische Beschwerden, Hitzewallungen und psychische Störungen wie auch die Symptome, die durch Östrogendefizienz bedingt sind, zum Beispiel vaginale Trockenheit, schmerzvoller Sexualverkehr, häufiges und dringendes Bedürfnis zu urinieren als Folge von Schleimhautveränderungen im unteren Harntrakt wie auch unterschiedliche Beschwerden des Harntrakts, werden innerhalb eines kurzen Zeitraums durch eine HRT beseitigt. Außerdem wird durch eine HRT Harninkontinenz nach der Menopause gelindert.
  • Neben einer symptomatischen Verbesserung hat eine HRT im Fall einer Langzeitanwendung zusätzliche Vorteile: Prävention der Entwicklung von Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen, Alzheimer-Erkrankung und Kolonkrebs sowie der Verbesserung der Lebensqualität bei Frauen nach der Menopause.
  • Die Anwendung von Progestinen in einer HRT hat in erster Linie eine Schutzrolle. Außer daß sie zur Verringerung einiger Symptome beitragen, sowie ihrer gelegentlichen Verabreichung allein ist die Anwendung von Progestinen in erster Linie durch ihren Schutz vor den Nebenwirkungen von Östrogenen gerechtfertigt. Ihre Verabreichung ist obligatorisch, um vor der proliferativen Wirkung im Endometrium zu schützen wie auch vor der Wirksamkeit von Östrogenen zur Erhöhung des Risikos von sekundärem Endometriumkarzinon zu schützen.
  • In einer HRT werden Progestine in sequentieller oder kontinuierlicher Art verwendet. Beide Therapieformen sind für den Endometriumschutz wirksam. Eine sequentielle Therapie involviert eine Entzugsblutung, die einer Menstrualperiode ähnelt, da die Verabreichung das Muster der Plasmalevel von Hormonen bei Frauen im fruchtbaren Altern kopiert. Das Progestin wird für eine definierte Anzahl von Tagen des Menstruationszyklus in höherer Dosis als in der kontinuierlichen kombinierten Verabreichung gegeben. In diesem Fall treten die unerwünschten Wirkungen von Progestinen (Nausea, Empfindlichkeit der Brust, Spannungen der Brust, Kopfweh, Entzugsblutungen) häufiger auf. Eine Menstruationsblutung kann durch HRT, das mittels einer kontinuierlichen kombinierten Verabreichung von kleinen Dosen an Progestinen durchgeführt wird, eliminiert werden, und auf diese Weise können Nebenwirkungen, die durch Progestine verursacht werden, gelindert werden.
  • Für eine HRT werden natürliche Östrogene (Estradiol, Östron, Östronsulfat, Östriol) wie auch konjugierte und Pferde-Östrogene verwendet; die meisten der letztgenannten werden durch chemische Synthese produziert.
  • Estradiol ist das wirksamste Östrogen. Die Wirksamkeit von Östron ist um 50 bis 70% niedriger; Östriol ist unter den drei klassischen Östrogenen das am wenigsten wirksame, seine Aktivität beträgt im Vergleich zu der von Estradiol 10%.
  • Die Wirkungen von Östrogenen wurden von R. J. Ruggiero und E. Likis (J. Midwifery Womens Health, Bd. 47, 2002, S. 130) beschrieben. Östrogene führen sowohl kurzwirkende Wirkungen mittels nicht-genomischer Mechanismen als auch späte Wirkungen, die durch die Vermittlung von genomischen Mechanismen stattfinden, durch. Es wird angenommen, daß Östrogene durch die Regulierung der Genexpression wirken. Östrogene, die in die Zellen von auf Östrogen ansprechenden Geweben (Brust, Hypothalamus, Hypophyse) eintreten, werden an intrazelluläre Rezeptoren gebunden. Östrogen-Rezeptoren gehören zu der Superfamilie von Kernhormonrezeptoren und Wechselwirken mit spezifischen Nukleotidsequenzen der beeinflußten Gene. Die letztgenannten erhöhen die Transkription des regulierten Gens. Östrogenwirkung in bestimmten Geweben wird hauptsächlich in einer direkten Aktivierung eines oder mehrerer Gene manifestiert (zum Beispiel in der scharfen Zunahme bei der Synthese und/oder Sekretion von Proteinen). Im Fall von komplexeren Reaktionen (endometriale Proliferation, Zunahme der Knochensubstanz) beginnt der Östrogen-Rezeptor die Transkription einer begrenzten Zahl von komplizierten "schnell-reagierenden" Genen, und die gebildeten Produkte initiieren eine Reihe von Sekundärereignissen, die in einer Gewebereaktion resultieren. Die akute, nicht-genomische Wirkung von Estradiol wird durch die Östrogen-Rezeptoren der Plasmamembran vermittelt.
  • Im Verlauf einer HRT ist das verabreichte Estradiol fähig, alle physiologischen Wirkungen von endogenem Estradiol zu ersetzen. In einer HRT angewendetes Estradiol erhöht die zervikale Sekretion, die endometriale Proliferation wie auch den Myometriumtonus. Frühe Symptome einer Östrogendefizienz, vasomotorische Symptome, Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen wie auch Herzrasen (Palpitation) werden beseitigt. In einer HRT angewendetes Estradiol führt seine günstige Wirkung auf psychische Störungen durch Erhöhung der endogenen Opioidproduktion, die Verdrängung von an Plasmaproteine gebundenem Tryptophan sowie durch Verringerung der erhöhten Monoaminooxidase-Aktivität im ZNS durch. Eine in einer HRT angewandte Estradiol-Therapie wirkt auf die Östrogen-Rezeptoren des Urogenitaltrakts und verringert daher die Vaginitis im Alter, urethrale Insuffizienz, das Auftreten von schmerzvollem Sexualverkehr wie auch Harninkontinenz nach der Menopause, nämlich die Atrophie der Schleimhaut des Urogenitaltrakts.
  • Eine wichtige physiologische Wirkung von Östrogenen ist die Inhibierung der Aktivierung der metabolischen Einheit von Knochengewebe. Östrogen inhibiert die Synthese von Interleukinen (IL), die in Knochenbildenden Osteoblasten gebildet werden und die Resorption von Knochen effizient stimulieren. Außerdem inhibiert Östrogen die Aktivität von IL-6 und retardiert die Knochenresorption-stimulierende Wirkung von Parathyroidhormon auf Rezeptorlevel, wobei letztgenanntes vermutlich mit seiner Wirkung auf Interleukine verbunden ist. Der Metabolismus von Mineralien wird auch durch die systemischen Effekte von Östrogenen beeinflußt und hierdurch wird die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase unterstützt. Unter anderem intensivieren sie die Wirkung des hydroxylierenden Enzyms, das Vitamin D zu 1,25-Dihydroxy-cholecalciferon in der Niere aktiviert.
  • Die nachteiligen Folgen der Menopause werden durch Estradiol, das in einer HRT angewendet wird, über einen komplexen Mechanismus aufgehoben. Eine Hormon-vermittelte Vasodilatation wird innerhalb von wenigen Minuten nach der Verabreichung von Estradiol induziert. Die Expression von Genen, die für verschiedene vasodilatatierende Substanzen codieren, kann erhöht werden, die Lipidzusammensetzung von Plasma kann in günstiger Weise modifiziert werden und dadurch kann das Fortschreiten von Arteriosklerose durch die Estradiol-Effekte mit längerer Latenz moderat gemacht werden. Die Gesamtcholesterin- und LDL(low-density lipoproteins)-Plasmalevel werden gesenkt, die HDL-Cholesterin(high-density lipoproteins)-Level, speziell der der HDL2-Fraktion, werden durch Estradiol erhöht. Der Anstieg des HDL-Cholesterin-Levels wird der Inhibierung der Aktivität von hepatischer Lipase zugeschrieben. Die Senkung des LDL-Cholesterin-Levels ist durch die Erhöhung der Cholesterinaufnahme aus dem Plasma als Folge der Erhöhung der LDL-Rezeptorexpression sowohl in Leber- als auch in peripheren Geweben bedingt.
  • Der plasmatische Triglycerid-Level könnte durch oral verabreichte Östrogene infolge der Zunahme der hepatischen Produktion von VLDL (very-low-density lipoproteins) erhöht werden. Außerdem wird auch die Bildung von Triglyceriden aus Kohlehydraten und freien Fettsäuren durch die Erhöhung der Empfindlichkeit von peripheren Geweben gegenüber Insulin begünstigt.
  • Als Folge des Östrogenersatzes wird das Blutlipid-Profil günstig verändert, sein Atherosklerose-induzierender Effekt wird nämlich verringert. Östrogene haben außerdem essentiell kardioprotektive Wirkungen, auch auf die Blutgerinnung (Antithrombin-Aktivität und/oder Plättchenaggregation wird verringert), auf den Kohlenhydratmetabolismus (Nüchtern-Blutzucker wird erhöht), auf den Blutdruck (Renin-Substratzufuhr wird erhöht) oder auf den Gefäßtonus (vermutlich durch Erhöhung der lokalen Prostacyclin-Produktion).
  • Die Nüchtern-Glucose- und -Insulinlevel bei nicht-diabetischen Frauen werden durch eine HRT gesenkt. Nach dem Klimakterium verbessert eine HRT die Empfindlichkeit von Geweben gegenüber Insulin bei Frauen, die an Diabetes Typ 2 leiden.
  • Die Hautatrophie von Frauen nach der Menopause bzw. dem Klimakterium ist das Resultat der Abnahme von Collagen und Hyaluronsäure in der Haut. Östrogen fungiert als Induktor der Hyaluronsäure-Synthase, daher wird die Synthese der Hyaluronsäure mit hohem Molekulargewicht bei einer HRT erhöht und der Wassergehalt des Bindegewebes der Haut wird erhöht.
  • Die Wirkungen von Progestinen, die in einer HRT angewendet werden, sind bei R. Sitruk-Ware (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Bd. 69, 1999. S. 185) zusammengefaßt. Die in einer HRT angewendeten Progestine üben ihre Wirkungen durch Bindung an spezifische Rezeptoren aus. Sie beeinflussen reproduktive Funktionen des weiblichen Organismus und die endometrialen Transformationen. Sie haben eine Wirkung auf den Knochenmetabolismus und erhöhen die Knochengewebe-konservierende Wirksamkeit von Östrogenen. Durch ihre metabolischen Effekte stimulieren Progestine die Aktivität von Lipoproteinlipase, die zu einer Lipidabscheidung führt, den LDL-C-Level erhöht und den HDL-C-Level senkt, was zu einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen führt. Das Östrogene entgegengesetzte Wirkungen haben, wird eine kardiovaskuläre Erkrankung verringernde Wirkung von Östrogenen durch Progestine vermindert. Es gibt keine adäquaten Daten, die angeben würden, ob das Brustkrebsrisiko durch Progestine erhöht wird oder nicht. Einige Daten weisen darauf hin, daß die Verabreichung von Progestinen in cyclischer Art das Risiko erhöht.
  • Von den Progestinen werden in einer HRT in großem Umfang Pregnan-Derivate (Medroxyprogesteronacetat) und 19-Nortestosteron-Derivate (Norethindron) verwendet. Es ist bekannt, daß das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen durch einen hohen HDL-Cholesterin-Level verringert wird und durch einen hohen LDL-Cholesterin-Level erhöht wird. Obgleich die Östrogen-Komponente von HRT-Präparaten den HDL-Cholesterin-Level und das HDL/LDL-Verhältnis erhöht, werden diese günstigen Effekte durch Progestine als Folge ihrer androgenen Wirkung abgeschwächt oder die Prozesse werden sogar in die ungünstige Richtung verschoben. Diese ungünstigen Wirkungen werden durch die Anwendung neuer, selektiver Progestin-Komponenten der zweiten und dritten Generation, die frei von androgenen Wirkungen sind (Gestoden, Etonogestrel, Levonorgestrel) eliminiert.
  • In einer HRT stellt die Anwendung von neuen und selektiven Progestinen, die frei von androgenen Wirkungen sind, sicher, daß es keine ungünstige Änderung im Verhältnisanteil von Plasmalipiden gibt, d. h. das günstige HDL/LDL-Verhältnis, das durch die Östrogen-Komponente induziert wird, wird aufrechterhalten (N. B. Sobel: Obstet. Gynecol. Clin. North Am., Bd. 21, 1994, S. 299). Innerhalb von HDL werden die Level der HDL2-Subfraktion nicht verringert, was unter dem Gesichtspunkt kardiovaskulärer Erkrankungen von herausragender Bedeutung ist und eine günstige Wirkung auf die Symptome von Hyperandrogenämie (Alopezie des androgenen Typs, Hirsutismus) hat.
  • Im Vergleich zu dem pharmakokinetischen Profil der oralen Verabreichung ist das der perkutanen Verabreichung (perkutane Gele, Pflaster) vorteilhafter (J. C. Stevenson: Maturitas, Bd. 33, 1999, S. 31). Im Fall einer oralen Einnahme ist eine höhere Dosis an Hormon erforderlich, da 90% der Hormone in weniger aktives Östron und konjugierte Metaboliten im Gastrointestinaltrakt und der Leber transformiert werden; daher wird der Plasmalevel von Östron höher als der von Estradiol. Im Fall einer perkutanen Verabreichung ist die Biotransformation in der Haut viel weniger umfangreich, daher kann das Hormon in niedrigeren Dosen aufgetragen werden und das Plasma Estradiol/Östron-Verhältnis ergibt den physiologischen Zustand vor dem Klimakterium. Wenn HRT-Präparate oral verabreicht werden, wird als Folge periodisch und abrupt hoher Plasmahormonlevel die Synthese von verschiedenen Proteinen (Renin-Substrat, Blutgerinnungsfaktoren) in der portalen Zirkulation induziert, welche für die beobachteten Nebenwirkungen verantwortlich ist. Im Fall einer perkutanen Anwendung einer HRT sollte betont werden, daß es keine Erhöhung der Renin-Substratsynthese oder keine Änderung in der Funktion des Blutgerinnungssystems gibt, Insulinmetabolismus und die Triglycerid-Level steigen nicht an. Diese Unterschiede verringern das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen im Fall einer perkutanen Anwendung, daher ist eine perkutane Verabreichung für einige Patienten günstig, zum Beispiel für Frauen, die an instabiler Hypertonie oder Hypertriglyceridämie leiden, sowie für Frauen mit einer Tromboembolie-Geschichte.
  • Was Brustkrebs angeht, so stellt eine perkutane Östrogenbehandlung in niedriger Dosis die höchste Sicherheit bereit, da die stimulierende Wirkung auf die Bildung von Metaboliten (die potentiell onkogen sein können) minimal ist.
  • Eine HRT wird mit Hilfe von Pflastern und Gelen angewendet. Die Auftragung von Pflastern, Hautreaktionen, die durch Reizung, Eryhthem, allergische Dermatitis manifestiert werden, verringern die Compliance von Patienten, und viele Frauen beenden die Anwendung einer HRT. Wenn ein perkutanes Gel angewendet wurde, war das Auftreten von Hautreaktionen viel geringer und die Patienten-Compliance war höher. Aus einem perkutanen Gel penetriert die erforderliche Hormonmenge die Haut rasch, dann akkumuliert sie in der äußeren corneierten Schicht ("Stratum corneum"), von wo eine kontinuierliche Absorption die erforderlichen Hormonlevel liefert.
