WO2013178744A1 - Compositions topiques de type émulsion sans émulsionnant à base de particules stabilisantes - Google Patents

Compositions topiques de type émulsion sans émulsionnant à base de particules stabilisantes Download PDF

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WO2013178744A1
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Agnès DUPRAT
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Galderma Research & Development
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Definitions

  • Topical compositions of the emulsion type without emulsifiers based on stabilizing particles are disclosed.
  • the invention relates to the field of pharmacy and relates to a composition in the form of an emulsion comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one new retinoid, 3 "-tert-butyl-4 '- (2- hydroxyethoxy) -4 "-pyrrolidin-1-yl [1,1 ', 3', 1"] terphenyl-4-carboxylic acid, of the same pharmacological class as tazarotene (arotenoids)
  • the invention also relates to its process emulsion formulation and its use in cosmetics and dermatology.
  • an emulsion is a liquid system comprising two fluids which are partially miscible or immiscible one inside the other, and in which one of the fluids disperses in the other in the form of microscopic droplets.
  • the emulsions used comprise at least one emulsifier, a hydrophilic phase, preferably an aqueous phase, and a fatty phase.
  • they are in the form of emulsions "oil in water” (O / W), or "water in oil” (W / O).
  • O oil in water
  • W / O water in oil
  • Emulsifiers are amphiphilic molecules that are often irritating. Topical emulsifier-free compositions are therefore less irritating than those containing them.
  • Patent FR2926229 describes Pickering emulsions of O / W type comprising unmodified hydrophilic silica particles.
  • Patent FR2926229 lists a large number of oils and the present invention differs from this patent by the choice of oils. Indeed, none of the oils selected as "co-solvent oils" is mentioned in the patent FR2926229.
  • the method of manufacture described in patent FR2926229 differs from that of the present invention since the suspension of the silica is carried out by ultrasound (claim 19) and is mixed simultaneously with the aqueous phase and the oily phase ( claim 20)
  • retinoids may cause skin irritation, dryness and / or erythema.
  • this active ingredient is not very soluble in the solvents usually used in the fat phases of topical emulsions, as shown in the data below.
  • this compound is chemically degraded in many solvents and in the presence of many emulsifiers (see data below).
  • 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1,1', 3 ', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid belongs to the family of retinoids RAR gamma receptor agonists Since RAR gamma receptors are located in the epidermis, it is important that the release of 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidine acid 1-yl [1,1 ', 3', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid is carried out in this part of the skin.
  • the present invention relates to the development of pharmaceutical compositions containing 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1', 3 ', 1 "] 4-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4-tertphenyl-4-carboxylic acid in the form of emulsions of the stabilizing particle-free emulsifier type H / E.
  • pyrrolidin-1-yl [1,1 ', 3', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid is solubilized in the fatty phase using a main solvent and co-solvents.
  • compositions have good physical stability of the emulsion, good chemical and physical stability of 3 "-tert-butyl-4'- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1 3 ', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid.
  • compositions will also be characterized by a progressive release of 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1', 3 ', 1 "] terphenyl acid.
  • -4-carboxylic acid in the epidermis which provides a good skin tolerance thereof as shown in the examples.
  • compositions according to the invention are stable for 6 months at ambient temperature and at + 40 ° C.
  • 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1', 3 ', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid is stable chemically and physically despite the problems encountered for its implementation and in particular the fact that:
  • Figure 1 shows the distribution profile in the different skin compartments of compound "A" for a reference gel and for a composition according to the invention (Example 8).
  • Figure 2 shows profiles of penetration kinetics in the epidermis of several compositions comprising the compound "A".
  • Figures 3 and 4 show in vivo tolerance profiles of different compositions comprising compound "A" as a function of the duration of treatment (Examples 7, 8 and 9).
  • the limits set for good stability are 95% -105% in percentage with respect to T0.
  • the limits set for good stability are 95% -105% relative to T0.
  • surfactant In order to facilitate understanding of the invention, the terms "surfactant”, “emulsifier” and “surfactant” are equivalent and synonymous.
  • the present invention thus relates to pharmaceutical compositions containing 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1', 3 ', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid (Compound A) in the form of an oil / water type emulsion without emulsifier based on stabilizing particles in a physiologically acceptable medium.
  • 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1,1', 3 ', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid is solubilized.
