CN104725370B

CN104725370B - 一种长春西汀管状晶体及制备方法

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Publication number: CN104725370B
Application number: CN201510121297.1A
Authority: CN
Inventors: 龚俊波; 王海洋; 杜艳妮; 刘玉敏; 王静康; 尹秋响; 张美景; 侯宝红
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2015-03-19
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2035-03-19
Also published as: CN104725370A

Abstract

本发明涉及一种长春西汀管状晶体及制备方法。将长春西汀加入到溶剂中，开启搅拌100‑800rpm，升高温度至40‑95℃使其溶解，得到浓度范围在16mg/ml～50mg/ml的长春西汀溶液；向上述溶液中加入水，恒温5～60min后过滤洗涤，在真空干燥箱中20‑80℃干燥2‑8h，得到长春西汀管状晶体。本发明制备的长春西汀为品具有晶体结构，具有闭合或非闭合孔道；收率为60～85％，堆密度为0.25～0.4g/ml。溶出速率提高20％～40％，应用于药物领域，改善长春西汀在水中溶出速率低的问题，促进药物吸收，提高药效及生物利用度。采用简单的一步溶析方法制备，生产工艺简单，易于实现工业化生产。

Description

一种长春西汀管状晶体及制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种长春西汀管状晶体及制备方法，通过将药物制备成管状晶体，其溶出速率提高20％～40％，促进药物吸收，提高药效。该方法采用溶析结晶，溶析过程迅速，操作步骤简单，溶剂绿色环保不引入新杂质，产品性能得到显著提高

背景技术

长春西汀，一种吲哚类生物碱，为长春胺的衍生物，英文名Vinpocetine，化学名为乙基(13as,13bs)-13a-乙基-2,3,5,6-13a，13，分b六氢-1H-吲哚[3,2,1-de]吡啶[3,2,1-ij][1,5]-二氮杂萘-12-羧酸，分子式为C₂₂H₂₆N₂O₂，分子量为350.45。长春西汀是从夹竹桃科植物长春花中提取得到的一种天然产品，是一种用于改善脑循环的药物。它能抑制体内磷酸二酯酶的活性，提升血管平滑肌松弛c-GMP的作用，增加脑中c-GMP和c-AMP的水平，进而改善脑循环，是改善脑循环的首选药物。此外长春西汀还具有抑制血小板凝集，降低人体血液粘度的能力，改善血液流动性，促进脑组织对于葡萄糖的摄取；可用于记忆或行动障碍、失语症及高血压性脑部疾病等。该产品首先由匈牙利Gedeon Richter公司在20世纪70年代开发，国内已经有30余家企业进行生产。

目前，国内的长春西汀制剂只要包括片剂及注射剂两种形式，其中国内企业大多集中在针剂的生产。针剂在使用前需要溶解在注射用水中，因此对于药物的溶解性能具有较高的要求。低的溶解性能会导致药物的溶解过程耗时较长，不能及时的被人体吸收发挥药效。对于注射用制剂，优良的溶解性能可以缩短制剂在使用前的准备时间，迅速得到可用的注射液。根据BCS分类系统对于药物的分类，长春西汀属于难溶性药物，其在水中的溶解度低，溶出速率慢，极易导致注射剂等剂型使用效果不佳，不易被人体吸收并发挥药效，生物利用度较低，在使用方面存在上述问题和缺陷。

提高长春西汀的溶解性和生物利用度，现有方案通常采用冻干技术获得超细粉体或聚合物包覆改性技术达到目的。

公开号为104083329的中国专利公开了长春西汀特种超细粉体冻干制剂及其制备方法。该专利针对长春西汀纯度低、颗粒大、粉末定性差、产品稳定性差、生产周期长等缺点，经过一系列洗脱、浓缩、冷却提纯长春西汀，再经过干燥、气流超细粉碎、冻干后制备出特种超细冻干制剂。该专利制备的长春西汀具有溶解性好、生物活性好的优点，但是，该方案先后经过气流粉碎、注射用水溶解、低温预冷、低温减压干燥及高温干燥多个步骤，工艺繁琐，流程复杂，生产成本较高。另外，预冷过程需温度低至-35℃，减压干燥过程真空度约0.08MPa，均需要提供大量的能量；气流粉碎、低温预冷及减压过程所需设备较多，能耗较大，不仅增加了成本的投入同时不符合经济集约型、资源节约型工业发展模式，不适宜大批量工业化生产。

