BR112014029885B1

BR112014029885B1 - Composições tópicas, que contêm um retinoide, de tipo emulsão óleo em água

Info

Publication number: BR112014029885B1
Application number: BR112014029885-8A
Authority: BR
Inventors: Agnès Duprat; Claire Mallard; Gaëlle BELLEMERE; Isabelle Rault
Original assignee: Galderma Research & Development
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2023-01-17
Also published as: BR112014029885A8; FR2991177A1; AU2013269583A1; CN104507469A; KR20150028252A; FR2991177B1; CN104507469B; CA2874474A1; AU2013269583B2; BR112014029885A2; WO2013178760A1; KR102127022B1; RU2014152998A; CA2874474C; EP2854802B2; SG11201408759XA; AU2013269583A8; EP2854802B1; EP2854802A1; ES2691299T3

Abstract

COMPOSIÇÃO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO. A presente invenção trata de uma composição em forma de emulsão óleo em água, de preferência desprovida de agente emulsificante, e que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um retinoide particular. A presente invenção trata igualmente do processo de preparação de tal composição, e ao uso cosmético e em dermatológico dos mesmos.

Description

[001] A presente invenção trata de uma composição em forma de emulsão que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um novo retinoide de fórmula geral (I)

na qual: - R1 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical CF3; - R2 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro; - R3 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono linear ou ramificado eventualmente substituído por um grupo metoxi; - R4 é um átomo de hidrogênio um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; R5 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; - ou então, R4 e R5 formam juntos uma ligação -N-C(=Y), um anel de tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina ou piperidinona; - Y representa dois átomos de hidrogênio ou um heteroátomo como o oxigênio, o enxofre; - Ar representa um anel 1,4-fenila, 2,5 piridila, 5,2-piridila ou 2,5- tiofenila; - X representa um átomo de oxigênio eventualmente substituído por uma cadeia alquila ou alquilamina ou uma ligação simples C-C; - A representa um átomo de hidrogênio ou a seguinte fórmula:

na qual, O Q é um átomo de oxigênio ou a ligação -NH-; O R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, um radical -C(O)CH2 ou - C(O)CH2CH3; O R7 e R7' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, com a condição que R7 e R7' não sejam simultaneamente um grupo hidroxila O n vale 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

[002] Esses compostos, descritos na patente EP1831149, são retinoides moduladores poderosos do receptor nuclear do ácido retinoico (RAR). Mais especificamente do subtipo gama desse receptor (RARy).

[003] Os receptores RARs ativam a transcrição ligando-se a elementos de sequências de ADN, denominados os elementos de resposta dos RAR Element (RARE), na forma de um heterodímero com os receptores X dos retinoides (denominados RXRs).

[004] Três subtipos de RARs humanos foram identificados e descritos: os RARα, RARβ e RARy.

[005] Os receptores RAR gama estão situados na epiderme, é importante que a liberação dos compostos descritos pela fórmula geral (I) seja efetuada nessa parte da pele para ter uma eficácia clínica.

[006] Ora, a aplicação tópica de retinoides pode acarretar irritação da pele, ressecamento e eritema. Muitos artigos descrevem esse efeito irritante como os artigos de Stucker & al. Skin Res. Technol. 2002 May; 8(2): 133-40 ou de Thielitz & al., Am. J. Clin. Dermatol. 2008; 9(6):369-81.

[007] Para obter preparações tópicas para uso farmacêutico que contêm retinoides, são usadas numerosas técnicas, em particular emulsões como, por exemplo, a patente EP-826366 que descreve emulsões que podem conter retinoides ou ainda a patente EP-989846 que descreve emulsões que contêm retinoides e pelo menos um emulsificante.

[008] Ora, os emulsificantes são moléculas que fazem parte da família química das moléculas anfífilas que são frequentemente irritantes. As composições desprovidas de emulsificantes são de fato menos irritantes do que aquelas nas quais eles estão presentes.

[009] O fato de não se usar um emulsificante nas composições que contêm retinoides permitiria, portanto, limitar a irritação cutânea devida à presença dessa classe de moléculas.

[0010] A arte anterior descreve emulsões O/A com ou sem emulsificante. Pode ser citada, em particular, a patente US 5,851,538 que descreve formulações com ou sem emulsificante com microesferas porosas que contêm uma rede praticamente contínua de poros abertos para fora e que compreendem retinoides.

[0011] Entretanto, apesar de os compostos descritos pela fórmula geral (I) possuírem propriedades de estabilidade químicas e físicas interessantes para das preparações de usos farmacêuticos, eles se degradam quimicamente em inúmeros de seus solventes.

[0012] Existe, consequentemente, uma necessidade de ter composições farmacêuticas estáveis e bem toleradas, que contenham compostos descritos pela fórmula geral (I).

[0013] Um primeiro objeto de acordo com a presente invenção trata de uma composição de tipo emulsão óleo em água que compreende: - Uma fase graxa que compreende: um composto de fórmula geral (I)

na qual: O Ri é um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical - CF3; O - R2 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro; O R3 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono linear ou ramificado eventualmente substituído por um grupo metoxi; O R4 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; O R5 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; O ou então R4 e R5 formam juntamente com a ligação -N- C(=Y)- um anel de tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina ou piperidinona; O Y representa dois átomos de hidrogênio ou um heteroátomo como o oxigênio, o enxofre; O Ar representa um anel 1,4-fenila, 2,5-piridila, 5,2-piridila ou 2,5-tiofenila; O X representa um átomo de oxigênio eventualmente substituído por uma cadeia alquila ou alquilamina ou uma ligação simples CC; O A representa um átomo de hidrogênio ou a seguinte fórmula:

na qual: ■ Q é um átomo de oxigênio ou a ligação -NH-, ■ R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, um radical -C(O)CH2 ou - C(O)CH2CH3; ■ R7 e R7' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, com a condição que R7 e R7' não sejam simultaneamente um grupo hidroxila; n vale 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; pelo menos um solvente principal do composto (I) e pelo menos óleo co-solvente do composto (I) e - Uma fase aquosa compreende pelo menos um agente gelificante.