  • compositions have a good physical stability of the emulsion, good chemical and physical stability of 3 "-tert-butyl-4 'acid (2-hydroxyethoxy) -4 "-pyrrolidin-1-yl [1,1 ', 3', 1"] terphenyl-4-carboxylic acid and exhibit a progressive release of compound A in the epidermis and a good tolerance .
  • physiologically acceptable medium a medium compatible with topical application to the skin, superficial body growths and / or mucous membranes.
  • compositions according to the invention are formulated as a function of the desired dosage form and so that the advantageous properties of the composition according to the invention are respected.
  • the Applicant has in particular produced an emulsion-free O / W emulsion comprising:
  • At least one fatty phase comprising 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1'; 3 ', 1 "] terphenyl-4- carboxylic acid (compound A), especially in solubilized form, at least one main solvent of Compound A, said main solvent of compound A being phenoxyethanol;
  • At least one aqueous phase comprising at least one gelling agent of the aqueous phase
  • the invention therefore relates to a composition in the form of an O / W emulsion comprising:
  • At least one fatty phase comprising 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1'; 3 ', 1 "] terphenyl-4- carboxylic acid (compound A), in particular in solubilized form, at least one main solvent of compound A, said principal solvent of compound A being phenoxyethanol;
  • At least one aqueous phase comprising at least one gelling agent of the aqueous phase
  • the composition according to the invention is free of emulsifying agent.
  • the fatty phase of the composition also comprises one or more co-solvating oils of compound A.
  • the fatty phase of the composition according to the invention further comprises a silicone oil.
  • the fatty phase comprises at least one main solvent of Compound A, one or more co-solvent oils and at least one silicone oil.
  • compositions according to the invention contain 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl [1, 1', 3 ', 1 "] terphenyl-4 -carboxylic acid (Compound A) at concentrations ranging from 0.0000% to 1% by weight, preferably the concentrations are between 0.0001% and 0.1% by weight, and in particular between 0.001% and 0, 1% by weight.
  • compositions comprise the following ingredients:
  • the subject of the present invention is also the composition as described above as a medicament
  • the compositions contain stabilizing particles which, by putting themselves at the oil / water interface, allow the formation of stable emulsions.
  • Stabilizing particle means very small solid bodies ( ⁇ 1 ⁇ ) having the particularity of being positioned at the oil / water interface, which makes it possible to obtain good stability of the mixture of the two phases.
  • the particles used are of sub-micron size (between 100 nm and ⁇ ⁇ ).
  • the stabilizing particles used are particles of hydrophilic silica.
  • hydrophilic silicas that can be used in the compositions according to the invention, mention may be made of Silica also known under the name Aerosils such as Aerosil 130, Aerosil 200 and Aerosil 200. Pharma, the Aerosil 255, the Aerosil 300 but also the Aerosil 380 sold by the company Evonik, the HDK such as HDKN20 Pharma, HDK T30 but also include HDKC10 sold by the company Wacker, the Silnos such as Silnos 130,160,190 or 230 sold by ABC Nanotech.
  • Aerosil 200 pharma will preferably be used between 0.5% and 10% by weight, and preferably from 1.5% to 5% by weight.
  • compositions contain a fatty phase that can be composed of:
  • a main solvent of compound A such as phenoxyethanol sold under the name of phenoxetol by Clariant, in an amount of from 0.2% to 5% by weight, and preferably from 0.5% to 2% by weight.
  • solvent a liquid which has the property of dissolving, diluting or extracting other substances without causing chemical modification of these substances and without itself changing.
  • one or more co-solvent oils preferably contain the following co-solvent oils: Caprylic / capric triglycerides (Miglyol 812N) supplied by IMCD, Prunus Amygdalus Dulcis (Sweet Almond) oil (Sweet Almond Oil) supplied by SICTIA, Propylene Glycol Monocaprylate (Capryol 90) provided by GATTEFOSSE, Propylene Glycol Laurate (Lauroglycol FCC) provided by GATTEFOSSE, Sorbitan Sesquioleate (Arlacel 83VPharma) supplied by CRODA, Diisopropyl Adipate (Crodamol DA) supplied by CRODA, PPG-15 stearyl ether ( Arlamol PS15E-LQ) provided by CRODA, Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester (Labrafil M1944CS) supplied by GATTEFOSSE at levels ranging from 0.5% to 50% by weight, and
  • co-solvent substance having a role of solvent in combination with another substance.