  • Derzeit auf dem Markt befindliche perkutane Gele sind Estradiolenthaltende Einkomponentengele; daher sollte Progestin auf einem anderen Verabreichungsweg im Fall der Mehrheit der Frauen (solche mit intaktem Uterus) ersetzt werden, wobei diese Präparate verwendet werden, die bei einer oralen Behandlung in nachteiligen Wirkungen resultieren.
  • Darüber hinaus sind die perkutanen Gele auf dem Markt Gele auf Alkoholbasis.
  • Gele für eine perkutane Verabreichung von Steroiden wurden bereits früher in Patenten beschrieben, von denen die wichtigsten in der Liste unten angegeben sind. Allerdings unterscheiden sich alle diese Gele von den Flüssigkristallgelen gemäß der Erfindung.
  • Das französische Patent Nr. 2772270 umfaßt nur Estradiol für die Behandlung von nach der Geburt auftretender Depression. Das Gel enthält Carbomer, Triethanolamin und große Mengen an Ethanol und Wasser, etwa 45% bzw. 50%.
  • Das US-Patent Nr. 4559222 beschreibt eine transdermale Zusammensetzung, die nur Estradiol enthält. Die angewendete Matrix enthält Mineralöl, Polyisobutylen und kolloidales Siliciumdioxid.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 371496 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Estradiol, Ölsäure, lineares Alkohollactat, Dipropylenglykol oder m-Pyrrol-(N-methyl-2-pyrrolidon) enthält.
  • Das US-Patent Nr. 4956171 offenbart ein perkutanes System, das Estradiol, Saccharosecocoat und Methyllaurat enthält.
  • Das japanische Patent Nr. 2233621 offenbart ein Gel, das Estradiol und Monocaprylsäureester von Glycolsäuren enthält.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 409383 offenbart eine perkutane Zusammensetzung. Das Estradiol enthaltende Gel umfaßt in Wasser unlösliches Vinylpyrrolidon-Copolymer.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 137278 offenbart ein perkutanes Gel, das ein Steroid als aktives Agens enthält. Beispielhafte Steroidwirkstoffe umfassen Estradiol, Levonorgestrel oder Gestoden. Die Gelmatrix enthält vernetztes Silicium-Elastomer.
  • Das GB-Patent Nr. 2158355 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Estradiol oder Levonorgestrel als aktive Agentien dispergiert in einem Lösungsmittelgemisch von Propylenglykol und Glycerin enthalten kann.
  • Das deutsche Patent Nr. 3836862 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die eine große Menge an Kleber sowie Fettsäureester als die Absorption förderndes Mittel enthält. Steroidwirkstoffe umfassen Estradiol, Levonorgestrel, Gestoden und eine Kombination davon. Das auf diese Weise hergestellte Gel wird zum Füllen von Pflastern verwendet.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 367431 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Estradiol und ein Progestin enthält. Steroide werden in einem Gemisch aus 45 bis 55% Isopropylalkohol und Isobutylalkohol wie auch in einem Gel, das Wasser und Methylcellulose enthält, an die Haut abgegeben.
  • Das US-Patent Nr. 5019395 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die eine Kombination von Estradiol und Progesteron als aktive Agentien wie auch Propylenglykoldiester von Caprylsäure als Lösungsmittel, Kokosnußöl, Ethanol und Siliciumdioxid als Geliermittel enthält.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 587047 offenbart eine Zusammensetzung für eine HRT, die unter anderem Estradiol und Gestoden oder Levonorgestrel auch in Kombination enthält. Das Geliermittel ist Carboxyvinyl-Polymer.
  • Das deutsche Patent Nr. 4405898 offenbart eine Zusammensetzung für eine HRT, die unter anderem Estradiol und Gestoden oder Levonorgestrel, auch in Kombination, enthält. Das Gel enthält Dimethylisosorbid.
  • Das US-Patent Nr. 5453279 offenbart eine Zusammensetzung für eine HRT, die unter anderem Estradiol und Levonorgestrel, auch in Kombination, enthält. Das Gel enthält Dialkylcitrat, Decyl- oder Laurylalkohol sowie Propylenglykol.
  • Das Patent Nr. WO 9603119 offenbart eine Zusammensetzung für die Östrogen-Ersatztherapie, die Estradiol und Levonorgestrel, auch in Kombination, enthält. Das Gel enthält Acrylat als Kleber und Linolsäure.
  • Das Patent Nr. WO 9630000 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Estradiol und Norethindonacetat als aktive Agentien sowie Ethylcellulose, Isopropylmyristat und mehr als 70% Ethanol enthält, das einen flexiblen Film auf der Haut nach schneller Verdampfung bildet.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 811381 offenbart die Formulierung einer transdermalen bzw. perkutanen Zusammensetzung, die das Gemisch aus Östrogen und Progestin enthält. Estradiol wird als Östrogen-Komponente angewendet und in erster Linie Norethindolacetat, aber auch Progesteron, Medroxyprogesteron und Gestaden werden als Progestin-Komponente angewendet. Die Komponenten des Gels sind wie folgt: ein aliphatischer Alkohol mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen als das die Absorption förderndes Mittel, ein Diethylenglykolmonoalkylether, Acrylsäure-Polymer oder -Copolymer, Triethanolamin, Propylglykol sowie etwa 45% Ethanol und etwa 40% Wasser.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 9803156 offenbart eine lokale kosmetische Hormonersatzzusammensetzung, die ein Gemisch aus Östrogen und Progestin in Liposome eingekapselt enthält.
  • Das deutsche Patent Nr. 19701949 offenbart ein transdermales therapeutisches System zur Hormonabgabe unter anderem mit Estradiol als aktives Agens. Das Hydrogel enthält den Wirkstoff in einer festen Dispersion in Kombination mit einem Struktur-zersetzenden und einem Struktur-bildenden Additiv.
  • Die Patentanmeldung Nr. WO 9920257 offenbart einer perkutane Zusammensetzung, die das Gemisch aus Östrogen und Progesteron als aktive Agentien enthält. Die Komponenten des Gels sind Dioxolan- oder Dioxin-Derivat oder Acetal als Absorptionförderer sowie Propylenglykol, 34–75% Ethanol, Wasser und Cellulose als Verdickungsmittel.
  • Das US-Patent Nr. 5912009 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Laurylglykolsäure enthält, wobei Estradiol unter den aktiven Agentien aufgelistet ist.
  • Das französische Patent Nr. 2774595 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Estradiol enthält, die durch Anwendung des Gemisches einer Öl-in-Wasser-Emulsion und eines Ethers gebildet wird.
  • Das französische Patent 2777784 offenbart eine Hormonersatzzusammensetzung, in welcher eine Progesteron-Suspension in einer Lösung gebildet wird, die durch Lösen von Estradiol in einem lipophilen Mittel hergestellt wird.
  • In der Patentanmeldung Nr. WO 9962497 ist die offenbarte Zusammensetzung das Gemisch eines öligen und eines wäßrigen Gels. Estradiol wird in dem öligen Gel gelöst, Progesteron wird in dem wäßrigen Gel gelöst und ein Cellulose-Polymer wird zu dem Gemisch der Gele gegeben.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 656213 beschreibt eine Zusammensetzung zum Östrogenersatz nach der Menopause, die Natriumhyaluronat mit einer Molekularmasse von 150 000 bis 225 000 enthält und die für eine Person mit einem Körpergewicht von 70 kg eine höhere als eine 10 mg-Dosis bereitstellt.
  • Die Anwendung von perkutanen Gelen ist im Fall von weiteren aktiven Agentien, die in der vorliegenden Erfindung aufgelistet sind, selten. Der engste Stand der Technik ist wie folgt:
    Das Patent Nr. WO 2003013482 offenbart die Applikation eines perkutanen Pflasters, das Ondansetron in einem vernetzten Copolymerkleber enthält.
  • Die Patentanmeldung WO 2000047208 offenbart ein transdermales Pflaster, das Ondanstron als aktives Agens sowie 20 bis 80% Alkohol, 1 bis 50% eines Fettsäure-Derivats und 15 bis 80% Wasser enthält.
  • Das ungarische Patent Nr. 207795 offenbart eine topische Gel-Zusammensetzung, die Metronidazol als aktives Ingrediens und Geliermittel, zum Beispiel Cellulosen oder Acrylsäure-Polymere enthält und auf einen pH zwischen 3,0 und 4,25 gepuffert ist.
  • Das kanadische Patent Nr. 2423836 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Fentanyl als aktives Agens mit Acrylat-Copolymer enthält.
  • Das kanadische Patent Nr. 1325381 offenbart eine perkutane Zusammensetzung mit laminierter Struktur, die Fentanyl als aktives Agens enthält.
  • Das deutsche Patent Nr. 10141650 offenbart ein perkutanes Pflaster, das Fentalyl als aktives Agens enthält.
  • Die europäische Patentpublikation 710491 offenbart ein subdermales Implantat, das Nestoron als aktives Agens enthält.
  • Das US-Patent Nr. 6238284 offenbart ein perkutanes Pflaster, das Northisteron als aktives Ingrediens enthält.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 1197212 offenbart eine perkutane absorptive Klebezusammensetzung, die Norethisteron mit Styrol-Isopren-Styrol-Copolymer enthält.
  • Das japanische Patent Nr. 7267860 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, ein Pflaster, eine Salbe und eine Creme, die Eperison und Tolperison als aktive Agentien enthalten.
  • Die japanische Patent-Publikation Nr. 6211696 offenbart eine perkutane absorptive Zusammensetzung, die Eperison und Tolperison als aktive Agentien mit Di- und Tricarbonsäure oder vernetztem Polyvinylpyrrolidon enthält.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 454089 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Eperison und Tolperison als aktive Agentien mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon enthält.
  • Die europäische Patentpublikation Nr. 295411 offenbart eine perkutane Zusammensetzung, die Eperison und Tolperison als aktive Agentien mit dem Monoglycerid einer aliphatischen Säure und/oder einem Ester einer Milchsäure enthält.
  • Das US-Patent Nr. 2002028798 offenbart eine topische Cremezusammensetzung, die Ketamin als aktives Agens enthält.
  • Das neue Zink-Hyaluronsäure-Assoziat (Komplex) in der internationalen Patentanmeldung Nr. 9010020 erzielt Schutz für medizinische und kosmetische Anwendungen, unter anderem in Form von Gel, Creme oder Salbe. Pharmazeutische Gel-Zusammensetzungen des Standes der Technik und solche, die auf dem Markt sind, haben verschiedene Nachteile.
  • Ein solcher Nachteil ist der hohe Gehalt an Alkohol und/oder organischem Lösungsmittel, der Hautirritation verursacht. Die bekannten perkutanen Systeme, die aktive Wirkstoffe enthalten, die in Wasser schlecht löslich oder unlöslich sind, umfassen eine beträchtliche Menge an organischem Lösungsmittel. Das Verhältnis der organischen Phase in dem vollständigem Gel ist höher als 45% und gelegentlich kann es so hoch wie 70 oder sogar 75% sein. Es gibt eine solche Präparation, die 45 bis 55% mehrwertige Alkohole (Isopropylalkohol, Isobutylalkohol) als organische Lösungsmittel enthält.
  • Ein weiterer Vorteil bezieht sich auf die ästhetischen Merkmale der Formulierungen. Es gibt Produkte, die als Folge der angewendeten Additive nicht transparent sind. Diese Arten von Additiven involvieren kolloidales Siliciumdioxid, welches als ein die Viskosität erhöhendes Mittel angewandt wird, oder Methylcellulose, das in Wasser leicht quillt, aber eine leicht opaleszierende Formulierung ergibt.
  • Suspensionsformulierungen mit ungelösten aktiven Agentien können infolge der Inhomogenität der Partikel des aktiven Agenses inhomogen werden.
  • Eine unvollständige Lösung des aktiven Wirkstoffs aus der Gel-Formulierung ist ein anderes wichtiges Problem. Polymermatrizes können die Lösung erschweren und zu diesem unerwünschten Phänomen führen. Bestimmte Rahmen-bildende Materialien wie Carboxyvinyl-Polymer oder verschiedene Polymere auf Cellulose-Basis bilden nach der Verdampfung des Lösungsmittels einen Film, allerdings ist die perkutane Absorption des aktiven Wirkstoffs aus dieser Filmschicht ein Verfahren einer behinderten Diffusion.
  • Schließlich sind auch Lipogele, die oft verwendet werden, um die Lösung von aktiven Wirkstoffen mit schlechter Wasserlöslichkeit zu erleichtern, unvorteilhaft. Das unvorteilhafte Merkmal von Lipogelen besteht darin, daß sie beim Verteilen auf der Haut zu einer ölig-fettigen Wahrnehmung führen, da sie Hautporen bedecken und verstopfen, behindern sie die normale Hautatmung. Die Materialien mit einer solchen Wirkung umfassen Siliconöle, ölsäure-Derivate, aber auch Glycerin, welches sich eher klebrig als fettig anfühlt.
  • Mit dem Ziel, die oben aufgelisteten Probleme zu lösen, haben wir eine neue, moderne, perkutane pharmazeutische Gel-Zusammensetzung entwickelt, die im Stand der Technik noch nie aufgetreten ist.
  • Unser Ziel bestand auch darin, eine pharmazeutische perkutane Gel-Zusammensetzung zu entwickeln, die für eine Hormonersatztherapie und nicht nur als Estradiol-enthaltendes Monogel, sondern auch als Zwei-Komponenten-Präparat verwendbar ist, welches in Kombination mit Östrogen auch eine Progestin-Komponente enthält, die günstige Wirkungen liefert, während sie frei von androgenen Wirkungen ist.
  • Darüber hinaus war es auch unser Ziel, perkutane pharmazeutische Gel-Zusammensetzungen zu entwickeln, die im Stand der Technik nicht bekannt sind, und zwar mit aktiven Wirkstoffen, die unter anderem Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metronidazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nestoron, Norethisteron, Eperison, Tolperison, Vinpcetin, Ketamin, Vincristin und Vinblastin umfassen.
  • Durch Experimentieren waren wir fähig, ein Flüssigkristallgel herzustellen, das eine im Stand der Technik nicht beschriebene Zusammensetzung hat, das zur Verwendung in der Herstellung von neuen pharma zeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika, die einen aktiven Wirkstoff oder mehrere aktive Wirkstoffe enthalten, geeignet ist.
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika, wobei das Gel Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/einen Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Östrogen- und Progestin-Komponente sowie aus einem Flussigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatztherapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Östrogen- und einer Progestin-Komponente sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glycerin-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und eine/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht, auf die zu behandelnde Oberfläche aufgetragen wird.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einem aktiven Wirkstoff oder mehreren Wirkstoffen (u. a. Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metronidazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nestoron, Norethisterin, Eperison, Toperison, Vonpocetin, Ketamin, Vincristin, Vinblastin) sowie einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für perkutane Therapien, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer aktiven Wirkstoff-Komponente oder mehreren aktiven Wirkstoff-Komponenten (unter anderem Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metrodinazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nestoron, Norethisteron, Eperison, Tolperison, Vinpoxetin, Ketamin, Vincristin, Vinblastin) sowie aus einem Flussigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt wird.
