JP2015523342A - レチノイドを含有する油／水エマルション型局所的組成物 - Google Patents

レチノイドを含有する油／水エマルション型局所的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、生理学的に許容される媒体中に少なくとも1種の特別のレチノイドを含む、好ましくは乳化剤を含まない、水中油型エマルションの形態の組成物に関する。本発明は、こうした組成物を調製するための方法、ならびにその化粧品への使用および皮膚科的使用に関する。

Description

本発明は、生理学的に許容される環境中に、一般式(I)
Figure 2015523342
{式中、
- R1は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基、または-CF3基であり;
- R2は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基もしくはアルコキシ基、または塩素原子であり;
- R3は、水素原子、またはメトキシ基によって場合により置換されている1個から10個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
- R4は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
- R5は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
- あるいはR4およびR5は一緒に、-N-C(=Y)-結合とともに、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型またはピペリジノン型の環を形成し;
- Yは、2個の水素原子、または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を示し;
- Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を示し;
- Xは、アルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖または単一のC-C結合によって場合により置換されている酸素原子を示し;
- Aは、水素原子、または以下の式
Figure 2015523342
[式中、
- Qは、酸素原子、または-NH-結合であり;
- R6は、水素原子、1個から6個の炭素原子のアルキル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基、-C(O)CH2基または-C(O)CH2CH3基を示し;
- R7およびR7'は、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシル基を示すが、R7およびR7'が同時にヒドロキシル基でないという条件であり;
nは、0、1、2、3、4または5に等しい]
を示す}
を有する少なくとも1種の新規レチノイドを含む、エマルションの形態の組成物に関する。
特許EP1831149に記載されているこれらの化合物は、レチノイン酸(RAR)の核受容体、より具体的にはこの受容体のガンマサブタイプ(RARγ)をモジュレートする強力なレチノイドである。
受容体RARは、レチノイドのX受容体(RXRと呼ばれる)とのヘテロ二量体の形態でRARエレメント(RARE)応答エレメントと呼ばれるDNA配列のエレメントと結合することによって転写を活性化する。
ヒトのRARの3つのサブタイプが、同定および記載された:RARα、RARβおよびRARγ。
ガンマRAR受容体は表皮内に位置しているので、一般式(I)に記載されている化合物が皮膚のこの部分で放出されることで臨床的効力を提供することは重要である。
レチノイドの局所適用は、皮膚の刺激、乾燥および紅斑症をもたらす恐れがある。多数の物品、例えばStUcker & al. Skin Res Technol. 2002年5月; 8(2): 133〜40頁またはThielitz & al. Am J Clin Dermatol. 2008; 9(6): 369〜81頁による物品は、この刺激作用を記載している。
レチノイドを含有する医薬的使用のための局所調製物を得るため、多数の技法、特に、レチノイドを含有することができるエマルションを記載している特許EP-826366において、またはレチノイドおよび少なくとも1種の乳化剤を含有するエマルションを記載している特許EP-989846においてさえも言及されているものなどのエマルションが使用される。
乳化剤は、しばしば刺激性である両親媒性分子の化学ファミリーに属する分子である。乳化剤を含まない組成物は、実際に、乳化剤を含有する組成物より刺激性が少ない。
レチノイドを含有する組成物中に乳化剤が使用されないという事実は、そのため、このクラス分子の存在による皮膚刺激が制限されるのを可能にする。
従来技術は、乳化剤を含むまたは含まないO/Wエマルションを記載している。本発明者らは、特に、外側に開いている細孔の実質的に連続的なネットワークを含有するとともにレチノイドを含む多孔質微小球を有する、乳化剤を含むまたは含まない製剤を記載している特許US5,851,538を引用することができる。
それでもなお、一般式(I)によって記載される化合物は、医薬的使用のための調製物にとって興味深い化学的および物理的安定性特性を呈するが、それらは、多くのそれらの溶媒中で化学的に分解する。
EP1831149 EP-826366 EP-989846 US5,851,538
StUcker & al. Skin Res Technol. 2002年5月; 8(2): 133〜40頁 Thielitz & al. Am J Clin Dermatol. 2008; 9(6): 369〜81頁
したがって、一般式(I)によって記載される化合物を含有する、安定で忍容性が良好な医薬組成物が必要である。
本発明による第1の主題は:
- 一般式(I)
Figure 2015523342
[式中、
- R1は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基、または-CF3基であり;
- R2は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基もしくはアルコキシ基、または塩素原子であり;
- R3は、水素原子、またはメトキシ基によって場合により置換されている1個から10個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
- R4は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
- R5は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
- あるいはR4およびR5は一緒に、-N-C(=Y)-結合とともに、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型またはピペリジノン型の環を形成し;