公开号为102327208的中国专利公开了长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法，以PEG-PLA(聚乙二醇-聚乳酸)为载体材料包袱长春西汀形成聚合物胶束，改善已有长春西汀制剂生物利用度低、水中溶出速率低等问题。然而该专利的缺点同样显而易见，作为载体之一的聚乙二醇主要通过肾脏排泄清除，尽管聚乙二醇和聚乳酸两者对于人体毒性相对较小，但其在人体内的代谢过程无形中仍然加重了人体器官(特别是肾脏)的负荷。同时，该专利工艺中用到了二氯甲烷、乙腈、丙酮等溶剂，属于在药物制备过程中需要限制使用的溶剂，对其残留情况要求较为严格，加大了技术利用难度。

综合分析现有技术的缺点，寻找一种环境友好，过程简单，易于工业化生产，所得产品溶出度较高、生物利用度好的长春西汀仍是现有技术未解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种制备管状长春西汀改善其溶解性和生物利用度的新方法。该方法通过溶析结晶技术制备了长春西汀管状晶体，操作工艺简单，溶剂体系绿色友好，所得管状晶体长春西汀比表面积大、溶出速率显著提高20％～40％，生物利用度得以改善，克服了技术缺陷。

本发明为采用溶析结晶技术，通过结晶、过滤、洗涤干燥得到管状产品。溶析结晶是一种常用的溶液结晶方法。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。

一种制备长春西汀管状晶体的方法，所述方法包括步骤如下：

1).将长春西汀加入到溶剂中，开启搅拌100-800rpm，升高温度至40-95℃使其溶解，得到浓度范围在16mg/ml～50mg/ml的长春西汀溶液；

2).向上述溶液中加入水，恒温5～60min后过滤洗涤，在真空干燥箱中20-80℃干燥2-8h，得到长春西汀管状晶体。

步骤1)中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合。

步骤2)中的水与溶剂的体积比应为0.5～5。

步骤2)中水的加入速度为10ml/min～360ml/min。

将长春西汀溶解在良溶剂中形成澄清溶液，随后向该澄清溶液中加不良溶剂水，改变长春西汀的溶解度，提供过饱和度推动力使晶体析出；经过一定时间的养晶过程，过滤得到产品。

所述步骤1)在40-95℃的温度范围内可以实现，优选温度为40-60℃，其中50℃为最优选。因为长春西汀在上述几种溶剂中的溶解度不高，因此升高温度的目的在于使更多的长春西汀溶解在溶剂中，得到浓度较高的溶液。但务必注意的是，由于醇类溶剂的沸点不高，在操作过程中不宜将温度设置过高，尤其不能超过其沸点温度。此外，即使操作温度低于溶剂沸点，升温过程同样会促进溶剂的挥发，改变体系的过饱和度。维持操作温度在40-95℃范围内是实现本方案的一个必要因素。

所述步骤2)中水与溶剂的体积比及水的加入速度均为方案实现的关键。体积比过小时产品为六面体或者多面体块状，不能形成良好的管状晶体。这可能是因为体积比过小时，体系的过饱和度较低，不能提供足够推动力，达到管状晶体形成的条件。体积比过大时，过量的水与溶剂体系易形成分相液滴，使产品析出后产生聚结，不能得到形貌良好的管状晶体。此外，水的加入速度同样影响产品的质量。水的加入速度直接影响体系瞬时的过饱和度，加入速度较低时，瞬时过饱和度低，得到的产品多为块状，只有当加入速度达到一定的范围内方能满足管状晶体产生的条件。

本发明所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合。溶剂的选择涉及到长春西汀在其中的溶解度以及溶剂的环保、安全等多方面的考虑，经过多种试验与筛选最终选定可用溶剂。其中优选溶剂范围为单一溶剂，更优选的溶剂为乙醇。根据相关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》)，除甲醇外其余均为第三类溶剂，对于其残留要求及使用要求相对宽松，工艺条件绿色环保，安全性高。