  • Im folgenden wird eine detaillierte Beschreibung der Erfindung gegeben.
  • Um das Verständnis zu erleichtern, werden die folgenden Definitionen bereitgestellt:
    Im folgenden benutzen wir den Namen des oberflächenaktiven Mittels bzw. Surfactants Polyoxyethyln-glyceryl-trioleat als "Tagst TO V".
  • "Raumtemperatur" bezieht sich auf einen Temperaturwert zwischen 20 und 25°C.
  • Die Abkürzung "HRT" steht für Hormonersatztherapie.
  • "First-pass-Metabolismus" bzw. "Metabolismus der ersten Leberpassage" ist ein allgemein verwendeter Ausdruck in der medizinischen Praxis, um den intensiven Metabolismus eines oral verabreichten aktiven Wirkstoffs zu bezeichnen, welcher nach Absorption aus dem gastrointestinalen Trakt die Leber durch die Pfortader erreicht.
  • Die beigefügten Figuren veranschaulichen folgendes:
  • 1 zeigt das ternäre Phasendiagramm, das den Konzentrationsbereich anzeigt, der für jede Komponente zur Bildung von Flüssigkristallregionen in der pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung erforderlich ist. Eine Seite des Dreiecks gibt die Konzentration der Phase des oberflächenaktiven Mittels an, die andere Seite die der öligen Phase, während die dritte Seite die Prozentmenge der wäßrigen Phase zeigt.
  • 2 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm einer Gelprobe, die kein(en) Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält. Die x-Achse mißt den Diffraktions-28-Winkel (°), während die y-Achse die Intensität durch Sekundenwerte angibt.
  • 3 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm einer Gelprobe, die einen Zinkhyaluronsäurekomplex enthält. Die x-Achse mißt den Diffraktions-20-Winkel (°), während die y-Achse die Peakintensität durch Sekundenwerte angibt.
  • 4 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm einer Gelprobe, die Natrium-hyaluronat mit hohem Molekulargewicht enthält. Die x-Achse mißt den Diffraktions-28-Winkel (°), während die y-Achse die Intensität durch Sekundenwerte angibt.
  • 5 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie die Freisetzung von Estradiol aus und die Stabilität von Estradiol in einer frischen und einer 2 Monate alten Gelprobe, die Estradiol und Etonogestrel als aktive Wirkstoffe enthält. Die x-Achse zeigt die Probennahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Estradiol in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 6 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie die Freisetzung von Etonogestrel aus und die Stabilität von Etonogestrel in einer frischen und einer 2 Monate alten Gelprobe, die Estradiol und Etonogestrel als aktive Wirkstoffe enthält. Die x-Achse zeigt die Probennahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Etonogestrel in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 7 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer hydrophilen Membran die Freisetzung von Ondansetron aus einer frischen Gelprobe, die Ondansetron als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse zeigt die Probennahmezeiten in Stunden, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Ondansetron in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 8 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer hydrophilen Membran die Freisetzung von Terbinafin aus einer frischen Gelprobe, die Terbinafin als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probenentnahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Terbinafin in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 9 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer hydrophilen Membran die Freisetzung von Metronidazol aus einer frischen Gelprobe, die Metronidazol als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probenentnahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Metronidazol in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 10 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer lipophilen Membran die Freisetzung von Metronidazol aus einer frischen Gelprobe, die Metronidazol als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probennahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Metronidazol in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 11 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer hydrophilen Membran die Freisetzung von Eperison aus einer frischen Gelprobe, die Eperison als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probennahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Eperison in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 12 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer lipophilen Membran die Freisetzung von Eperison aus einer frischen Gelprobe, die Eperison als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probennahme zeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Eperison in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 13 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer hydrophilen Membran die Freisetzung von Tolperison aus einer frischen Gelprobe, die Tolperison als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probennahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Tolperison in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • 14 zeigt in einer Hansonschen Zellstudie mit einer lipophilen Membran die Freisetzung von Tolperison aus einer frischen Gelprobe, die Tolperison als aktiven Wirkstoff enthält. Die x-Achse gibt die Probenentnahmezeiten in Stunden an, während die y-Achse die Menge an freigesetztem Tolperison in μg/cm2-Einheiten mißt.
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Flüssigkristallgel, das Tagst TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, zur Verwendung in der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika.
  • Die Resultate unserer Experimente bezüglich der Gelbildung verschiedener Zusammensetzungen führte zu der überraschenden Feststellung, daß wir unter Verwendung eines spezifischen Konzentrationsbereichs für jede Komponente ein neues Flüssigkristallgel, das im Stand der Technik nicht bekannt war, gefunden haben.
  • Das perkutane Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung besteht aus oberflächenaktiven Mitteln bzw. Surfactants und einer Öl-Phase und einer wäßrigen Phase. Außerdem ist die entwickelte Struktur des Gels ein Mikroemulsionsgel, das ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex, ein Makromolekül, das eine normale Komponente der Haut ist, enthält. Unter den Aspekten der Kolloid-Chemie ist die Struktur des Gels gemäß der vorliegenden Erfindung gleichzeitig eine Mikroemulsion, ein Flüssigkristall und ein Kolloidsystem, das ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält. Das komplexe Gelsystem, das diesen Weg bildet, wurde noch nie auf die perkutan Wirkstoffverabreichung angewendet.
  • Das perkutane Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung besteht aus den folgenden Komponenten:
    Als oberflächenaktives Mittel bzw. Surfactant verwendeten wir Tagst TO V, d. h. Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, das ein oberflächenaktives Mittel pflanzlicher Herkunft ist (Hersteller: Goldschmidt AG). Die Menge an Tagst TO V in dem Gel variiert zwischen 26,7 und 40% des Gesamtgewichts des Gels, vorzugsweise zwischen 30 und 35 Gew.-% und ist am bevorzugtesten 33,3 Gew.-%.
  • Außer dem oberflächenaktiven Mittel wird Propylenglykol als Co-Surfactant angewendet. Die Menge an Propylenglykol, die dem Gel zugesetzt wird, variiert zwischen 13,3 und 20% des Gesamtgewichts des Gels, vorzugsweise zwischen 15 und 18 Gew.-% und ist am bevorzugtesten 16,7 Gew.-%.
  • In dem perkutanen Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Verhältnis des Surfactant, Tagat TO V, und des Co-Surfactant, Propylenglykol, immer 2:1.
  • Die Öl-Phase des Gels besteht aus Isopropylmyristat. Die Menge an Isopropylmyristat, die dem Gel zugesetzt wird, variiert zwischen 5 und 35% des Gesamtgewichts des Gels, vorzugsweise zwischen 17 und 20 Gew.-% und ist am bevorzugtesten 19 Gew.-%.
  • In dem perkutanen Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet die wäßrige Phase das Gemisch aus Wasser, Ethanol, Benzylalkohol und einem Hyaluronsäuresalz und -komplex (vorzugsweise Natriumhyaluronat- oder Zinkhyaluronsäurekomplex).
  • Die Wassermenge, die zu dem Gel gegeben wird, variiert zwischen 12,5 und 26,5% des Gesamtgewichts des Gels, vorzugsweise zwischen 20 und 25 Gew.-% und ist am bevorzugtesten 24,9 Gew.-%.
  • Ethanol ist erforderlich, um die aktiven Wirkstoffe mit schlechter Wasserlöslichkeit homogen in dem Gel zu dispergieren. Die Ethanolmenge in dem Gel gemäß der vorliegenden Erfindung variiert zwischen 0,01 und 10% des Gesamtgewichts des Gels, vorzugsweise zwischen 4 und 6 Gew.-% und ist am bevorzugtesten 5 Gew.-%; dementsprechend wird Ethanol in einem geringeren Verhältnisanteil in dem Gel gemäß der Erfindung verwendet als in den perkutanen Gel-Zusammensetzungen, die auf dem Markt erhältlich sind.
  • Das Wasser:Ethanol-Verhältnis in der wäßrigen Phase kann von 5:1 bis 3:1 variieren.
  • Benzylalkohol wird als Konservierungsmittel verwendet, seine Menge variiert zwischen 0,5 und 1,5% des Gesamtgewichts des Gels, vorzugsweise zwischen 0,7 und 1,3 Gew.-% und am bevorzugtesten ist sie 1,0 Gew.-%.
  • Das perkutane Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung enthält auch ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex. Natriumhyaluronat ist das bevorzugte Hyaluronsäuresalz, und zu Zwecken der vorliegenden Erfindung werden Fraktionen mit einem mittleren Molekulargewicht von 580 000 bis 620 000 und 1 350 000 bis 1 400 000 verwendet. Zinkhyaluronsäurekomplex ist der bevorzugte Hyaluronsäure-Komplex, und für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird eine Fraktion mit dem mittleren Molekulargewicht von 600 000 bis 650 000 verwendet. Die Menge an Natriumhyaluronat und Zinkhyaluronsäurekomplex in dem Gel variiert zwischen 0,01 und 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,15 Gew.-% und ist am bevorzugtesten 0,1 Gew.-%.
  • Es ist wichtig, zu betonen, daß die Bildung des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung nur innerhalb der gut definierten Konzentrationsbereiche der aufgelisteten Komponenten erfolgen kann.
  • Die Vorteile von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika, die auf dem Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung basieren, sind die folgenden:
  • Vorteile, die aus der Mikroemulsion des Öl/Wasser-Typs resultieren:
    • – Es wird eine Mikroemulsion des Öl/Wasser-Typs gebildet. Öl liegt als Kolloiddispersion vor, wobei die Lösungsrate von aktiven Wirkstoffen, die in einem nicht-polaren Medium löslich sind, zunimmt; auf diese Weise erlaubt die Mikroemulsion in den meisten Fällen die Herstellung einer Lösungsformulierung. Es ist gut bekannt, daß der aktive Wirkstoff gelöst werden muß, um ihn homogen in dem Gel zu dispergieren, und daß eine homogene Dispersion eines aktiven Wirkstoffs vom Suspensions-Typ unzuverlässig ist. Die obigen Vorteile sind mit einem wichtigen biopharmazeutischen Vorteil assoziiert: Die Diffusion der Öl-löslichen Mittel erfolgt nur an einer extrem großen Oberfläche, die eine extrem schnelle Wirkstofffreisetzung sicherstellt.
    • – Die auf diese Weise produzierte Zusammensetzung ist transparent und hat ein günstiges ästhetisches Aussehen. Neben den ästhetischen Aspekten bietet Transparenz auch den Vorteil, daß eine Veränderung (ein Abbau) makroskopisch durch visuelle Untersuchung detektiert werden kann.
    • – Die auf diese Weise hergestellte Zusammensetzung ist thermodynamisch stabil (Makroemulsionen und Cremes sind nicht thermodynamisch stabil, sie werden nur durch kinetische Stabilität charakterisiert).
  • Vorteile, die aus einer Flüssigkristallstruktur resultieren:
    • – Flüssigkristallstruktur verleiht dem System höhere Starrheit, weshalb die Zusammensetzung nicht fluid ist, sondern – in Abhängigkeit von dem Grad der Ordentlichkeit – plastisch oder etwas viskoelastisch ist. Eine Dosierung ist mit den Systemen, die solche rheologischen Eigenschaften haben, viel einfacher als mit Fluiden. Die Verteilung von Flüssigkristall gelen über den ausgewählten Hautbereich ist viel einfacher und genauer als die einer flüssigen Formulierung.
    • – Der Flüssigkristallcharakter ist das Resultat einer geordneten Struktur von oberflächenaktiven Mitteln bzw. Surfactants. Die beachtliche Menge von oberflächenaktiven Mitteln hat die folgenden Vorteile: a/ Es ist ein gutes Benetzungsmittel für einen unlöslichen, suspendierten aktiven Wirkstoff (in festen Partikeln vorliegend), wodurch es die Auflösungsrate erhöht. b/ Die Zusammensetzung wird leicht und schnell in die Haut absorbiert, so hinterläßt sie keine fettigen Flecken oder andere unangenehme Rückstände. c/ Surfactants sind für ihre die Penetration verstärkenden Wirkungen bekannt, dementsprechend begünstigt das Surfactant die Penetration durch die biologische Membranen für solche Wirkstoffe, die in Abwesenheit des Surfactant die Zellwand nicht durchqueren könnten. Die Wirkstoffe, die in die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingearbeitet sind, können leicht in die äußeren Schichten der Haut, in das nicht-polare Stratum corneum eindringen, allerdings zeigen sie eine schlechte Penetration in die in hohem Maße wäßrige lebende Epidermis. Surfactants können diese letztgenannte Penetration, d. h. die Penetration in die Epidermis, deutlich erhöhen.
  • Vorteile, die durch das Kolloidsystem, das ein wasserlösliches Hyaluronsäuresalz oder einen wasserlöslichen Hyaluronsäurekomplex enthält, bereitgestellt werden.
    • – Hyaluronsäuresalz oder -komplex, die mit natürlichen Hautbestandteilen verwandt sind, bieten den Vorteil, die Viskosität der Zusammensetzung und so die Genauigkeit ihrer Dosierung und Verteilung zu erhöhen.
    • – Hyaluronsäuresalz oder -komplex begünstigt auch die Benetzung der aktiven Wirkstoffe, die in Wasser und semipolaren Medien schlecht löslich sind.
    • – Biopolymere (natürliche makromolekulare Bestandteile lebender Organismen) sind im allgemeinen auch wegen ihrer die Penetration verstärkenden Wirkungen bekannt.
  • Als Schlußfolgerung haben die perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika, die auf dem Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung basieren, eine komplizierte physikalisch-chemische, pharmazeutische Technologie und biopharmazeutische Vorteile. Auf der Basis der obigen Vorteile, sind die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung anderen traditionellen Vehikeln (zum Beispiel Makroemulsionen, Cremes und polymere Gele) deutlich überlegen.
  • Wir haben den Konzentrationsbereich bestimmt, der für jede Komponente erforderlich ist, um Flüssigkristallregionen in der perkutanen pharmazeutischen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung zu bilden, welche in dem ternären Phasendiagramm von 1 gezeigt sind. Jede Spitze des Dreiecks stellt den 100%-Verhältnisanteil der Komponente, die an der Spitze angegeben ist, dar, wohingegen die einer Spitze gegenüberliegende Seite einen 0%-Verhältnisanteil der gegebenen Komponente darstellt. Eine Seite des Dreiecks gibt die Konzentration des 2:1-Gemisches von Surfactant und Co-Surfactant, Tagst TO V und Propylenglykol an, die zweite Seite gibt die Öl-Phase (in unserem Fall Isopropylmyristat) an, während die dritte Seite den Verhältnisanteil der wäßrigen Phase, in unserem Fall Wasser, Ethanol, Benzylalkohol und ein Hyaluronsäuresalz oder -komplex (vorzugsweise Natriumhyaluronat oder Zinkhyaluronsäurekomplex), angibt. Das Wasser:Ethanol-Verhältnis in der wäßrigen Phase kann von 5:1 bis 3:1 variieren. Die Konzentrationen der drei Komponenten des Gels gemäß der Erfindung, die erfindungsgemäß sind, können aus dem Diagramm abgelesen werden. Dementsprechend erfordert die Bildung des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung die folgenden Konzentrationsverhältnisse der Komponenten, die in dem Diagramm angegeben sind:
    Tagst TO V-Surfactant und
    Propylenglykol-Co-Surfactant (2:1) = 40–60%
    Isopropylmyristat = 5–35%
    Wäßrige Phase = 25–40%
    (worin die wäßrige Phase ein Gemisch einer kolloidalen Lösung von Hyaluronsäuresalz oder -komplex und Ethanol und Benzylalkohol ist).