- Yは、2個の水素原子、または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を示し;
- Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を示し;
- Xは、アルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖または単一のC-C結合によって場合により置換されている酸素原子を示し;
- Aは、水素原子、または以下の式:
Figure 2015523342
[式中、
- Qは、酸素原子、または-NH-結合であり;
- R6は、水素原子、1個から6個の炭素原子のアルキル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基、-C(O)CH2基または-C(O)CH2CH3基を示し;
- R7およびR7'は、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシル基を示すが、R7およびR7'が同時にヒドロキシル基でないという条件であり;
nは、0、1、2、3、4または5に等しい]
を示す]
を有する化合物を含む脂肪相、
化合物(I)の少なくとも1種の主溶媒および化合物(I)の少なくとも1種の共溶媒油、ならびに
- 少なくとも1種のゲル化剤を含む水性相
を含む水中油型エマルション型組成物に関する。
本発明による第2の主題は、医薬製品としてのその使用について上に記載されているような組成物に関する。本発明による第3の主題は、例えば以下の病態の処置において使用するための、上に記載されている通りの組成物に関する
1) 細胞の分化および増殖に関連するケラチン化障害に伴う皮膚科愁訴の処置、特に尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡(comedonic acne)、多形性ざ瘡(polymorphic acne)、酒さ性ざ瘡、小結節嚢胞性ざ瘡(nodulocystic acne)、集簇性座瘡(conglobata acne)、老年性ざ瘡、および二次性ざ瘡(secondary acne)、例えば日光性ざ瘡(solar acne)、薬物性ざ瘡(medicamentous acne)または職業性ざ瘡(professional acne)の処置、
2)ケラチン化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、層状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症、毛孔性紅色粃糠疹および白板症様(leukoplasiform)状態、皮膚または粘膜(口腔)の苔癬の処置、
3)細胞増殖障害を有するまたは有さない、炎症性の免疫-アレルギー成分での皮膚科障害、特に、皮膚、粘膜もしくは爪のいずれであれ乾癬の全ての形態、およびさらには乾癬性リウマチ、またはアトピー性皮膚炎および種々の形態の湿疹の処置、
4)UV照射への曝露による皮膚障害、ならびに光誘発もしくは経時的のいずれであれ皮膚の老化の修復もしくは制御、または色素沈着および光線性角化症、あるいは経時的もしくは光線性の老化に伴う全ての病態、例えば乾燥症、色素沈着およびしわの低減、
5)ウイルス起源であるか否かを問わず良性の真皮または表皮の増殖に伴うあらゆる状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟属腫および疣贅状表皮発育異常症、口腔または鮮紅色の乳頭腫症の処置、
6)皮膚科愁訴、例えば免疫性皮膚病、例えば紅斑性狼瘡、水疱性免疫疾患および膠原病、例えば強皮症の処置、
7)局所的もしくは全身的な副腎皮質ステロイドによって誘発される表皮および/もしくは真皮の萎縮の徴候、またはあらゆるの他の形態の皮膚萎縮症の処置、
8)治癒しつつある愁訴の処置、または妊娠線の予防もしくは修復、あるいは治癒の促進、
9)皮膚領域における真菌起源のあらゆる障害、例えば足白癬および癜風の処置、
10)色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下または白斑の処置、
11)癌性または前癌性の皮膚または粘膜の状態、例えば光線性角化症、ボーエン病、上皮内癌、角化棘細胞腫および皮膚癌、例えば基底細胞癌(BCC)、有棘細胞癌(SCC)、ならびに皮膚リンパ腫、例えばTリンパ腫の処置。
本発明による第4の主題は、上に記載されている通りの水中油型エマルション型組成物を調製するための方法であって、以下の段階:
a)撹拌下での親水性賦形剤の可溶化、
b)主溶媒中のレチノイドの、撹拌下での可溶化、
c)親油性賦形剤の添加、
d)ゲル化剤を添加することによる水性相のゲル化、
e)油性相、次いでシリコーン油の添加
を含む、方法に関する。
本発明による第5の主題は、一般式(I)
Figure 2015523342
を有する化合物と、少なくとも1種のポリアクリルアミドゲル化剤とを含む組成物であって、適用後16時間で表皮中に吸収される活性成分の最大量が6ng/cm2から19ng/cm2の間であることを特徴とする、組成物に関する。
本発明による第6の主題は、一般式(I)
Figure 2015523342
を有する化合物と、少なくとも1種のポリアクリルアミドゲル化剤とを含む水中油型エマルション型組成物であって、表皮中に吸収される活性成分の最大量が適用後3時間から10時間の間、好ましくは適用後5時間から7時間の間で得られることを特徴とする、組成物に関する。
本発明は、続く記載および実施例ならびに添付の図においても、より詳細に記載される。
本発明による組成物の皮膚の様々な区分における分布プロファイルを提示するグラフである。 本発明による組成物の表皮への浸透の動態を提示するグラフである。 参照ゲルと比較した、本発明による組成物の耐性の研究の結果を提示するグラフである。
この記載の読取りを容易にするため、下に記載されている通り、残りの文脈において一般式(I)および化合物Aに言及する:
一般式(I):
Figure 2015523342
{式中、
- R1は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基、または-CF3基であり;
- R2は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基もしくはアルコキシ基、または塩素原子であり;
- R3は、水素原子、またはメトキシ基によって任意選択により置換されている1個から10個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
- R4は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
- R5は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
- あるいはR4およびR5は一緒に、-N-C(=Y)-結合とともに、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型またはピペリジノン型の環を形成し;