  • silicone oils that improve the properties of the formula on application, such as Cyclomethicone (St-Cyclomethicone 5NF) or Dimethicone (Q7 9120 Silicon Fluid) viscosity of 20 is 12500 is Dow Corning), at a level between 0.5 and 20% by weight, and preferably between 2 and 15% by weight.
  • compositions preferably comprise humectants, preferably polyols selected from glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, pentylene glycol, diglycerine or sorbitol and whose amount is between 1 and 45. % by weight relative to the total weight of the composition and preferably between 5 and 25% by weight.
  • humectants preferably polyols selected from glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, pentylene glycol, diglycerine or sorbitol and whose amount is between 1 and 45. % by weight relative to the total weight of the composition and preferably between 5 and 25% by weight.
  • compositions comprise one or more gelling agents of the aqueous phase.
  • gelling agent is meant a polymeric compound capable of imparting to the composition the texture of a gel. It may be gelling agents of vegetable origin, gums, pectins, celluloses and its derivatives, gelling agents of microbiological origin such as xanthan gum, gelling agents of synthetic origin.
  • gelling agents that can be used in the compositions according to the invention, mention may be made of Acrylates / C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer sold under the name Pemulen TR-1 or Pemulen TR-2 by Lubricol, the carbomers sold under the name Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® or Carbopol ETD2020NF®, carbopol 981 or carbopol 980 by the company Lubrizol, polysaccharides with non-standard examples xanthan gum such as Xantural180® sold by Kelco or Satiaxane UCX 91 1 sold by Laserson, gellan gum sold under the name Kelcogel by Kelco, guar gum, cellulose and its derivatives such as microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose sold under the name Avicel CL-61 1 by the company FMC Biopolymer, hydroxypropyl methylcellulose, in particular the product sold under the name Methocel E4M premium by Dow Chemical or
  • gelling agents of the polysaccharide or polyacrylamide type at preferred concentrations ranging from 0.005 to 10% by weight, and more preferably from 0.1% to 5% by weight, will be used.
  • compositions according to the invention may optionally include preservatives, such as methyl paraben, propyl paraben, benzalkonium chloride, benzyl alcohol sold under the name of benzyl alcohol by Merck, potassium sorbate sold under the name Potassium Sorbate by VWR, benzoic acid sold under the name Benzoic Acid by VWR, 2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol sold under the name Bronopol by Jan Dekker International, Chlorhexidine sold under the name of Chlorhexidine digluconate 20% solution by Arnaud pharmacy, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol, diazolidinylurea and sodium benzoate sold under the name Probenz SP by Unipex.
  • preservatives such as methyl paraben, propyl paraben, benzalkonium chloride, benzyl alcohol sold under the name of benzyl alcohol by Merck, potassium sorbate sold under the name Pot
  • preservatives can be used alone or in combination to effectively protect formulas against bacterial contamination.
  • These preservatives preferentially used in the invention are benzoic acid and potassium sorbate. It may be used at a level of from 0.01% to 5% by weight, and preferably from 0.01% to 2% by weight.
  • compositions according to the invention may optionally comprise additives among which may be mentioned the following categories alone or in combination:
  • -Chelating agents such as EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and its derivatives or salts, dihydroglycerine, citric and tartaric acids, gluconolactone sold under the nameglucono-delta-lactone SG by Jungbunzlauer or mixtures thereof,
  • Antioxidants such as vitamin E and its derivatives, such as DL alpha Tocopherol or Roche tocopherol acetate; vitamin C and its derivatives, such as Roche's Ascorbyl Palmitate, butylhydroxy toluene sold under the name Nipanox BHT by Clariant,
  • Soothing and / or anti-irritant agents such as the PPG-12 / SMDI copolymer sold by Bertek pharmaceuticals under the trade name Polyolprepolymer-2, the acid glycyrrhetinic or its derivatives such as for example enoxolone sold by the company BASF, hyaluronic acid as is or in its sodium hyalurate form sold under the trade name HYAL.
  • the invention also relates to a pharmaceutical or cosmetic composition for topical application to the skin, superficial body growths or mucous membranes, in the form of an emulsion comprising, in a physiologically acceptable medium, the ingredients (expressed by weight relative to the total weight of the oil-in-water emulsion composition) chosen from: from 0.00001% to 1% by weight, preferably from 0.0001% to 0.1% by weight, and in particular from 0.001% to 0, 1% by weight of Compound A;
  • silicone oil from 0.5% to 20% by weight, and preferably from 2% to 15% by weight of silicone oil
  • the invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology.