  • Die Komponenten des perkutanen Flüssigkristall-Gels gemäß der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Konzentrationsbereiche:
    Tagst TO V 26,7–40,0%
    Propylenglykol 13,3–20,0%
    Isopropylmyristat 5,0–35,0%
    Ethanol 0,01–10,0%
    Benzylalkohol 0,5–1,5%
    Natriumhyaluronat 0,01–2,00%
    Gereinigtes Wasser 12,5–26,5%
    oder
    Tagst TO V 26,7–40,0%
    Propylenglykol 13,3–20,0%
    Isopropylmyristat 5,0–35,0%
    Ethanol 0,01–10,0%
    Benzylalkohol 0,5–1,5%
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,01–2,00%
    Gereinigtes Wasser 12,5–26,5%
  • Die Komponenten des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung haben vorzugsweise die folgenden Konzentrationsbereiche:
    Tagst TO V 30,0–35,5%
    Propylenglykol 15,0–18,0%
    Isopropylmyristat 17,0–20,0%
    Ethanol 4,0–6,0%
    Benzylalkohol 0,7–1,3%
    Natriumhyaluronat 0,05–0,15%
    Gereinigtes Wasser 20,0–25,0%
    oder
    Tagst TO V 30,0–35,5%
    Propylenglykol 15,0–18,0%
    Isopropylmyristat 17,0–20,0%
    Ethanol 4,0–6,0%
    Benzylalkohol 0,7–1,3%
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,05–0,15%
    Gereinigtes Wasser 20,0–25,0%
  • Die Komponenten des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung haben am bevorzugtesten die folgenden Konzentrationsbereiche:
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Natriumhyaluronat 0,1%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
    oder
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,1%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
  • Das perkutane Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung wird produziert, indem Tagat TO V, Propylenglykol und Benzylalkohol bei Raumtemperatur vermischt werden, das Gemisch dann vorzugsweise bei weniger als 1500 Upm für 5 Minuten derart homogenisiert wird, daß das System so weit wie möglich frei von Luft bleibt. Nicht-belüftete Bedingungen können sowohl durch eine niedrige Rührgeschwindigkeit als auch vorzugsweise durch das Anlegen von Vakuum sichergestellt werden. Die Reihenfolge, in der die Komponenten gemischt werden, kann geändert werden.
  • Die aktiven Mittel, bzw. die aktiven Agentien (zum Beispiel Östrogen- und Progestin-Komponenten) werden in Ethanol oder in wäßrigem Ethanol im Fall von anderen aktiven Wirkstoffen, vorausgesetzt, ihre Löslichkeit erlaubt es) unter kontinuierlichem Rühren gelöst.
  • Die Lösung des aktiven Wirkstoffs wird zu dem Gemisch von Tagat TO V, Propylenglykol und Benzylalkohol gegeben und das Gemisch wird unter Rühren bei weniger als 1500 Upm für wenigstens 30 Minuten homogenisiert.
  • Zu dem Gemisch, das die Lösung des aktiven Wirkstoffs sowie das Gemisch von Tagat TO V, Propylenglykol und Benzylalkohol enthält, wird Isopropylmyristat gegeben und das Gemisch wird durch Rühren bei weniger als 1500 Upm für wenigstens 30 Minuten homogenisiert.
  • Parallel zu dem obigen Verfahren wird eine wäßrige Lösung von Natriumhyaluronat oder Zinkhyaluronsäurekomplex durch die Verwendung eines Mischers, der vorzugsweise bei weniger als 1500 Upm arbeitet, hergestellt.
  • Die auf diese Weise erhaltene Lösung ist hoch viskos, dickflüssig. Nachdem ein vollständiges Quellen erreicht ist, welches mindestens eine Stunde beansprucht, in Abhängigkeit von der Leistung des Mischers aber so viel wie 4 Stunden beanspruchen kann, wird die wäßrige Lösung von Natriumhyaluronat oder Zinkhyaluronsäurekomplex zu dem obigen Gemisch gemischt und das erhaltene Gemisch wird mit gereinigtem Wasser auf das Volumen aufgefüllt.
  • Das auf diese Weise gebildete System wird mit einem Rührer, der vorzugsweise bei weniger als 1500 Upm arbeitet, um die Bildung der Gelstruktur zu erlauben, homogenisiert. Die Dauer der Homogenisierung ist wenigstens 30 Minuten.
  • Die Viskosität des auf diese Weise produzierten Gelsystems wird unter Verwendung eines Viskosimeters vom Brookfield-Typ mit Graduierung 2,5 überwacht. Die Konsistenz des Gels ist zufriedenstellend, wenn seine Viskosität in den Bereich von 1000 bis 15 000 cPs fällt.
  • Flüssigkristalle werden mit Hilfe eines Leica-Bildanalysators (Leica Q500MC-Bildbearbeitungs- und -Analysesystem) in einer Untersuchung mit einem Polarisationslichtmikroskop identifiziert.
  • Für die Verifizierung der Flüssigkristallstruktur des perkutanen Gels gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine Röntgenkristallstruktur-Analyse durchgeführt, welche den interlamellaren wiederholten Abstand zwischen lamellaren Flüssigkristalldomänen bereitstellte.
  • Die Röntgenkristallstruktur-Analyse des Gels wurde wie folgt durchgeführt: Die Proben, die für eine Woche gelagert worden waren, wurden in eine Kupferprobenhalterung gestellt und mit Mylar-Folie bedeckt. Die Analyse wurde mit Hilfe eines Phillips PW 1820-Diffraktometers durchgeführt, dessen Kupfer Kα1-Strahlungsquelle bei einer Wellenlänge von λ = 1,54 nm arbeitete. Die Quelle wurde mit einer Spannung von 40 kV und einem Strom von 35 mA betrieben, und es wurde ein Feststoffpartikel-Detektor angewendet. Der einfallende Strahl erreichte die Probe durch einen automatischen divergenten Schlitz und einen Monochromator. Der Goniometer arbeitete mit einer Geschwindigkeit von 0,05° 28/Sekunden mit einer Schrittbreite von 0,02° 20. Die Proben wurden zwischen 1° und 10° 28-Werte gescannt. Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Position und die Intensität der charakteristischsten Peaks wurde durch das Peak-Evaluierungsverfahren mit einer Ableitung zweiter Ordnung bestimmt.
  • Die interlamellaren wiederholten Abstände, die den Grad der Ordnung in einem Flüssigkristall charakterisieren, wurden mit der Bragg-Gleichung errechnet: λ = 2dsinθ,worin
    • λ:
    Wellenlänge (nm),
    d:
    interlamellarer wiederholter Abstand (nm),
    2θ:
    Beugungswinkel (Grad).
  • Drei Typen von Proben wurden zusammen einer Röntgenkristallstruktur-Analyse unterworfen: Gel ohne Hyaluronsäure (Probe 1), Gel, das Zinkhyaluronsäurekomplex enthielt, (Probe 2), und Gele, die Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht (durchschnittliches Molekulargewicht 1 350 000 bis 1 400 000) enthielten, (Probe 3), wobei die genaue Zusammensetzung wie folgt war:
    Probe 1:
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100%
    Probe 2:
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100%
    Probe 3:
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Natriumhyaluronat 0,10%
    (hohes Molekulargewicht)
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100%
  • 2, 3 und 4 zeigen das Röntgenbeugungsdiagramm der Gelproben 1, 2 und 3. Die Abszisse mißt den Diffraktionswinkel 20 (°), während die Ordinate die Spitzenintensität in Sekundenwerten angibt.
  • Für Gelprobe 1 war der interlamellare wiederholte Abstand, bestimmt durch Röntgenkristallstruktur-Analyse, 50,75 Å, für Probe 2 war er 51,02 Å, während er für Probe 3 49,13 Å war. Auf der Basis der Resultate der Röntgenkristallstruktur-Analysen der drei Proben kann festgestellt werden, daß das perkutane Gel gemäß der vorliegenden Erfindung eine Flüssigkristallordnung hat und daß diese Flüssigkristallstruktur durch den Zusatz von Hyaluronsäure nicht zerstört wird.
  • Das von uns entwickelte perkutane Gel ist ein ausgezeichnetes Material für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit dem vielseitigsten Gehalt an aktivem Wirkstoff.
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Östrogen- und Progestin-Komponente sowie einem Flüssigkristallgel, das Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht.
  • In der perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist die bevorzugte Östrogen-Komponente Estradiol, wohingegen die Progestin-Komponente ein Progestin ist, das frei von androgenen Wirkungen ist (vorzugsweise Gestoden, Etonogestrel oder Levonorgestrel).
  • Der chemische Name von Estradiol (auch 17-β-Estradiol genannt) ist 3,17β-Dihydroxyestr-1,3,5-trien.
  • Der chemische Name von Gestoden ist 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-Argen-4,15-dien-20-in-3-on.
  • Der chemische Name von Etonogestrel (auch als 3-Keto-dezogestrel bezeichnet) ist 13-Ethyl-17-hydroxy-11-methylen-18,19-dinor-17-α-pregn-4-en-20-in-3-on.
  • Der chemische Name von Levonorgestrel ist 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-in-3-on.
  • In der pharmazeutischen Zusammensetzung der perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Östrogen- und Progestin-Komponenten in den folgenden Konzentrationsbereichen eingesetzt: Estradiol: 0,001–0,7% (G/G); Gestoden: 0,001-0,5% (G/G); Etonogestrel: 0,001–0,7% (G/G); Levonorgestrel: 0,001–0,05% (G/G).
  • Die Freisetzung des aktiven Mittels (Östrogen- und Progestin-Komponenten) aus der pharmazeutischen Zusammensetzung des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung wurde mittels einer Mickroette Hanson-Vertikal-Diffusionszelle (Hanson Research Corp., USA) untersucht, welche auf der Basis eines vorher festgelegten Protokolls unter automatischer Probennahme arbeitete.
  • Das Prinzip der Hanson-Zellstudie ist wie folgt: Das in dem Gel gelöste aktive Mittel diffundiert zu der Membran und verteilt sich zwischen der Membran und dem Vehikel. Beim Durchqueren der Membran wird die Substanz einer weiteren Aufteilung unterzogen, diesmal zwischen der Membran und der Akzeptorphase, die ein wäßriges System ist. Diese Studie wurde unter Verwendung eines Porafil-Membranfilters, vom CM-Typ von Macherey Nagel durchgeführt, das aus Celluloseether bestand, eine Porengröße von 0,2 μm und einen Durchmesser von 2,5 cm hatte, das mit Isopropylmyristat imprägniert war. Dadurch modelliert die Membran die lipophile Struktur der Haut besser. Die Experimente wurden mit 6 parallelen Zellen mit 450 Upm und bei einer Temperatur von 32°C durchgeführt. Die Experimente wurden mit 6 parallelen Zellen mit 450 Upm und bei einer Temperatur von 32°C durchgeführt. Das Probenvolumen war 0,8 ml und das Volumen der Waschflüssigkeit war 0,5 ml. Die Probennahmezeiten waren die folgenden: 0,5h, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h.
  • Der Steroid-Gehalt der gesammelten Proben wurde durch ein HPLC-Verfahren bestimmt. Das HPLC-Gerät war ein Hewlett-Packard-Gerät, Modell 1090, das mit drei DR5-Pumpen mit mittlerem Druck und einem HP-1090 DAD-Dioden-Array-Detektor ausgestattet war. Die HP-Chemistation(Ver. 4.01)-Steuerung, die Datenaufzeichnung und die Datenverarbeitung wurden an einem DTK 081 Pentium II-Personal-Computer durchgeführt. Die Chromatographiebedingungen war die folgenden: LiChroCart 125-4, Purospher RP18e 5 μm (Merck 968264) wurde als Chromatographiesäule verwendet. Die mobile Phase war das Gemisch aus Acetonitril und Wasser, wobei der Verhältnisanteil des Acetonitrils nach dem folgenden Gradientenprogramm variiert wurde: zu Beginn: 0.–30. Minute: 20–80%, 30.–31. Minute 80–100%, 31.–36. Minute 100%. Die Durchflußgeschwindigkeit, die Säulentemperatur und die Detektionswellenlänge war 1 ml/min, 35°C bzw. 205–244 nm.
  • Für einen Stabilitätstest des Gels gemäß der vorliegenden Erfindung wurden die Gelproben für 2 Monate in einem Thermostaten, der mit 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% betrieben wurde, gehalten. Am Ende des Lagerungszeitraums wurden die Proben in den obigen Freisetzungstests für den aktiven Wirkstoff untersucht.
  • Einige repräsentative Testresultate sind unten angegeben:
    Gele, die verschiedene Exzipientzusammensetzungen und 0,1% Estradiol und 0,05% Gestoden als aktiven Wirkstoff enthielten, wurden getestet.
  • Die Flüssigkristallgele gemäß der vorliegenden Erfindung, die getestet wurden, hatten die folgende Zusammensetzung:
    Estradiol 0,10%
    Gestoden 0,05%
    Tagat TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Hyaluronsäuresalz oder -komplex 0,10%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
  • In unseren Experimenten wurde das Flüssigkristallgel unter Verwendung von drei verschiedenen Typen an Hyaluronsäuresalz oder -komplex produziert.
  • Diese waren: Zinkhyaluronsäurekomplex (Molekulargewicht: 600 000–650 000), Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht (580 000–620 000) und Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht (1 350 000–1 400 000). Die Experimente erlaubten Vergleiche zwischen der Verwendung von Zink- und Natrium-Derivat und zwischen der Anwendung des Natriumhyaluronats mit niedrigem und hohem Molekulargewicht.
  • Als Referenzgel stellten wir ein Gel auf Carbopol-Basis mit hohem Ethanol-Gehalt und mit der folgenden genauen Zusammensetzung her:
    Estradiol 0,10%
    Gestoden 0,05%
    Carbopol 0,20%
    Triethanolamin 0,30%
    Ethanol 40,00%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
  • Eine 400 mg-Portion der beiden frisch hergestellten Gelproben und solcher, die bei 40°C für 2 Monate gelagert worden waren, wurden jeweils in einer Hanson-Zelle gemessen, demnach war der Estradiol- und Gestoden-Gehalt der untersuchten Proben 400 μg bzw. 200 μg. Tabelle 1 zeigt die Flächennormalisierte Menge an Estradiol, die über 4 Stunden durch die Membran diffundiert war, wohingegen Tabelle 2 dieselben Werte für Gestoden zeigt. (Die Probennahmezeit 4 Stunden wurde gewählt, da es unwahrscheinlich war, daß das Gel für länger als 4 Stunden auf der Haut verbleiben würde.)
