JP2022160591A - 皮膚疾患を治療するためのフェノルドパム局所製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安定した形態で且つ最小限の全身薬物レベルで、罹患した皮膚表面に薬物を送達するためのメシル酸フェノルドパムを製剤化する方法、及び皮膚への薬物の浸透能力を増強する方法、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、及び白斑のようなＴ細胞媒介性の自己免疫性皮膚炎症性疾患の治療のための安定なフェノルドパム組成物を提供する。【解決手段】組成物は、薬物の安定性及び皮膚吸収性を高める組成物、特に無水半固体組成物及びクリームを含む。これは可溶性形態又は分散形態のフェノルドパムを軟膏又は無水ゲルのような半固体組成物に組み込むことによって達成される。乾癬、脱毛症、アトピー性皮膚炎、及び白斑を含む皮膚科学的疾患の治療において局所用組成物を使用する方法の実施形態が開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／３８１，６７４号及
び２０１７年８月６日に出願された米国仮出願第６２／５４１，７５６号の優先権を主張
する。両出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

発明の技術分野
本発明は、フェノルドパムの安定な局所製剤（又は組成物）及び皮膚疾患の治療におけ
るその使用に関する。

乾癬は多くの人々に影響を与える一般的な皮膚病である。これは、銀色の鱗屑を有する
皮膚の赤い斑点とケラチノサイトの過形成によって引き起こされる肥厚した表皮によって
特徴付けられる。この疾患の影響は、局所的な小さな病変から全身の表面を覆う病変にま
で及ぶ。乾癬にはいくつかの形態があるが、その中でもプラーク型の乾癬が最も一般的な
形態である。局所療法、全身療法、光線療法が乾癬の治療法として利用可能であり、その
中でも局所療法は他の治療法と比較して安全性に対する有効性がより高い。乾癬の改善の
ための臨床的に利用可能な多数の治療法は、乾癬の慢性及び再発性の性質を例示している
。しかし、利用可能な治療の選択肢は、それらの不適切な毒性のために患者の服薬遵守率
を下げる。従って、より少ない副作用で安全且つ有効な治療の開発に対する要求が高まっ
ている。

白斑は、皮膚の斑点が色素を失い、白色になることを特徴とする状況である。原因はわ
かっていないが、免疫的及び遺伝的要因によって引き起こされるものと考えられる。疾患
の裏付けは組織生検により得ることができる。病気の治癒や効果的な治療はない。日焼け
止め、遮蔽性化粧料、ステロイドクリーム、及び光線療法は、病気の症状を改善するため
に使用される。

円形脱毛症は、頭皮の禿げた斑点として見られる、頭皮の一部又は全部の領域から毛が
抜け落ちる自己免疫疾患である。瘢痕性脱毛症は、線維化及び毛包の喪失を特徴とし、非
瘢痕性脱毛症では、毛幹は失われているが、毛包はこのタイプの脱毛症を可逆的なままに
する。

アトピー性皮膚炎は、かゆみ、発赤、腫脹、及びひび割れた皮膚を特徴とする皮膚炎の
一種である。１歳から５歳までの間の子供達がこの病気の影響を最も受ける。原因はわか
っていないが、免疫疾患又は遺伝的性質に関連している可能性がある。この病気は、子供
の頃又はその後に消失することがある。これは潤滑クリームと局所用ステロイドで治療さ
れる。

その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「フェノルドパム製剤及びプロ
ドラッグ誘導体」と題するＰＣＴ公開ＷＯ２００９／０５２４９１は、細胞表面上に上昇
したレベルのＤ１Ｒを劇的に発現するＴＣＲ活性化細胞（Ｔ細胞受容体を発現する非がん
性ヒト末梢Ｔ細胞）に対するメシル酸フェノルドパムの活性を開示している。

国際公開ＷＯ２００９／０５２４９１号公報

メシル酸フェノルドパム、化学的には６－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１
－（４－ヒドロキシフェニル）－［１Ｈ］－３－ベンズアゼピン－７，８－ジオール，メ
タンスルホネート（「ＦＤ」）は、その血管拡張作用のために診療所で使用されるドーパ
ミンＤ１受容体（Ｄ１Ｒ）のための非常に選択的なアゴニストである。いくらかの血管拡
張効果を有するフェノルドパムの最低血中濃度は１～１０ｎｇ／ｍＬの範囲内であり（Ｆ
ＤＡ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ，ＮＤＡ １９９２２，Ｃｏｒｌｏｐａｍ（登録商標））、これは
局所製剤がこれらの血中濃度に達してはいけないことを意味する。フェノルドパムは酸化
感受性のために安定性の懸念を示す。また、塩形態の薬物はより高い融点を有し、これは
また、「フェノルドパムの経皮投与」と題するＰＣＴ公開ＷＯ９９／５５３４１によれば
、成分の経皮フラックスの低下を意味する。

発明の概要
本発明は、治療上有効量のフェノルドパム（「ＦＤ」）又はその薬学的に許容される塩
を局所投与することによって、皮膚疾患、好ましくはＴ細胞媒介性の自己免疫性皮膚炎症
性疾患を治療する方法に関する。より好ましくは、本発明は、Ｄ１受容体媒介性の皮膚疾
患を治療する方法に関する。

本発明は、最小の全身吸収を示す局所用組成物に関する。ＦＤＡ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｓ Ｒｅｖｉｅｗ，ＮＤ
Ａ １９９２２，Ｃｏｒｌｏｐａｍ）は、１～１０ｎｇ／ｍｌの範囲のいくらかの血管拡
張効果を有するフェノルドパムの最小血中濃度を開示している。従って、フェノルドパム
の局所用組成物は、いかなる心血管系の副作用も防ぐために、皮膚内での最大の局在化及
び最小の全身吸収を有することが望ましい。本発明の発明者らは、この組成物が最小の全
身吸収を示すことを見出した。従って、本発明の組成物の局所適用は、血圧に実質的な影
響を何ら及ぼさない。

一実施形態では、本発明は、安定した形態で且つ最小限の全身薬物レベルで、罹患した
皮膚表面に薬物を送達するためのメシル酸フェノルドパムを製剤化する方法、及び皮膚へ
の薬物の浸透能力を増強する方法に関する。

乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、及び白斑のようなＴ細胞媒介性の自己免疫性皮膚炎
症性疾患の治療のための安定なフェノルドパム組成物を提供することが本発明の目的であ
る。

本発明の別の目的は、ある種の皮膚がんを含むＤ１受容体結合剤に反応する皮膚疾患の
治療のためのその塩基又は塩形態の局所用フェノルドパム組成物を提供することである。

一実施形態では、皮膚に適用される組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．０１％
～３％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその
塩、水和物若しくは溶媒和物を０．１％又は０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。より好
ましい実施形態では、組成物は、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、及び白斑を含むがこ
れらに限定されない皮膚科学的疾患の治療のために、フェノルドパム又はその塩を約０．
１％～約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、フェノルドパム又
はその塩を５％（ｗ／ｗ）未満の濃度で含む。

一実施形態では、フェノルドパムは局所用担体に完全に可溶化されている。一実施形態
では、組成物は３％（ｗ／ｗ）以下のフェノルドパムを含み、ここでフェノルドパムは局
所用担体に完全に可溶化されている。一実施形態では、組成物は、約１％（ｗ／ｗ）の割
合でフェノルドパムを含み、ここでフェノルドパムは局所用担体に完全に可溶化されてい
る。一実施形態では、組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）の割合でフェノルドパムを含み、
ここで、フェノルドパムは局所用担体に完全に可溶化されている。一実施形態では、組成
物は、フェノルドパムを約０．１％～約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含み、ここでフェノルド
パムは局所用担体に完全に可溶化されている。

一実施形態では、少なくとも８０％のフェノルドパムが局所用担体に可溶化されている
。一実施形態では、組成物は３％（ｗ／ｗ）以下のフェノルドパムを含み、ここで少なく
とも８０％のフェノルドパムは局所用担体に可溶化されている。一実施形態では、組成物
は、約１％（ｗ／ｗ）の割合でフェノルドパムを含み、ここで少なくとも８０％のフェノ
ルドパムは局所用担体に可溶化されている。一実施形態では、組成物は約０．１％（ｗ／
ｗ）の割合でフェノルドパムを含み、ここで少なくとも８０％のフェノルドパムは局所用
担体に可溶化されている。一実施形態では、組成物は、フェノルドパムを約０．１％～約
１％（ｗ／ｗ）の濃度で含み、ここで少なくとも８０％のフェノルドパムは局所用担体に
可溶化されている。

一実施形態では、組成物は３％（ｗ／ｗ）以下のフェノルドパムを含み、ここでフェノ
ルドパムは局所用担体に懸濁されており、その粒径は５００ｎｍよりも大きい。一実施形
態では、組成物は、約１％（ｗ／ｗ）の割合でフェノルドパムを含み、ここでフェノルド
パムは局所用担体に懸濁されており、その粒径は５００ｎｍよりも大きい。一実施形態で
は、組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）の割合でフェノルドパムを含み、ここでフェノルド
パムは局所用担体に懸濁されており、その粒径は５００ｎｍよりも大きい。一実施形態で
は、組成物は、約０．１％～約１％（ｗ／ｗ）（ｗ／ｗ）の割合でフェノルドパムを含み
、ここでフェノルドパムは局所用担体に懸濁されており、その粒径は５００ｎｍよりも大
きい。一実施形態では、組成物は５％（ｗ／ｗ）未満の割合でフェノルドパムを含み、こ
こでフェノルドパムは局所用担体に懸濁されており、その粒径は５００ｎｍよりも大きい
。

一実施形態では、本発明は、Ｔ細胞媒介性の自己免疫性皮膚炎症性疾患の治療のための
、その塩基又は塩の形態の局所用フェノルドパム組成物に関し、ここで組成物を加速安定
条件（４０℃及び湿度７５％）に６ヶ月まで曝露した後に１０％未満のフェノルドパムが
分解される。好ましい実施形態では、組成物を加速安定条件に６ヶ月まで曝露した後に５
％未満のフェノルドパムが分解される。

一実施形態では、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、及び白斑を含むがこれ
らに限定されない皮膚科学的疾患の治療のための、その塩基又は塩の形態のフェノルドパ
ムを、３％以下の量、好ましくは約１％未満の量、より好ましくは約０．０５％～約０．
１５％の量で含む局所用フェノルドパム組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、その塩基又は塩の形態のフェノルドパムと、組成物中で又
は皮膚への適用後にｐＨ＞４で分解するのを防ぐためにｐＨを４以下に維持する酸性化剤
及び／又は緩衝系とを含む安定性フェノルドパム局所用組成物に関する。局所用組成物は
、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、及び白斑を含むがこれらに限定されない皮膚科学的
疾患の治療に使用される。

一実施形態では、緩衝系は、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、酢酸及び酢酸ナトリウ
ム、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム、並びにポリアクリル酸及びポリアクリル酸ナ
トリウム塩を含む、薬学的に許容される分子又はポリマーの酸性緩衝剤から選択される。

別の実施形態では、酸性化剤は、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、乳酸、グリコール
酸、アクリル酸若しくはメタクリル酸又はマレイン酸含有ポリマー又はアルギン酸塩から
選択される。

別の実施形態では、酸性化剤は、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又は酸性エチル硫
酸塩（ｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ ａｃｉｄ）及び酸性ドデシル硫酸塩（ｄｏｄｅｃｙ
ｌ ｓｕｌｆａｔｅ ａｃｉｄ）等の酸性ホスホン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ａｃ
ｉｄ）に基づく有機酸から選択される。

一実施形態では、本発明は、皮膚疾患の治療のための、フェノルドパムを含む無水でｐ
Ｈ非依存性の局所用組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、皮膚疾患の治療のための、フェノルドパムを含む非刺激性
の局所用組成物に関し、この組成物は４以下のｐＨを有し、ここで組成物は少なくとも１
週間の一日曝露後に皮膚刺激を引き起こさない。