- Yは、2個の水素原子、または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を示し;
- Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を示し;
- Xは、アルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖または単一のC-C結合によって場合により置換されている酸素原子を示し;
- Aは、水素原子、または以下の式:
Figure 2015523342
[式中、
- Qは、酸素原子、または-NH-結合であり;
- R6は、水素原子、1個から6個の炭素原子のアルキル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基、-C(O)CH2基または-C(O)CH2CH3基を示し;
- R7およびR7'は、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシル基を示すが、R7およびR7'が同時にヒドロキシル基でないという条件であり;
nは、0、1、2、3、4または5に等しい]
を示す}。
化合物A:3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸である。
活性成分の物理化学的特徴により、出願人は、一般式(I)によって記載される化合物の使用におけるいくらかの制約に直面しなければならなかった。
これらの化合物は:
- 局所エマルションの脂肪相において通常使用される少数の溶媒に可溶性である
- 多くのそれらの溶媒中で化学的に分解する
- 多数の乳化剤の存在下で化学的に分解する。
この発明による第1の主題は、O/W(水中油)型のエマルションの形態において一般式(I)を有する少なくとも1種の化合物を含有し、活性成分が脂肪相中で可溶化する組成物を記載する。
特に好ましい実施形態によると、本発明による組成物は、乳化剤を含有しない。
これらのエマルションは、良好な物理的および化学的安定性、浸透の急速な速度、ならびに表皮および/または真皮における浸透の高いレベルを呈する。
エマルションは、2種の非混和性液体物質の、巨視的に均質だが微視的に不均質の混合物を意味すると理解され、これを本発明者らは相と呼ぶものとする。O/W(水中油)型エマルションは、水性相中に分散されている脂肪(または油性)相からなる。
本発明において、該組成物は、一般式(I)によって記載される活性成分を、組成物の総質量に対して0.00001質量%から1質量%、好ましくは0.0001質量%から0.1質量%、より好ましくは0.001質量%から0.1質量%を範囲とする濃度で含有する。
好ましくは、一般式(I)によって記載される活性成分は化合物Aである。
本発明において、該組成物は少なくとも1種のゲル化剤を含有する。
「ゲル化剤」という用語は、組成物上にゲルの質感を与えることができるポリマー化合物を意味すると意図される。
ゲル化剤は、植物起源のポリマー、ガム、ペクチン、セルロースおよびその誘導体、微生物起源のポリマー、例えばキサンタンガム、ならびに合成起源のゲル化ポリマーから選択することができる。
組成物に入ることができるゲル化剤の非包括的な例として、挙げられるのは、Pemulen TR-1またはPemulen TR-2という名称でLubrizol社によって販売されているアクリレート/C10〜30アクリル酸アルキルクロスポリマー、ポリアクリルアミドファミリーのゲル化剤、例えばSimulgel 600PHAという名称でSEPPIC社によって販売されているナトリウムアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウレートコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80の混合物、およびSepigel 305という名称でSEPPIC社によって販売されているポリアクリルアミド/イソパラフィンC13〜14/ラウレス-7の混合物、Ultrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)またはCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Carbopol 981またはさらにCarbopol 980という名称でLubrizol社によって販売されているカルボマー、非包括的な例としてキサンタンガムを有する多糖類、例えばKelco社によって販売されているXantural180(登録商標)、Kelcogelという名称でKelco社によって販売されているジェランガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体、例えばAvicel CL-611という名称でFMC Biopolymer社によって販売されている微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にMethocel E4M premiumという名称でDow Chemical社によって販売されている製品、またはヒドロキシエチルセルロース、特にNatrosol HHX 250(登録商標)という名称でAshland社によって販売されている製品、カルボキシメチルセルロースナトリウム、特にAshland社によって販売されているBlanoseセルロースガム7F、ケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、例えばVanderbilt社によって販売されているVeegum K、疎水性鎖にカップリングされたアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn 44という名称で販売されているPEG-150/デシル/SMDIコポリマー(プロピレングリコール(39%)および水(26%)の混合物中35質量%で150molまたは180molの酸化エチレンを有するポリエチレングリコール、デシル(decyclic)アルコールおよびメチレンビス(4-シクロヘキシルイソシアネート)(SMDI)を、少なくともエレメントとして含む重縮合物)、修飾デンプンのファミリー、例えばStructure Solanaceeという名称で販売されている修飾バレイショデンプンまたはそれらの混合物、カラゲナンのファミリー、特に4つの主要なファミリー:κ、λ、β、ωに分けられるもの、例えばIMCD社によって市場に出ているViscarin(登録商標)およびGelcarin(登録商標)である。
好ましくは、増粘化および安定化する特性を有するSimulgel 600 PHA(登録商標)などのポリアクリルアミド型のゲル化剤は、0.005質量%から5質量%を範囲とする、好ましくは1質量%から4質量%を範囲とする濃度で使用される。
当業者は、乳化剤系について、水中油型エマルション中で脂肪相を乳化するのに必要とされる乳化剤の割合が、通常、脂肪相の%の1/5の桁であることを知っている。非包括的な例として、該配合物の成分の少なくとも11%を表す脂肪相は、乳化剤が最小2.2%必要である。