[0014] Um segundo objeto de acordo com a presente invenção trata de uma composição tal como descrita acima para seu uso como medicamento.

[0015] Um terceiro objeto de acordo com a presente invenção trata de uma composição tal como descrita acima para seu uso no tratamento das patologias tais como: 1) as queixas dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização relativo à diferenciação e à diferenciação celular, em particular para tratar as acnes vulgares, comedogênica, polimórficas, rosáceas, as acnes nodulocísticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional; 2) os distúrbios da queratinização, em particular as ictioses, os estados ictiosiformes, a ictiose lamelar, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias, a piritíase rubra pilar e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal); 3) as afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular e, em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriático, ou ainda a dermatite atópica e as diferentes formas de eczema; 4) os distúrbios cutâneos devidos a uma exposição às radiações U.V., bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, tais como a xerose, as pigmentações e as rugas; 5) Qualquer condição ligada a proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas, sejam elas de origem viral ou não tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas, o molusco contagioso e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas; 6) os distúrbios dermatológicos tais como as dermatoses imunes como o lúpus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças colagênicas (colágeno), tais como a esclerodermia; 7) os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteroides locais ou sistêmicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea; 8) os distúrbios da cicatrização, ou para prevenir ou para reparar as estrias, ou ainda para favorecer a cicatrização; 9) qualquer afecção de origem fúngica no nível cutâneo tal como o tinea pedis e o tinea versicolor; 10) os distúrbios da pigmentação, tais como a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo; 11) os estados cancerosos ou pré-cancerosos, cutâneos ou mucosos com as queratoses actínicas, a doença de Bowen, os carcinomas in-situ, o queratocantoma e os cânceres de pele como o carcinoma basocelular (BCC), o carcinoma espinocelular (SCC) e os linfomas cutâneos tais como o linfoma T.

[0016] Um quarto objeto de acordo com a presente invenção trata de um processo de preparação de uma composição de tipo emulsão óleo em água tal como descrita acima e que compreende as seguintes etapas: a) Solubilização dos excipientes hidrófilos na água sob agitação b) Solubilização, sob agitação, do retinoide no solvente principal c) Adição dos excipientes lipófilos d) Gelificação da fase aquosa adicionando o agente gelificante e) Adição da fase oleosa, depois de óleo de silicone

[0017] Um quinto objeto de acordo com a presente invenção trata das composições que compreendem um composto de fórmula geral (I)

E pelo menos um gelificante poliacrilamida caracterizado pelo fato de que a quantidade máxima de ingrediente ativo absorvida na derme e na epiderme 16 horas após a aplicação está compreendida entre 6 ng/cm2 e 19 ng/cm2.

[0018] Um sexto objeto de acordo com a presente invenção trata das composições de tipo emulsões óleo em água que compreendem um composto de fórmula geral (I)

E pelo menos um agente gelificante poliacrilamida caracterizados pelo fato de que a quantidade máxima de ingrediente ativo absorvido na epiderme é obtida entre 3 e 10 horas após a aplicação, e de preferência, entre 5 e 7 horas após a aplicação.

[0019] A presente invenção será descrita mais detalhadamente na descrição e nos exemplos a seguir, bem como nas figuras anexas nas quais: A Figura 1 apresenta o perfil de distribuição nos diferentes compartimentos da pele de uma composição de acordo com a presente invenção. A Figura 2 apresenta a cinética de penetração na epiderme de uma composição de acordo com a presente invenção. A Figura 3 apresenta os resultados de um estudo de tolerância de uma composição de acordo com a presente invenção em relação a um gel de referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020] Para fins de facilidade de leitura, a fórmula geral (I) e o composto A na continuação do texto como serão considerados como descritos da seguinte maneira: Fórmula geral (I):

na qual: - R1 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou um radical - CF3; - R2 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro; - R3 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono linear ou ramificado eventualmente substituído por um grupo metoxi; - R4 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; - R5 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; - ou então R4 e R5 formam juntamente com a ligação -N-C(=Y)- um anel de tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina ou piperidinona; - Y representa dois átomos de hidrogênio ou um heteroátomo como o oxigênio, o enxofre; - Ar representa um anel 1,4-fenila, 2,5-piridila, 5,2-piridila ou 2,5- tiofenila; - X representa um átomo de oxigênio eventualmente substituído por uma cadeia alquila ou alquilamina ou uma ligação simples C-C; - A representa um átomo de hidrogênio ou a seguinte fórmula:

na qual, O Q é um átomo de oxigênio ou a ligação -NH-; O R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, um radical -C(O)CH2 ou - C(O)CH2CH3; O R7 e R7' representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, com a condição que R7 e R7' não sejam simultaneamente um grupo hidroxila; n vale 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.

[0021] Composto A: como sendo o ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxi- etoxi)-4"-pirrolidin-1-il-[1,1’,3’,1’’]-terfenil-4-carboxílico

[0022] Diante das características físico-químicas do ativo, a Depositante teve levar em conta certo número de condições de utilização dos compostos descritos pela fórmula geral (I). Com efeito, esses compostos; - são solúveis em poucos solventes habitualmente utilizados nas fases graxas das emulsões tópicas. - degradam-se quimicamente em numerosos de seus solventes. - degradam-se quimicamente em presença de numerosos emulsificantes.