別の実施形態では、本発明は、４より高いｐＨを有する局所用フェノルドパム組成物に
関し、ここで組成物は室温で少なくとも３ヶ月間安定である。別の実施形態では、局所用
組成物は更に、抗炎症剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、タール、及びＴ細胞媒介性の炎症性皮膚
疾患を治療するために使用される他の有効物質を含む。

別の実施形態では、本発明は、有効量のフェノルドパムの局所適用を含み、それによっ
てサイトカイン分泌を阻害することを含む、乾癬誘発炎症誘発性サイトカイン分泌を阻害
する方法に関する。

フェノルドパム安定性に及ぼすｐＨの影響を示す。図１ａは、マススペクトル（ＭＳ）により測定した、異なるｐＨレベルでの溶液中のフェノルドパム安定性を示す。２．５のｐＨのフェノルドパムサンプル及びＮａＯＨで３．６、６．６、及び７．２のｐＨに調整されたサンプルを７２時間維持し、その後、ＭＳ分析を行った。図１ｂは、４より高いｐＨへの曝露後に得られる可能性のあるフェノルドパムの分解生成物を示す。 本発明の異なる軟膏基剤からのメシル酸フェノルドパムの放出を示すプロットである。 異なる割合のＰＥＧ及び可溶化剤を用いた水溶性塩基からのメシル酸フェノルドパムの放出を示すプロットである。 抗酸化剤を用いた場合と用いなかった場合の、無水ゲル基剤からのメシル酸フェノルドパムの放出を示すプロットである。 軟膏及び無水ゲルからのフェノルドパムの比較放出プロファイルを示すプロットである。 平行板法により測定した、フェノルドパム組成物の展延性を示す。ＦＤ水洗性軟膏（ＷＢ_{４５／５５}）及びＦＤ無水ゲル（ＡＧ_ＢＨＴ）の展延性のグラフ表示。ＷＢ_{４５／５５}は、ＡＧ_ＢＨＴと比較して、適用した全ての重りにおいて相対的に高い展延性を示す。 蛍光顕微鏡による軟膏及び無水ゲルの皮膚分布を示す。フルオレセインイソチオシアネート（「ＦＩＴＣ」）充填水洗性軟膏（ＦＩＴＣ＿ＷＢ）で治療した３時間（Ａ）及び６時間（Ｂ）で採取した皮膚切片の蛍光画像並びにＦＩＴＣ充填無水ゲル（ＦＩＴＣ＿ＡＧ）で治療した３時間（Ｃ）及び６時間（Ｄ）で採取した皮膚切片の蛍光画像。Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、及びＤ’は、ＦＩＴＣ充填組成物の適用から３時間及び６時間後に採取した皮膚切片のそれぞれの明視野画像を表す。 ＢＡＬＢ／ｃマウスで試験したフェノルドパム局所用組成物の生体適合性を示す。開発した製剤を７日間連続して適用した後の７日目に生体適合性試験のために単離した皮膚切片の病理組織画像：Ａ）フェノルドパム溶液（ＦＤ溶液）で治療した皮膚；Ｂ）フェノルドパム軟膏（ＷＢ_{４５／５５}）で治療した皮膚；Ｃ）フェノルドパム無水ゲル（ＡＧ_ＢＨＴ）で治療した皮膚。 ＢＡＬＢ／ｃマウスへのフェノルドパム組成物のインビボ皮膚沈着の測定を示す。無水ゲルは、軟膏及び溶液組成物と比較して、両方の時点で最も高いフェノルドパムの皮膚沈着を示した。^＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１（対溶液）、^＊＊ｐ＜０．０１（対溶液）、＃＃Ｐ＜０．０１（対軟膏）、＃ｐ＜０．０５（対軟膏）。 フェノルドパム組成物で治療し、ＵＶ－Ａ照射に曝露したＢＡＬＢ／ｃマウスの耳肥厚の測定による光毒性評価を示す。パートａ）は、１回目のＵＶ－Ａ照射後６日目の耳肥厚の測定値を示す；ｂ）は、２回目のＵＶ－Ａ照射後１２日目の耳肥厚の測定値を示す。全てのデータは平均値±ＳＤを表す（ｎ＝４）。 異なる治療群からの代表的なマウスのマウス背部皮膚の表現型画像及び乾癬面積重篤度指数（「ＰＡＳＩ」）スコアを示す。Ａ）ＳＨＡＭ．これは正常な皮膚の状態を表す。Ｂ）ＩＭＱ．乾癬、紅斑、鱗屑化、及び皮膚肥厚の典型的な症状は、イミキモド（「ＩＭＱ」）治療群において観察された。Ｃ）ＩＭＱ＿ＢＭＶ．吉草酸ベタメタゾン（「ＢＭＶ」）による治療は乾癬症状の改善を示した。Ｄ）ＩＭＱ＿ＦＤ．ＦＤ溶液による治療は乾癬症状の改善を示した。Ｅ）ＩＭＱ＿ＷＢ４５／５５．ＷＢ_{４５／５５}は、それぞれ４５部及び５５部のＰＥＧ４００及びＰＥＧ４０００を含むフェノルドパム水洗性軟膏である。ＦＤ水洗性軟膏による治療は乾癬症状の改善を示した。Ｆ）ＩＭＱ＿ＡＧ＿ＢＨＴ．ＡＧ_ＢＨＴは、抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）を含むフェノルドパム無水ゲルである。ＦＤ無水ゲルによる治療は乾癬症状の改善を示した。Ｇ）紅斑のＰＡＳＩスコア。Ｈ）鱗屑化のＰＡＳＩスコア。Ｉ）皮膚肥厚のＰＡＳＩスコア。 異なる治療群からの代表的なマウスの背部皮膚のヘマトキシリン及びエオシン（「Ｈ＆Ｅ」）染色を示す（１０倍率）。この図は、Ａ）ＳＨＡＭから採取した皮膚切片の病理組織画像を示す。これは表皮及び真皮の正常な組織像を表す。Ｂ）ＩＭＱ．乾癬、表皮肥厚（表皮増殖）、過角化症、錯角化症（角質層における核の保持を伴う角質層の肥厚）、及び炎症性浸潤の典型的な特徴は、ＩＭＱ治療群において観察された。Ｃ）ＩＭＱ＿ＢＭＶ．ＢＭＶによる治療は乾癬の特徴の強度の低下を示した。Ｄ）ＩＭＱ＿ＦＤ．ＦＤ溶液による治療は乾癬の特徴の強度の低下を示した。Ｅ）ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}．ＦＤ水洗性軟膏による治療は乾癬の特徴の強度の低下を示した。Ｆ）ＩＭＱ＿ＡＧ_{ＢＨ Ｔ}．ＦＤ無水ゲルによる治療は乾癬の特徴の強度の低下を示した。 酵素結合免疫吸着剤アッセイ（「ＥＬＩＳＡ」）を使用して測定した炎症誘発性サイトカインのレベルを示す。この図は、異なる治療群の皮膚ホモジネート中の測定したサイトカインレベルの平均±ＳＤ（ｎ＝５動物）を示す。Ａ）ＩＬ－１７．ＩＭＱ治療群におけるＩＬ－１７のレベルは増加し、ＦＤ治療群及びＢＭＶ治療群において阻害された。Ｂ）ＩＬ－２３．ＩＭＱ治療群におけるＩＬ－２３のレベルは著しく増加し、ＦＤ治療群及びＢＭＶ治療群において阻害された。Ｃ）ＴＮＦ－α．ＩＭＱ治療群におけるＴＮＦ－αのレベルは有意に増加し、ＦＤ治療群及びＢＭＶ治療群において阻害された。^＊＊＊Ｐ＜０．００１（対ＳＨＡＭ）、＃＃＃ｐ＜０．００１（対ＩＭＱ）、^＊＃ｐ＜０．０１（対ＩＭＱ＿ＦＤ）。ＳＨＡＭは未治療のサンプルである；ＩＭＱは陰性対照である；ＩＭＱ＿ＢＭＶはＩＭＱ＋陽性対照である；ＩＭＱ＿ＦＤはＩＭＱ＋フェノルドパム溶液である。ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}はＩＭＱ ＋フェノルドパム水洗性軟膏である；ＩＭＱ＿ＡＧ_ＢＨＴはＩＭＱ ＋フェノルドパム無水ゲルである。 異なる治療群からの代表的なマウスの背部皮膚の表現型画像を示す。Ｓｈａｍ：正常な皮膚の状態を表す；ＩＭＱ：紅斑、鱗屑化、及び皮膚肥厚を含む乾癬の典型的な症状がＩＭＱ治療群において観察された。ＩＭＱ＿ＢＭＶ：ＢＭＶによる治療は乾癬症状の改善を示した；ＩＭＱ＿ＷＢ＿０．０１％、ＩＭＱ＿ＷＢ＿０．１％、ＩＭＱ＿ＷＢ＿１％：水洗性基剤（ＷＢ_{４５／５５}）による治療は用量依存的に乾癬症状の改善を示した；ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．１％、ＩＭＱ＿ＯＢ＿１％：油性軟膏による治療は用量依存的に乾癬症状の改善を示した。ＩＭＱ＿ＷＢ＿１％＿クエン酸なし：クエン酸を含まない水洗性軟膏による治療は乾癬の症状の寛解を示し、クエン酸の効果を排除した。ＦＤ＿ＩＰ：全身性フェノルドパム（腹腔内「ＩＰ」）製剤による治療は乾癬症状に対してあまり効果を示さなかった。 紅斑、鱗屑化、及び皮膚肥厚のＰＡＳＩスコアを示す。６日目に採点したスコアを異なる乾癬パラメータについてｙ軸にプロットした。表示したパラメータは、Ｓｈａｍ、未治療のマウス；ＩＭＱ、イミキモド治療；ＩＭＱ＿ＢＭＶ、イミキモド及び吉草酸ベタメタゾンによる治療；ＩＭＱ＿ＷＢ－４５／５５＿０．０１％、イミキモド及び０．０１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＷＢ－４５／５５＿０．１％、イミキモド及び０．１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＷＢ－４５／５５＿１％、イミキモド及び１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、イミキモド及び０．０１％フェノルドパム油性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．１％、イミキモド及び０．１％フェノルドパム油性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＯＢ＿１％、イミキモド及び１％フェノルドパム油性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＷＢ－４５／５５＿１％＿クエン酸なし；イミキモド及びクエン酸を含まない１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；ＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰ、イミキモド及びフェノルドパムＩＰによる治療（全身）。結果は平均値±ＳＤを表す（ｎ＝５）。 ＥＬＩＳＡを用いた異なる群におけるＩＬ－１７レベルの評価を示す。全てのデータは平均値±ＳＤを表す（ｎ＝５）。^＊＊＊＊（対Ｓｈａｍ、ｐ＜０．０００１）、＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０５）、＃＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．００１）、＃＃＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０００１）、Ω（対ＩＭＱ＿ＢＭＶ、ｐ＜０．０５）、＠＠＠（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０．０１％、ｐ＜０．００１）、＄＄（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５ ５}＿０．１％、ｐ＜０．０１）、＄＄＄（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０．１％、ｐ＜０．００１）、＆＆（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％、ｐ＜０．０１）、＆＆＆（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％、ｐ＜０．００１）、ＸＸＸ（対ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、ｐ＜０．００１）、ＸＸＸＸ（対ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、ｐ＜０．０００１）、Ｙ（対ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．１％、ｐ＜０．０５）、＾＾＾（対ＩＭＱ＿ＯＢ＿１％、ｐ＜０．００１）、ΦΦΦΦ（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％クエン酸なし、ｐ＜０．００１）。Ｓｈａｍと比較して、ＩＭＱ群においてＩＬ－１７レベルの有意な増加（ｐ＜０．０００１）が観察された。ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％及びＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰの場合を除き、陰性対照と比較して、全ての治療群においてＩＬ－１７レベルの低下が見られた。 ＥＬＩＳＡを用いた異なる群におけるＩＬ－２３レベルの評価を示す。全てのデータは平均値±ＳＤを表す（ｎ＝５）。^＊＊（対Ｓｈａｍ、ｐ＜０．０１）、＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０５）、＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０１）、Ω（対ＩＭＱ＿ＢＭＶ、ｐ＜０．０５）、ΩΩΩ（対ＩＭＱ＿ＢＭＶ、ｐ＜０．００１）、＆＆（対ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％、ｐ＜０．０１）、ＸＸ（対ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、ｐ＜０．０１）。Ｓｈａｍと比較して、ＩＭＱ群においてＩＬ－２３レベルの有意な増加（ｐ＜０．０１）が観察された。陰性対象と比較して、ＩＭＱ＿ＢＭＶ（ｐ＜０．０１）、ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％（ｐ＜０．０５）、及びＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％＿クエン酸（ｐ＜０．０１）群を含むいくつかの治療群においてＩＬ－２３レベルの低下が見られた。 ＥＬＩＳＡを用いた異なる群におけるＴＮＦ－αレベルの評価を示す。全てのデータは平均値±ＳＤを表す（ｎ＝５）。^＊＊＊＊（対Ｓｈａｍ、ｐ＜０．０００１）、＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０１）、＃＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．００１）、＃＃＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０００１）、Ω（対ＩＭＱ＿ＢＭＶ、ｐ＜０．０５）。Ｓｈａｍと比較して、ＩＭＱ群においてＴＮＦ－αレベルの有意な増加（ｐ＜０．０００１）が観察された。ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％群の場合を除き、全ての治療群においてＴＮＦ－αレベルの低下が見られた。フェノルドパムＩＰ群はまた、ＩＬ－１７及びＩＬ－２３レベルとは異なり、ＴＮＦ－αレベルの低下を示した。 ＥＬＩＳＡを用いた異なる群におけるＩＬ－２２レベルの評価を示す。全てのデータは平均値±ＳＤを表す（ｎ＝５）。^＊（対Ｓｈａｍ、ｐ＜０．０５）、＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．０１）、＃＃＃（対ＩＭＱ、ｐ＜０．００１）。Ｓｈａｍと比較して、ＩＭＱ群においてＩＬ－２２レベルの有意な増加（ｐ＜０．０５）が観察された。ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０．０１％、ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、及びＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰ群を除き、フェノルドパム治療群においてＩＬ－２２レベルの統計的に有意な低下が見られた。 有効性試験の７日目に各群の代表的なマウスから採取した皮膚について撮影した病理組織画像を示す。Ａ）Ｓｈａｍ、未治療のマウス；Ｂ）ＩＭＱ、イミキモド治療；Ｃ）ＩＭＱ＿ＢＭＶ、イミキモド及び吉草酸ベタメタゾンによる治療；Ｄ）ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０．０１％、イミキモド及び０．０１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；Ｅ）ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０．１％、イミキモド及び０．１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；Ｆ）ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％、イミキモド及び１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；Ｇ）ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、イミキモド及び０．０１％フェノルドパム油性軟膏による治療；Ｈ）ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．１％、イミキモド及び０．１％フェノルドパム油性軟膏による治療；Ｉ）ＩＭＱ＿ＯＢ＿１％、イミキモド及び１％フェノルドパム油性軟膏による治療；Ｊ）ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％クエン酸なし、イミキモド及びクエン酸を含まない１％フェノルドパム水洗性軟膏による治療；Ｋ）ＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰ、イミキモド及びフェノルドパムＩＰによる治療。