  • Wie es durch die Resultate in Tabelle 1 und 2 gezeigt wird, wurde die höchste Freisetzung des aktiven Wirkstoffs für Estradiol und Gestroden mit dem Zinkhyaluronsäurekomplex enthaltenden Flüssigkristallgel erhalten. Die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs aus dem Flüssigkristallgel, das Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht enthielt, war nicht deutlich verschieden. Die Freisetzung an aktivem Wirkstoff war nur aus dem Flüssigkristallgel, das mit dem Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht hergestellt worden war niedriger, allerdings war der Unterschied nicht signifikant. Tabelle 1 Estradiol-Freisetzung aus Gel-Formulierungen mit unterschiedlicher Exzipienzzusammensetzung und einem Gehalt von 0,1% Estradiol und 0,05% Gestoden
    Exzipienzzusammensetzung des Gels Estradiol-Freisetzung während 4 Stunden (μg/cm2)
    Frisches Gel 2 Monate altes Gel (gelagert bei 40°C)
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht 9,29 9,17
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht 7,85 7,88
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung, das Zinkhyaluronsäurekomplex enthält 9,95 8,86
    Referenzgel, das Carbopol und 40% Ethanol enthält 5,44 4,16
  • Die niedrigste Freisetzung an aktivem Wirkstoff wurde mit Carbopolenthaltendem Referenzgel erhalten, was in erster Linie der Adsorption des aktiven Wirkstoffs zugeschrieben werden konnte. In dem wäßrig-alkoholischen Carbopol-Gel liegt die überwiegende Menge des aktiven Wirkstoffs in Form einer Suspension vor. Um in der Lage zu sein, daß der aktive Wirkstoff diffundiert, sollte er zuerst gelöst werden.
  • Als Indikatoren der Gelstabilität zeigen die Figuren in Tabellen 1 und 2, daß eine 2-monatige Lagerung bei 40°C die Freisetzung des aktiven Mittels nicht zu einem signifikanten Maß verringert.
  • Die Resultate in den Tabellen 1 und 2 zeigen auch, daß Flüssigkristallgele gemäß der vorliegenden Erfindung entweder mit Zinkhyaluronsäurekomplex oder Natriumhyaluronat dem wäßrig-alkoholischen Gel auf Carbopol-Basis überlegen sind. Tabelle 2 Gestoden-Freisetzung aus Gel-Formulierungen mit unterschiedlicher Exzipienzzusammensetzung und einem Gehalt von 0,1% Estradiol und 0,05% Gestoden
    Exzipienzzusammensetzung des Gels Gestoden-Freisetzung während 4 Stunden μg/cm2)
    Frisches Gel 2 Monate altes Gel (gelagert bei 40°C)
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht 10,04 9,29
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht 6,83 6,83
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung, das Zinkhyaluronsäurekomplex enthält 10,46 9,36
    Referenzgel, das Carbopol und 40% Ethanol enthält 2,18 2,33
  • Die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs (Östrogen- und Progestin-Komponenten) aus der pharmazeutischen Zusammensetzung des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ebenfalls in einer Hanson-Zell-Studie in Gegenwart von Etonogestrel untersucht. Die Stabilität wurde erneut in derselben Studie getestet, wobei die Freisetzung des aktiven Mittels aus den Gel-Zusammensetzungen untersucht wurde, die bei 40°C über Monate gelagert worden waren. In diesem Fall hatte das Flüssigkristallgel die folgende Zusammensetzung:
    Estradiol 0,10%
    Etonogestrel 0,05%
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10%
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
  • Die Resultate, die als Funktion der Zeit in den Tests auf Freisetzung des aktiven Wirkstoffs und Stabilität für die obige Estradiol- und Etonogestrel-enthaltende kombinierte Gel-Zusammensetzung erhalten wurden, sind in 5 für Estradiol und in 6 für Etonogestrel gezeigt. Die x-Achse zeigt die Zeit in Stunden an, d. h. die Probennahmezeiten in Hanson-Zell-Experimenten. Die y-Achse zeigt die Menge an freigesetztem aktivem Wirkstoff (Estradiol in 5 und Etonogestrel in 6) in μg/cm2-Einheiten an. Beide Figuren zeigen die Kurven für Freisetzung von aktivem Wirkstoff, die für frische und 2 Monate alte Gele erhalten wurden.
  • Wie es aus den in 5 und 6 gezeigten Resultaten klar wird, zeigten die zwei aktiven Wirkstoffe in dem Hanson-Zell-Modell während des 6-stündigen Probennahmezeitraums eine gleichmäßige Freisetzung. Darüber hinaus zeigen die 5 und 6 auch, daß eine zweimonatige Lagerung bei 40°C verglichen mit dem frischen Gel die Freisetzung der aktiven Wirkstoffe aus dem Gel nicht beeinträchtigt.
  • Die Wirkung des Natriumhyaluronat-Gehalts auf die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs (Östrogen- und Progestin-Komponente) aus dem Gel wurde in einem anderen Experiment, das einen Stabilitätstest einschloß, der durch Messung der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs aus denselben Gel-Zusammensetzungen, die bei 40°C für 2 Monate gelagert worden waren, untersuchte, getestet. Die Hanson-Zell-Studie wurde mit pharmazeutischen Zusammensetzungen des perkutanen Flüssigkristallgels, die Natriumhyaluronat mit niedrigem und hohem Molekulargewicht enthielten, durchgeführt. Die in diesem Experiment getesteten Flüssigkristallgele wurden mit drei verschiedenen Natriumhyaluronat-Zusammensetzungen hergestellt: mit 0,10% Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht (580 000–620 000), 0,10% Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht (1 350 000–1 400 000) und mit 0,05% Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht (1 350 000–1 400 000).
  • In diesem Experiment war die Zusammensetzung des Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung wie folgt:
    Estradiol 0,10%
    Gestoden 0,05%
    Tagat TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 5,00%
    Benzylalkohol 1,00%
    Natriumhyaluronat 0,10% und 0,05%
    (niedriges und hohes Molekulargewicht)
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
  • 400 mg-Portionen sowohl der frisch hergestellten Gelproben als auch derjenigen, die für 2 Monate bei 40°C gelagert worden waren, wurden jeweils in einer Hanson-Zelle gemessen; so war der Estradiol- und Gestoden-Gehalt der untersuchten Proben 400 μg bzw. 200 μg. Tabelle 3 zeigt die Flächennormalisierte Menge an Estradiol, die während 4 Stunden durch die Membran diffundiert war, wohingegen Tabelle 4 dieselben Werte für Gestoden zeigt. Tabelle 3 Estradiol-Freisetzung aus Gel-Formulierungen mit unterschiedlicher Natriumhyaluronat-Zusammensetzung und einem Gehalt von 0,1% Estradiol und 0,05% Gestoden
    Natriumhyaluronat-Zusammensetzung des Gels Estradiol-Freisetzung während 4 Stunden (μg/cm2)
    Frisches Gel 2 Monate altes Gel (gelagert bei 40°C)
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,10% Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht 9,29 9,17
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,10% Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht 7,85 7,88
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,05% Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht 10,50 7,98
  • Wie durch die Resultate in Tabelle 3 und 4 gezeigt wird, ist die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs aus dem Gel, das 0,10% Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht enthält, etwa dieselbe wie die, die mit dem Gel, das Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht enthält, bei der halben Konzentration, d. h. 0,05% beobachtet wird.
  • Darüber hinaus wird es auch aus den in Tabelle 3 und 4 präsentierten Resultaten klar, daß Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht eine geringere Freisetzung von aktivem Wirkstoff als das mit niedrigem Molekulargewicht ergibt, wenn diese beim selben Konzentrationslevel (0,10%) verwendet werden. Das Phänomen kann möglicherweise durch die Adsorption des aktiven Wirkstoffs an dem Polymer erklärt werden.
  • Als Schlußfolgerung geben die experimentellen Resultate an, daß die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs aus dem perkutanen Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl durch die Molekülmasse als auch die Konzentration des Polymermoleküls beeinflußt wird. Tabelle 4 Gestoden-Freisetzung aus Gel-Formulierungen mit unterschiedlicher Natriumhyaluronat-Zusammensetzung und einem Gehalt von 0,1% Estradiol und 0,05% Gestoden
    Natriumhyaluronat-Zusammensetzung des Gels Gestoden-Freisetzung während 4 Stunden (μg/cm2)
    Frisches Gel 2 Monate altes Gel (gelagert bei 40°C)
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,10% Natriumhyaluronat mit niedrigem Molekulargewicht 10,04 7,51
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,10% Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht 6,83 6,83
    Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,05% Natriumhyaluronat mit hohem Molekulargewicht 8,80 7,50
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatztherapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Östrogen- und einer Progestin-Komponente sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt wird.
  • Die perkutane Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mit dem Flüssigkristallgel gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, ist insbesondere in der Verwendung in den unten aufgelisteten Therapien empfohlen:
    • 1. Behandlung von mäßigen bis schweren vasomotorischen Symptomen, Hitzewallungen, nächtlichem Schwitzen und Herzklopfen, verursacht durch post-klimakterischen Östrogenmangel.
    • 2. Behandlung der Symptome urogenitaler Atrophie, vaginaler Trockenheit, rezidiver Vaginitis, rezidiver Cystitis, schmerzvollem Sexualverkehr und Inkontinenz, verursacht durch einen post-klimakterischen Östrogenmangel.
    • 3. Behandlung psychischer Symptome und nachlassender körperlicher Leistungsfähigkeit, welche sich durch Müdigkeit, Ängstlichkeit, Panik, Reizbarkeit, Lethargie, Depression, Gefühlsschwankungen, Schlafstörungen, Gedächtnisprobleme, Konzentrationsschwierigkeiten und nachlassende Libido manifestieren, verursacht durch einen post-klimakterischen Östrogenmangel.
    • 4. Behandlung eines Östrogenmangels, verursacht durch primäre Ovarialinsuffizienz oder Kastration.
    • 5. Behandlung von Dysmenorrhoe mit Bezug zu Hormonstörungen ohne organische Veränderungen und mit hypoplastischem Endometrium.
    • 6. Prävention von post-klimakterischer Osteoporose.
    • 7. Zur Verringerung der Größe von Gebärmuttermyomen und zur Behandlung von Blutungsstörungen bei post-klimakterischen Frauen.
    • 8. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei instabilen Bluthochdruck.
    • 9. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen mit Hypertriglyceridämie.
    • 10. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen mit einer Thromboembolie-Vorgeschichte.
    • 11. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen mit hyperandrogenen Symptomen (androgener Typ-Alopecia, Hirsutismus).
    • 12. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels in der frühen post-operativen Phase einer chirurgischen Menopause.
    • 13. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei post-menopausalen Frauen mit Typ 2-Diabetes.
    • 14. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen, die die Nebenwirkungen einer oralen Arzneimittelgabe nicht tolerieren können.
    • 15. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen, die die Nebenwirkungen, welche mit einem perkutanen Pflaster verbunden sind, nicht tolerieren können.
    • 16. Linderung der Symptome des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen, die die Nebenwirkungen, welche mit der Verwendung eines Alkohol-basierten perkutanen Gels verbunden sind, nicht tolerieren können.
  • Im Gegensatz zu den Alkohol-basierten wäßrigen Gelen enthält das von uns entwickelte Estradiol- und Progestin-enthaltende Flüssigkristallgel die Hormonkomoponenten in Lösung, was die Rate und den Grad der Hormonabsorption in das Stratum corneum erhöht. Ein Teil des Estradiol geht direkt in den systemischen Blutkreislauf, wohingegen ein anderer Teil ein Depot im Stratum corneum bildet und allmählich in den Kreislauf absorbiert wird. Der Serumlevelpeak, der mit der oralen Verabreichung verbunden ist, kann so vermieden werden, und die Behandlung resultiert nicht in höheren als physiologischen Hormonleveln in der Leber.
  • Im Vergleich zu den Alkohol-basierten wäßrigen Gelen verursacht das von uns entwickelte Flüssigkristallgel weniger Hautreizung.
  • Die neue selektive Progestin-Hormonkomponente des von uns entwickelten Flüssigkristallgels macht eine Progestinsubstitution auf anderen Wegen unnötig.
  • Als zusätzlicher Vorteil kann das Flüssigkristallgel mit Hormonkombination auf einer kleineren Oberfläche (150–200 cm2) als die, die für die Alkohol-basierten wäßrigen Gele erforderlich ist (200–400 cm2), aufgetragen werden.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer oder mehreren aktiven Wirkstoffkomponenten (unter anderem Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metronidazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nesteron, Norethisteron, Eperison, Tolperison, Vinpocetin, Ketamin, Vincristin, Vinblastin) und einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht.
  • Der chemische Name von Ondansetron ist 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-il)-methyl]-4H-karbazol-4-on.
  • Der chemische Name von Terbinafin ist N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-(E)-naphtal-1-en-methan-amin.
  • Der chemische Name von Fluconazol ist α-(2,4-Difluor-phenyl)-α-(1H-1,2,4-triazolo-1-ilmethyl)-1H-1,2,4-triazolo-1-ethanol.
  • Der chemische Name von Metronidazol ist 1-(2-Hydroxy-1-ethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol.
  • Der chemische Name von Fentanyl ist N-[1-(Phenyl-ethyl)-4-piperidyl]propionanilid-hydrochlorid.
  • Der chemische Name von Nadrolondecanoat ist 17β-Hydroxy-estr-4-en-3-on-decanoat.
  • Der chemische Name von Nestoron ist 16-Methylen-17α-hydroxy-19-norpregn-4-en-3.20-dionacetat.
  • Der chemische Name von Norethisteron ist 17-Hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-in-3-on.
  • Der chemische Name von Eperison ist 1-(4-Ethyl-phenyl)-2-methyl-3-(1-piperidinyl)-1-propanon.
  • Der chemische Name von Tolperison ist 1-Piperidino-2-methyl-3-(p-tolyl)-3-propanon.
  • Der chemische Name von Vinpocetin ist (3α,16α)-Eburnamenin-14-carbonsäure-ethylester.
  • Der chemische Name von Ketamin ist 2-(2-Chlor-phenyl)-2-(methylamino)-cyclohexan.
  • Der chemische Name von Vincristin ist 22-Oxo-vincaleukoblastin. Der chemische Name von Vinblastin ist 22-(Cyclohexyl-oxy)-vincaleukoblastin.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Ondansetron als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, ist die Verhältnismenge von Ondansetron 0,001–1,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Terbinafin als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Terbinafin 0,001–2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In der perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Fluconazol als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Fluconazol 0,001 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In der perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Metronidazol als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Metronidazol 0,001–0,9 Gew.-%, gezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Fentanyl als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Fentanyl 0,001–1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Nandrolondecanoat als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, mach der Verhältnisanteil von Nandrolondecanoat 0,001–4,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Nestoron als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Nestoron 0,001–2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Norethisteron als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Norethisteron 0,001–0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Eperison als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Eperison 0,001–0,8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Tolperison als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Tolperison 0,001–2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Vinpocetin als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Vinpocetin 0,001–0,6 Gew.–%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Ketamin als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Ketamin 0,001–1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Vincristin als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Vincristin 0,001–1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • In den perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Vinblastin als aktive Wirkstoffkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, macht der Verhältnisanteil von Vinblastin 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, aus.
  • Wir untersuchten die Freisetzung von Wirkstoffen (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison, Ketamin) in einer pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung gemäß der Erfindung und wir untersuchten die rheologischen und mikroskopischen Eigenschaften sowie die Stabilität des Gels.