  • compositions of the invention are suitable in the following therapeutic areas: 1) dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation and cell proliferation, in particular to treat vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or professional;
  • disorders of keratinization including ichthyosis, ichthyosiform states, lamellar ichthyosis, Darrier's disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakia, pityriasis rubra pilaire and leucoplasiform states, cutaneous or mucosal lichen (oral) ;
  • Skin disorders due to exposure to UV radiation as well as to repair or fight against aging of the skin be it photo-induced or chronological or to reduce pigmentations and actinic keratoses, or any pathologies associated with aging chronological or actinic, such as xerosis, pigmentations and wrinkles;
  • dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, bullous immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
  • disorders of pigmentation such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • cancerous or precancerous, cutaneous or mucosal states such as actinic keratoses, Bowen's disease, in-situ carcinomas, keratoacanthoma and cancers such as basal cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC) and cutaneous lymphomas such as T-cell lymphoma.
  • BCC basal cell carcinoma
  • SCC squamous cell carcinoma
  • T-cell lymphoma cutaneous lymphomas
  • compositions according to the invention are particularly suitable for the treatment, in a preventive or curative manner, of acne vulgaris.
  • An object of the invention also relates to the preparation of a pharmaceutical composition intended for the prevention and / or treatment of dermatological affections linked to disorders of keratinization relating to differentiation and / or cell proliferation, preferably acne vulgaris.
  • the present invention therefore also relates to a composition as described above, for its use for the treatment of the pathologies described above.
  • compositions according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular for the treatment of acne-prone skin, in the protection against the harmful aspects of the sun or for preventing and / or for combating photo-induced aging or chronological.
  • compositions according to the invention also find application in body and hair hygiene.
  • compositions according to the invention are administered topically.
  • the invention also relates to a method for preparing a composition as described above.
  • a method for preparing a composition as described above is characterized in that it comprises a step of mixing a physiologically acceptable medium with at least one retinoid
  • the preparation of a composition according to the invention is by way of example according to the following main method: A) Preparation of the aqueous phase The hydrophilic stabilizing particles are added to the aqueous phase containing the water of the preparation, the polyols, the hydrophilic additives and the xanthan gum (such as Satiaxane UCX 91 1) with stirring. o B) Preparation of the fat / active phase
  • Compound A is solubilized, with stirring, in the mixture containing phenoxyethanol, Arlamol PS15E-LQ and silicone oils.
  • a heating step may be considered in order to obtain a better solubilization.
  • the final emulsion is obtained by adding the fatty / active phase to the aqueous phase.
  • the physical stability of the formulations is measured by a macroscopic and microscopic observation of the formulation at room temperature and 40 ° C at T + 1 month, T + 2 months, T + 3 months and optionally at T + 6 months.
  • centrifugation makes it possible to evaluate the resistance of the formulas to a mechanical constrainer.
  • the formulas made are characterized at T0 using the material and methods described above.
  • the physical and chemical stability of the formulations is carried out after storage at ambient temperature (RT) and + 40 ° C. after T + 1 month or / and T + 2 months or T + 3 months or T + 6 months.
  • composition described is physically and chemically stable at least 6 months at room temperature and at 40 ° C.
  • composition described is physically and chemically stable at least 6 months at room temperature and at 40 ° C.
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
  • composition described is physically and chemically stable at least 6 months at room temperature and at 40 ° C.
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
  • composition described is physically and chemically stable at least 6 months at room temperature and at 40 ° C.
  • composition described is physically and chemically stable at least 6 months at room temperature and at 40 ° C.
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
  • composition described is physically and chemically stable at least 3 months at room temperature and at 40 ° C.
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
  • composition described is physically and chemically stable at least 3 months at room temperature and at 40 ° C.
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 15,000
  • PROPANEDIOL-1 2 PROPYLENE GLYCOL 20,000
  • the emulsion based on stabilizing particles (corresponding to Example 8) is applied for 16 hours on the surface of the skin.
  • the compound A is quantified in the different compartments of the skin: stratum corneum, epidermis, dermis and liquid receptor according to a validated bioanalysis method.
  • the reference gel is a gel formulation comprising 0.01% compound A and hydroxypropylcellulose as a gelling agent in a physiologically acceptable medium.
  • the details of the cutaneous application are given in the table below.
  • Bioanalysis was performed by tandem mass spectrometry by positive electrospray ionization, using a Xevo (Waters) apparatus.