発明の詳細な説明
一実施形態では、本発明は、乾癬のような一般的なＴ細胞媒介性の炎症性疾患の局所治
療における薬物の可能性を実証する。遺伝的異常及び免疫系の異常は、病状の家族歴、肥
満、喫煙、抑制されていないストレス、ウイルス又は細菌感染、及び特定の薬物の使用を
含む危険因子と共に、病状の発症において重要な役割を果たす。この疾患は、身体的、心
理的、及び社会的に重大な影響を及ぼす。本発明は、安定な形態のフェノルドパムの局所
用組成物を提供し、これは利用可能な治療法でしばしば見られる深刻な副作用を引き起こ
さない。本発明は更に、非刺激性組成物における準拠に則った適切な組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、安定した形態で、且つ最小限の全身薬物レベルで、罹患し
た皮膚表面に薬物を送達するためのメシル酸フェノルドパムを製剤化する方法、及び皮膚
への薬物の浸透能力を増強する方法に関する。ＦＤＡ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｓ Ｒｅｖｉｅｗ，ＮＤＡ １９
９２２，Ｃｏｒｌｏｐａｍ）は、１～１０ｎｇ／ｍｌの範囲のいくらかの血管拡張効果を
有するフェノルドパムの最小血中濃度を開示している。従って、局所用組成物は、いかな
る心血管系の副作用も防ぐために、皮膚内で最大の局在化及び最小の全身吸収を有するこ
とが望ましい。

一実施形態では、局所用フェノルドパム組成物の最大全身吸収は、血中で約１０ｎｇ／
ｍｌ未満である。別の実施形態では、局所用フェノルドパム組成物の最大全身吸収は、約
５ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、局所用フェノルドパム組成物の最大全身吸
収は、約２．５ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、局所用フェノルドパム組成物
の最大全身吸収は、約１ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、局所用フェノルドパ
ム組成物の最大全身吸収は、約０．５ｎｇ／ｍｌ未満である。別の実施形態では、局所用
フェノルドパム組成物の最大全身吸収は、約０．１ｎｇ／ｍｌ未満である。

別の実施形態では、本発明の局所用組成物は、疎水性軟膏、親水性軟膏、親水性溶液、
クリーム、ゲル、ローション、懸濁液、スプレー、又はフォームであり得る。本発明の局
所用組成物は、フェノルドパムの安定性及び浸透性を改善することができる。これらの組
成物は、軟膏として又はパッチ若しくは他の支持体において患部に適用することができる
。本発明のフェノルドパム局所用組成物は、フェノルドパムの安定性及び皮膚への浸透性
を改善することができる。

本発明の一実施形態は、可溶性形態又は分散形態の薬物を適切な半固体基剤に組み込む
ことによる、フェノルドパム又はその薬学的に許容される塩の局所用組成物である。様々
な態様では、基剤は軟膏又はゲルであり得る。

一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．０１％～３％（ｗ／ｗ）
の濃度で含む。一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．０１％～２
％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０
．０１％～１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又
はその塩を０．１％～３％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一実施形態では、組成物は、フェノ
ルドパム又はその塩を０．１％～２％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一実施形態では、皮膚に
適用される組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．１％～１％（ｗ／ｗ）の濃度で含
む。一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．５％～３％（ｗ／ｗ）
の濃度で含む。一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．５％～２％
（ｗ／ｗ）の濃度で含む。一実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．
５％～１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。より好ましい実施形態では、組成物は、フェノルド
パム又はその塩を約０．１％～約１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。別の実施形態では、組成
物は、フェノルドパム又はその塩を５％未満の濃度で含む。

別の実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその塩を０．１％又は０．０１％（
ｗ／ｗ）の濃度で含む。より好ましい実施形態では、組成物は、フェノルドパム又はその
塩を１％（ｗ／ｗ）の濃度で含む。

一実施形態では、組成物は軟膏である。別の実施形態では、軟膏組成物は、治療上有効
濃度のフェノルドパム又はその塩を、好ましくは０．０１％～３％（ｗ／ｗ）の範囲で含
み、酸性調整剤を１％～２％（ｗ／ｗ）、可溶化剤又は浸透促進剤を１０％～２０％（ｗ
／ｗ）、及び軟膏基剤を７０％～８５％（ｗ／ｗ）を含む。

一実施形態では、組成物は無水ゲルである。別の実施形態では、無水ゲル組成物は、フ
ェノルドパムを０．０１％～３％（ｗ／ｗ）、抗酸化剤を０．０５％～０．２％（ｗ／ｗ
）、可溶化剤を１０％～２０％（ｗ／ｗ）、ゲル化剤２％～２．５％（ｗ／ｗ）、及び水
和剤又はゲル促進剤９０％（ｗ／ｗ）の治療上有効濃度を含む。一実施形態では、無水ゲ
ルは抗酸化剤を含まない。

いくつかの実施形態では、組成物は更に、保存剤、浸透促進剤、及び湿潤剤を含むがこ
れらに限定されない追加の成分を含む。

本発明の一態様では、本発明の軟膏又は無水ゲル等の医薬組成物は、局所投与時に治療
上有効量のフェノルドパム又はその類似体を皮膚の表皮層に送達するように製剤化される
。特定の実施形態では、局所用組成物は、局所適用時に、約０．５％～約１％（ｗ／ｗ）
の濃度の薬物を皮膚の表皮層に送達するように製剤化される。より好ましい実施形態では
、皮膚に適用される局所用組成物は、局所適用時に、約１％～約５％（ｗ／ｗ）の濃度の
フェノルドパム又はその類似体を表皮層に送達するように製剤化される。

実施例１：異なるｐＨ値におけるフェノルドパムの安定性

４より高い様々なｐＨに維持した溶液中及び酸性ｐＨに更に調整し戻した更なる溶液中
でのフェノルドパムの安定性を評価するために、以下の実験を行った。メシル酸フェノル
ドパムを最初にｐＨ２．５のリン酸緩衝液に０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した（サンプ
ルＡ）。次いで溶液を５つのサンプルに分けた。
サンプルＡ：ｐＨ２．５に維持。
サンプルＢ：ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ３．６に調整した。
サンプルＣ：ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ６．６に調整した。
サンプルＤ：ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ７．２に調整した。
サンプルＥ：ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ９．３に調整した。

全てのサンプルを光から保護し、室温で１２時間放置した。１２時間後、ｐＨ調整済み
のサンプルのｐＨを、ＨＣｌを用いてｐＨ２．５に調整し戻し、全てのサンプルを光から
保護し、室温で５時間（サンプルＢ１、Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１）又は４８時間（サンプルＢ２
、Ｃ２、Ｄ２、Ｅ２）放置した。次いで、全てのサンプルをＨＰＬＣ及びＵＶ検出器によ
り２２５ｎｍで分析した。

表１は、異なるフェノルドパムサンプルを用いて行ったＨＰＬＣ分析により得られた結
果を表す。サンプルＢ、Ｂ１、Ｂ２（ｐＨ３．６で１２時間、続いてｐＨ２．５に戻すｐ
Ｈ調整）及びサンプルＢ３（ｐＨ３．６で７２時間）は安定でフェノルドパムの単一ピー
クを伴い、１％未満のＲＲＴ－０．９不純物を示した。サンプルＣ、Ｃ１、及びＣ２（ｐ
Ｈ６．６で１２時間、続いてｐＨ２．５に戻すｐＨ調整）は４％のＲＲＴ－０．９不純物
を示し、サンプルＣ３（ｐＨ６．６で７２時間、ｐＨ２．５に戻すｐＨ調整なし）は１７
．５％のＲＲＴ－０．９不純物を示し、これは１８％のフェノルドパムが分解されたこと
を示している。サンプルＤ、Ｄ１、及びＤ２（ｐＨ７．２で１２時間、続いてｐＨ２．５
に戻すｐＨ調整）は１１．５％～１５．８％のＲＲＴ－０．９不純物を示し、サンプルＤ
３（ｐＨ調整なしでｐＨ７．２で７２時間）は４９．８％のＲＰＴ－０．９不純物を示し
、これは５０％のフェノルドパムが分解されたことを示している。サンプルＥ、Ｅ１、及
びＥ２（ｐＨ９．３で１２時間、続いてｐＨ２．５に戻すｐＨ調整）並びにサンプルＥ３
（ｐＨ９．３で７２時間、ｐＨ２．５に戻すｐＨ調整なし）はフェノルドパムの微少ピー
ク（～２％）を示し、これはほぼ全てのフェノルドパムが分解されたことを示している。

追加のフェノルドパムサンプル（サンプルＡ３～Ｄ３）をｐＨ２．５に調整し戻さずに
２．５、３．６、６．６、及び７．２のｐＨに維持し、７２時間後に２２５ｎｍのＨＰＬ
Ｃ及び質量分析（ＭＳ）により分析した。

結果：２．５及び３．６のｐＨのフェノルドパムサンプルは３日後に安定しており、Ｍ
Ｓ分析を用いて単一のピークを示した（図１ａ、上の２つのグラフ）。しかしながら、ｐ
Ｈ６．６及び７．２のサンプルは、３日後にいくつかのピークの形成を示し（図１ａ、下
の２つのグラフ）、これはｐＨ６．６及び７．２のフェノルドパム分子の変化を示してい
る。