  • Zusätzlich zu 1,2% Ondansetron oder 2,0% Terbinafin oder 0,9% Metronidazol oder 0,8% Eperison oder 1,0 und 2,0% Tolperison oder 1,0% Ketamin als Wirkstoffgehalt war die Zusammensetzung der pharmazeutischen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die in den Experimenten verwendet wurde, die folgende:
    Tagst TO V 33,30%
    Propylenglykol 16,70%
    Isopropylmyristat 19,00%
    Ethanol 0,10%
    Benzylalkohol 1,00%
    Natriumhyaluronat 0,10%
    (niedriges Molekulargewicht)
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0%
  • Die Herstellung der experimentellen Gelproben erfolgte durch Zusetzen des Wirkstoffs zu dem lipophilen Basissystem (Tagst TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat, Benzylalkohol) und Mischen der Suspension in einem Ultraschallwasserbad für 15 Minuten. Die hydrophile Phase des Systems (Ethanol, Natriumhyaluronat-Lösung, Wasser) wurde dann zugesetzt, wodurch in jedem Fall ein klares, transparentes, die Form beibehaltendes Gel erhalten wurde. Es zeigte sich, daß die Wirkstoffe bzw. aktiven Mittel (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison, Ketamin), die verwendet wurden, gut in das Gel einarbeitbar waren, ohne daß eine ungünstige makroskopische Veränderung im angenehmen Aussehen des transparenten Gelsystems verursacht wurde.
  • Früher untersuchten wir die Freisetzung der Wirkstoffe (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison, Ketamin) durch das Microette Hanson-Vertikaldiffusions-Zellverfahren, das in der Studie der Steroidgel-Proben beschrieben wurde. Der Unterschied war, daß die Experimente sowohl mit einer lipophilen Membran, die mit Isopropylmyristat imprägniert war, die bis jetzt verwendet wurde, als auch mit einer hydrophilen Membran, die in Wasser eingeweicht war, durchgeführt wurden. Wir führte 4 parallele Experimente für jeden aktiven Wirkstoff durch.
  • Die Resultate der Tests auf Freisetzung des Wirkstoffs, die mit den obigen Flüssigkristallgelen, die entweder Ondansetron oder Terbinafin oder Metronidazol oder Eperison oder Tolperison enthielten, durchgeführt wurden, sind als Funktion der Zeit in den 7 bis 14 präsentiert. Die Abszisse gibt die Zeit in Stunden an, die den Probenahmezeiten, die in den Hanson-Zell-Experimenten verwendet wurden, entspricht. Die Ordinate gibt die Menge des freigesetzten Wirkstoffs in den Einheiten μg/cm2 an. Entsprechend ist die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs für Ondansetron an einer hydrophilen Membran in 7 dargestellt, ist für Terbinafin an einer hydrophilen Membran in 8 gezeigt, ist für Metronidazol an einer hydrophilen Membran in 9 gezeigt, ist für Metronidazol an einer lipophilen Membran in 10 gezeigt, ist für Eperison an einer hydrophilen Membran in 11 gezeigt, ist für Eperison an einer lipophilen Membran in 12 gezeigt, ist für Tolperison an einer hydrophilen Membran in 13 gezeigt und ist für Tolperison an einer lipophilen Membran in 14 gezeigt.
  • Aus den in den 7 bis 14 gezeigten Resultaten wird klar, daß die aktiven Wirkstoffe (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison) in dem Hanson-Zell-Modell während des 6 Stunden-Testzeitraums eine gleichmäßige Freisetzung zeigten.
  • Aus den Resultaten der Experimente über die Freisetzung des Wirkstoffs, die in den 7 bis 14 gezeigt werden, wird auch ersichtlich, daß die Verbindungen (zum Beispiel Ondansetron, Terbinafin, Ketamin) mit hydrophilem Charakter, die sich in Wasser gut oder mäßig lösen, die hydrophile Membran schnell und effektiv durchqueren, die Membran jedoch, die mit lipophilem Fluid imprägniert ist – offensichtlich infolge der schlechten Verteilung – nicht durchqueren. Metronidazol, Eperison, Tolperison sind alle fähig, sowohl hydrophile als auch lipophile Membranen zu passieren, allerdings charakteristischerweise in unterschiedlichen Mengen. Eine deutlich höhere Menge des Wirkstoffs geht durch die hydrophile Membran.
  • Aus dem Verlauf der Kurve kann man schließen, daß der Diffusionsprozeß durch die folgende exponentielle Funktion beschrieben werden kann: Q = Q0tm,worin
    • t:
    Zeit,
    Q:
    die Menge des aktiven Wirkstoffs, die (durch die Membran) in der Zeit t für eine Einheitsmembranoberfläche (1 cm2) freigesetzt wird,
    O0:
    Menge des aktiven Wirkstoffs, die zu der Zeit t = 0 gehört (dieser Wert ist theoretisch 0, in Experimenten erhalten wir allerdings oft einen negativen Wert, der sich auf eine primäre Sättigung der Membran mit dem durchgehenden aktiven Wirkstoff bezieht, und dieser aktive Wirkstoff tritt in der Akzeptorphase, die auf eine vollständige Sättigung folgt, auf),
    m:
    Geschwindigkeitskonstante des Verfahrens, die im allgemeinen eine Zahl unter 1 ist.
  • Wenn der Wert von m etwa 0,5 ist, kann das Verfahren auf der Basis der Higuchi-artigen Quadratwurzel-Beziehung linearisiert werden: Q = O0 + nt0,5 worin
    • n:
    Geschwindigkeitskonstante der Freisetzung.
  • Wir können sagen, daß in den pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzungen, die durch uns gemäß der Erfindung hergestellt wurden, die Freisetzungskinetik der aktiven Wirkstoffe (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison, Ketamin) im allgemeinen der Higuchi-artigen Beziehung folgt. Tabelle 5 Freisetzung von aktivem Wirkstoff aus Gelen mit Flüssigkristallstruktur gemäß der Erfindung, die einen anderen aktiven Wirkstoff enthalten
    Aktive Wirkstoffzusammensetzung des Gels Freisetzung des aktiven Wirkstoffs in 4 Stunden (μg/cm2)
    Name % Hydrophile Membran Liphophile Membran
    Ondansetron 1,2 104,5 -
    Terbinafin 2,0 2189,3 -
    Metronidazol 0,9 390,9 146,50
    Eperison 0,8 94,8 15,88
    Tolperison 1,0 146,0 23,29
    Tolperison 2,0 247,9 27,07
    Ketamin 1,0 9,73 -
  • Die Menge des aktiven Wirkstoffs (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison, Ketamin), die durch die hydrophile oder lipophile Membran pro Oberflächeneinheit geht bis die 4. Stunde des Experiments abgelaufen ist, ist in Tabelle 5 gezeigt.
  • Aus den Resultaten der Experimente bezüglich der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs, die in Tabelle 5 präsentiert werden, wird klar, daß im Verlauf des Tests sowohl Terbinafin als auch Metronidazol in signifikanten Mengen freigesetzt wurden und durch die hydrophile Membran gingen. Im Fall von Tolperison beeinflußt die Konzentration des aktiven Wirkstoffs in dem Gel den Freisetzungsprozeß nicht, da aus dem Gel, das 1% Tolperison enthält, etwa so viel aus der lipophilen Membran freigesetzt wird wie aus der, die 2% aktiven Wirkstoff enthält. Von den getesteten aktiven Wirkstoffen wurde Ketamin zum geringsten Grad aus der Membran freigesetzt oder ging durch Membran der Hanson-Apparatur.
  • Wir haben Viskositätsmessungen bei den obigen Gelproben durchgeführt. Die gelösten aktiven Wirkstoffe verändern die rheologischen Eigenschaften der Gelproben nicht in irreversibler Art. Die obigen Gelproben wurden auch mikroskopisch mit Hilfe eines Leica-Bildanalysators untersucht; dadurch bewiesen wir die Struktur des Gelsystems gemäß der Erfindung durch ein optisches Verfahren. Die mikroskopischen Bilder bewiesen, daß die Proben eine optisch visualisierbare Struktur haben und im Bild ist auch das "Malteser Kreuz" als Hinweis für die Flüssigkristallstruktur zu sehen.
  • Für den Stabilitätstest lagerten wir die Flüssigkristallgelproben (Ondansetron, Terbinafin, Metronidazol, Eperison, Tolperison, Ketamin) gemäß der Erfindung bei Raumtemperatur, bei 2 bis 5°C und bei 40°C für 2 Monate in gut verschlossenen Glasbehältern; dann wurde, nachdem sie für einen Tag bei Raumtemperatur gehalten worden waren, ein makroskopische Betrachtung (visuelle Inspektion und Vergleich mit Proben, die bei Raumtemperatur gelagert worden waren), eine rheologische Untersuchung (Aufzeichnung der Strömungskurven unter identischen Bedingungen wie die der Messung, die nach Herstellung durchgeführt wurde) und eine Zentrifugation mit der Probe (mit Janetzki K23-Winkelrotorzentriguge mit 3000 Upm für 10 Minuten) durchgeführt.
  • Wir können sagen, daß im Verlauf der 2-monatigen Lagerung bei Raumtemperatur und bei einer niedrigen Temperatur (2–5°C) keine Veränderung in den physikalischen Eigenschaften des Flüssigkristallgels gemäß der Erfindung gesehen wurde, bei einer höheren Temperatur (40°C) allerdings ein geringer Grad des Weichwerdens festgestellt wurde, obgleich keine irreversible Änderung auftrat. Makroskopisch (durch Verteilen desselben auf der Haut) konnte keine Veränderung beobachtet werden. Die Proben behielten ihre guten Verteilungseigenschaften bei.
  • Alle Proben erwiesen sich unter Zentrifugation stabil, es wurden keine Flüssigkeitsabtrennung, keine Trübung oder andere makroskopische Änderungen beobachtet.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für perkutane Therapien, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer oder mehreren aktiven Wirkstoffkomponenten (unter anderem Ondansetron, Terbinafin, Fluconazol, Metronidazol, Fentanyl, Nandrolondecanoat, Nestoron, Norethisteron, Eperison, Tolperison, Vinpocetin, Ketamin, Vincristin, Vinblastin) sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht, auf die zu behandelnde Oberfläche aufgetragen wird.
  • Eine perkutane bzw. transdermale Applikation ist ein günstiger Verabreichungsweg für Ondasetron, da sie einen therapeutischen Vorteil bietet, wenn der aktive Wirkstoff den Gastrointestinaltrakt während einer stark Brechreiz-erregenden Chemotherapie oder chirurgischen Eingriffen mit emetischen Wirkungen (z. B. gynäkologische, Kopf- und Hals-, gastrointestinale Operationen) umgeht. Ondasetron, der ein selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist ist, wird in großem Umfang mit oraler oder intravenöser Verabreichung als Antiemetikum während einer Chemotherapie mit stark emetischen Arzneimitteln (Cisplatin, Carboplatin) und im Fall eines chirurgischen Eingriffs mit emetischen Wirkungen (in Beziehung stehend mit Mitteln, die für eine Prämedikation bei der allgemeinen Anästhesie verwendet werden, oder mit biogenen Substanzen, die während des chirurgischen Eingriffs freigesetzt werden) verwendet. Die intravenöse Verabreichung wird als invasiv angesehen und erfordert eine medizinische Kontrolle. Die orale Verabreichung, die eine Arzneimittelaufnahme mit etwas Wasser impliziert, kann selbst durch die Flüssigkeitsaufnahme Erbrechen bei Patienten induzieren, die mit stark brechreizenden chemotherapeutischen Mitteln behandelt werden, und eine Flüssigkeitsaufnahme ist vor chirurgischen Eingriffen oft unerwünscht. In Analogie zu anderen perlingualen oder bukkalen Präparaten, die ohne Wasser genommen werden, ist die perkutane Verabreichung vorteilhaft, da sie das Risiko von Erbrechen verringert.
  • Bei Verabreichung in einem perkutanen Wirkstoffabgabesystem entwickelt sich der Antimykotikumeffekt von Terbinafin, Fluconazol und Metronidazol und die antibakterielle Wirkung von Metronidazol gegen anaerobe Bakterien lokal, im Fall einer guten perkutanen Absorption auch systemisch. Was Terbinafin angeht, so ist seine Anwendung mit Creme, Lösung und Gel in der klinischen Praxis weit verbreitet, aber nur für eine topische Behandlung. Aufgrund ihres hohen Alkoholgehalts sind bei diesen Formulierungen lokale Nebenwirkungen häufig. Eine perkutane Formulierung des Geltyps, die auch zur Bildung einer systemischen Wirkung geeignet ist, kann vorteilhafterweise verwendet werden, um schwerere Hautinfektionen zu behandeln. Im Fall einer guten perkutanen Absorption kann mit allen drei aktiven Wirkstoffen eine lokale und systemische Wirkung erreicht werden. Was Fluconazol angeht, so liefert die perkutane Anwendung das Mittel, um Arzneimittelwechselwirkungen zu vermeiden, die durch die Inhibierung von Cytochrom P-450-Enzyme durch Fluconazol während seines First-Pass-Metabolismus auftreten. Im Fall Metronidazol kann eine transdermale Anwendung die gastrointestinalen Nebenwirkungen (Nausea, Erbrechen und metallischer Geschmack), die mit einer oralen Verabreichung assoziiert sind, verringern.
  • Fentanyl, das Opioid-Analgetikum, wird durch systemische, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung verwendet, wird aber auch durch perkutane Pflaster angewendet. Die systemische Verabreichung ist ein invasiver Eingriff und erfordert eine medizinische Überwachung. Fentanyl hat allerdings eine kurze Wirkdauer, daher wird es in erster Linie in der prä- und postoperativen Analgesie eingesetzt. Die Verwendung von Fentanylpflastern (Durogesic TTS) bietet eine verlängerte Analgesie, die 72 Stunden anhält, ist allerdings für die Linderung akuter Schmerzen nicht geeignet. Dagegen liefert die Verabreichung von Fentanyl mit transdermalem Gel die erforderliche Analgesie sowohl bei Schmerzsyndromen als auch im Fall akuter Schmerzen und sie macht eine invasive Verabreichung unnötig.
  • Androgene Anabolika wie auch Progestin-Verbindungen (wie Nandrolondecanoat, Nestoron und Norethisteron) werden oft in kleinen Dosen durch transdermale Pflaster angewendet, um das Problem der schlechten Bioverfügbarkeit, d. h. die niedrigen Level an aktivem Wirkstoff infolge des intensiven First-Pass-Metabolismus, zu umgehen. Aufgrund ihrer Klebekomponenten verursachen perkutane Zusammensetzungen des Pflastertyps allerdings oft eine lokale Hautreizung, weshalb die Applikationsstelle häufig gewechselt werden sollte. Unter Verwendung der perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Hormonersatztherapie und eine anabolische Behandlung konzipiert sind, gemäß der vorliegenden Erfindung kann die lokale Reizung vermieden werden.
  • Die Verwendung des perkutanen Arzneimittelabgabesystems auf Gelbasis ist auch im Fall von zentral wirkenden Natriumkanalblocker-Muskelrelaxantien des Lokalanästhetikum-Typs (Eperison, Tolperison) vorteilhaft, da auf diese Weise ein geringerer First-Pass-Metabolismus und somit eine verbesserte Bioverfügbarkeit erreicht werden können. Beide aktiven Wirkstoffe habe eine sehr niedrige Bioverfügbarkeit und beide unterliegen einem intensiven Metabolismus nach einer oralen Verabreichung. Eine transdermale Pflasterformulierung wurde bereits für Eperison entwickelt.