  • the limit of quantification for compound A is 1 ng / mL.
  • the penetration values for the emulsion based stabilizer particles containing 10C ⁇ g / g (0.01%) of compound A are between 0.5 ng / cm 2 to 2 ng / cm 2 (Example 8).
  • the penetration levels of compound A after application of the stabilizing particle-based emulsion tend to be lower than those obtained after application of the reference gel.
  • the penetration of the active ingredient is quantified in each compartment of the skin after 0.5h, 1h, 3h 6h and 24h of application. Penetration kinetics in each compartment is then determined and characterized.
  • Emulsion based on particles Emulsion based on stabilizing stabilizing particles containing 10 Cg / g Compound A (Example 9)
  • Quantification limit 1 ng / ml The amount of active ingredient in each compartment at each time was determined by LC / UV or LC / MS. The bioanalysis method has been validated to detect at least 0.1% of the dose applied in each compartment.
  • the penetration of the compound A obtained for the emulsions based on stabilizing particles is increased over time and is maximum after 24 hours of application. On the other hand, the penetration obtained after application of the reference gel reaches a plateau as early as 6 hours of application.
  • the maximum amount penetrated into the epidermis is 13.7 ng / cm 2 (Example 9), 12.2 ng / cm 2 (Example 8), 21.5 ng / cm 2 (Example 7).
  • the set of penetration data demonstrates that compositions based on stabilizing particles make it possible to release small amounts of compound A in the stratum corneum and the epidermis after a single application over 16 hours.
  • the finer analysis of the kinetics of release also demonstrates that these formulations all exhibit progressive release profiles of compound A in the epidermis. They therefore make it possible to control the release of the asset over time.
  • This example shows excellent tolerance results on the minipig minizone model for compositions according to the invention compared with reference compositions.
  • a Daily Daily Index (Dl)
  • a Weekly Irritancy Index (WII)
  • a Mean Cumulative Irritancy Index (MCII)
  • the formulations are classified according to their irritation score as follows:
  • the reference gel is a gel formulation comprising 0.01% compound A and hydroxypropylcellulose as a gelling agent in a physiologically acceptable medium
  • Example 7 containing 100 ⁇ g g of compound 0.02 0.16 0.82 1.04 0.51
  • compositions according to Examples 7, 8 and 9 are classified as "practically non-irritating" and show a better tolerance than the reference gel and that Zorac® gel 0.05%.

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Abstract

L'invention se rapporte à une composition sous forme d'émulsion comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un nouveau rétinoïde, à son procédé de préparation et à son utilisation en cosmétique et en dermatologie.

Description

Compositions topiques de type émulsion sans émulsionnants à base de particules stabilisantes.
L'invention concerne le domaine de la pharmacie et se rapporte à une composition sous forme d'émulsion comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un nouveau rétinoïde, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique, de même classe pharmacologique que le tazarotène (les aroténoïdes). L'invention se rapporte également à son procédé de formulation sous forme d'émulsion et à son utilisation en cosmétique et en dermatologie.
Dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique, les émulsions sont des formulations très répandues pour le traitement de la peau. De manière classique une émulsion est un système liquide comportant deux fluides partiellement miscibles ou non miscibles l'un dans l'autre, et dans lequel l'un des fluides se disperse dans l'autre sous forme de gouttelettes microscopiques. De préférence, les émulsions utilisées comprennent au moins un émulsionnant, une phase hydrophile, de préférence aqueuse, et une phase grasse. En général, elles se présentent sous forme d'émulsions « huile dans l'eau » (H/E), ou « eau dans l'huile » (E/H). Classiquement la stabilité du mélange des deux phases est assuré par un émulsionnant, cet ingrédient permettant de stabiliser l'interface entre les 2 phases.
Les émulsionnants sont des molécules amphiphiles qui sont souvent irritantes. Les compositions topiques de type émulsions sans émulsionnant sont de ce fait moins irritantes que celles en contenant.
L'art antérieur décrit des émulsions H/E avec ou sans émulsionnant. On peut citer notamment le brevet US 5,851 ,538 qui décrit des formulations avec des microsphères poreuses contenant un réseau pratiquement continu de pores ouverts vers l'extérieur et comprenant des rétinoides. La composition comprend en outre un agent tensio-actif et est destinée à réduire l'irritation induite par les rétinoides.