ｐＨ７．２で３日間貯蔵されたサンプルにおいて得られたフェノルドパム分解生成物の
推定される構造は、図１ｂに示されるように質量分析により決定した。主な分解生成物は
、７員環から６員環へのフェノルドパムの変換（１４ＭＳ単位の損失について説明する）
とその水和である。

実施例２：

一実施形態では、本発明において使用される酸性調整剤は、典型的には１～２％（ｗ／
ｗ）の濃度で存在し、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、グリコール酸、コハク酸、
フマル酸、リンゴ酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸を含み得るが、これらに限定さ
れない。より好ましくは、クエン酸は、ｐＨ調整剤として選択され、ここでクエン酸対薬
物の比は１：１～１０：１の範囲である。酸性調整剤は、Ｅｖｏｎｉｋ社のＥｕｄｒａｇ
ｉｔとして知られるポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）等のアクリル酸若
しくはメタクリル酸ホモポリマー及びコポリマー等の線状若しくは架橋ポリマー、又はＣ
ａｒｂｏｐｏｌとして知られる架橋メタクリル酸であり得る。他の酸性ポリマーは、スル
ホン酸、硫酸、ホスホン酸、又はリン酸側鎖を有するポリマーである。１０～２０％（ｗ
／ｗ）の濃度で本発明において使用される可溶化剤は、プロピレングリコール、トリエチ
レングリコール及びそれらのメチル又はエチル末端封鎖された液体ポリ（エチレングリコ
ール）（ＰＥＧ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）、並びに軟膏、クリーム、又はゲル組成物に一般的に使用される他の溶媒を含み得るが
、これらに限定されない。別の実施形態では、本発明において使用されるプロピレングリ
コール、ＰＥＧ、及びＤＭＳＯは、可溶化剤としてのみならず、皮膚用の浸透促進剤及び
保湿剤としても作用し得る。

本発明の一実施形態では、軟膏に使用される半固体基剤は、吸収基剤、油性基剤、又は
水洗性基剤を含み得るが、これらに限定されない。本発明の一実施形態における吸収基剤
は、８６％（ｗ／ｗ）の白色ワセリン、８％（ｗ／ｗ）の白色ワックス、３％（ｗ／ｗ）
のコレステロール、及び３％（ｗ／ｗ）のステアリルアルコールを含み得る。本発明の別
の実施形態における油性基剤は、９５％（ｗ／ｗ）の白色ワセリン及び５％（ｗ／ｗ）の
白色ワックスを含み得る。本発明の別の実施形態における水洗性基剤は、４０％～６０％
のＰＥＧ４００（ｗ／ｗ）及び４０％～６０％のＰＥＧ４００（ｗ／ｗ）を含み得る。上
記の異なる基剤を含む軟膏からのフェノルドパムの放出を３７℃で２４時間にわたって測
定した。受容体区画を既知容量のリン酸ナトリウム緩衝液で満たし、オルトリン酸を用い
て、これをｐＨ２．７５に調整した。図２は、明確な分子量カットオフを有する異なる軟
膏からのゼラチン膜を通したフェノルドパムのインビトロ放出を示す。

本発明の一実施形態では、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ４０００の割合は、水洗性基剤中で
それぞれ４０％～６０％（ｗ／ｗ）で変動した。別の実施形態では、水洗性軟膏の組成物
は、約４５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）、又は約６０％（ｗ
／ｗ）のＰＥＧ４００と、約４５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ
）、又は約６０％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４０００と、を含有する。また、溶媒の割合は、Ｐ
ＥＧの割合に従って変化し、それ自体は可溶性形態又は分散形態のいずれかで薬物の送達
を助ける。図３は、分散形態及び可溶性形態で存在する薬物の放出の間の比較を得るため
に、異なる割合のＰＥＧを含む水洗性軟膏からのゼラチン膜を通したフェノルドパムのイ
ンビトロ放出を示す。

本発明の好ましい実施形態では、薬物を無水ゲル基剤に組み込んだ。本発明における使
用に適したゲル化剤は、２％～２．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標
）を含み得るが、これらに限定されない。基剤中に可溶化剤を１０％～２０％（ｗ／ｗ）
で添加することで、薬物の可溶化が助けられ、皮膚浸透性も改善される。一実施形態では
、ＤＭＳＯは、浸透促進剤としても作用する可溶化剤としても使用され得る。

別の実施形態では、グリセリンを９０％（ｗ／ｗ）の濃度で添加することで、ゲル化の
促進が助けられ、保湿剤としても作用し、これは乾癬のような乾燥状態の場合に皮膚を保
湿するのに役立つ。また、グリセリンを添加することで、中和剤の使用が避けられ、それ
自体は最終組成物のｐＨを酸性範囲に維持する。

最終組成物の酸性ｐＨはフェノルドパムの溶解度を改善する。また、フェノルドパムは
酸化に対して非常に敏感であるので、抗酸化剤の存在がフェノルドパムの安定性を改善す
る。本発明において使用される抗酸化剤は、０．０５％～０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、
ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ア
スコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸誘導体；
チオグリセロール等のチオール誘導体；システイン；アセチルシステイン；シスチン；ジ
チオエリスリトール；ジチオトレイトール；グルタチオン；トコフェロール；並びに硫酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナト
リウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びチオ硫酸
ナトリウム等の亜硫酸塩を含み得るが、これらに限定されない。抗酸化剤の有無にかかわ
らず、無水ゲルからのフェノルドパムの放出は、オルトリン酸を用いてｐＨ２．７５に調
整した既知容量のリン酸ナトリウム緩衝液の受容体媒体を用いて３７℃で２４時間かけて
行った。図４は、無水ゲルからのメシル酸フェノルドパムの放出を示す。４８時間にわた
る上記の放出媒体中の水洗性軟膏と無水ゲルとの間の比較放出を図５に示し、放出動態を
表３に示す。

「Ｑ_ｔ」は、時間「ｔ」で放出された薬物の量であり、「Ｑ_０」は、薬物の初期量であ
り、「Ｑ_∞」は、剤形が使い果たされたときに溶解した薬物の総量である。「Ｋ_０」、「
Ｋ_１」、「Ｋ_Ｈ」、及び「Ｋ_ｋ」は、ゼロ次式、一次式、Ｈｉｇｕｃｈｉ式、及びＫｏｒ
ｓｍｅｙｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ式についての放出速度定数である。水洗性軟膏及び無水ゲル
についてインビトロ放出試験を行った。動態プロファイリングは、ＷＢ_{４５／５５}とＡＧ
_ＢＨＴの両方からのＦＤ放出がＫｏｒｓｍｅｙｅｒ－Ｐｅｐｐａｓモデルにより良好に適
合することを示した。

本発明の更なる実施形態では、組成物は、該組成物の劣化を防ぐことによって更なる安
定性を提供するために保存剤を含み得る。適切な保存剤は、ベンジルアルコール（１％～
２％）、クロロクレゾール（０．１％）、ヒドロキシ安息香酸エステル（０．０５％～０
．４％）、安息香酸（５％）等を含み得るが、これらに限定されない。

本発明の他の実施形態では、組成物に使用される浸透促進剤は、ポリオール、アルコー
ル、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面
活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等を含み得るが、これらに限定されず、
１０％～２０％（ｗ／ｗ）の濃度で使用される。

水洗性軟膏及び無水ゲルの組成物を、３７℃、２℃～８℃、及びＲＴの異なる条件で安
定性試験に供した。

一定期間にわたって放出された薬物の量を、３ヶ月にわたり一定の間隔で初期プロファ
イルと比較する。表４は、３ヶ月までの期間にわたり組成物を異なる安定条件に曝露した
後の２４時間の期間中にフェノルドパム組成物から放出された累積薬物量（％）を示す。
安定期間中に所定の間隔で採取した異なるサンプルからの薬物の放出プロファイルは、初
期プロファイルと比較して放出量に関して同様であった。

フェノルドパム組成物を安定性試験のために様々な条件（２℃～８℃、３７℃、及びＲ
Ｔ）で貯蔵した。各サンプルを所定の時点で採取し、ＨＰＬＣにより分析した。上記の表
は、０、１５、４５、及び９０日の異なる時点で、２℃～８℃、ＲＴ、及び３７℃で貯蔵
された軟膏組成物（ＷＢ_{４５／５５}）から２４時間で回収されたフェノルドパムの累積パ
ーセント；並びに２℃から８℃、ＲＴ、及び３７℃で貯蔵された無水ゲル組成物（ＡＧ_Ｂ
ＨＴ）から２４時間で回収されたフェノルドパムの累積パーセントを示す。全てのデータ
は平均値±標準偏差（ｎ＝３）を表す。組成物からのフェノルドパムの放出は、６ヶ月の
貯蔵後及び９ヶ月の貯蔵後に影響を受けなかった。

フェノルドパム組成物の展延性は、平行板法により評価した。手短に言えば、０．５ｇ
のそれぞれ最適化された軟膏及びゲルサンプルをガラス板の中央に置き、別の板を第１の
板の上に同心円状に配置した。組成物が展延した円の直径を初期直径として測定した。そ
の後、５、１０、２０、５０、１００、１５０、及び２００ｇのオーダーの既知の重りを
各重りの間に１分間隔で上部プレートに徐々に置いた。適用した重りの関数としての組成
物の展延性を直径の変化に基づいて測定した。既知の重りを追加するたびに展延面積の増
加を縦軸と横軸に沿って測定した。結果は、式［Ｓ＝πｒ^２］に従って、適用した重りの
関数としての展延面積に関して表し、式中、Ｓは、決定された重り（ｇ）の適用後の展延
面積（ｃｍ^２）であり、ｒは、各サンプルが達した平均半径（ｃｍ）である。展延性プロ
ファイルは、ｘ軸上に追加された重りに対してｙ軸上に展延領域をプロットすることによ
って得た。全ての測定は３回行った。

局所用組成物の有効性はその展延性に依存し、従って、展延性は局所用組成物の開発中
の有意なパラメータの一つと考えられている。展延性は、標的部位への正確な用量移動、
基材上への適用の容易性、及びパッケージからの押出性の要因である。組成物の最適な粘
稠度は、適切な用量が標的部位に送達されるようにすることを助ける。フェノルドパムの
最適化された組成物、即ち軟膏及び無水ゲルの展延性を評価して、最適化された組成物の
粘稠度及び適用の容易性を検証した。図６は、軟膏及び無水ゲルの展延性プロファイルを
示す。軟膏の初期展延面積は２．４４ｃｍ^２±０．１３ｃｍ^２であったが、無水ゲルは１
．５２ｃｍ^２±０．０１４ｃｍ^２の展延面積を示した。組成物に２００ｇの重りを追加し
た後、軟膏の場合には展延面積は１５．４９ｃｍ^２±０．５５ｃｍ^２であり、無水ゲルに
ついては１２．６０ｃｍ^２±０．０６ｃｍ^２であった。

ＢＡＬＢ／ｃマウス並びにＦＩＴＣ充填軟膏及びゲル組成物を用いて、異なる皮膚層に
おける軟膏及び無水ゲルの真皮分布を調べた。ＦＩＴＣ充填組成物を含有する皮膚サンプ
ルを得て、ラベル付きクライオモールドに入れ、最適切断温度剤（ＯＣＴ）で覆った。サ
ンプルを含有する型を、切片が切断されるまで－８０℃の冷凍庫に貯蔵した。－３０℃で
Ｌｅｉｃａ（登録商標）クリオスタットを用いて厚さ５μｍの凍結切片を得て、ＦＩＴＣ
フィルターを備えた蛍光顕微鏡を用いて切片を観察した。