  • Eine transdermale Arzneimittelverabreichung kann in günstiger Weise die sehr niedrige (6–8%) Bioverfügbarkeit von Vinpocetin, dem Wirkstoff, welcher den zerebralen Metabolismus und die zerebrale Mikrozirkulation verbessert, erhöhen. Im Vergleich zu der oralen Verabreichung gewährleistet eine perkutane Anwendung, daß mehr Wirkstoff die systemische Zirkulation erreicht, da sein Metabolismus durch Umgehung des Gastrointestinaltrakts und der Leber vermindert wird.
  • Im Gegensatz zur gängigen Praxis der intravenösen Verabreichung, die eine medizinische Kontrolle und in einer Reihe von Fällen auch eine Hospitalisierung erfordert, kann die analgetische Wirkung des NMDA-Antagonisten Ketamin auch bei Behandlung eines ambulanten Patienten erreicht werden. Hier kann eine perkutane Anwendung wiederum die schlechte orale Bioverfügbarkeit des Arzneimittels umgehen.
  • Es gibt Publikationen, die beweisen, daß Vincristin und Vinblastin – die Chemotherapeutika, die durch systemische Verabreichung anwendbar sind – über iontophoretische topische Verabreichung als wirksame Analgetika bei verschiedenen Schmerzsyndromen eingesetzt werden können, da sie Nervenendigungen zerstören können (Csillik, B. et al.: Neurosci. Letters, Bd. 31, S. 87–90, 1982 und Knyihar-Csillik, E. et al.: Acta Neurol. Scandinav.; Bd. 66, S. 401–412, 1982). Die aktiven Wirkstoffe können Schmerzsyndrome wirksam behandeln, auch wenn sie in einem transdermalen Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden, was die Verwendung der Iontophorese unnötig macht und hilft, die mit einer systemischen Verabreichung assoziierten Nebenwirkungen zu vermeiden.
  • Die perkutane Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen des Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung wird speziell bei den unten aufgelisteten Verwendungen empfohlen:
    Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antiemetikum-Therapie während einer stark Brechreiz-erregenden Chemotherapie und chirurgischen Eingriffen, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Ondansetron sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewendet wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antimymotika-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Terbinafin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewendet wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antimykotika-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Fluconazol sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewendet wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antimykotika- und Antibiotika-Therapie gegen anaerobe Pathogene und Trochomonas, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Metronidazol sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche aufgetragen wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane analgetische Therapie von Schmerzsyndromen und anderem akutem Schmerz, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Fentanyl sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewendet wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatz- und -anabolika-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Nandrolondecanoat sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatz- und Anabolika-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend Nestoron sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatz- und -anabolika-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Norethisteron sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Muskelrelaxanz-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Eperison sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnden Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Muskelrelaxanz-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Tolperison sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Therapie zur zerebralen Stoffwechsel- und Mikrozirkulationsverbesserung, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Vinpocetin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Analgesie-Therapie, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Ketamin sowie aus einem Flüssigkristallgeld, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Analgesie-Therapie durch Zerstörung von Nervenendigungen bei verschiedenen Schmerzsyndromen, wobei eine therapeutische Zusammensetzung bestehend aus Vincristin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Analgesie-Therapie durch Zerstörung von Nervenendigungen bei verschiedenen Schmerzsyndromen, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Vinblastin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Tagat TO V, Propylenglykol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf die zu behandelnde Oberfläche angewandt wird.
  • Als Schlußfolgerung wird festgestellt, daß die von uns entwickelte pharmazeutische Zusammensetzung ein perkutanes Gel ist, das im Vergleich zu denen des Standes der Technik die folgenden Vorteile bietet:
    • – es ist für die perkutane Abgabe von aktiven Wirkstoffen ohne Wasserlöslichkeit oder mit schlechter Wasserlöslichkeit geeignet;
    • – es enthält weniger Alkohol und somit verursacht es keine Hautreizung;
    • – durch die Bildung eines molekularen Dispersionssystems (echte Lösung) kann der aktive Wirkstoff homogen in dem Gel verteilt werden;
    • – es ist einfach zu dosieren;
    • – es ist ein thermodynamisch stabiles Gel;
    • – es ist transparent, ästhetisch und hat ein attraktives Aussehen. Zusätzlich zu dem ästhetischen Aspekt bietet die Transparenz den Vorteil der einfachen makroskopischen Erkennung einer Veränderung (z. B. Zersetzung);
    • – das Gel hat Flüssigkristallstruktur;
    • – es behält seine Form bei;
    • – einfachere und genauere Verteilung über einen spezifischen Hautbereich;
    • – schnelle und einfache Absorption in die Haut;
    • – schnelle Arzneimittelfreisetzung.
  • Weitere Details der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen gezeigt. Die Beispiele sind nicht dazu bestimmt, die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
  • Die Beispiele 1 bis 6 zeigen das Herstellungsverfahren für die pharmazeutische perkutane Flüssigkristallgel-Zusammensetzung, die durch uns entwickelt wurde, für eine Hormonersatztherapie.
  • Die Beispiele 7 bis 32 geben mehrere repräsentative Beispiele, die die Zusammensetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung des perkutanen Flüssigkristallgels gemäß der vorliegenden Erfindung für eine Hormonersatztherapie betreffen.
  • Die Beispiele 33 bis 60 zeigen das Herstellungsverfahren der pharmazeutischen perkutanen-Zusammensetzungen, die von uns entwickelt wurden, die andere aktive Wirkstoffe enthalten.
  • Die Beispiele 61 bis 88 geben mehrere repräsentative Beispiele, die die Zusammensetzung der pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung gemäß der Erfindung mit unterschiedlichem Gehalt an aktivem Wirkstoff betreffen.
  • Beispiel 1
  • Verfahren für die Herstellung einer Estradiol- und Gestoden-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung für eine Homronersatztherapie
  • In einen chemisch und mikrobiologisch reinen Topf, der für eine pharmazeutische Herstellung geeignet ist, werden 33,3 g Tagat TO V, 16,7 g Propylenglykol und 1,0 g Benzylalkohol bei Raumtemperatur eingewogen, und das Gemisch wird vorzugsweise mit einem Mischer, der bei weniger als 1500 Upm arbeitet, für 5 Minuten so homogenisiert, daß gewährleistet wird, daß das System so weit wie möglich frei von Luft bleibt. Bedingungen, bei denen nicht belüftet wird, können sowohl durch niedrige Rührgeschwindigkeit als auch vorzugsweise durch das Anlegen von Vakuum sichergestellt werden. Die Reihenfolge, mit der die Komponenten gemischt werden, kann geändert werden.
  • Die erforderliche Menge der aktiven Wirkstoffe wird auf 100% Lufttrockener Wirkstoff eingestellt und entsprechend werden 0,10 g Estradiol und 0,05 g Gestoden abgewogen und unter kontinuierlichem Mischen bei einer Geschwindigkeit von weniger als 1500 Upm in 5,0 g Ethanol gelöst. Die Lösung erfolgt in etwa 30 Minuten.
  • Die Lösung des aktiven Wirkstoffs wird dann zu dem Gemisch aus Tagat TO V, Propylglykol und Benzylalkohol gegeben und das Gemisch wird durch Rühren bei weniger als 1500 Upm für wenigstens 30 Minuten homogenisiert.
  • Zu dem Gemisch, das die Lösung des aktiven Wirkstoffs sowie das Gemisch aus Tagat TO V, Propylenglykol und Benzylalkohol enthält, werden 19,0 g Isopropylmyristat gegeben, dann wird das Gemisch durch Rühren bei weniger als 1500 Upm für wenigstens 30 Minuten homogenisiert.
  • Parallel zu dem obigen Verfahren wird eine 1%ige wäßrige Lösung von Natriumhyaluronat unter Verwendung eines Mischers, der vorzugsweise bei weniger als 1500 Upm arbeitet, hergestellt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung ist hochviskos, dickflüssig. Nachdem ein vollständiges Quellen erreicht worden ist – was mindestens eine Stunde in Anspruch nimmt, aber so viel wie vier Stunden in Anspruch nehmen kann, was von der Leistung des Mischers abhängt – werden 10,0 g der 1%igen wäßrigen Lösung von Natriumhyaluronat zu dem obigen Gemisch gemischt, und das erhaltene Gemisch wird mit gereinigtem Wasser auf 100 g eingestellt. Das auf diese Weise gebildete System wird mit einem Rührer, der vorzugsweise bei weniger als 1500 Upm arbeitet, homogenisiert, um so die Bildung der Gelstruktur zuzulassen. Die Homogenisierungsdauer ist wenigstens 30 Minuten. Das auf diese Weise erhaltene transparente Gel wird in geeignete Behälter gefüllt, um es auftragbar zu machen.
  • Die Viskosität des auf diese Weise produzierten Gelsystems wird unter Verwendung eines Rotationsviskosimeters überwacht, während Flüssigkristalle durch Polarisationslichtmikroskopie identifiziert werden.
  • Beispiel 2
  • Verfahren für die Herstellung einer Estradiol- und Gestoden-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
  • Es wird dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäure-Komplex ersetzt wird.
  • Beispiel 3
  • Verfahren für die Herstellung einer Estradiol- und Etonogestrel-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
  • Es wird dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Gestoden durch 0,05 g Etonogestrel ersetzt wird.
  • Beispiel 4
  • Verfahren für die Herstellung einer Estradiol- und Etonogestrel-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
  • Es wird dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäure-Komplex ersetzt wird.
  • Beispiel 5
  • Verfahren für die Herstellung einer Estradiol- und Levonorgestrel-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
  • Es wird dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Gestoden durch 0,05 g Levonorgestrel ersetzt wird.
  • Beispiel 6
  • Verfahren für die Herstellung einer Estradiol- und Levonorgestrel-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
  • Es wird dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäure-Komplex ersetzt wird. Beispiel 7
    Estradiol 0,10 g
    Gestoden 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 8
    Estradiol 0,70 g
    Gestoden 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 9
    Estradiol 0,10 g
    Gestoden 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 10
    Estradiol 0,70 g
    Gestoden 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 11
    Estradiol 0,01 g
    Gestoden 0,01 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 12
    Estradiol 0,10 g
    Gestoden 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 13
    Estradiol 0,70 g
    Gestoden 0,05 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 14
    Estradiol 0,10 g
    Gestoden 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 15
    Estradiol 0,70 g
    Gestoden 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 16
    Estradiol 0,01 g
    Gestoden 0,01 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 17
    Estradiol 0,10 g
    Etonogestrel 0,05 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 18
    Estradiol 0,70 g
    Etonogestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 19
    Estradiol 0,10 g
    Etonogestrel 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 20
    Estradiol 0,70 g
    Etonogestrel 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 21
    Estradiol 0,01 g
    Etonogestrel 0,01 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 22
    Estradiol 0,10 g
    Etonogestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 23
    Estradiol 0,70 g
    Etonogestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 24
    Estradiol 0,10 g
    Etonogestrel 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 25
    Estradiol 0,70 g
    Etonogestrel 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 26
    Estradiol 0,01 g
    Etonogestrel 0,01 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 27
    Estradiol 0,10 g
    Levonorgestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 28
    Estradiol 0,70 g
    Levonorgestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 29
    Estradiol 0,01
    Levonorgestrel 0,01
    Tagst TO V 33,30
    Propylenglykol 16,70
    Isopropylmyristat 19,00
    Ethanol 5,00
    Benzylalkohol 1,00
    Natriumhyaluronat 0,10
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0
    Beispiel 30
    Estradiol 0,10 g
    Levonorgestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 31
    Estradiol 0,70 g
    Levonorgestrel 0,05 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 32
    Estradiol 0,01 g
    Levonorgestrel 0,01 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
  • Beispiel 33
  • Verfahren für die Herstellung einer Ondansetron-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • In einen chemisch und mikrobiologisch reinen Topf, der für eine pharmazeutische Herstellung geeignet ist, werden 33,3 g Tagat TO V, 16,7 g Propylenglykol und 1,0 g Benzylalkohol bei Raumtemperatur eingewogen und das Gemisch wird vorzugsweise mit einem Mischer, der bei weniger als 1500 Upm arbeitet, für 5 Minuten derart homogenisiert, daß sichergestellt wird, daß das System so weit wie möglich luftfrei bleibt. Bedingungen, bei denen keine Luft eingeschlossen wird, können sowohl durch eine geringe Rührgeschwindigkeit als auch vorzugsweise durch das Anlegen von Vakuum sichergestellt werden. Die Reihenfolge, in der die Komponenten vermischt werden, kann geändert werden.
  • Die erforderliche Menge des aktiven Wirkstoffs, die auf 100% Lufttrockener aktiver Wirkstoffgehalt eingestellt ist, und 1,2 g Ondansetron entspricht, wird abgewogen und in 25,0 g eines Wasser:Ethanol 4:1-Gemisches unter kontinuierlichem Rühren bei einer Geschwindigkeit von 1500 Upm gelöst. Die Lösung beansprucht etwa 30 Minuten.
  • Die Lösung des aktiven Mittels wird zu dem Gemisch von Tagat TO V, Propylenglykol und Benzylalkohl gegeben und das Gemisch wird durch Rühren bei weniger als 1500 Upm für wenigstens 30 Minuten homogenisiert.
  • Zu dem Gemisch, das die Lösung des aktiven Wirkstoffs sowie das Gemisch von Tagat TO V, Propylenglykol und Benzylalkohol enthält, werden 19,0 g Isopropylmyristat bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird durch Rühren bei weniger als 1500 Upm für wenigstens 30 Minuten homogenisiert.
  • Parallel zu dem obigen Verfahren wird eine 1%ige wäßrige Lösung von Natriumhyaluronat hergestellt, wobei ein Mischer, der vorzugsweise bei weniger als 1500 Upm arbeitet, verwendet wird. Die auf diese Weise erhaltene Lösung ist eine hochviskose, dicke Flüssigkeit. Nachdem ein vollständiges Quellen erreicht ist – was mindestens eine Stunde in Anspruch nimmt, aber vorzugsweise in Abhängigkeit von der Leistung des Mischers so viel wie 4 Stunden in Anspruch nehmen kann – werden 10,0 g der 1%igen wäßrigen Natriumhyaluronat-Lösung zu dem obigen Gemisch gemischt und das erhaltene Gemisch wird mit 100 g gereinigtem Wasser auf 100 g eingestellt.
  • Das auf diese Weise gebildete System wird mit einem Rührer, der vorzugs weise mit weniger als 1500 Upm arbeitet, um die Bildung der Gelstruktur zu ermöglichen, homogenisiert. Die Homogenisierungsdauer ist wenigstens 30 Minuten. Das auf diese Weise erhaltene transparente Gel wird in geeignete Behälter gefüllt, um es auftragbar zu machen.
  • Die Viskosität des auf diese Weise produzierten Gelsystems wird unter Verwendung eines Rotationsviskosimeters überwacht, während Flüssigkristalle durch Polarisationslichtmikroskopie identifiziert werden.