[0023] Um primeiro objeto de acordo com a presente invenção descreve composições que contêm pelo menos um composto de fórmula geral (I) em forma de emulsões do de tipo O/A (Óleo em água) e nas quais o ativo é solubilizado na fase graxa.

[0024] De acordo com um modo de realização particularmente preferido, a composição de acordo com a presente invenção não contém agente emulsificante.

[0025] Essas emulsões apresentam uma boa estabilidade física e química, uma velocidade de penetração rápida e um nível de penetração elevado na epiderme e/ou na derme.

[0026] Por emulsão entende-se uma mistura macroscopicamente homogênea, mas microscopicamente heterogênea, duas substâncias liquides non miscíveis que serão denominadas fases. Uma emulsão O/A (Óleo em água) é composta de uma fase graxa (ou oleosa) dispersa em uma fase aquosa.

[0027] Na presente invenção, as composições contêm o ativo descrito pela fórmula geral (I) em concentrações que variam de preferência de 0,00001% a 1% em peso de 0,0001 a 0,1%, e mais preferencialmente de 0,001 a 0,1% em peso em relação ao peso total da composição.

[0028] De modo preferencial, o ativo descrito pela fórmula geral (I) é o composto A.

[0029] Na presente invenção, as composições contêm pelo menos um agente gelificante.

[0030] Por agente gelificante, entende-se um composto polímero capaz de conferir à composição a textura de um gel.

[0031] O ou os agentes gelificantes podem ser principalmente escolhidos entre os polímeros de origem vegetal, as gomas, as pectinas, a celulose e seus derivados, os polímeros de origem microbiológica, tal como a goma xantana, e os polímeros gelificantes de origem sintética.

[0032] A título de exemplo não limitativo de agentes gelificantes que podem entrar nas composições, podem ser citados o Polímero reticulado de Acrilatos/C10-30 Alquil Acrilato vendido com o nome de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 pela Lubrizol, os gelificantes da família das poliacrilamidas como a mistura de copolímero acrilamida/acriloildimetiltaurato de sódio / isohexadecano / polissorbato 80 vendida com o nome de Simulgel 600PHA pela SEPPIC, a mistura poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7 vendida com o nome de Sepigel 305 pela SEPPIC,os carbômeros vendidos com o nome de Ultrez 20®, de Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de Carbopol 981 ou ainda Carbopol 980 pela Lubrizol, os polissacarídeos como, a título de exemplos não limitativos, a goma de xantano tal como o Xantural180® vendida pela Kelco, a goma gelana vendida com o nome de Kelcogel pela Kelco, a goma guar, a celulose e seus derivados tal como a celulose microcristalina e a carboximetil celulose de sódio vendida com o nome de Avicel CL-611 pela FMC Biopolymer, a hidroxipropilmetilcelulose, em particular o produto vendido com o nome de Methocel E4M premium pela Dow Chemical ou a hidroxietilcelulose, em particular, o produto vendido com o nome de Natrosol HHX 250® pela Ashland, a carboximetilcelulose de sódio, em particular a goma de celulose Blanose 7F vendida pela Ashland, a família dos silicatos de alumínio e magnésio tal como o Veegum K vendido pela Vanderbilt, a família dos polímeros acrílicos acoplados a cadeias hidrófobas tal como o copolímero PEG-150/decil/SMDI vendido com o nome de Aculyn 44 (policondensado que compreende pelo menos como elementos, um polietilenoglicol com 150 ou 180 mols de óxido de etileno, álcool decílico e metileno bis(4-cyclohexilisocianato) (SMDI), a 35% em peso em uma mistura de propilenoglicol (39%) e de água (26%)), a família dos amidos modificados tais como o amido de batata modificado vendido com o nome de Structure Solanace ou então suas misturas, a família dos carragenanos, em particular, distribuídas em quatro grandes famílias: K, À, β, w tais como os Viscarin® e os Gelcarin® comercializados pela IMCD.

[0033] De forma preferencial, um agente gelificante de tipo poliacrilamida como o Simulgel 600 PHA®, possui propriedades espessantes e estabilizantes, é utilizado, em concentrações que variam de 0,005 a 5% em peso e preferencialmente, que variam de 1% a 4% em peso.

[0034] O técnico no assunto sabe que habitualmente para um sistema de emulsificante, a proporção de emulsificante necessário para emulsionar uma fase graxa em uma emulsão óleo em água é da ordem de 1/5 do% da fase graxa. A título de exemplo não limitativo, uma fase graxa que representa, no mínimo, 11% dos ingredientes das fórmulas necessitaria, no mínimo, de 2,2% emulsificantes.

[0035] De acordo com um modo de realização preferido da presente invenção, nenhum agente emulsificante é utilizado. Apesar de tudo, é possível que certos ingredientes contenham baixas porcentagens de agente emulsificante em sua própria composição. Em vista da baixa porcentagem que disso possa resultar na composição de acordo com a presente invenção, eles não podem representar o papel de agente emulsificante da composição (teor de preferência inferior a 0,6% em peso em relação ao peso total da composição).

[0036] Na presente invenção, as composições contêm uma fase graxa que pode ser composta:- de um solvente principal de um ativo descrito pela fórmula geral (I) que pode ser principalmente álcool benzílico, o laureth-4, o fenoxietanol, o propileno glicol monocaprilato, o pentileno glicol ou o dimetil isoborbida e de preferência o fenoxietanol vendido, por exemplo, com o nome de fenoxietol pela Clariant.

[0037] Quando o solvente principal é o fenoxietanol, a quantidade de fenoxietanol varia de 0,2 a 5% em peso e de preferência de 0,5 a 2% em peso em relação ao peso total da composição.

[0038] Por solvente principal entende se um líquido que possui a propriedade de dissolver, de diluir ou de extrair substâncias sem provocar uma modificação química dessas substâncias e sem se modificar por sua vez.