本発明の好ましい実施形態によると、乳化剤は使用されない。しかしながら、これにもかかわらず、特定の成分が低い百分率の乳化剤を、それら自体の組成物中に含有することが可能である。本発明による組成物中の、これに由来する低い百分率により、それらは組成物において乳化剤の機能を有していないはずである(好ましくは、組成物の総質量に対して0.6質量%より低い含有量)。
本発明において、該組成物は以下からなり得る脂肪相を含有する:
- 一般式(I)によって記載される活性成分の主溶媒、これは、特にベンジルアルコール、ラウレス-4、フェノキシエタノール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ペンチレングリコールまたはジメチルイソソルビド、好ましくは、例えばphenoxetolの名称でClariantによって販売されているフェノキシエタノールであってよい。
主溶媒がフェノキシエタノールである場合、フェノキシエタノールの量は、組成物の総質量に対して0.2質量%から5質量%、好ましくは0.5質量%から2質量%の範囲である。
「主溶媒」という用語は、他の物質を、これらの物質の化学的修飾を引き起こすことなくおよびそれ自体が修飾されることなく、溶解、希釈または抽出するという特性を有する液体を意味すると意図される。
本発明によると、主溶媒は、一般式(I)を有する化合物(より好ましくは化合物A)が周囲温度および大気圧で0.1質量%以上の可溶性を有するような液体である。
- 一般式(I)によって記載される活性成分の1種または複数の共溶媒油、これは、0.5質量%から50質量%、好ましくは4質量%から30質量%の範囲であってよい割合で、以下の共溶媒油:IMCDによって供給されるカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(Miglyol 812N)、SICTIAによって供給されるプルヌス・アミグダラス・デュルシス(Prunus Amygdalus Dulcis)(スイートアーモンド)油、GATTEFOSSEによって供給されるモノカプリル酸プロピレングリコール(Capryol 90)、GATTEFOSSEによって供給されるラウリン酸プロピレングリコール(Lauroglycol FCC)、CRODAによって供給されるセスキオレイン酸ソルビタン(Arlacel 83VPharma)、CRODAによって供給されるアジピン酸ジイソプロピル(Crodamol DA)、CRODAによって供給されるPPG-15ステアリルエーテル(Arlamol PS15E-LQ)、GATTEFOSSEによって供給される杏仁油PEG-6エステル(Labrafil M1944CS)から優先して選択することができる。
「共溶媒」という用語は、別の物質との組合せで溶媒の役割を有する物質を意味すると意図される。
本発明において、上に記載されている組成物は、添加剤(単独でまたは組み合せて使用される、以下の範疇が挙げられる)を含有することもできる:
- 適用時に該配合物の特性を改善する1種または複数のシリコーン油、例えば、0%から10%の間、好ましくは0%から4%の間のシクロメチコン(St-Cyclomethicone 5NF)またはジメチコン(Dow Corningからの、20cstから12500cstの粘度を有するQ7 9120シリコン液)。
- 1種または複数の保存剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、phenoxetolという名称でClariantによって販売されているフェノキシエタノール、benzyl alcoholの名称でMerckによって販売されているベンジルアルコール、potassium Sorbateという名称でVWRによって販売されているソルビン酸カリウム、Benzoic Acidの名称でVWRによって販売されている安息香酸、Bronopolという名称でJan Dekker Internationalによって販売されている2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、Arnaud PharmacieによってChlorohexidine digluconate 20%溶液という名称で販売されているクロロヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、Probenz SPという名称でUnipex社によって販売されている安息香酸ナトリウム、エチルアルコールおよびジアゾリジニル尿素。これらの保存剤は、単独でまたは組み合せて、全ての細菌汚染に対する配合物の有効な保護のため、0質量%から5質量%、好ましくは0.01質量%から2質量%を範囲とする含有量で使用することができる。
「保存剤」という用語は、生成物の化学的起源または微生物起源の修飾を妨害できるあらゆる物質を示す。
- 定量が0質量%から30質量%の間、好ましくは0質量%から10質量%の間であってよいエタノール。
- 湿潤剤、好ましくはポリオール、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリンまたはソルビトール(ROQUETTEによって供給されるNeosorb、Merckによって供給されるParteck SI、しかしその上LIPO CHEMICALSによって供給されるSorbitol USP Powder)の中から選択され、定量が組成物の総質量に対して0質量%から40質量%、好ましくは5質量%から35質量%の範囲である。
- キレート化剤、例えばEDTA(エチレンジアミン四酢酸)およびその誘導体または塩、ジヒドログリセリン、クエン酸および酒石酸、glucono-delta-lactone SGの名称でJungbunzlauerによって販売されているグルコノラクトンまたはその混合物。
- 酸化防止剤、例えばビタミンEおよびその誘導体、例えばRocheからのDLアルファトコフェロールまたは酢酸トコフェロール;ビタミンCおよびその誘導体、例えばRocheからのパルミチン酸アスコルビル、Nipanox BHTという名称でClariantによって販売されているブチルヒドロキシトルエン。
- 緩和剤および/または抗刺激剤、例えばBertek PharmaceuticalsによってPolyolprepolymer-2の商品名で販売されているPPG-12/SMDIコポリマー、グリチルレチン酸またはその誘導体、例えばBASF社によって販売されているEnoxolone、ヒアルソン算自体またはHYAL. NA PWD PH 15-51-45の商品名でContipro社によって販売されているヒアルロン酸ナトリウムの形態のヒアルロン酸、RONACARE ALLANTOINEという名称でMERCKによって販売されているアラントイン。
- 特定の特性を前記調製物に割り当てられる、医薬品および化粧品の分野において通常使用される任意の他の添加剤。
ざ瘡のための一般組成物:
本発明による組成物は、ざ瘡の処置が意図される場合、有利には以下の成分を含有し、百分率は、水中油型エマルション型の組成物の総質量に関する質量で表される。
- 一般式(I)を有する化合物0.00001%から1%、好ましくは0.0001%から0.1%
- ゲル化剤を0.005%から10%、好ましくは1%から5%
- 一般式(I)を有する化合物の主溶媒0.2%から5%、好ましくは0.5%から2%