Le brevet FR2926229 décrit des émulsions Pickering de type H/E comprenant des particules de silice hydrophile non modifiée. Le brevet FR2926229 cite un grand nombre d'huiles et la présente invention diffère de ce brevet de part le choix des huiles. En effet, aucune des huiles sélectionnées comme « huiles co-solvantes » n'est citée dans le brevet FR2926229. De plus, le procédé de fabrication décrit dans le brevet FR2926229 diffère de celui de la présente invention puisque la mise en suspension de la silice est effectuée par des ultrasons (revendication 19) et elle est mélangée simultanément avec la phase aqueuse et la phase huileuse (revendication 20)
- Xu et al. dans Colloids and surface A: Physicochemical and Engineering. Aspects 262 (2005) 94-100 décrit un procédé de fabrication d'émulsions H/E à bases de silice hydrophile par la technique des microcannaux.
Un autre problème technique que les chercheurs doivent prendre en compte est que l'application topique de rétinoïdes peut entraîner une irritation de la peau, une sécheresse et/ou un érythème.
Le fait de ne pas utiliser d'émulsionnant dans les compositions de type émulsions contenant des rétinoïdes permet donc de limiter l'irritation cutanée due à la présence de cette classe de molécules. Cependant, compte tenu de la classe pharmacologique de l'actif, la grande majorité des actifs de type aroténoïdes sont très irritants. Cette propriété induit des contraintes de mise en œuvre qu'il faut également maîtriser afin d'obtenir un traitement efficace sur les affections dermatologiques et bien toléré, dans une composition stable offrant une bonne cosméticité et une utilisation agréable pour le patient.
Connaissant les caractéristiques physico-chimiques de l'actif, les chercheurs ont du faire face à un certain nombre de contraintes de mise en œuvre de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2- hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique :
En effet, cet actif est peu soluble dans les solvants habituellement utilisés dans les phases grasses des émulsions topiques, comme le montre les données ci-dessous.
De plus, ce composé se dégrade chimiquement dans nombre de solvants et en présence de nombreux émulsionnants (voir données ci-dessous).
Par ailleurs, étant donné qu'il n'est pas facile d'obtenir une bonne stabilité chimique de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique en présence d'émulsionnant, on comprend donc l'intérêt de chercher à développer des compositions sans émulsionnant qui permettent à la fois une bonne solubilité et une bonne tolérance de l'actif en évitant toute dégradation de cet actif.
La demanderesse a ainsi mis en évidence qu'il était possible de formuler l'acide 3"-tert-butyl- 4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique dans des émulsions sans émulsionnant à l'aide de particules colloïdales stabilisantes qui agissent à l'interface huile/eau et ainsi de stabiliser les émulsions et palier à certains des différents inconvénients dudit actif tels que décrit plus haut.
L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique appartient à la famille des rétinoïdes qui sont des agonistes du récepteur RAR gamma. Les récepteurs RAR gamma étant situés dans l'épiderme, il est important que la libération de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique s'effectue dans cette partie de la peau.
La présente invention concerne le développement de compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl- 4-carboxylique sous la forme d'émulsions de type H/E sans émulsionnant à base de particules stabilisantes. Dans ces compositions, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"- pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique est solubilisé dans la phase grasse à l'aide d'un solvant principal et de co-solvants. Ces compositions présentent une bonne stabilité physique de l'émulsion, une bonne stabilité chimique et physique de l'acide 3"-tert-butyl-4'- (2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique.
Ces compositions seront aussi caractérisées par une libération progressive de l'acide 3"-tert- butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique dans l'épiderme, ce qui permet d'obtenir une bonne tolérance cutanée de celles-ci comme le montrent les exemples.
De plus, comme démontré dans les exemples les compositions selon l'invention sont stables 6 mois à température ambiante et à +40°C. En particulier, il est montré que dans ces formulations, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4- carboxylique est stable chimiquement et physiquement malgré les problèmes rencontrés pour sa mise en œuvre et notamment le fait que :
- il est peu soluble dans les solvants habituellement utilisés dans les phases grasses des émulsions,
- il se dégrade chimiquement dans de nombreux solvants.
L'invention sera décrite plus en détail dans la description et les exemples qui suivent, ainsi que dans les figures annexées dans lesquelles : La Figure 1 montre le profil de distribution dans les différents compartiments de la peau du composé « A » pour un gel de référence et pour une composition selon l'invention (Exemple 8).