[0039] De acordo com a presente invenção, o solvente principal é um é tal líquido, no qual os compostos de fórmula geral (I) (e mais particularmente o composto A) apresentam uma solubilidade, à temperatura ambiente e pressão atmosférica, superior ou igual a 0,1% em peso. - de um ou vários óleos co-solventes de um ativo descrito pela fórmula geral (I) que podem ser de modo preferencial escolhidos entre os seguintes óleos co-solventes: triglicerídeos Caprílico/ cáprico (Miglyol 812N) fornecido pela IMCD, Prunus Amygdalus Dulcis (Sweet Almond) oil (Óleo de Amêndoa doce) fornecido pela SICTIA, Propileno glicol monocaprilato (Capryol 90) fornecido pela GATTEFOSSE, Propileno glicol laurato (Lauroglicol FCC) fornecido pela GATTEFOSSE, Sorbitano Sesquioleato (Arlacel 83VPharma) fornecido pela C ODA, Diisopropil Adipato (Crodamol DA) fornecido pela CRODA, PPG-15 éter estearílico (Arlamol PS15E-LQ) fornecido pela CRODA, éster de PEG-6 e óleo do caroço de damasco (Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester, Labrafil M1944CS) fornecido pela GATTEFOSSE com taxas que podem variar de 0,5 a 50% em peso e de preferência de 4 a 30% em peso.

[0040] Por co-solvente entende-se uma substância que tem um papel de solvente em associação com outra substância.

[0041] Na presente invenção, as composições descritas acima podem, além disso, conter aditivos (entre os quais podem ser citadas as seguintes categorias, utilizados sozinhos ou em combinação): - Um ou mais óleos de silicone que melhoram as propriedades da fórmula com sua aplicação, como a Ciclometicona (St-Ciclometicona 5NF) ou a Dimeticona (Q7 9120 silicon fluid de viscosidade de 20 cst a 12500 cst da Dow Corning) entre 0 e 10% e de preferência entre 0 e 4%. - Um ou mais agentes conservantes, tais como o metil parabeno, o propil parabeno, o cloreto de benzalcônio, o fenoxietanol vendido com o nome de fenoxietol pela Clariant, o álcool benzílico vendido com o nome de álcool benzílico pela Merck, o sorbato de potássio vendido com o nome de Sorbato de potássio pela VWR, o ácido benzoico vendido com o nome Ácido benzoico pela VWR, o 2-Bromo-2-Nitropropano-1,3-Diol vendido com o nome de Bronopol pela Jan Dekker International, a Clorhexidina vendida com o nome de Chlorhexidine di gluconate 20% solution pela Arnaud Pharmacie, o clorocresol e seus derivados, o benzoato de sódio vendido com o nome de Probenz SP pela Unipex, o álcool etílico e a diazolidinilureia. Esses conservantes podem ser usados sozinhos ou em associação a fim de proteger eficazmente as fórmulas contra qualquer contaminação bacteriana, em teores que variam de 0% a 5% em peso e de preferência de 0,01 a 2% em peso.

[0042] Por agente conservante designa-se qualquer substância capaz de se opor às alterações de origem química ou microbiológica de um produto. - Etanol cuja quantidade pode estar compreendida entre 0 e 30% em peso e de preferência entre 0 e 10% em peso. - Agentes umectantes de preferência polióis e de preferência selecionados entre o propileno glicol, a glicerina, a diglicerina ou o sorbitol (Neosorb fornecido pela ROQUETTE, Parteck SI fornecido pela Merck, mas também Sorbitol USP Powder fornecido pela LIPO CHEMICALS) e cuja quantidade é compreendida entre 0 e 40% em peso em relação ao peso total da composição e de preferência entre 5 e 35%. - Agentes quelantes como o EDTA (ácido etilenodiaminotetraacético) e seus derivados ou sais, a dihidroxiglicerina, os ácidos cítricos e tartáricos ou a gluconolactona, vendidos com o nome glucono delta lactona SG pela Jungbunzlauer ou misturas destes. - Antioxidantes tais como a vitamina E e seus derivados, como o DL alfa tocoferol ou o acetato de tocoferol, a vitamina C e seus derivados, como o Ascorbil Palmitato de Roche ou o Butilhidroxitolueno, vendido com o nome de Nipanox BHT pela Clariant. - Agentes paliativos e/ou anti-irritantes tais como o copolímero PPG-12/SMDI, vendido pela Bertek pharmaceuticals com o nome comercial de Polyolprepolymer-2, o ácido glicerretínico ou seus derivados, como por exemplo o Enoxolone vendido pela BASF, o ácido hialurônico tal qual em sua forma de hialuronato de sódio vendido com o nome comercial de HYAL. NA PWD PH 15-51-45 pela Contipro, a alantoína vendida com o nome de a alantoína vendida com o nome de RONACARE ALLANTOINE pela MERCK. - Qualquer outro aditivo habitualmente utilizado no campo farmacêutico e cosmético que permita conferir à referida preparação propriedades específicas.