水洗性軟膏及び無水ゲルの真皮分布を、ＦＩＴＣ充填組成物、即ちＦＩＴＣ充填軟膏及
びＦＩＴＣ充填無水ゲルを用いて試験した。皮膚サンプルを切片化し、３時間及び６時間
の時点で蛍光について観察した。図７は、ＦＩＴＣ充填組成物の適用から３時間及び６時
間後に採取した皮膚切片の蛍光画像（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）並びにそれぞれの明視野画像
（Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、及びＤ’）を表す。ＦＩＴＣ充填軟膏の適用から３時間後に、角質
層及び表皮層に蛍光が観察された。６時間の時点で、蛍光強度はＦＩＴＣ充填軟膏と共に
表皮層において増加した。これらの蛍光画像は、軟膏が細胞間経路を介して受動的な浸透
経路を辿ることを明らかにしている。水洗性軟膏中のＰＧのような化学的浸透促進剤の存
在は、皮膚へのＦＤの受動的浸透を助ける。同じメカニズムが、拡散性、皮膚内での薬物
の溶解度、及び賦形剤内での薬物の飽和度の増加を介した、フェノルドパム軟膏からのフ
ェノルドパムの皮膚浸透にも適用され得る。ＦＩＴＣ充填無水ゲルの場合、蛍光は３時間
では角質層に限定されたが、６時間では表皮／真皮層に蛍光が見られ得る。無水ゲルで治
療された皮膚について得られた蛍光画像は、受動的浸透が無水ゲルの浸透の背景にある主
要なメカニズムでもあることを示している。無水ゲルにおいて最も広く試験されている浸
透促進剤であるＤＭＳＯの存在は、その浸透に役割を果たし得る。理論に縛られることな
く、ＤＭＳＯは、角質層の細胞間脂質ドメイン及びいくつかの二層脂質の頭部基と相互作
用して充填形状を歪めることを示している。ＤＭＳＯによる浸透促進のこのメカニズムは
、フェノルドパム－無水ゲルからのフェノルドパムの皮膚浸透に影響を及ぼし得る。６時
間でＦＩＴＣ充填軟膏と比較してＦＩＴＣ充填無水ゲルで観察されたより高い蛍光強度は
、軟膏からよりも無水ゲルからＦＩＴＣが容易に移動するためであろう。

報告されている方法に従って、わずかに変更を加えて生体適合性試験を行った。マウス
の背側を剃毛し、次いで３つの試験群、即ちフェノルドパム溶液、軟膏、及びゲル群に分
けた。試験組成物の生体適合性の検査のために、フェノルドパム溶液、軟膏、及びゲルを
それぞれの動物群の剃毛した背部皮膚上に２ｃｍ^２の区切られた領域に７日間連続して適
用した。試験の終わりに、皮膚サンプルを投与領域から摘出し、１０％（ｗ／ｖ）緩衝ホ
ルマリン溶液に固定した。ホルマリン固定サンプルを、Ｈ＆Ｅ染色を用いて皮膚の形態変
化について観察した。

本発明の組成物の生体適合性は病理組織学的分析により評価した。健康なマウスに７日
間連続してフェノルドパム溶液、軟膏、及び無水ゲルを適用した後、皮膚サンプルを採取
し、Ｈ＆Ｅ染色のために処理した。組織学的分析は、図８に示されるように、正常な皮膚
と比較して、フェノルドパム治療群の皮膚サンプルにおいて明らかな形態学的変化を示さ
ない。表皮及び真皮の正常な組織像は、試験組成物に曝露した後、紅斑及び腫脹のような
皮膚刺激の視覚的徴候のないフェノルドパム組成物治療群において見られ得る。この試験
は、開発された組成物が生体適合性であり、局所適用に適していることを示している。

真皮組織中のフェノルドパムの濃度を、マウスへの単回局所適用後に分析した。フェノ
ルドパム（１０ｍｇ／ｍＬ）及びベナゼプリル原液（１ｍｇ／ｍＬ）を０．０５％（ｖ／
ｖ）ギ酸中で調製した。検量線の作成のために、標準液を０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸中で
作業濃度１００００、８０００、４０００、２０００、及び１０００μｇ／ｍＬに希釈し
た。１０ｇのアスコルビン酸を１００ｍＬのミリポア水に溶解することによって１０％ア
スコルビン酸の溶液を調製した。

真皮組織中のフェノルドパムの濃度を決定するために、ＢＡＬＢ／ｃマウスの背側を剃
毛した；背側の皮膚を分離し、使用するまで－２０℃で貯蔵した。試験中、皮膚をミリポ
ア水で再水和し、次いでミリポア水と組織ホモジナイザーを用いて調製した０．０５％（
ｖ／ｖ）ギ酸中で３０００ＲＰＭにて５分間ホモジナイズした。ホモジネートを１３，０
００ＲＰＭにて４℃で１５分間遠心分離し、得られた上清を検量線の作成のために回収し
た。

皮膚ホモジネート中のフェノルドパムの検量のために、２０μＬの作業溶液を１８０μ
Ｌの分離された皮膚ホモジネートに添加して、１０００、８００、４００、２００、及び
１００μｇ／ｍＬの濃度を有する検量線用標準試料を作製した。全てのサンプルを、新た
に調製した１０％アスコルビン酸溶液と混合して、最終濃度０．５％（ｗ／ｖ）のアスコ
ルビン酸を得た。各サンプルに、１００μｇ／ｍＬに相当する内部標準（ベナゼプリル）
をスパイクした。上記混合物を４０μＬの２．５％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウムと混合
し、サンプルを２０秒間ボルテックスした。サンプルに酢酸エチル（１．０ｍＬ）を添加
し、次いでサンプルを室温で５分間ボルテックスした。サンプルを５０００ＲＰＭにて４
℃で１０分間遠心分離した。上清の０．５ｍＬアリコートを室温で真空乾燥した。残りの
残渣を１００μＬの移動相中で再構成した。混合物を１０秒間ボルテックスし、次いで１
００００ＲＰＭにて４℃で１５分間遠心分離した。得られた上清を、２２５ｎｍの波長で
アセトニトリル：０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸（４０：６０、％（ｖ／ｖ））によりＨＰＬ
Ｃを用いて分析した。

インビボ皮膚沈着：ＢＡＬＢ／ｃマウスを、時点（６時間及び１８時間）ごとに、フェ
ノルドパム溶液群、軟膏群、及び無水ゲル群（１群あたり５匹の動物を伴う）を含む３つ
の異なる群に分類した。マウスの背部皮膚を剃毛し、試験のために１ｃｍ^２の面積を選択
した。フェノルドパム組成物（１％（ｗ／ｗ）水洗性軟膏（１００ｍｇ）、１％（ｗ／ｗ
）無水ゲル（１００ｍｇ）、及びｐＨ２．７５リン酸緩衝液（１００μＬ）中の１０ｍｇ
／ｍＬ溶液（１０００μｇのフェノルドパムに相当））を、それぞれの群の選択された領
域に適用した。治療した皮膚を採取し、次いで綿で拭き、分析するまで－２０℃で貯蔵し
た。検量線用サンプルについて記載したように皮膚サンプルをホモジナイズし、ホモジネ
ートを採取した。それらを内部標準でスパイクし、上記と同じ手順により抽出し、ＨＰＬ
Ｃにより分析した。

図９は、フェノルドパム組成物の局所適用から６時間及び１８時間後のフェノルドパム
のインビボ皮膚沈着を示す。溶液組成物は、両方の時点で軟膏組成物と無水ゲル組成物の
両方よりも比較的少ないフェノルドパムの沈着を示す。軟膏組成物は、６時間で２１４．
５３μｇ／ｃｍ^２±６６．０６μｇ／ｃｍ^２及び１８時間で３７６．７９μｇ／ｃｍ^２±
２９．６５μｇ／ｃｍ^２の皮膚沈着を示し、無水ゲル組成物は、６時間で３８３．２８μ
ｇ／ｃｍ^２±６５．６６μｇ／ｃｍ^２及び１８時間で４４２．２９μｇ／ｃｍ^２±４４．
１２μｇ／ｃｍ^２を示す。軟膏組成物中のＰＧ及び無水ゲル組成物中のＤＭＳＯのような
浸透促進剤の存在は、純粋な薬液と比較して皮膚沈着を有意に増加させる。軟膏基剤と比
較してゲル基剤からの薬物のより迅速な移動は、６時間（ｐ＜０．０１）及び１８時間（
ｐ＜０．０５）での軟膏と比較してゲルのより高い皮膚沈着の背景にある理由であり得る
。１８時間で、軟膏及び無水ゲルは、約３８．３２％及び４４．２２％の皮膚沈着を示し
、この試験は、異なる層の皮膚におけるフェノルドパムの局在化を示している。

フェノルドパム組成物の光毒性試験も同様に行った。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、照射（１
回目の照射及び２回目の照射）ごとに、紫外線Ａ光（「ＵＶ－Ａ」）のみ、フェノルドパ
ム溶液＋ＵＶ－Ａ、軟膏＋ＵＶ－Ａ、及びフェノルドパム無水ゲル＋ＵＶ－Ａを含む４つ
の異なる群（１群あたり４匹の動物を伴う）に分けた。この群の各動物は、剃毛した背部
皮膚と左耳に対してそれぞれの組成物１００ｍｇで治療した。適用から３０分後、マウス
の背部皮膚からケージの上部に逆さまに配置されたランプのガラスカバーまで１５ｃｍの
距離で、Ｐｈｉｌｉｐｓ（登録商標）ＵＶＡ ９Ｗ／１０ランプ（発光範囲３１５～４０
０ｎｍ；ピーク３６５ｎｍ）を用いて動物をＵＶ－Ａ照射に１００分間曝露した。同様の
用量を皮膚に適用し、２回照射の処置動物については、１回目の照射処置後６日目にＵＶ
－Ａに曝露した。耳肥厚はノギスを用いて測定した。１回目の照射の効果を評価するため
に６日目と２回目の照射の効果を評価するために１２日目に紅斑及び浮腫の徴候を視覚的
に観察した。

紅斑又は浮腫を含む皮膚刺激の視覚的徴候は、フェノルドパム治療動物へのＵＶ－Ａの
１回目の照射及び２回目の照射後に観察されなかった。図１０は、ＵＶ－Ａ曝露による１
回目の照射後及び２回目の照射後の耳肥厚の測定値を示す。１回目と２回目の照射では、
全ての群で耳肥厚に有意差は観察されず、これは、開発された組成物が皮膚科学的用途に
安全であることを示している。

実施例３：クリーム

本発明のクリームは、皮膚に適用することができる油中水型又は水中油型の半固体エマ
ルジョン中の外用製剤である。油中水型エマルジョンの形態の疎水性製剤は、「油性クリ
ーム」と呼ばれることがある。クリームは通常、油相成分と水相成分の両方を混合するこ
とにより調製する。これらの相のいずれも、各成分及び２相内でのフェノルドパムの溶解
度に応じてフェノルドパムを含有することができる。クリームでは、微生物の増殖を防ぐ
ために、十分な量の保存剤を反復投与用容器に充填された製剤に添加することができる。

本発明の別の態様では、フェノルドパム局所用クリームは以下の手順により調製するこ
とができる。クリームは、水相と油相の両方を含む水中油型エマルジョンベースの製剤で
ある。油相の成分は、磁器皿において絶えず撹拌しながら溶融することによって一緒に混
合される。水相の成分を一緒に混合し、油相とほぼ同じ温度に温める。絶えず撹拌しなが
ら水相を油相に一滴ずつ添加する。混合物を室温に冷却した後、保存剤であるプロピルパ
ラベンとメチルパラベンを添加する。クエン酸は、貯蔵中又は皮膚への適用後のいずれか
にｐＨ＞４でフェノルドパムが分解するのを防ぐために、組成物に酸性ｐＨを提供する。
抗酸化保存剤は、薬物を酸化から保護するために添加される。上記の実施例は、本発明の
様式で調製及び使用される好ましい局所用クリームを例示するが、これを限定することを
意図しない。

実施例４：懸濁液

別の実施形態では、組成物は懸濁液である。懸濁液は、適切な賦形剤中に微細かつ均一
に懸濁されているフェノルドパムの液体製剤である。懸濁液は、懸濁化剤又は他の適切な
医薬品添加剤及び精製水又は油を固体活性物質に添加することにより調製する。必要な保
存剤、安定剤等を添加してもよい。劣化を避けるために、懸濁液は使用直前に調製し、均
一に混合する。本発明の別の実施形態では、フェノルドパム局所用懸濁液１ｍＬは、精製
水、プロピレングリコール、ジエタノールアミン、ポリエチレングリコール４００、ヒド
ロキシエチルセルロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、キサンタンガム、クエン
酸、及びメタ重亜硫酸ナトリウムからなる賦形剤中に１％～１０％の薬物を含有する。