  • Beispiel 34
  • Verfahren für die Herstellung der Ondansetron-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem Verfahren in Beispiel 33 gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 35
  • Verfahren für die Herstellung der Terbinafin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 2,0 g Terbinafin ersetzt wird.
  • Beispiel 36
  • Verfahren für die Herstellung der Terbinafin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäure-Komplex ersetzt wird.
  • Beispiel 37
  • Verfahren für die Herstellung der Fluconazol-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 2,5 g Fluconazol ersetzt wird.
  • Beispiel 38
  • Verfahren für die Herstellung der Fluconazol-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 39
  • Verfahren für die Herstellung der Metronidazol-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 0,9 g Metronidazol ersetzt wird.
  • Beispiel 40
  • Verfahren für die Herstellung der Metronidazol-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 39 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 41
  • Verfahren für die Herstellung der Fentanyl-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 1,0 g Fentanyl ersetzt wird.
  • Beispiel 42
  • Verfahren für die Herstellung der Fentanyl-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 43
  • Verfahren für die Herstellung der Nandrolondecanoat-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 4,5 g Nandrolondecanoat ersetzt wird.
  • Beispiel 44
  • Verfahren für die Herstellung der Nandrolondecanoat-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 45
  • Verfahren für die Herstellung der Nestoron-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 2,0 g Nestoron ersetzt wird.
  • Beispiel 46
  • Verfahren für die Herstellung der Nestoron-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 45 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 47
  • Verfahren für die Herstellung der Norethisteron-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 0,5 g Norethisteron ersetzt wird.
  • Beispiel 48
  • Verfahren für die Herstellung der Norethisteron-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 49
  • Verfahren für die Herstellung der Eperison-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 0,8 g Eperison ersetzt wird.
  • Beispiel 50
  • Verfahren für die Herstellung der Eperison-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 51
  • Verfahren für die Herstellung der Tolperison-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 2,0 g Tolperison ersetzt wird.
  • Beispiel 52
  • Verfahren für die Herstellung der Tolperison-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 53
  • Verfahren für die Herstellung der Vinpecetin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 0,6 g Vinpocetin ersetzt wird.
  • Beispiel 54
  • Verfahren für die Herstellung der Vinpocetin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 53 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 55
  • Verfahren für die Herstellung der Ketamin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 1,0 g Ketamin ersetzt wird.
  • Beispiel 56
  • Verfahren für die Herstellung der Ketamin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 57
  • Verfahren für die Herstellung der Vincristin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 1,0 g Vincristin ersetzt wird.
  • Beispiel 58
  • Verfahren für die Herstellung der Vincristin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird.
  • Beispiel 59
  • Verfahren für die Herstellung der Vinblastin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Ondansetron durch 0,1 g Vinblastin ersetzt wird.
  • Beispiel 60
  • Verfahren für die Herstellung der Vinblastin-enthaltenden pharmazeutischen perkutanen Flüssigkristallgel-Zusammensetzung
  • Es wird dem in Beispiel 59 beschriebenen Verfahren gefolgt, mit der Ausnahme, daß Natriumhyaluronat durch 10,0 g einer 1%igen wäßrigen Lösung von Zinkhyaluronsäurekomplex ersetzt wird. Beispiel 61
    Ondansetron 1,20 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 62
    Ondansetron 1,20 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 63
    Terbinafin 2,0 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 64
    Terbinafin 2,00 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 65
    Fluconazol 2,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 66
    Fluconazol 2,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 67
    Metroindazol 0,90 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 68
    Metroindazol 0,90 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 69
    Fentanyl 1,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 70
    Fentanyl 1,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 71
    Nandrolondecanoat 4,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 72
    Nandrolondecanoat 4,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 73
    Nestoron 2,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 74
    Nestoron 2,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 75
    Norethisteron 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 76
    Norethisteron 0,50 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 77
    Eperison 0,80 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 78
    Eperison 0,80 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 79
    Tolperison 2,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 80
    Tolperison 2,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 81
    Vinpocetin 0,60 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 82
    Vinpocetin 0,60 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 83
    Ketamin 1,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 84
    Ketamin 1,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 85
    Vincristin 1,00 g
    Tagat TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 86
    Vincristin 1,00 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 87
    Vinblastin 0,10 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Natriumhyaluronat 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g
    Beispiel 88
    Vinblastin 0,10 g
    Tagst TO V 33,30 g
    Propylenglykol 16,70 g
    Isopropylmyristat 19,00 g
    Ethanol 5,00 g
    Benzylalkohol 1,00 g
    Zinkhyaluronsäurekomplex 0,10 g
    Ergänzt mit gereinigtem Wasser zu 100,0 g

Claims (70)

  1. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält.
  2. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat im Gel zwischen 26,7 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  3. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat im Gel bevorzugt zwischen 30 und 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  4. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat im Gel besonders bevorzugt 33,3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, ist.
  5. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zu dem Gel hinzugefügten Propylenglycols zwischen 13,3 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  6. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zu dem Gel hinzugefügten Propylenglycols bevorzugt zwischen 15 und 18 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  7. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zu dem Gel hinzugefügten Propylenglycols besonders bevorzugt 16,7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, ist.
  8. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat und Propylenglycol 2:1 ist.
  9. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zu dem Gel hinzugefügten Propylenglycols zwischen 5 und 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  10. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zu dem Gel hinzugefügten Propylenglycols bevorzugt zwischen 17 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  11. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zu dem Gel hinzugefügten Propylenglycols besonders bevorzugt 19 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, ist.
  12. Flüssigkristallgele zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumhyaluronat als Hyaluronsäuresalz angewandt ist.
  13. Flüssigkristallgele zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Zinkhyaluronsäurekomplex als Hyaluronsäurekomplex angewandt ist.
  14. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Natriumhyaluronat oder Zinkhyaluronsäurekomplex im Gel zwischen 0,01 und 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  15. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Natriumhyaluronat oder Zinkhyaluronsäurekomplex im Gel bevorzugt zwischen 0,05 und 0,15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, variiert.
  16. Flüssigkristallgel zur Verwendung in der Herstellung von perkutanen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Heilkosmetika gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von Natriumhyaluronat oder Zinkhyaluronsäurekomplex im Gel besonders bevorzugt 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, ist.
  17. Perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung aus einer Östrogen- und Progestinkomponente sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, besteht.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Östrogenkomponente Estradiol ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von verwendetem Estradiol zwischen 0,001 und 0,7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Progestinkomponente Gestoden ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von verwendetem Gestoden zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Progestinkomponente Etenogestrel ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von verwendetem Etenogestrel zwischen 0,001 und 0,7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Progestinkomponente Levonorgestrel ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge von verwendetem Levonorgestrel zwischen 0,001 und 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  26. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die Perkutane Hormonersatztherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Östrogen- und einer Progestinkomponente sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Hormonersatztherapie angewandt ist a) zur Behandlung von mäßigen bis schweren vasomotorischen Symptomen sowie von Hitzewallungen, nächtlichem Schwitzen und Herzklopfen, verursacht durch einen post-klimakterischen Östrogenmangel; b) zur Behandlung von Symptomen urogenitaler Atrophie, vaginaler Trockenheit, rezidiver Vaginitis, rezidiver Zystitis, schmerzvollem Sexualverkehr und Inkontinenz, verursacht durch einen post-klimakterischen Östrogenmangel; c) zur Behandlung von psychischen Symptomen und nachlassender körperlicher Leistungsfähigkeit, welche sich durch Müdigkeit, Ängstlichkeit, Panik, Reizbarkeit, Lethargie, Depression, Gefühlsschwankungen, Schlafstörungen, Gedächtnisproblemen, Konzentrationsschwierigkeiten und nachlassender Libido manifestieren, verursacht durch einen post-klimakterischen Östrogenmangel; d) zur Behandlung eines Östrogenmangels, verursacht durch primäre Ovarialinsuffizienz oder Kastration; e) zur Behandlung von Dysmenorrhoe, bezogen auf Hormonstörungen ohne organische Veränderungen und mit hypoplastischen Endometrium; f) zur Vorsorge von post-klimakterischer Osteoporose; g) zur Verringerung der Größe von Gebärmuttermyomen und zur Behandlung von Blutungsstörungen bei post-klimakterischen Frauen; h) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei labilem Bluthochdruck; i) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen mit Hypertriglyceridämie; j) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen mit einer Thromboembolie-Vorgeschichte; k) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen mit hyperandrogenen Symptomen (androgener Typ Alopecia, Hirsutismus); l) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels in der frühen post-operativen Phase einer chirurgischen Menopause; m) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei post-menopausalen Frauen mit Typ 2 Diabetes; n) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen, die die Nebenwirkungen einer oralen Arzneimittelgabe nicht tolerieren; o) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen, die die Nebenwirkungen, welche mit einem perkutanen Pflaster verbunden sind, nicht tolerieren; p) zur Linderung von Symptomen des post-klimakterischen Östrogenmangels bei Frauen, die die Nebenwirkungen, welche mit der Verwendung eines alkoholbasierten perkutanen Gels verbunden sind, nicht tolerieren.
  28. Perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung aus einer oder mehreren aktiven Wirkstoffkomponenten besteht sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Ondansetron ist.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Ondansetron zwischen 0,001 und 1,2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Terbinafin ist.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 31, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Terbinafin zwischen 0,001 und 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Fluconazol ist.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 33, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Fluconazol zwischen 0,001 und 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Metronidazol ist.
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Metronidazol zwischen 0,001 und 0,9 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Fentanyl ist.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 37, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Fentanyl zwischen 0,001 und 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Nandrolondecanoat ist.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 39, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Nandrolondecanoat zwischen 0,001 und 4,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  41. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Nestoron ist.
  42. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 41, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Nestoron zwischen 0,001 und 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  43. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Norethisteron ist.
  44. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 43, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Norethisteron zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  45. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Eperison ist.
  46. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 45, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Eperison zwischen 0,001 und 0,8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  47. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Tolperison ist.
  48. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 47, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Tolperison zwischen 0,001 und 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  49. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Vinpocetin ist.
  50. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 49, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Vinpocetin zwischen 0,001 und 0,6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  51. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Ketamin ist.
  52. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 51, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Ketamin zwischen 0,001 und 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  53. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Vincristin ist.
  54. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 53, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Vincristin zwischen 0,001 und 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  55. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente Vinblastin ist.
  56. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 28 und 55, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Menge von Vinblastin zwischen 0,001 und 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert.
  57. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antiemetikumtherapie während einer stark brechreizerregenden Chemotherapie und chirurgischen Eingriffen, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Ondansetron sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  58. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antimykotikatherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Terbinafin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  59. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antimykotikatherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Fluconazol sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  60. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Antimykotika- und Antibiotikatherapie gegen anaerobe Bakterien und Trichomonas, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Metronidazol sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  61. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane analgetische Behandlung von Schmerzsyndromen und anderen akuten Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Fentanyl sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  62. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatz- und Anabolikatherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Nandrolondecanoat sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  63. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatz- und Anabolikatherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Nestoron sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  64. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Hormonersatz- und Anabolikatherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Norethisteron sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  65. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Muskelrelaxanstherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Eperison sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  66. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Muskelrelaxanstherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Tolperison sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  67. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Therapie zur zerebralen Stoffwechsel- und Mikrozirkulationsverbesserung, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Vinpocetin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  68. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Analgetiktherapie, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Ketamin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  69. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Analgetiktherapie durch Zerstörung von Nervenenden in verschiedenen Schmerzsyndromen, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Vincristin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
  70. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für die perkutane Analgetiktherapie durch Zerstörung von Nervenenden in verschiedenen Schmerzsyndromen, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus Vinblastin sowie aus einem Flüssigkristallgel, welches Polyoxyethlylen-glyceryl-trioleat, Propylenglycol, Isopropylmyristat und ein/en Hyaluronsäuresalz oder -komplex enthält, auf der zu behandelnden Oberfläche angewandt ist.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050238672A1 (en) * 2004-04-27 2005-10-27 Nimni Marcel E Antifungal drug delivery
KR101329907B1 (ko) * 2005-04-28 2013-11-14 가부시키가이샤 나노에그 경피 흡수 촉진제
FR2900575B1 (fr) * 2006-05-05 2008-10-17 Anteis Sa Gel biocompatible a liberation controlee, son procede de preparation et son utilisation
HUP0700828A2 (en) * 2007-12-20 2010-01-28 Richter Gedeon Nyrt Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination
ES2326721B1 (es) * 2008-01-04 2010-07-16 Endor Nanotechnologies, S.L. Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion.
WO2010069519A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
US8461102B2 (en) 2010-03-02 2013-06-11 George E. Royster, JR. Methods and compositions for treating and preventing symptoms of hormonal variations
PL2542241T3 (pl) * 2010-03-02 2016-12-30 Sposoby i kompozycje do leczenia lub zapobiegania objawom wahań hormonalnych
BR112013003671A2 (pt) 2010-08-18 2017-01-10 Del Mar Pharmaceuticals composições e métodos para melhorar os benefícios terapêuticos de compostos químicos administyrados sub-otimamente incluindo hexitóis substituídos tais como dianidrogalactitol e diacetildianidrogalactiol
US9114258B2 (en) 2011-01-04 2015-08-25 Kato Medical Systems Llc Electrokinetic nerve stimulator
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
CN104427984A (zh) 2012-01-20 2015-03-18 D·布朗 包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途
WO2013169600A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Delmar Pharmaceuticals Veterinary use of dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, and dibromodulcitol to treat malignancies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
AU2013280644B2 (en) 2012-06-26 2018-08-02 Jeffrey A. BACHA Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or AHI1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
AU2013305563B2 (en) * 2012-08-24 2018-09-27 Integurx Therapeutics, Llc Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
HU230989B1 (hu) * 2013-01-17 2019-08-28 Gd Photonics Kft. Készítmény az UVB-fényterápia hatékonyságának fokozására, eljárás annak előállítására és alkalmazása
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
WO2014175302A1 (ja) * 2013-04-24 2014-10-30 あすか製薬株式会社 無定形レボノルゲストレル、固体分散体及びそれらの製造方法
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
CN104725370B (zh) * 2015-03-19 2017-03-01 天津大学 一种长春西汀管状晶体及制备方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера
CN112426403B (zh) * 2020-12-09 2021-09-17 南京天纵易康生物科技股份有限公司 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968539A (en) * 1987-12-01 1990-11-06 Lion Corporation Liquid crystal membrane
US6458774B1 (en) * 1989-02-24 2002-10-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
IT1248666B (it) * 1990-05-30 1995-01-26 Fidia Spa Gel in forma di film autosupportanti altamente idrati, processo per laloro preparazione e impiego nella terapia di lesioni e/o patologie cutanee
HU209605B (en) * 1991-04-15 1994-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of wather-free transdermal preparation
US5326566A (en) * 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
TW218849B (de) * 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
US8728445B2 (en) * 2001-05-01 2014-05-20 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Sciences Hydrogel Compositions
EP1390041B1 (de) * 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Tetrahydroxylierte estrogen enthaltendes arzneistoffverabreichungssystem zur verwendung in hormonalen kontrazeption
JP2003063996A (ja) * 2001-08-23 2003-03-05 禎秀 ▲廣▼▲崎▼ 皮膚外用剤
US6960563B2 (en) * 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine

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