COMPOSIÇÃO GERAL PARA A ACNE:

[0043] Quando é destinada ao tratamento da acne, a composição de acordo com a presente invenção contém vantajosamente os seguintes ingredientes, e as porcentagens estão expressas em peso em relação ao peso total da composição de tipo emulsão óleo em água: - de 0,00001% a 1% e de preferência de 0,0001 a 0,1% de composto de fórmula geral (I) - de 0,005 a 10% e de preferência de 1 a 5% de agente gelificante - de 0,2 a 5% e de preferência de 0,5 a 2% de solvente principal do composto de fórmula geral (I) - de 0,5 a 50% e de preferência de 4 a 15% de óleos co- solventes do composto de fórmula geral (I) - de 0 a 20% e de preferência de 0 a 5% de óleos minerais - de 0 a 50% e de preferência de 5 a 35% de poliol - de 0 a 10% e de preferência 0 a 4% de óleo de silicone - de 0 a 5% e de preferência de 0,01 a 2% de sistema conservante - de 0 a 30% e de preferência de 0 a 10% de etanol - de 0 a 15% e de preferência de 0,1 a 10% de aditivos

COMPOSIÇÕES ADAPTADAS À ICTIOSE, HIPERQUERATOSE PALMOPLANTAR OU À PSORÍASE:

[0044] Nesse caso, a composição de acordo com a presente invenção contém vantajosamente os seguintes ingredientes, e as porcentagens estão expressas em peso em relação ao peso total da composição de tipo emulsão óleo em água: - de 0,00001% a 1% e de preferência de 0,0001 a 0,1% de composto de fórmula geral (I) - de 0,005 a 10% e de preferência de 1 a 5% de agente gelificante - de 0,2 a 5% e de preferência de 0,5 a 2% de solvente principal do composto de fórmula geral (I) - de 0,5 a 50% e de preferência de 10 a 30% de óleos co- solventes do composto de fórmula geral (I) - de 1 a 50% e de preferência de 10 a 30% de poliol - de 0 a 10% e de preferência 0 a 4% de óleo de silicone - de 0 a 5% e de preferência de 0,01 a 2% de sistema conservante - de 0 a 15% e de preferência de 0,1 a 10% de aditivos

[0045] Outro objeto de acordo com a presente invenção trata de um processo de preparação de uma composição descrita tal como acima e que compreende as seguintes etapas: A) Preparação da fase aquosa: Solubilização dos excipientes hidrófilos sob agitação, se necessário, a quente. B) Preparação da fase oleosa Em um recipiente adequado, solubilização, sob agitação, do composto A no Fenoxietanol, se necessário a quente. Deixar voltar à Temperatura Ambiente e adicionar os excipientes lipófilos, exceto o óleo de silicone (por exemplo a ST- ciclometicona 5) quando este se apresentar. C) MISTURA DAS DUAS FASES. À temperatura ambiente, gelificar a fase aquosa, adicionando o agente gelificante (por exemplo o Simulgel 600PHA), adicionar, a seguir, a fase oleosa, depois o óleo de silicone quando este se apresentar.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 PRÉ-FORMULAÇÃO

[0046] A fim de realizar uma emulsão óleo em água que contém um composto de fórmula geral (I) na fase graxa, foram realizados estudos de pré-formulações a fim de mostrar os excipientes que permitem boa solubilização bem como boa estabilidade do ativo. (1) Lista dos excipientes de fase graxa nos quais a solubilidade máxima foi determinada por HPLC:

[0047] O limite, abaixo do qual os compostos de fórmula geral (I) são considerados como não solubilizados, é de 0,1% em peso.(2) Estabilidade do composto A nos seus principais solventes:

[0048] Esses estudos de estabilidade do composto A nos seus principais solventes mostram que o composto A se degrada quimicamente em inúmeros dos seus solventes.

[0049] Esses resultados permitiram-nos selecionar nosso solvente principal (fenoxietanol) e nossos óleos co-solventes entre os óleos solventes que apresentam bons resultados de estabilidade, isso com o objetivo de desenvolver emulsões O/A, nas quais o composto A é solubilizado na fase oleosa.

(3) ESTABILIDADE DO COMPOSTO A EM SUAS MISTURAS DE EXCIPIENTES (SOLVENTE/ TENSOATIVOS) DETERMINADA POR HPLC:

[0050] Foram realizados estudos de estabilidade do composto A solubilizado em óleos (nos quais ele é estável) em presença de tensoativos:

[0051] Os limites fixados para uma boa estabilidade são 95%- 105% em porcentagem relativa em relação ao T0.

[0052] Esses estudos mostraram que o composto A se degrada quimicamente em presença de numerosos tensoativos. Devido a esses resultados, desejamos, então, desenvolver uma emulsão O/A desprovida de emulsificante.

EXEMPLO 2 FORMULAÇÕES

[0053] Nos exemplos seguintes, as fórmulas são caracterizadas a T0. A estabilidade física e química das formulações é realizada após conservação à temperatura ambiente (TA) e +40°C após T+1Mês e/ou T+2Meses ou T+3Meses ou T+6Meses. O equipamento e os métodos utilizados para essas caracterizações são descritos abaixo.

[0054] O composto A é definido como sendo o ácido 3"-terc- butil-4'-(2-hidroxi-etoxi)-4"-pirrolidina-1-il-[1,1';3',l"]-terfenil-4-carboxílico. - DOSAGEM QUÍMICA DO COMPOSTO A - Equipamento: HPLC - Expressão dos resultados: o título do ativo é expresso em% relativa em relação à% inicial efetuada a T0. Os limites fixados para uma boa estabilidade são 95%-105%. - OBSERVAÇÃO MACROSCÓPICA: - A observação macroscópica permite garantir a integridade física dos produtos a T0 e após estabilidade. - OBSERVAÇÃO MICROSCÓPICA: - A observação microscópica permite avaliar a boa solubilização do composto A a partir de T0, a não recristalização ao longo do tempo bem como o tamanho dos glóbulos da fase oleosa. - Equipamento: Microscópio AXIO ZEISS - PH: - Equipamento: Medidor de pH METTLE TOLEDO Seven Multi - Método: Medidas efetuadas à temperatura ambiente após estabilização 24h em uma câmara a 25°C de todas as amostras. - VISCOSIDADE: - A medida da viscosidade permite avaliar a consistência das fórmulas realizadas. - Equipamento: Brookfield RV DVII + Pro - Método: Medidas efetuadas à temperatura ambiente após estabilização 24h em uma câmara a 25°C de todas as amostras. O valor é lido após 1 minuto. A escolha do rotor e da velocidade será descrita em cada exemplo de composição. Os valores obtidos estão expressos em centipoises (CPs). - CENTRIFUGAÇÃO: - A centrifugação permite avaliar a resistência das fórmulas a uma tensão mecânica. - Equipamento: Galaxy 14D VWR - Método: 30 minutos a 5000 rpm - Um resultado adequado significa que não há separação de fases, nem exsudato. FÓRMULA 1