本発明の別の実施形態では、フェノルドパム局所用懸濁液は以下の手順で調製すること
ができる。フェノルドパムは湿潤剤を含有する賦形剤の助けを借りて湿式粉砕する。賦形
剤に同じく比例して、他の成分を懸濁し混合する。両方の相を目盛り付き容器中で混合し
懸濁液の最終容量を調整する。この組成物は、薬物がより高い濃度で必要とされる用途の
場合に有用であり得る。上記の実施例は、本発明の様式で調製及び使用される好ましい局
所用懸濁液を例示するが、これを限定することを意図しない。

実施例５：フォーム及び軟膏

更に別の実施形態では、フォームを調製することができる。この型枠は、クリーム及び
軟膏に代わる、革新的で適用し易い最新の代替品を提供する。フォーム組成物の有意な利
点は、それが広い皮膚面積に容易に展延し、適用後に脂肪性又は油性の膜を皮膚に残さず
、適用中及び適用後に脂肪性の感触を与えないことである。

一実施形態では、フェノルドパムフォームは、セチルアルコール（１％～５％（ｗ／ｗ
））、クエン酸（１％～１０％（ｗ／ｗ））、エタノール（６０％～６５％）、ポリソル
ベート８０（１％～２％（ｗ／ｗ））、クエン酸カリウム（１％～５％（ｗ／ｗ））、プ
ロピレングリコール（１０％～１５％（ｗ／ｗ））、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．１０
％（ｗ／ｗ））、メチルパラベン（０．１０％（ｗ／ｗ））、プロピルパラベン（０．０
５％（ｗ／ｗ））、精製水（３０％～４０％（ｗ／ｗ））、及びステアリルアルコール（
１０％～１５％（ｗ／ｗ））からなる水性エマルジョンフォーム賦形剤中にフェノルドパ
ム０．１～１０ｍｇ／ｇを含有することができ、炭化水素（プロパン／ブタン）噴射剤で
加圧される。

本発明の別の実施形態では、フェノルドパムフォームは以下の手順で調製することがで
きる。フェノルドパムはエタノール及びプロピレングリコールを含有する賦形剤に溶解す
る。セチルアルコールはフォーム中で皮膚軟化剤として使用する。他の成分は混合し、水
に溶解する。この調製物を適切な噴射剤で加圧し、アルミニウム缶から施与する。上記の
実施例は、本発明の様式で調製及び使用される好ましい局所用フォームを例示するが、こ
れを限定することを意図しない。

別の非限定的な実施形態では、フェノルドパムフォームは以下の成分を含有する：スー
パー白色ワセリン－６６．１％、ＰＰＧ－１５ステアリルエーテル－８％、鉱油－１０．
９％、ステアレス－２－４％、ＢＨＡ－１％、プロピレングリコール－１０％、及びメシ
ル酸フェノルドパム－０．１％。

別の非限定的な実施形態では、フェノルドパム軟膏は以下の成分を含有する：白色ワセ
リン－７９％、パラフィン－３％、白蜜ロウ－７％、鉱油ＵＳＰ－１％、プロピレングリ
コール－１０％、及びメシル酸フェノルドパム－０．１％。

実施例６：ローション

本発明の別の実施形態では、ローションを調製することができる。本発明によれば、ロ
ーションは、フェノルドパムを水性賦形剤に溶解、乳化、又は微細分散させることができ
る外部液体である。本発明の一実施形態では、ローションは通常、医薬品添加剤と共に精
製水に薬物を溶解、懸濁、又は乳化させ、組成物を全体として均質にすることにより調製
する。本発明のローションは、必要ならば、保存剤及び抗酸化剤を含み得る。ローション
は通常、溶液よりも濃いと考えられ、水又はアルコールと同様に油を含有している可能性
が高い。懸濁性ローションは、時間と共に部分に分かれるので、使用前に懸濁液に振盪さ
せる必要がある。

一実施形態では、フェノルドパムローションは、エタノール（２０％～３０％（ｗ／ｖ
））、プロピレングリコール（１０％～１５％（ｗ／ｖ））、クエン酸ナトリウム（１％
～２％（ｗ／ｖ））、クエン酸（１％～１０％（ｗ／ｖ））、グリセロール（２０％～３
０％（ｗ／ｖ））、及び精製水（４０％～５０％ｗ／ｖ）を含有する賦形剤中に０．０１
％～１％（ｗ／ｖ）のフェノルドパムを含有することができる。別の実施形態では、フェ
ノルドパムはプロピレングリコールに溶解されており、他の成分は精製水中で混合されて
おり、両方の溶液は一緒に混合されている。上記の例は、本発明の様式で調製及び使用さ
れる好ましい局所用ローションを例示するが、これを限定することを意図しない。

実施例７：パッチ

本発明の別の実施形態では、フェノルドパムの経皮パッチは、皮膚を通して血流内に特
定用量の薬物を送達するために皮膚上に置かれる薬用接着パッチである。別の態様では、
これはＴ細胞媒介性の皮膚疾患の治療に役立ち得る。別の実施形態では、パッチはマトリ
ックスパッチ又はリザーバパッチであり得る。マトリックスパッチは、剥離ライナー、薬
物／接着剤層、及びバッキング層を含み、リザーバパッチは、剥離ライナー、接着剤層、
速度制御膜、薬物リザーバ、及びバッキング層を含む。

フェノルドパムのマトリックスパッチのための方法：バッキング膜を２％（ｗ／ｖ）ポ
リビニルアルコール溶液を注ぐことによって流延させ、続いて６０℃で６時間乾燥させる
。薬物リザーバは、クロロホルム：メタノール（１：１）混合物にエチルセルロースを溶
解することにより調製する。可塑剤として１５％フタル酸ジブチル（乾燥ポリマー組成物
の（ｗ／ｗ））を使用する。プロピレングリコールに溶解した１％～５％（ｗ／ｗ）のテ
ルペン（浸透促進剤）と共にフェノルドパム（１％～１０％（ｗ／ｗ））を、磁気撹拌機
でゆっくり撹拌しながら均質な分散液に添加する。接着剤溶液を薬物－増強剤混合物に添
加し、電動撹拌機を用いて混合物を適切に混合して均質な混合物を調製する。溶液が透明
になるまで上記混合物を数分間超音波処理する。均一な分散液をＰＶＡバッキング膜上に
流延させ、次いで室温で乾燥させる。乾燥パッチを積層し、次いで必要な面積に切断し、
更なる評価まで４０℃／７５％ＲＨでポリエチレンバッグに貯蔵する。

本発明によれば、本明細書に記載の組成物は、優れた安定性を有し、皮膚によく接着し
、優れた浸透能力を有する。本発明に記載の組成物は、クリーム、ゲル、パッチ、フォー
ム、ローション、懸濁液、又は軟膏の形態で皮膚疾患の治療に適用することができる。上
記の実施例は、本発明の様式で調製及び使用される好ましい局所用組成物を例示するが、
これを限定することを意図しない。

実施例８：フェノルドパムのカプセル化

本発明の一態様では、フェノルドパムは、薬学的に許容される担体及び組成物成分を使
用して微粒子にカプセル化することができる。

フェノルドパムのカプセル化方法
フェノルドパムカプセル化微粒子は、エマルジョン溶媒拡散法により調製する。１：１
、１：２、１：３、及び１：４の薬物対ポリマー（エチルセルロース）の異なる比を使用
して、放出に及ぼすポリマー／薬物比の効果及びミクロスフェアの物理的特性を調査する
。エチルセルロースをジクロロメタンに溶解し、次いでフェノルドパムを３５℃での超音
波処理により溶液に添加し、ＰＶＡを蒸留水に６０℃で１０分間溶解することにより外相
を調製する。内相をＰＶＡ溶液に徐々に添加する。得られた混合物を磁気撹拌機により２
５℃で１時間撹拌し、濾過して微粒子を分離する。微粒子を４０℃の熱風オーブンで１２
時間乾燥させ、秤量して収率を決定する。これらのフェノルドパム微粒子を、局所適用の
ためにゲル基剤に更に組み込む。この実施例は、フェノルドパム微粒子の調製のための遅
延ポリマー及び乳化剤としてのエチルセルロース及びＰＶＡの使用を例示するが、これを
限定することを意図しない。

別の実施形態では、フェノルドパム微粒子は以下のように調製する：フェノルドパムは
、生分解性ポリマー、ポリ（ラクチド－グリコリド）５０：５０若しくは７５：２５の比
、又はポリ（セバシン酸無水物）のジクロロメタン溶液に分散させる。溶液を貧溶媒ヘプ
タンに添加し、沈殿した粒子を回収して無水軟膏又はゲルに更に添加する。微粒子中のフ
ェノルドパムの充填量は、ポリマー担体当たり５～５０％（ｗ／ｗ）である。

カプセル化されたフェノルドパムは、組成物が罹患した皮膚上に留まる期間中に放出さ
れるべきである。放出プロファイルは、患者にとって有毒である、血中レベルに達するこ
とができる量よりも低い治療用量を皮膚上に放出するように調整されるべきである。放出
時間は１２時間から２４時間の範囲であるべきであり、これは２つの適用の間の時間であ
る；しかしながら、より長時間の放出組成物も長時間作用型パッチに有用である。

別の実施形態では、水添植物油を溶融し（～５５℃）、１％（ｗ／ｗ）のフェノルドパ
ム粉末を添加し、次いで成分をよく混合する。混合物に、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０等
の界面活性剤を添加する。油を貧溶媒に滴下添加し、それを急速に均質化して微粒子を形
成する。水溶性薬物カプセル化のための一般的な方法を適用する。

別の実施形態では、カプセル化されたフェノルドパム粒子を、ｐＨ制御軟膏又はゲル基
剤に添加し、皮膚疾患を治療するために使用する。

実施例９：０．０１％及び０．１％（ｗ／ｗ）のフェノルドパムの組成物及び他の薬物
との併用

この実施例では、２５０グラムのフェノルドパム局所用組成物を調製した。

この組成物は、メシル酸フェノルドパムをプロピレングリコールに溶解又は分散させ、
次いで配合基剤中で混合することにより調製した。組成物は、薬物含有量の均一性を伴っ
て均質であり、滑らかであり、且つ皮膚に適用し易かった。

実施例１０
本発明の一実施形態では、プロピレングリコールはフェノルドパムの可溶化剤として使
用する。フェノルドパムは親水性溶媒であるプロピレングリコールによって可溶化する。
一実施形態では、可溶化剤としてプロピレングリコールを含むフェノルドパムの局所用組
成物は、無水組成物、ＰＥＧ系ゲル、又は軟膏若しくは軟膏フォームであり得る。

他の有効薬剤との併用
皮膚疾患を治療するために一般に使用される局所用組成物との併用組成物は、調製中に
追加の有効薬剤をフェノルドパムに溶解若しくは分散させるか、又は調製されたフェノル
ドパム局所用組成物に追加の有効薬剤を混合することにより調製する。コルチコステロイ
ド、トリアミルアミン、ビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＤ類似体、タザロテン、タク
ロリムス、ラパマイシン、ピウメロリムス、及びシクロスポリンなどの有効薬剤は、調製
中に組成物に０．００５％～０．１％（ｗ／ｗ）の量で添加する。インドメタシン、イブ
プロフェン、及びアスピリンなどの抗炎症剤は、０．１％～３％（ｗ／ｗ）の量で添加す
る；サリチル酸及び安息香酸は、０．１％～約３％（ｗ／ｗ）の量で添加する。コールタ
ールは、組成物を形成するために１％～５％の量で基剤中に混合する。例えば、２つより
多い薬剤の組合せ物も調製することができる：０．０１％～０．１％（ｗ／ｗ）のデキサ
メタゾンとビタミンＤ。スルホンアミドナトリウム、バシトラシン、エリスロマイシン、
スルファジアジン銀、ポリミキシン、及びアムホテリシンＢ等の抗菌剤を添加することが
できる。ＮＳＡＩＤ等の鎮痛剤並びにリドカイン、ブピバカイン、及びプロカインアミド
等の局所麻酔剤を添加して疼痛を軽減することができる。上記のような有効薬剤を有する
薬草抽出物は、調製中又はフェノルドパムを含有する軟膏を調製した後に組成物に添加す
る。