综合前述管状晶体长春西汀的制备步骤，进一步放大得到符合工业化生产的技术方案

1).将长春西汀加入到溶剂中，开启搅拌100-800rpm，升高温度至40-95℃使其溶解，得到浓度范围在16kg/m³～50kg/m³的长春西汀溶液；

该方法包含管状晶体长春西汀的制备步骤，其步骤中的所有技术特征、范围、指代的内容及相关优选范围均与前述制备方案对应相同。

采用上述技术方案制备的长春西汀为品具有晶体结构，具有闭合或非闭合孔道；收率为60～85％，堆密度为0.25～0.4g/ml。扫描电镜照片如图1所示。管状晶体长春西汀与现有技术制备得到的非管状长春西汀进行溶出实验对比，其中非管状产品晶习为块状，其扫描电镜如图2。溶出度测定方法参照中国药典2010年版第二部附录X C第一法制定，具体溶出条件为：以十二烷基硫酸钠2.5g作为表面活性剂，溶解在水中并定容至500ml作为溶出介质，浆搅拌速度为100rpm，水温控制在37±0.5℃，投入样品质量100mg，依法操作，在时间点：5、15、30、60、120min分别取溶液10ml，经滤膜过滤后稀释至适当浓度。测定方法选择紫外分光光度计在314nm处的吸收峰数据。实验结果表明，溶出时间为60min时，块状长春西汀浓度比例为27.8％，管状长春西汀达64.3％；溶出时间为130min时，块状长春西汀浓度比例为50.8％，管状长春西汀为77.2％，溶出效果对比如图3所示。本发明制备技术应用于长春西汀产品的制备，尤其应用于长春西汀针剂产品制备时，工艺简单，操作方便，溶出效果更好。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1.克服现有技术提高长春西汀溶出速率生产能耗大，生产工艺复杂的缺点，采用简单的一步溶析方法制备管状晶体长春西汀，收率高，生产工艺简单，溶剂易回收，能耗低。产品制备易于实现工业化生产。

2.制备得到的管状长春西汀产品形态稳定、比表面积高、溶出度显著提高，生物利用度好。

附图说明

图1a：管状晶体长春西汀扫描电镜照片

图1b：具有闭合孔道的管状晶体长春西汀扫描电镜照片；

图1c：具有非闭合孔道的管状晶体长春西汀扫描电镜照片；

图2块状晶体长春西汀扫描电镜照片；

图3管状晶体与非管状长春西汀溶出效果对比图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式：

1).将长春西汀加入到溶剂中，开启搅拌100-800rpm，最优是200rpm升高温度至40-95℃，最优为50℃使其溶解，得到浓度范围在16mg/ml～50mg/ml的长春西汀溶液，最优是30mg/ml；

2).向上述溶液中以一定速度加入水，恒温5～60min后过滤洗涤，在真空干燥箱中20-80℃干燥2-8h，干燥温度最优为40℃，干燥时间最优为4h，得到长春西汀管状晶体；

步骤1)中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合，最优为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯的单一溶剂；

步骤2)中的水为不良溶剂，所用不良溶剂与溶剂的体积比应为0.5～5，最优为2；

步骤2)中水的加入速度为10ml/min～360ml/min，最优为150ml/min。养晶过程为5～60min，最优为20min。

所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明的范围。

实施例1.

1)将160mg长春西汀粗品加入到10ml无水乙醇中，开启搅拌100rpm，升温至40℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以10ml/min的速度加入5ml水(体积比：水/无水乙醇＝0.5/1)，析出白色晶体，恒温养晶5min，过滤，20℃下真空干燥4h，得到管状晶体长春西汀，其形貌如附图1所示。

实施例2.

1)将300mg长春西汀粗品加入到10ml无水乙醇中，开启搅拌200rpm，升温至50℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以150ml/min的速度加入20ml水(体积比：水/无水乙醇＝2/1)，析出白色晶体，恒温养晶20min，过滤，40℃下真空干燥4h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例3.

1)将500mg长春西汀粗品加入到10ml无水乙醇中，开启搅拌800rpm，升温至50℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以360ml/min的速度加入50ml水(体积比：水/无水乙醇＝5/1)，析出白色晶体，恒温养晶60min，过滤，40℃下真空干燥8h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例4.

1)将300mg长春西汀粗品加入到10ml无水甲醇中，开启搅拌300rpm，升温至55℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以360ml/min的速度加入30ml水(体积比：水/无水甲醇＝3/1)，析出白色晶体，恒温养晶30min，过滤，80℃下真空干燥2h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例5.

1)将200mg长春西汀粗品加入到10ml丙醇中，开启搅拌200rpm，升温至95℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以150ml/min的速度加入30ml水(体积比：水/丙醇＝3/1)，析出白色晶体，恒温养晶20min，过滤，40℃下真空干燥4h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例6.