[0055] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 2:

[0056] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 3

[0057] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 4

[0058] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 5

[0059] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 6

[0060] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 7

[0061] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 8

[0062] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo. FÓRMULA 9

[0063] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 10

[0064] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 11

[0065] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 12

[0066] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 13

[0067] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 14

[0068] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física da composição em seu conjunto ao longo do tempo.#FÓRMULA 15

FÓRMULA 16

FÓRMULA 17

[0069] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 18

[0070] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo.FÓRMULA 19

FÓRMULA 20

FÓRMULA 21

FÓRMULA 22

FÓRMULA 23

[0071] Esses resultados mostram uma boa estabilidade física e química do ativo e da composição em seu conjunto ao longo do tempo

EXEMPLO 3 CARACTERIZAÇÃO DAS FORMULAÇÕES POR ESTUDOS DE PENETRAÇÃO CUTÂNEA SOBRE A PELE HUMANA:

[0072] Os estudos de penetração cutânea permitem caracterizar as formulações, e mostrar parâmetros próprios a cada uma das formulações.

[0073] Foram realizados dois tipos de estudos de penetração cutânea sobre pele humana ex vivo. Nesses estudos, o composto A corresponde ao ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxi-etoxi)-4"-pirrolid-1-il-[1,1’,3’,1’’]- terfenil-4-carboxílico.

[0074] O gel de referência é descrito da seguinte maneira:

1- ESTUDO DE PENETRAÇÃO CUTÂNEA “TEMPO ÚNICO”:

[0075] Nesse estudo, a fórmula foi aplicada durante 16h na superfície da pele. No fim da aplicação, o composto A (COMPOSTO A) é quantificado em diferentes compartimentos da pele: estrato córneo, epiderme, derme e líquido receptor de acordo com um método de bioanálise validado.

[0076] Os detalhes da aplicação cutânea são dados na tabela a seguir.

[0077] A bioanálise foi realizada por espectrometria de massa em tandem por ionização por electrospray positiva, e utilizando um aparelho Xevo (Waters). O limite de quantificação para o composto A é de Ing/mL.

[0078] As condições de LC/MS/MS otimizadas permitiram detectar até 0,1% da dose aplicada em cada um dos compartimentos (dose não absorvida, estrato, epiderme, derme e líquido receptor).

[0079] As condições técnicas são dadas na tabela a seguir.

[0080] Nesse tipo de estudo "ponto único", os parâmetros adotados são: a. Perfil de distribuição nos diferentes compartimentos (dados qualitativos), b. A penetração no compartimento epiderme + derme (dados numéricos.

A- PERFIL DE DISTRIBUIÇÃO NOS DIFERENTES COMPARTIMENTOS:

[0081] Esse perfil é apresentado na Figura 1.

[0082] O perfil de distribuição entre os diferentes compartimentos é do mesmo tipo para as 2 fórmulas avaliadas: acúmulo no estrato córneo, taxa de penetração mais baixa na epiderme, e penetração muito baixa na derme. . O composto A não é detectado no líquido receptor.

B- VALORES DE PENETRAÇÃO NO COMPARTIMENTO EPIDERME + DERME:

[0083] Os valores de penetração para a emulsão de tipo óleo em água desprovida de emulsificante que contém 100μg/g (0,01%) de composto A estão compreendidos entre 6,8ng/cm2, e 10,6ng/cm2. Os níveis de penetração do composto A após a aplicação da emulsão tipo óleo em água desprovida de emulsificante tendem a ser mais elevados que os obtidos após a aplicação do gel de referência.

2- ESTUDO DE CINÉTICA DE PENETRAÇÃO

[0084] Nesse tipo, a penetração do ativo é quantificada em cada compartimento da pele após 0,5h, 1h, 3h, 6h e 24h de aplicação. Uma cinética de penetração em cada compartimento é então determinada e caracterizada.

[0085] Os detalhes da aplicação cutânea são dados na tabela a seguir

[0086] A quantidade de ativo em cada compartimento a cada tempo a foi determinada por LC/UV ou por LC/MS. O método de bioanálise foi validado de forma a detectar no mínimo 0,1% da dose aplicada em cada compartimento,

[0087] Nesse tipo de estudo, os parâmetros adotados são: a. O perfil da cinética de penetração na epiderme (dados qualitativos) b. A velocidade inicial da penetração na epiderme c. A quantidade máxima penetrada na epiderme a. Perfil da cinética de penetração na epiderme:

[0088] Este é apresentado na figura 2.

[0089] A cinética de liberação do composto A obtida para a emulsão tipo óleo em água desprovida de emulsificante apresenta uma inclinação inicial elevada, seguida de um teto durante o qual a penetração do composto A não aumenta mais ao longo do tempo. A fórmula de referência (gel) mostra a mesma cinética com uma liberação rápida durante as primeiras horas e, depois, um patamar é atingido.

[0090] Como foi visto no parágrafo 1 (Estudo de penetração cutânea “tempo único”), essas duas fórmulas possuem níveis de penetração a 16h que são diferentes, a penetração do composto A na epiderme após a aplicação da emulsão óleo em água desprovida de emulsificante tende a ser mais elevada que a obtida após a aplicação do gel de referência.b. Velocidade inicial da cinética

[0091] O valor de velocidade inicial da cinética ou inclinação nas 3 primeiras horas é de 4,2ng/cm2/h. c. Quantidade máxima na epiderme:

[0092] A quantidade máxima na epiderme é de 18,7ng/cm2.