アダリムマブ及び他のＴＮＦ－α阻害剤等の生物学的薬物はフェノルドパムと組み合わ
せて添加する。これらの種類の有効薬剤は非常に強力であるので、添加量はナノグラム単
位である。これらの敏感薬剤は、軟膏に混合する前にプレ組成物中で安定化させるべきで
ある。局所用組成物中に組み込まれる、フェノルドパムを含む上記の有効薬剤は、局所用
組成物に添加する前に、何ら予備調製しないで混合するか、カプセル化するか、又は安定
剤と混合する。

追加の有効薬剤は、フェノルドパムと同じ剤形に、又は別の剤形に組み込んでもよい。
一実施形態では、デキサメタゾンは、調製中に０．００１％～０．１％の量で組成物に添
加する。フェノルドパム軟膏及びゲルに配合することができる他のステロイドは、リン酸
デキサメタゾン又はコハク酸デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、及び
それらの誘導体を含む。

実施例１０：使用目的

乾癬治療のためのフェノルドパム局所用組成物（有効性試験）
乾癬の治療に及ぼす局所用組成物の効果を、２つの動物実験で試験した。両方の試験に
おいて、乾癬の典型的な特徴、即ち紅斑、鱗屑化、及び皮膚肥厚さを、６日間連続し期間
にわたってＢＡＬＢ／ｃマウスの背部皮膚に５％（ｗ／ｗ）イミキモド（ＩＭＱ）クリー
ムを適用することによって誘発させた。乾癬様症状を発症した動物を、フェノルドパム局
所用組成物の有効性を試験するために使用した。フェノルドパム処理群では、動物に最初
の２日間だけイミキモドを投与した。試験の３日目から、動物に次の４日間はイミキモド
とフェノルドパムを与えた。

最初の動物実験：
最初の動物試験で使用したマウスの異なる治療群は以下の通りであった：この試験にお
けるＳＨＡＭ群は、背側が剃毛された一切治療されていないマウスを表す；陰性対照群は
、イミキモド５％（ＩＭＱ）によって誘発された典型的な乾癬モデルを表す；陽性対照群
は、イミキモドにより乾癬を誘発させ、次いで市販の吉草酸ステロイドベタメタゾン（Ｉ
ＭＱ ＢＭＶ）で治療したマウスを表す；治療群は、イミキモドにより乾癬を誘発させ、
次いで溶液（ＩＭＱ ＦＤ）、水洗性軟膏（ＩＭＱ ＷＢ ４５／５５）、又は無水ゲル
（ＩＭＱ ＡＧ ＢＨＴ）組成物などの異なる組成のフェノルドパムを用いて１ｍｇ／ｃ
ｍ^２の局所用量のフェノルドパムで治療したマウスを表す。

乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアを分析して、試験の一部として適切な対照を
用いて本発明のフェノルドパム組成物の有効性を決定した。図１１は、試験中に決定した
体重、紅斑、鱗屑化、及び皮膚肥厚さを含むＰＡＳＩスコアを示す。試験期間中の規則的
な時点で０～４の尺度で与えた採点を図１２に示している。典型的な乾癬状態を表す陰性
対照群は、全てのパラメータに関して最も高いＰＡＳＩスコアを示した。陽性対照、フェ
ノルドパム溶液、フェノルドパム軟膏、及びフェノルドパム無水ゲルを含む治療群は、陽
性対照とほぼ同様に、治療期間にわたってＰＡＳＩスコアの低下を示した。ＰＡＳＩスコ
アに基づくと、フェノルドパム治療群から見える抗乾癬効果は、市販のステロイドで治療
された陽性対照群に匹敵していた。

有効性試験の一部として、病理組織学的試験を行って、異なる治療群を代表するマウス
の皮膚の形態学的観察を試験した。試験の陰性対照群（イミキモド治療動物）は、Ｈ＆Ｅ
染色時の典型的な乾癬の特徴である表皮肥厚、錯角化症、過角化症、及び真皮内浸潤を表
す。治療群のマウスから採取した皮膚の同様の染色は、表皮の肥厚の低下、角質層の肥厚
の低下、及び真皮内浸潤の数の減少を示した。病理組織画像を図１２に示す。フェノルド
パム組成物による治療の効果は、吉草酸ベタメタゾンの効果に匹敵していた。

ＩＭＱ誘発乾癬モデルは、ヒト乾癬病変に特徴的な生化学的及び病理組織学的特性を再
現する。ＩＭＱクリームの局所適用は、治療された皮膚組織中のＩＬ－２３、ＴＮＦ－α
、及びＩＬ－１７等のサイトカインのレベルを増加させた。選択されたインターロイキン
は乾癬の典型的な炎症マーカーであるので、異なる群のマウスから得られた皮膚ホモジネ
ートを、ＩＬ－１７、ＩＬ－２３、及びＴＮＦ－αレベルの定量化のためにＥＬＩＳＡを
用いて分析した。ＳＨＡＭ（正常）群と比較して、ＩＭＱ群は乾癬性炎症の発症を反映す
るインターロイキンレベルの有意な上昇を示した（ｐ＜０．００１）。図１３に示すよう
に、治療群はＩＭＱ群と比較してＩＬ－１７、ＩＬ－２３、及びＴＮＦ－αの有意な減少
を示した（ｐ＜０．００１）。ＦＤ組成物の中で、水洗性軟膏及び無水ゲルが、純粋な薬
液と比較してインターロイキンレベルのより高い減少を示した（ｐ＜０．０１）。水洗性
軟膏と無水ゲルがインターロイキンレベルに及ぼす効果の間に有意差はない。ＩＭＱ群は
ＳＨＡＭ群と比較して５倍のＩＬ－１７レベルの上昇を示したが、市販のステロイド、フ
ェノルドパム溶液、フェノルドパム軟膏、及びフェノルドパムゲルの群は、ＩＭＱ群と比
較してＩＬ－１７レベルがそれぞれ２．７４、２．５５、８．６９、及び１１．５６倍の
減少を示した（図１３Ａ）。ＩＭＱ群では、ＩＬＡＭ－２３濃度がＳＨＡＭ群と比較して
２．３０倍増加し、市販のステロイド、フェノルドパム溶液、フェノルドパム軟膏、及び
フェノルドパムゲル群では、ＩＭＱ群と比較してそれぞれ２．０２、１．１８、２．０５
、及び２．６５倍の減少を示した（図１３Ｂ）。ＩＭＱ群では、ＳＨＡＭ群と比較して８
．４２倍のＴＮＦ－αレベルの増加が観察され、市販のステロイド、フェノルドパム溶液
、フェノルドパム軟膏、及びフェノルドパムゲルの群は、ＩＭＱ群と比較してＴＮＦ－α
レベルがそれぞれ２．７５、３．１７、６．２７、及び５．８２倍の減少を示した（図１
３Ｃ）。この試験は、乾癬のマウスモデルへのＷＢ_{４５／５５}及びＡＧ_ＢＨＴの局所適用
が、ＩＭＱ群と比較して炎症誘発性サイトカインレベルに対して統計的に有意な阻害効果
をもたらしたことを裏付けている。フェノルドパムの効果は、市販のステロイドによる参
照局所治療と同じくらい効果的であった。

第２の動物試験：
第２の動物試験は、異なる強度（フェノルドパム０．０１％、０．１％、及び１％）を
有するフェノルドパムの追加の局所用組成物、並びにフェノルドパムの全身投与の効果を
試験するために行った。第２の動物試験で使用したマウスの異なる群は以下の通りであっ
た：試験におけるＳＨＡＭ群は、背側が剃毛された一切治療されていないマウスを表す；
陰性対照群は、イミキモド５％（ＩＭＱ）によって誘発された典型的な乾癬モデルを表す
；陽性対照群は、イミキモドにより乾癬を誘発させ、次いで市販の吉草酸ステロイドベタ
メタゾン（ＩＭＱ ＢＭＶ）で治療したマウスを表す；治療群は、イミキモドにより乾癬
を誘発させ、次いで局所用量のフェノルドパムの種々の組成物で治療したマウスを表す：
水洗性基剤（ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}－０．１％、ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}－０．１％、
ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}－１％、又はＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％＿クエン酸なし）、
又は油性軟膏組成物（ＩＭＱ＿ＯＢ０．０１％、ＩＭＱ＿ＯＢ０．１％、又はＩＭＱ＿Ｏ
Ｂ０．０１％）。追加のマウス群には、腹腔内注射による全身性フェノルドパムを投与し
た（ＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰ）。

図１４は、異なる群の試験、即ち、ｓｈａｍ群、陰性対照群、陽性対照群、及び異なる
濃度のフェノルドパム軟膏組成物で治療した治療群を表すマウスの画像を示す。フェノル
ドパム群には、異なる濃度の軟膏組成物を０．０２～２ｍｇ／ｃｍ^２（０．０２％～２％
に相当）の範囲の一日用量を投与した。Ｓｈａｍ群は正常な未治療の皮膚を示し、陰性対
照群は典型的な乾癬の特徴（紅斑、鱗屑化、及び皮膚肥厚）（ＩＭＱ）を示し、吉草酸ベ
タメタゾン及びフェノルドパムの治療群（ＩＰ群を除く）は、陰性対照と比較して乾癬症
状の寛解を示した。ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０．０１％とＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿０
．１％は、鱗屑化と紅斑の減少を示したが、皮膚肥厚は両群で観察された。ＩＭＱ＿ＷＢ
_{４５／５５}＿１％は、陰性対照と比較して乾癬症状の完全な寛解を示したが、これは比較
的高用量の薬物によるものと考えることができる。同様の結果が油性軟膏群でも観察され
、ここでＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％とＩＭＱ＿ＯＢ＿０．１％は皮膚肥厚を示し、ＩＭＱ
＿ＯＢ＿１％は発赤、鱗屑化、及び皮膚肥厚の減少を示した。症状の寛解の緩やかな増加
が、０．０１％～０．１％の範囲のフェノルドパムの濃度に基づいて、両方の軟膏グルー
プ（ＰＥＧベースの軟膏及び脂肪ベースの軟膏）で観察された。ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}
＿１％＿クエン酸なしも１％軟膏群と同様の乾癬症状の軽減を示し、クエン酸の効果を排
除した。ＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰは乾癬症状に対してあまり効果を示さなかったが、これは乾
癬のような皮膚科学的疾患に及ぼす薬物の局所的効果を裏付けている。

軟膏は賦形剤として使用され、有効成分の完全な吸収をもたらし、それはまた、長期間
にわたって湿った皮膚状態を維持するのに役立ち得る。これに加えて、軟膏中にプロピレ
ングリコールが存在することで、皮膚のより深い層への薬物の浸透を助けることによって
乾癬症状の寛解に役立ち得る。

乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩスコア）の分析は、試験の一部として適切な対照を用
いて開発された組成物の有効性を決定するために行った。６日目に採点した紅斑、鱗屑化
、及び皮膚肥厚の強度を図１５に示し、異なる群間で比較した。ＩＭＱ群は、ＩＭＱ治療
の６日目に約３（重症）のスコアで紅斑、鱗屑化、及び肥厚を示し、これはＳｈａｍ群と
比較してＩＭＱによって発症した炎症反応を示す。紅斑、鱗屑化、及び肥厚スコアの低下
は、フェノルドパム軟膏群に関して６日目に観察された。両方の軟膏群に関して異なる用
量のフェノルドパムの間にわずかな差が観察された。フェノルドパムの全身投与群（ＩＭ
Ｑ＿ＦＤ＿ＩＰ）と陰性対照（ＩＭＱ）との間に有意差は観察されなかった。これはフェ
ノルドパムの全身投与が乾癬のような局所的皮膚状態の治療に効果的ではないことを示す
。