- 一般式(I)を有する化合物の共溶媒油0.5%から50%、好ましくは4%から15%
- 鉱物油を0%から20%、好ましくは0%から5%
- ポリオールを0%から50%、好ましくは5%から35%
- シリコーン油を0%から10%、好ましくは0%から4%
- 保存剤系を0%から5%、好ましくは0.01%から2%
- エタノールを0%から30%、好ましくは0%から10%
- 添加剤を0%から15%、好ましくは0.1%から10%。
魚鱗癬、掌蹠性過角化症または乾癬に適当な組成物:
この場合において、本発明による組成物は有利には以下の成分を含有し、百分率は、水中油型エマルション型の組成物の総質量との関連で質量によって表される。
- 一般式(I)を有する化合物0.00001%から1%、好ましくは0.0001%から0.1%
- ゲル化剤を0.005%から10%、好ましくは1%から5%
- 一般式(I)を有する化合物の主溶媒0.2%から5%、好ましくは0.5%から2%
- 一般式(I)を有する化合物の共溶媒油0.5%から50%、好ましくは10%から30%
- ポリオール1%から50%、好ましくは10%から30%
- シリコーン油0%から10%、好ましくは0%から4%
- 保存剤系0%から5%、好ましくは0.01%から2%
- 添加剤0%から15%、好ましくは0.1%から10%。
本発明による別の主題は、上の通りに記載されている組成物を調製する方法であって、以下の段階を含む、方法に関する。
A)水性相の調製
必要ならば加熱下における、撹拌下での親水性賦形剤の可溶化
B)油性相の調製
適当な容器内で、必要ならば加熱下における、撹拌下でのフェノキシエタノール中における化合物Aの可溶化
周囲温度に戻らせ、シリコーン油が存在する場合にはこれを除く親油性賦形剤(例えばST-シクロメチコン 5)を添加する。
C)2つの相の混合。
周囲温度で、ゲル化剤(例えばSimulgel 600PHA)を添加することによって水性相をゲル化し、次いで油性相を添加し、次いでシリコーン油が存在する場合にはこれを添加する。
(実施例1)
予備製剤
脂肪相中に一般式(I)を有する化合物を含有する水中油型エマルションを得るために、予備製剤研究を行うことで、良好な可溶化ならびに活性成分の良好な安定性を可能にする賦形剤の同定を行った。
(1)最大可溶性がHPLCによって決定された脂肪相賦形剤のリスト:
Figure 2015523342
一般式(I)を有する化合物が可溶化されていないと考えられる限度は、0.1質量%である。
- (2)化合物Aの主溶媒中における化合物Aの安定性:
化合物Aの主溶媒中における化合物Aのこれらの安定性研究は、化合物Aが、多くのその溶媒中で化学的に分解することを示す。
これらの結果は、本発明者らが、化合物Aが油性相中に可溶化されるO/Wエマルションを開発する狙いで、良好な安定性結果を呈する溶媒油の中から本発明者らの主溶媒(フェノキシエタノール)および本発明者らの共溶媒油を選択することを可能にした。
Figure 2015523342
(3)HPLCによって決定される賦形剤の混合物(溶媒/界面活性剤)中における化合物Aの安定性:
界面活性剤の存在下において油(この中で化合物Aは安定である)中で可溶化された化合物Aの安定性の研究を行った:
Figure 2015523342
高い安定性のために設定された限度は、T0に対する百分率として95%〜105%である。
これらの研究から、化合物Aが多数の界面活性剤の存在下で化学的に分解することが示された。したがって、これらの結果を受けて、本発明者らは、乳化剤を用いないでO/Wエマルションを開発することに決定した。
(実施例2)
製剤
以下の実施例において、該配合物はT0で特徴付けられる。製剤の物理的および化学的安定性は、貯蔵後に周囲温度(TA)で、および+40℃でT+1カ月および/またはT+2カ月またはT+3カ月またはT+6カ月後に達成される。これらの特徴のために使用される装置および方法は下に記載されている。
化合物Aは、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸として定義される。
- 化合物Aの化学的アッセイ:
- 装置:HPLC
- 結果の表現:活性成分の力価は、T0で達成される初期%に関連する%として表される。高い安定性のために設定された限度は、95%〜105%である。
- 巨視的観察:
- 巨視的観察は、T0時および安定性後の生成物の物理的保全性が保証されるのを可能にする。
- 微視的観察:
- 微視的観察は、T0から化合物Aの良好な可溶化、時間の経過における非再結晶、ならびに油性相中の小球のサイズが評価されるのを可能にする。
- 装置:AXIO ZEISS Microscope
- pH:
- 装置:METTLER TOLEDO Seven Multi pHメーター
- 方法:測定は、周囲温度で安定化の24時間後に閉鎖容器内にて25℃で、全ての試料について実施される。
- 粘度:
- 粘度の測定は、生成された配合物の稠度が評価されるのを可能にする。
- 装置:Brookfield RV DVII + Pro
- 方法:測定は、周囲温度で安定化の24時間後に閉鎖容器内にて25℃で、全ての試料について実施される。値は1分後に読み取られる。スピンドルおよびスピードの選択は、各組成物例に記載されている。得られた値は、センチポイズ(Cp)で表される。
- 遠心分離:
- 遠心分離は、機械的応力に対する配合物の抵抗性が評価されるのを可能にする。
- 装置:Galaxy 14D VWR
- 方法:5000rpmで30分
- 一致する結果は、相の分離も浸出もないことを意味する。
配合物1
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物2
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物3
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物4
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物5
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物6
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物7
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物8
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物9
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物10
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物11
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物12
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物13