EXEMPLO 4 ESTUDO DE TOLERÂNCIA

[0093] Nesse estudo: - 10 indivíduos receberam 2 gramas de Gel (Gel de referência) aplicados em 1000 cm2 durante 4 semanas.

[0094] Por gel de referência entende-se um gel descrito como segue:

- 10 sujeitos receberam 2 gramas de Creme B (emulsão óleo em água desprovida de emulsificante - Fórmula 1) aplicados em 1000 cm2 durante 4 semanas.

[0095] Ao longo do estudo, os investigadores tinham a possibilidade de mudar a área de aplicação em caso de irritação muito grave.

[0096] Os resultados do estudo são apresentados na tabela abaixo. Os valores numéricos representam a quantidade de pacientes para os quais foi realizada uma mudança da área (valor N na tabela), o valor entre parênteses é a porcentagem correspondente a N.

[0097] Evolução da porcentagem de sujeitos para os quais não há mudança de área de a plicação.

[0098] A figura 3 representa a porcentagem de indivíduos para os quais não houve nenhuma alteração de área de aplicação, em função do dia de aplicação.

[0099] Por exemplo, no dia 5, para 90% dos indivíduos que receberam o Creme B, não houve necessidade de mudar a área de aplicação. Melhor dizendo, 10% dos indivíduos que receberam o Creme B apresentaram uma irritação que necessitou de mudança de área de aplicação.

[00100] Assim, constata-se que a irritação aparece mais rapidamente entre os indivíduos que receberam o Gel do que entre os indivíduos que receberam o Creme B. É a partir do dia 9 que se observa uma nítida diferença.

Claims

1. COMPOSIÇÃO, do tipo emulsão óleo em água, caracterizada por compreender: - uma fase graxa que compreende: um composto com fórmula geral (I)

onde: - R1 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 4 carbonos ou um radical -CF3; - R2 é um átomo de hidrogênio, um radical alquila ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro; - R3 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila ou alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono linear ou ramificado, possivelmente substituído com um grupo metoxi; - R4 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; R5 é um átomo de hidrogênio ou um radical alquila de 1 a 3 átomos de carbono; - ou R4 e R5 formam juntos com a ligação -N-C(=Y), um anel do tipo pirrolidina, pirrolidinona, piperidina ou piperidinona; - Y representa dois átomos de hidrogênio ou um heteroátomo tal como oxigênio ou enxofre; - Ar representa um anel 1,4-fenila, 2,5 piridila, 5,2-piridila ou 2,5- tiofenila; - X representa um átomo de oxigênio, possivelmente substituído por uma cadeia alquila ou alquilamina ou uma ligação simples C-C; - A representa um átomo de hidrogênio ou a seguinte fórmula:

onde, - Q é um átomo de oxigênio ou a ligação -NH-; - R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila de 1 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, um radical -C(O)CH3 ou -C(O)CH2CH3; - R7 e R7’ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, em condições que R7 e R7’ não sejam simultaneamente um grupo hidroxila; - n é igual a 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; pelo menos um solvente principal do composto (I) selecionado entre álcool benzílico, laureth-4, fenoxietanol, propileno glicol monocaprilato, pentileno glicol, dimetil isoborbida e suas misturas, e pelo menos um óleo co- solvente do composto (I), selecionado entre triglicerídeos caprílico/cáprico, óleo de amêndoas doces, monocaprilato de propileno glicol, laurato de propileno glicol, sesquiolato de sorbitano, adipato de diisopropila, éter de PPG-15 estearila, óleo do caroço de damasco éster PEG-6, e suas misturas, e - uma fase aquosa que compreende pelo menos um agente gelificante, selecionado de polímeros de origem vegetal, gomas, pectinas, celulose e seus derivados, os polímeros de origem microbiológica, tal como a goma xantana, e os polímeros gelificantes de origem sintética.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto com fórmula geral (I) ser definido tal que: R1 é um átomo de hidrogênio, o radical t-butila ou i-propila; R2 é um átomo de hidrogênio, o radical t-butila ou i-propila; R3 é um átomo de hidrogênio ou o radical etila; R4, R5 são independentemente um do outro o radical metila ou etila ou formam juntos um anel pirrolidina; A é como definido anteriormente, onde R6 representa um átomo de hidrogênio, o radical i-propila ou t-butila, um radical cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, um radical -C(O)CH2 ou -C(O)CH2CH3.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto ser ácido 3"-terc-butil-4'-(2-hidroxi-etoxi)-4"- pirrolidin-1-il-[1,1';3',1"]-terfenil-4-carboxílico.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por ser desprovida de um agente emulsificante.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo agente gelificante ser escolhido a partir de: - o copolímero reticulado de acrilato/acrilato de alquila com C10-30; - os gelificantes da família das poliacrilamidas, tal como a mistura de copolímero de acrilamida de sódio /acriloildimetil taurato/isohexadecano/polissorbato 80; - a mistura de poliacrilamida/isoparafina C13-14/ laurato-7; - os carbômeros; - os polissacarídeos com, a título de exemplos não exaustivos, goma de xantano, goma de gelano, goma guar, celulose e seus derivados, tais como celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica; - a família de silicatos de alumínio e magnésio, - a família de polímeros acrílicos acoplados a cadeias hidrofóbicas, tais como copolímero PEG-150/decil/SMDI; - a família de amidos modificados tais como amido de batata; - a família dos carragenanos em particular aqueles distribuídos em quatro grandes subfamílias: K, À, β, w.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo solvente principal ser fenoxietanol.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por conter ainda, um ou mais aditivos escolhidos entre: - um ou mais agentes conservantes escolhidos entre metil parabeno, propil parabeno, cloreto de benzalcônio, fenoxietanol, álcool benzílico, sorbato de potássio, ácido benzoico, 2-bromo-2-nitropropano-1,3- diol, clorexidina, digluconato de clorexidina, clorocresol e seus derivados, álcool etílico e diazolidinilureia, - um ou mais agentes quelantes tal como EDTA (ácido etilenodiaminotretraacético) e seus derivados ou sais, dihidroglicerina, ácidos cítricos e tartáricos, gluconolactona ou suas misturas; - um ou mais antioxidantes tais como vitamina E e seus derivados, tal como DL alfa tocoferol ou acetato de tocoferol; vitamina C e seus derivados, tal como ascorbil palmitato, butilhidroxi tolueno; - um ou mais paliativos e/ou anti-irritantes tais como copolímero PPG-12/SMDI, ácido glicirretínico ou seus derivados, por exemplo, Enoxolona, ácido hialurônico tal qual ou na sua forma de hialuronato de sódio, alantoína.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por conter ainda, um óleo mineral.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por conter, ainda, um agente umectante.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por conter, ainda, um óleo de silicone.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por conter, ainda, etanol.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por compreender os seguintes ingredientes: de 0,00001% a 1% em peso e, preferencialmente, de 0,0001% a 0,1% em peso, e de modo mais preferido de 0,001% a 0,1% em peso de composto de fórmula (I); de 0,005% a 10% em peso e preferencialmente, de 1% a 5% em peso de agente gelificante, selecionado de polímeros de origem vegetal, gomas, pectinas, celulose e seus derivados, polímeros de origem microbiológica, tal como goma xantana, e polímeros gelificantes de origem sintética; de 0,2% a 5% em peso e preferencialmente, de 0,5% a 2% em peso de solvente principal; selecionado entre álcool benzílico, laureth-4, fenoxietanol, propileno glicol monocaprilato, pentileno glicol ou dimetil isoborbida e misturas desses, de 0,5% a 50% em peso e preferencialmente, de 4% a 30% em peso de óleo(s) co-solvente(s), selecionado entre triglicerídeos caprílico/cáprico, óleo de amêndoas doces, monocaprilato de propileno glicol, laurato de propileno glicol, sesquiolato de sorbitano, adipato de diisopropila, éter de PPG-15 estearila, óleo do caroço de damasco éster PEG-6, e suas misturas e, opcionalmente: de 0% a 20% em peso e preferencialmente, de 0% a 5% em peso de óleo(s) mineral(ais), de 0% a 50% em peso e preferencialmente, de 5% a 35% em peso de poliol(s), de 0% a 10% em peso e preferencialmente, 0% a 4% em peso de óleo(s) de silicone, de 0% a 5% em peso e preferencialmente, de 0,01% a 2% em peso de agente(s) conservante(s), de 0% a 30% em peso e preferencialmente, de 0% a 10% em peso de etanol, de 0% a 15% em peso e preferencialmente, de 0,1 a 10% em peso de aditivo(s).

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pela quantidade máxima de ingrediente ativo absorvido na derme e na epiderme 16 horas após a aplicação estar entre 6 ng/cm2 e 19 ng/cm2, e preferencialmente entre 6,8 ng/cm2 e 10,6 ng/cm2.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pela quantidade máxima de ingrediente ativo absorvida na epiderme ser obtida entre 3 e 10 horas após a aplicação.

15. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais das seguintes patologias: - queixas dermatológicas associadas com um distúrbio da queratinização, relacionado à diferenciação e proliferação celular, em particular para tratar acne vulgares (comum), acne comedôngenica, acne polimórfica, acne rosácea, acne nobulocística, acne conglobata, acne senil e acnes secundárias como solares, medicamentosa ou acne profisional; - distúrbio da queratinização, em particular as ictioses, condições ictiosiformes, ictiose lamelar, doença de Darrier, queratodermias palmoplantares, leucoplasias, piritíase rubra pilar e condições leucosiformes, líquen cutâneo ou mucoso (bucal); - distúrbios dermatológicos com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular e, em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriático, ou dermatite atópica e as diferentes formas de eczema; - distúrbios cutâneos devido a uma exposição à radiação U.V., bem como para reparar ou controlar o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico ou para reduzir pigmentações e queratoses actínicas, ou todas as patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, tais como xerose, pigmentações e rugas; - qualquer condição associada com proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas, sejam elas de origem viral ou não, tais como verrugas vulgares (comuns), verrugas planas, molusco contagioso e epidermodisplasia verruciforme, papilomatoses orais ou floridas; - queixas dermatológicas tais como dermatoses imunes tal como lúpus eritematoso, doenças imunes bolhosas e doenças colagênicas (colágeno), tal como esclerodermia; - estigma de atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteroides locais ou sistêmicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea, - queixas de cicatrização, ou para prevenir ou reparar estrias, ou ainda para promover a cicatrização; - qualquer distúrbio de origem fúngica na região cutânea, tal como tinea pedis e tinea versicolor; - distúrbios da pigmentação, tais como hiperpigmentação, melasma, hipopigmentação ou vitiligo; - condições cancerosas ou pré-cancerosas, cutâneas ou mucosas, tal como queratoses actínicas, doença de Bowen, os carcinomas in situ, queratocantoma e cânceres de pele como carcinoma basocelular (BCC), carcinoma espinocelular (SCC) e linfomas cutâneos tais como linfoma T.

16. MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por compreender as seguintes etapas: (a) preparação da fase aquosa, conforme definida na reivindicação 1; (b) preparação da fase oleosa, conforme definida na reivindicação 1, e (c) mistura das duas fases.