1)将160mg长春西汀粗品加入到10ml异丙醇中，开启搅拌300rpm，升温至95℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以150ml/min的速度加入30ml水(体积比：水/无水甲醇＝3/1)，析出白色晶体，恒温养晶20min，过滤，40℃下真空干燥4h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例7.

1)将160mg长春西汀粗品加入到10ml异丙醇中，开启搅拌200rpm，升温至95℃全部溶解。

实施例8.

1)将160mg长春西汀粗品加入到10ml乙酸乙酯中，开启搅拌300rpm，升温至70℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以150ml/min的速度加入5ml水(体积比：水/无水甲醇＝0.5/1)，析出白色晶体，恒温养晶20min，过滤，40℃下真空干燥4h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例9.

1)将160mg长春西汀粗品加入到10ml甲醇与乙醇混合溶剂中，混合溶剂体积比为甲醇:乙醇＝1:2，开启搅拌300rpm，升温至40℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以20ml/min的速度加入30ml水(体积比：水/混合溶剂＝3/1)，析出白色晶体，恒温养晶20min，过滤，40℃下真空干燥4h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

实施例10.

1)将200mg长春西汀粗品加入到10ml丙醇与乙醇混合溶剂中，混合溶剂体积比为丙醇:乙醇＝1:3，开启搅拌300rpm，升温至40℃全部溶解。

实施例11.

1)将160mg长春西汀粗品加入到10ml甲醇、乙醇、异丙醇的混合溶剂中，混合溶剂体积比为甲醇:乙醇：异丙醇＝1:1:1，开启搅拌300rpm，升温至40℃全部溶解。

实施例12.

1)将20kg长春西汀粗品加入到1000l乙醇溶剂中，开启搅拌300rpm，升温至40℃全部溶解。

2)向溶解后的溶液中以1000ml/min的速度加入3000l水(体积比：水/混合溶剂＝3/1)，析出白色晶体，恒温养晶60min，过滤，40℃下真空干燥8h，得到管状晶体长春西汀，其形貌与实施例1一致，如附图1所示。

试验例1.

该试验例为本发明的管状长春西汀药物晶体与现有技术制备的非管状长春西汀药物晶体溶出速率对比结果。

溶出度测定方法参照中国药典2010年版第二部附录X C第一法制定，具体溶出条件为：以十二烷基硫酸钠2.5g作为表面活性剂，溶解在水中并定容至500ml作为溶出介质，浆搅拌速度为100rpm，水温控制在37±0.5℃，投入样品质量100mg，依法操作，在时间点：5、15、30、60、120min分别取溶液2ml，经滤膜过滤后稀释至适当浓度。测定方法选择紫外分光光度计在314nm处的吸收峰数据，根据实验结果绘制溶出度曲线如附图3。溶出时间为60min时，块状长春西汀浓度比例为27.8％，管状长春西汀达64.3％就；溶出时间为130min时，块状长春西汀浓度比例为50.8％，管状长春西汀为77.2％。

结果表明：本发明制备技术应用于长春西汀产品的制备，尤其应用于长春西汀针剂产品制备时，工艺简单，操作方便，溶出效果更好。

对本发明其它实施例的管状长春西汀药物晶体进行了相同的试验，具有相似结果。

通过进一步的放大实验研究得知，实施例1-11中制备管状晶体长春西汀的工艺同样在大规模生产时表现为与实施例规模一致的效果，可知对应的工艺同样适用于规模化生产。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种长春西汀管状晶体的制备方法，其特征在于步骤如下:

1).将长春西汀加入到溶剂中，开启搅拌100-800rpm，升温至40-95℃，得到浓度范围在16mg/ml～50mg/ml的长春西汀溶液；

2).向上述溶液中加入水，恒温5～60min后过滤洗涤，在真空干燥箱中20-80℃干燥2-8h，得到长春西汀管状晶体；

所制得的长春西汀管状晶体具有闭合或非闭合孔道；堆密度为0.25～0.4g/ml。

2.根据权利要求1所述方法，其特征是所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合。

3.根据权利要求1所述方法，其特征是所述步骤2)水的加入速度为10ml/min～360ml/min。

4.根据权利要求1所述方法，其特征是所述步骤2)水用量为溶剂体积的0.5～5倍。