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物14
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
配合物15
Figure 2015523342
配合物16
Figure 2015523342
配合物17
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物18 (0298.0113)
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に活性成分および組成物の良好な物理的および化学的安定性を実証している。
配合物19:
Figure 2015523342
配合物20:
Figure 2015523342
配合物21:
Figure 2015523342
配合物22:
Figure 2015523342
配合物23:
Figure 2015523342
これらの結果は、時間をかけて全体的に組成物の良好な物理的安定性を実証している。
(実施例3)
ヒトの皮膚上での皮膚浸透研究による製剤の特徴付け:
皮膚浸透研究は、製剤が特徴付けられるとともに製剤の各々に特有なパラメータが実証されるのを可能にする。
2つの型の皮膚浸透研究が、ヒトの皮膚上の生体外で実施された。これらの研究において、化合物Aは、3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸に対応する。
参照ゲルは以下の通りに記載される:
Figure 2015523342
1-「単回」皮膚浸透研究:
この研究において、該配合物を、16時間の間皮膚の表面に適用する。適用後、化合物A(COMPOUND A)を受入液(receiving liquid)中で定量化する。
皮膚適用の詳細は下記の表に示されている。
Figure 2015523342
Xevo装置(Waters)を使用するポジティブエレクトロスプレーイオン化によるタンデム質量分析によって、生体分析を行った。化合物Aのための定量化の限度は1ng/mLである。
開発されたLC/MS/MSの条件は、区分の各々に適用された用量の最大0.1%までが検出されるのを可能にした(非吸収の用量、層、表皮、真皮および受入液)。
技術条件は下記の表に示されている。
Figure 2015523342
この型の「単一ポイント」研究において、考えられるパラメータは:
a.異なる区分における分布プロファイル(定性的データ)
b.表皮+真皮区分における浸透(数値データ)
である。
a-異なる区分における分布プロファイル:
このプロファイルは図1に示されている。
異なる区分間の分布プロファイルは、評価される2つの配合物について同じ時間である:角質層における蓄積、表皮における浸透のより低い速度、および真皮における非常に低い浸透。化合物Aは受入液中で検出されない。
b-表皮+真皮区分における浸透値:
100μg/g(0.01%)の化合物Aを含有する、乳化剤を用いない水中油型エマルションについての浸透値は、6.8ng/cm2から10.6ng/cm2の間である。乳化剤を用いない水中油型エマルションの適用後の化合物Aの浸透のレベルは、参照ゲルの適用後に得られるものより高い傾向がある。
2-浸透動態研究:
この型の研究において、活性成分の浸透は、適用の0.5時間、1時間、3時間、6時間および24時間後に皮膚の各区分において定量化される。各区分における浸透動態が次いで決定され、特徴付けられる。
皮膚適用の詳細は下記の表に示されている:
Figure 2015523342
各時間での各区分における活性成分の定量を、LC/UVまたはLC/MSによって決定した。各区分において適用された用量の少なくとも0.1%が検出され得るように、生体分析方法を検証した。
この型の研究において、考えられるパラメータは:
a.表皮における浸透動態プロファイル(定性的なデータ)
b.表皮における浸透の初期速度
c.表皮に浸透した最大量
である。
a.表皮における浸透動態プロファイル:
これは図2に示されている。
乳化剤を用いない水中油型エマルションのために得られた化合物Aの放出動態は、高い初期勾配、続いて、化合物Aの浸透が時間の経過においてもはや増加しない上昇限度を呈する。参照配合物(ゲル)は、最初の数時間の間に急速な放出を有する同じ動態を示し、この後でプラトーに達する。
セクション1(「単回」皮膚浸透研究)で見られる通り、これらの2つの配合物は16時間で異なる浸透レベルを有し、乳化剤を用いない水中油型エマルションの適用後の表皮における化合物Aの浸透は、参照ゲルの適用後に得られたものより高い傾向がある。
b.動態の初期速度:
最初の3時間における動態または勾配の速度の初期値は4.2ng/cm2/hである。
c.表皮における最大量:
表皮における最大量は18.7ng/cm2である。
(実施例4)
耐性研究
この研究において:
- 10人の対象は、1000cm2に適用されたゲル(参照ゲル)2グラムを4週間受けた。
参照ゲルは、以下の通りに記載されているゲルを意味すると理解される:
Figure 2015523342
- 10人の対象は、1000cm2に適用されたクリームB(乳化剤を用いない水中油型エマルション配合物1)2グラムを4週間受けた。
研究中、研究者は、刺激が過度である適用部位を変更させる機会があった。
研究の結果は、下記の表中に提示されており:数値は、部位の変更がなされた患者の数であり(表中のN値)、角括弧中の値は、Nに対応する百分率である。
適用部位の変更がない対象の百分率の進行
Figure 2015523342
図3は、適用日の関数として適用部位の変更がなかった対象の百分率を示している。
例えば、5日目に、クリームBを受けた対象の90%には、適用部位を変更する必要がなかった。言い換えると、クリームBを受けた対象の10%が、適用部位の変更を必要とする刺激を受けた。
そのため、刺激は、クリームBを受けた対象においてよりも、ゲルを受けた対象において迅速に生じることが証明された。著しい差異が9日目以降から観察される。

Claims (19)

  1. - 一般式(I)
    Figure 2015523342
     ｛式中、
    - R1は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基、または-CF3基であり;
    - R2は、水素原子、1個から4個の炭素原子のアルキル基もしくはアルコキシ基、または塩素原子であり;
    - R3は、水素原子、またはメトキシ基によって場合により置換されている1個から10個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐のアルキル基もしくはアルコキシ基であり;
    - R4は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
    - R5は、水素原子、または1個から3個の炭素原子のアルキル基であり;
    - あるいはR4およびR5は一緒に、-N-C(=Y)-結合とともに、ピロリジン型、ピロリジノン型、ピペリジン型またはピペリジノン型の環を形成し;