選択されたインターロイキンは乾癬の典型的な炎症マーカーであるので、異なる群のマ
ウスから得られた皮膚ホモジネートを、ＩＬ－１７、ＩＬ－２３、ＴＮＦ－α、及びＩＬ
－２２レベルの定量化のためにＥＬＩＳＡを用いて分析した。

図１６に示されるように、ＩＭＱ群は、Ｓｈａｍと比較してＩＬ－１７レベルの有意な
増加を示した（ｐ＜０．０００１）。ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％及びＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰ
の場合を除き、陰性対照と比較して、全ての治療群においてＩＬ－１７レベルの低下が見
られた。

図１７に示されるように、ＩＭＱ群は、Ｓｈａｍと比較してＩＬ－２３レベルの有意な
増加を示した（ｐ＜０．０１）。陰性対照と比較してＩＭＱ＿ＢＭＶ（ｐ＜０．０１）、
ＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％（ｐ＜０．０５）、及びＩＭＱ＿ＷＢ_{４５／５５}＿１％＿
クエン酸なし（ｐ＜０．０１）群を含むいくつかの治療群においてＩＬ－２３レベルの低
下が見られた。

図１８に示されるように、ＩＭＱ群は、Ｓｈａｍと比較してＴＮＦ－αレベルの有意な
増加を示した（ｐ＜０．０００１）。ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％群の場合を除き、全ての
治療群においてＴＮＦ－αレベルの低下が見られた。フェノルドパムＩＰ群はまた、ＩＬ
－１７及びＩＬ－２３レベルとは異なり、ＴＮＦ－αレベルの低下を示した。

図１９に示されるように、ＩＭＱ群は、Ｓｈａｍと比較してＩＬ－２２レベルの有意な
増加を示した（ｐ＜０．０５）。ＩＬ－２２レベルの統計的に有意な低下は、ＩＭＱ＿Ｗ
Ｂ_{４５／５５}＿０．０１％、ＩＭＱ＿ＯＢ＿０．０１％、及びＩＭＱ＿ＦＤ＿ＩＰ群を除
き、フェノルドパム治療群において見られた。

この試験は、異なる軟膏群の局所適用がフェノルドパムの濃度に応じて異なる効果を示
すことを裏付けている。軟膏群の間では、インターロイキンレベルの倍数減少は、フェノ
ルドパム濃度の増加と共に徐々に増加した。フェノルドパムのＩＰ群は、分析されたパラ
メータの中でＩＬ－１７、ＩＬ－２２、及びＩＬ－２３レベルの何ら有意な減少を示さな
かった。表６は、異なるパラメータに関して異なる群間で観察された倍数差を示す。

陰性対照（ＩＭＱ）群では、Ｓｈａｍと比較してＩＬ－１７レベル（１．６３倍）、Ｉ
Ｌ－２３（１．５５倍）、ＴＮＦ－α（２．０８倍）、及びＩＬ－２２（１．３６倍）の
統計的に有意な増加が観察された。治療群の中で、陽性対照群は、インターロイキンレベ
ル、即ちＩＬ－１７レベル（１．４３倍）、ＩＬ－２３（１．５７倍）、ＴＮＦ－α（２
．２１倍）、及びＩＬ－２２（１．５５倍）の低下を示した。軟膏群の中で、インターロ
イキンレベルの倍数減少は、フェノルドパム濃度の増加と共に徐々に増加した。フェノル
ドパムＩＰ群は、全てのフェノルドパム治療群の中でサイトカインレベルの減少がより少
なかった。

有効性試験の一部として、異なる群を代表するマウスの皮膚の形態学的観察を試験する
ために病理組織学試験を行った。この試験の陰性対照は、Ｈ＆Ｅ染色による過角化症、錯
角化症、表皮肥厚、表皮突起、及び目立たない慢性炎症性浸潤の典型的な乾癬の特徴を表
す。参照化合物ＢＭＶによる局所治療は、上記のパラメータの全てを改善した（図２０Ｃ
）。ＷＢ_{４５／５５}（フェノルドパム水洗性軟膏）及びＯＢ（フェノルドパム油性軟膏）
による治療は、典型的な乾癬の特徴の濃度依存的な寛解を示した。両方の軟膏群の中で、
０．０１％（ｗ／ｗ）の用量は、表皮肥厚及び慢性炎症性浸潤の特徴にあまり効果を示さ
なかった。３つの異なる用量のフェノルドパム水洗性軟膏（ＷＢ＿４５／５５）（即ちＷ
Ｂ_{４５／５５}＿０．０１％（図２０Ｄ）、ＷＢ_{４５／５５}＿０．１％（図２０Ｅ）、及び
ＷＢ_{４５／５５}＿１％（図２０Ｆ））の中で、最も高い用量（１％（ｗ／ｗ））は、他の
２つのより低い用量と比較して、両方の軟膏群において乾癬の特徴の寛解を示した。異な
る用量の油性軟膏（即ち、ＯＢ＿０．０１％（図２０Ｇ）、ＯＢ＿０．１％（図２０Ｈ）
、及びＯＢ＿１％（図２０Ｉ）の間）で同様の結果が観察され、最も高い用量は、他の２
つの用量と比較して症状の寛解を示した。ＷＢ_{４５／５５}＿１％軟膏とＯＢ＿１％軟膏と
の間に有意差は見られなかった。クエン酸を含まないフェノルドパム水洗性軟膏（ＷＢ_{４
５／５５}％＿クエン酸なし）も１％の水洗性軟膏及び油性軟膏と同様に同等の効果を示し
た（図２０Ｊ）。この結果は、フェノルドパム油性軟膏と水洗性軟膏の両方の場合におい
て賦形剤中に存在するクエン酸の効果を排除した。フェノルドパムＩＰ群（図２０Ｋ）は
乾癬の特徴に対していかなる効果も示さず、これはフェノルドパムの全身投与と比較して
フェノルドパムの局所用賦形剤の局所的かつ標的化された効果を裏付けていた。

本発明の局所用組成物は、フェノルドパム等のＤ１受容体結合剤に反応する皮膚疾患を
治療するために使用される。メラノーマ、扁平上皮がん、及び基底細胞がんを含む特定の
皮膚がんはフェノルドパムに反応し、皮膚がんの治療のためのＦＤＡ承認済みの５－フル
オロウラシル（５－ＦＵ）とイミキモドとの併用で単剤として皮膚がんの治療に使用でき
る。

Claims (29)

1. 治療上有効量のフェノルドパム又はその薬学的に許容される塩を局所投与することを含
   み、前記フェノルドパムの濃度が５％未満である、皮膚疾患を治療する方法。
2. 酸性化剤及び／又は緩衝系を更に含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記緩衝系が、クエン酸とクエン酸ナトリウム、酢酸と酢酸ナトリウム、アルギン酸と
   アルギン酸ナトリウム、並びにポリアクリル酸とポリアクリル酸ナトリウム塩から選択さ
   れる分子又は高分子ポリ酸緩衝剤から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記酸性化剤が、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、乳酸、グリコール酸、アクリル酸
   若しくはメタクリル酸、マレイン酸含有ポリマー若しくはアルギン酸塩、又は硫酸塩、ス
   ルホン酸塩、リン酸塩若しくはホスホン酸である、請求項２に記載の方法。
5. 前記治療上有効量のフェノルドパムが、０．０１～３％（ｗ／ｗ）で含まれる、請求項
   １に記載の方法。
6. 前記治療上有効量のフェノルドパムが、０．１％（ｗ／ｗ）で含まれる、請求項１に記
   載の方法。
7. 前記治療上有効量のフェノルドパムが、１％（ｗ／ｗ）で含まれる、請求項１に記載の
   方法。
8. 前記皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、及び白斑から選択される、請求項
   １に記載の方法。
9. その塩基又は塩の形態の治療上有効量のフェノルドパムを含み、少なくとも８０％のフ
   ェノルドパムが可溶化形態である、Ｔ細胞媒介性の自己免疫炎症性疾患の治療のための局
   所用組成物。
10. その塩基又は塩の形態の治療上有効量のフェノルドパムを含む、Ｄ１受容体媒介性の皮
    膚疾患の治療のための局所用組成物。
11. 前記組成物が、クリームベースの組成物、無水ＰＥＧベースのゲル、脂質ベースの軟膏
    、フォーム、固体粒子、ペースト、ローション、及び接着性のストリップ又はパッチであ
    る、請求項９又は１０に記載の局所用組成物。
12. 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、脱毛症、白斑、基底細胞がん、及び扁平上皮が
    んから選択される、請求項９又は１０に記載の局所用組成物。
13. 約０．０１～３％（ｗ／ｗ）のフェノルドパムを含む、請求項９又は１０に記載の局所
    用組成物。
14. 前記無水ＰＥＧ組成物が、水系組成物と比較して、皮膚を通してより高いフェノルドパ
    ムの流入を示す、請求項１１に記載の無水ＰＥＧ系組成物。
15. 皮膚への浸透性を改善するために少なくとも１つの浸透促進剤を更に含む、請求項９又
    は１０に記載の局所用組成物。
16. 前記浸透促進剤が、ポリオール、アルコール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステ
    ル、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、及び非イオン性界
    面活性剤から選択される、請求項１５に記載の局所用組成物。
17. 前記組成物中でのフェノルドパムの安定性を改善するために少なくとも１つの抗酸化剤
    を更に含む、請求項９又は１０に記載の局所用組成物。
18. 前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトル
    エン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸などのアスコルビン酸誘導体、エリソルビン酸、アスコ
    ルビン酸ナトリウム、チオグリセロール等のチオール誘導体、システイン、アセチルシス
    テイン、シスチン、ジチオエリスリトール、ジチオトレイトール、グルタチオン、トコフ
    ェロール、亜硫酸塩、例えば硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン重亜硫酸
    ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシ
    ル酸ナトリウム、及びチオ硫酸ナトリウムから選択される、請求項１７に記載の局所用組
    成物。
19. 前記水性組成物の安定性を更に改善するために少なくとも１つの保存剤を更に含む、請
    求項９又は１０に記載の局所用組成物。
20. 前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、ヒドロキシ安息香酸エステル
    、安息香酸、チメロサール、クロラムフェニコール、及びパラベンから選択される、請求
    項１９に記載の局所用組成物。
21. 室温で少なくとも９ヶ月間安定である、請求項９又は１０に記載の局所用組成物。
22. 治療上有効量のフェノルドパム又はその薬学的に許容される塩を局所投与することを含
    み、少なくとも８０％のフェノルドパムが可溶化形態である、皮膚疾患を治療する方法。
23. 請求項９又は１０に記載の組成物を一日少なくとも１回又は２回、皮膚の患部に局所投
    与し、それによって疾患を治療することを含む、乾癬を治療する方法。
24. 皮膚疾患の治療のためのフェノルドパムを含み、４以下のｐＨを有し、少なくとも１週
    間の一日曝露後に皮膚刺激を引き起こさない、非刺激性の局所用組成物。
25. 室温で少なくとも３ヶ月間安定であり、４より高いｐＨを有する、局所用フェノルドパ
    ム組成物。
26. 皮膚疾患の治療用のフェノルドパムを含み、室温で少なくとも３ヶ月間安定である、局
    所用無水ｐＨ非依存性フェノルドパム組成物。
27. 天然ポリ酸、アルギン酸、ポリ（アクリル酸）及びポリ（マレイン酸）、並びにそれら
    のコポリマー及び架橋誘導体から選択される高分子ポリ酸を更に含む、請求項２５に記載
    の局所用組成物。
28. 抗炎症剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、タール、又はＴ細胞媒介性の炎症性皮膚疾患を治療す
    るために使用される他の有効物質を更に含む、請求項９又は１０に記載の組成物。
29. 乾癬誘発炎症誘発性サイトカイン分泌を阻害する方法であって、有効量のフェノルドパ
    ムを局所適用し、それによって前記サイトカイン分泌を阻害することを含み、ここで前記
    フェノルドパムの濃度が５％（ｗ／ｗ）未満である、方法。

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