    - Yは、2個の水素原子、または酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子を示し;
    - Arは、1,4-フェニル環、2,5-ピリジル環、5,2-ピリジル環または2,5-チオフェニル環を示し;
    - Xは、アルキル鎖もしくはアルキルアミン鎖または単一のC-C結合によって場合により置換されている酸素原子を示し;
    - Aは、水素原子または以下の式:
    Figure 2015523342
     [式中、
    - Qは、酸素原子、または結合-NH-であり;
    - R6は、水素原子、1個から6個の炭素原子のアルキル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基、-C(O)CH2基または-C(O)CH2CH3基を示し;
    - R7およびR7'は、互いに独立して、水素原子またはヒドロキシル基を示すが、R7およびR7'が同時にヒドロキシル基でないという条件であり;
    nは、0、1、2、3、4または5に等しい]
    を示す｝
    を有する化合物、化合物(I)の少なくとも1種の主溶媒および化合物(I)の少なくとも1種の共溶媒油を含む脂肪相と、
    - 少なくとも1種のゲル化剤を含む水性相と
    を含む、水中油型エマルション型組成物。
  2. 一般式(I)を有する化合物が、
    R1が、水素原子、t-ブチル基またはi-プロピル基であり;
    R2が、水素原子、t-ブチル基またはi-プロピル基であり;
    R3が、水素原子またはエチル基であり;
    R4、R5が、互いに独立して、メチル基もしくはエチル基であるか、または一緒にピロリジン環を形成し;
    Aが、すでに定義されている通りであり、R6が、水素原子、i-プロピル基またはt-ブチル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基、-C(O)CH2基または-C(O)CH2CH3基を示す
    ように定義されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  3. 化合物が3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']-テルフェニル-4-カルボン酸であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
  4. 乳化剤が除かれていることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. ゲル化剤が、植物起源のポリマー、ガム、ペクチン、セルロースおよびその誘導体、微生物起源のポリマー、例えばキサンタンガム、および合成起源のゲル化ポリマーから、好ましくは、
    - Pemulen TR-1またはPemulen TR-2という名称で販売されているアクリレート/C10〜30アクリル酸アルキルクロスポリマー、
    - ポリアクリルアミドのファミリーのゲル化剤、例えばSimulgel 600PHAという名称で販売されている混合物ナトリウムアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウレートコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80、
    - Sepigel 305という名称で販売されている混合物ポリアクリルアミド/イソパラフィンC13〜14/ラウレス-7、
    - Ultrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)またはCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Carbopol 981またはさらに Carbopol 980という名称で販売されているカルボマー、
    - 多糖類、非包括的な例としてキサンタンガム、例えばXantural180(登録商標)、Kelcogelという名称で販売されているジェランガム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体、例えばAvicel CL-611という名称で販売されている微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にMethocel E4M premiumという名称で販売されている製品またはヒドロキシエチルセルロース、特にNatrosol HHX 250(登録商標)という名称で販売されている製品、カルボキシメチルセルロースナトリウム、特にBlanoseセルロースガム7F、
    - ケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、例えばVeegum K、
    - 疎水性鎖に連結されているアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn 44という名称で販売されているPEG-150/デシル/SMDIコポリマー、
    - 修飾デンプンのファミリー、例えばStructure Solanaceという名称で販売されている修飾バレイショデンプンまたはそれらの混合物、
    - カラゲナンのファミリー、特に4つの主要なファミリー:κ、λ、β、ωに分けられるもの、例えばViscarins(登録商標)およびGelcarins(登録商標)
    から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 主溶媒が、ベンジルアルコール、ラウレス-4、フェノキシエタノール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ジメチルイソソルビドおよびその混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 主溶媒がフェノキシエタノールであることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
  8. 共溶媒油が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、スイートアーモンド油、モノカプリル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、アジピン酸ジイソプロピル、PPG-15ステアリルエステル、杏仁油、PEG-6エステル、およびその混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. - メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、phenoxetolという名称で販売されているフェノキシエタノール、benzyl alcoholという名称で販売されているベンジルアルコール、potassium sorbateという名称で販売されているソルビン酸カリウム、安息香酸、Bronopolという名称で販売されている2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、クロロヘキシジン、ジグルコン酸クロロヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、エチルアルコールおよびジアゾリジニル尿素の中から選択される1種または複数の保存剤、
    - 1種または複数のキレート化剤、例えばEDTA(エチレンジアミン四酢酸)およびその誘導体または塩、ジヒドログリセリン、クエン酸および酒石酸、glucono-delta-lactone SGという名称で販売されているグルコノラクトンまたはその混合物、
    - 1種または複数の酸化防止剤、例えばビタミンEおよびその誘導体、例えばDLアルファトコフェロールまたは酢酸トコフェロール;ビタミンCおよびその誘導体、例えばパルミチン酸アスコルビル、Nipanox BHTという名称で販売されているブチルヒドロキシトルエン、
    - 1種または複数の緩和剤および/または抗刺激剤、例えばPolyolprepolymer-2の商品名のPPG-12/SMDIコポリマー、グリチルレチン酸もしくはその誘導体、例えばEnoxolone、ヒアルロン酸自体もしくはHYAL. NA PWD PH 15-51-45の商品名で販売されているヒアルロン酸ナトリウムの形態のヒアルロン酸、RONACARE ALLANTOINEという名称で販売されているアラントイン
    の中から選択される1種または複数の添加剤も含有することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 鉱物油も含有することを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 湿潤剤も含有することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
  12. シリコーン油も含有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. エタノールも含有することを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 以下の成分:
    式(I)の化合物0.00001質量%から1質量%、好ましくは0.0001質量%から0.1質量%、より好ましくは0.001質量%から0.1質量%
    ゲル化剤0.005質量%から10質量%、好ましくは1質量%から5質量%
    主溶媒0.2質量%から5質量%、好ましくは0.5質量%から2質量%
    共溶媒油0.5質量%から50質量%、好ましくは4質量%から30質量%、ならびに任意選択により:
    鉱物油0質量%から20質量%、好ましくは0質量%から5質量%
    ポリオール0質量%から50質量%、好ましくは5質量%から35質量%
    シリコーン油0質量%から10質量%、好ましくは0質量%から4質量%
    保存剤0質量%から5質量%、好ましくは0.01質量%から2質量%
    エタノール0質量%から30質量%、好ましくは0質量%から10質量%
    添加剤0質量%から15質量%、好ましくは0.1質量%から10質量%
    を含むことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 適用後16時間で真皮および表皮中に吸収される活性成分の最大量が6ng/cm2から19ng/cm2の間であることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 適用後16時間で真皮および表皮中に吸収される活性成分の最大量が6.8ng/cm2から10.6ng/cm2の間であることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
  17. 表皮中に吸収される活性成分の最大量が適用後3時間から10時間の間に得られることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 医薬製品としての使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 以下の病態の1つまたは複数の処置に使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物:
    - 細胞の分化および増殖に関連するケラチン化障害に伴う皮膚科愁訴の処置、特に尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、多形性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、小結節嚢胞性ざ瘡、集簇性座瘡、老年性ざ瘡、および二次性ざ瘡、例えば日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡または職業性ざ瘡の処置、
    - ケラチン化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、層状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角皮症、白板症、毛孔性紅色粃糠疹および白板症様状態、皮膚または粘膜(口腔)の苔癬の処置、
    - 細胞増殖障害を有するまたは有さない、炎症性の免疫-アレルギー成分での皮膚科障害、特に、皮膚、粘膜もしくは爪のいずれであれ乾癬の全ての形態、およびさらには乾癬性リウマチ、またはアトピー性皮膚炎および種々の形態の湿疹の処置、
    - UV照射への曝露による皮膚障害、ならびに光誘発もしくは経時的のいずれであれ皮膚の老化の修復もしくは制御、または色素沈着および光線性角化症、あるいは経時的もしくは光線性の老化に伴う全ての病態、例えば乾燥症、色素沈着およびしわの低減、
    - ウイルス起源であるか否かを問わず良性の真皮または表皮の増殖に伴うあらゆる状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟属腫および疣贅状表皮発育異常症、口腔または鮮紅色の乳頭腫症の処置、
    - 皮膚科愁訴、例えば免疫性皮膚病、例えば紅斑性狼瘡、水疱性免疫疾患および膠原病、例えば強皮症の処置、
    - 局所的もしくは全身的な副腎皮質ステロイドによって誘発される表皮および/もしくは真皮の萎縮の徴候、またはあらゆるの他の形態の皮膚萎縮症の処置、
    - 治癒しつつある愁訴の処置、または妊娠線の予防もしくは修復、あるいさらには治癒の促進、
    - 皮膚領域における真菌起源のあらゆる障害、例えば足白癬および癜風の処置、
    - 色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下または白斑の処置、
    - 癌性または前癌性の皮膚または粘膜の状態、例えば光線性角化症、ボーエン病、上皮内癌、角化棘細胞腫および皮膚癌、例えば基底細胞癌(BCC)、有棘細胞癌(SCC)、ならびに皮膚リンパ腫、例えばTリンパ腫の処置。
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