La Figure 2 montre des profils de la cinétique de pénétration dans l'épiderme de plusieurs compositions comprenant le composé « A ».
Les Figure 3 et 4 montrent des profils de tolérance in vivo de différentes compositions comprenant le composé « A » en fonction de la durée de traitement (Exemples 7, 8 et 9).
Dans la présente description et sauf indication contraire, tous les pourcentages de teneur des composés sont exprimés en poids, par rapport au poids total de la composition.
Afin de réaliser une émulsion huile dans eau (H/E) contenant l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2- hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (défini ci-après comme composé A) dans la phase grasse, des études de préformulations ont été réalisées afin de mettre en évidence les excipients permettant une bonne solubilisation ainsi qu'une bonne stabilité de l'actif.
(1 ) Excipients de phase grasse pouvant être considérés comme des solvants principaux du Composé A (déterminé par HPLC)
Figure imgf000005_0001
Ces études de solubilité montrent que pour l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"- pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (Composé A) seulement 3 solvants ont une solubilité suffisante pour être utilisés en tant que solvants principaux dans les phases grasses des compositions décrites. (2) Stabilité du Composé A dans ses principaux solvants déterminée par HPLC
Figure imgf000006_0001
Les limites fixées pour une bonne stabilité sont 95%-105% en pourcentage par rapport au T0.
Les résultats de cette étude ont permis de sélectionner un solvant principal (de préférence le phénoxyethanol) et des huiles co-solvantes présentant des résultats de stabilité suffisante afin de développer des émulsions H/E dans lesquelles le Composé A est solubilisé dans la phase huileuse.
(3) Stabilité du Composé A dans des mélanges d'excipients (solvant/ tensio-actifs) déterminée par HPLC
Ces études de stabilité du Composé A, solubilisé dans des huiles dans lesquelles il est stable, associées à des surfactants montrent que le Composé A se dégrade chimiquement en présence de nombreux surfactants (ou tensio-actifs).
Mélange excipients Composé Résultats
A de stabilité
Nom commercial Nom INCI %
Simulsol M45/ PEG-8 Stéarate/ Diisopropyl Adipate 0,05% Instable Crodamol DA
Cremophor EL/ PEG-35 Castor Oil/ Apricot Kernel Oil 0,05% Instable Labrafil M1944CS PEG-6 Ester
Tween 80/ Arlamol Polysorbate-80/ PPG-15 stearyl ether 0,05% Instable PS15E-LQ
Cremophor EL/ PEG-35 Castor Oil/ Propylène glycol 0,05% Instable Lauroglycol FCC laurate
Tween 80/ Hexylene Polysorbate-80/ Hexylene glycol 0,2% Instable glycol
Cremophor EL/ PEG-35 Castor Oil/ Apricot Kernel Oil 0,2% Instable Labrafil M1944CS PEG-6 Ester
Cremophor RH40/ PEG-40 Hydrogenated Castor Oil/ 0,2% Instable Crodamol DA Diisopropyl Adipate
Tween 80/ Polysorbate-80/ Propylène glycol 0,2% Instable Lauroglycol FCC laurate
Simulsol M45/ PEG-8 Stéarate/ Diisopropyl Adipate 0,2% Instable Crodamol DA
Arlacel 165/ Glyceryl Stéarate 0,05% Instable Lauroglycol FCC PEG-100 Stéarate/ Propylène glycol
laurate
GlucateSS-Glucamate Methyl Glucose Sesquistearate- PEG- 0,05% Instable SSE-20/ 20 Methyl Glucose Sesquistearate/
Arlamol PS15E-LQ PPG-15 stearyl ether
Les limites fixées pour une bonne stabilité sont 95%-105% en pourcentage relatif par rapport au T0.
Ces études montrent que le Composé A se dégrade chimiquement en présence de nombreux surfactants. Suite à ces résultats, les chercheurs ont développés une émulsion H/E sans émulsionnant.
De manière à faciliter la compréhension de l'invention, les termes « surfactant », « émulsionnant » et « tensio-actif » sont équivalents et synonymes.
La présente invention porte ainsi sur des compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (Composé A) sous forme d'émulsion de type H/E (huile dans eau) sans émulsionnant à base de particules stabilisantes dans un milieu physiologiquement acceptable. Dans ces compositions, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl- 4-carboxylique est solubilisé dans la phase grasse à l'aide d'un solvant principal et de co- solvants. Ces compositions présentent une bonne stabilité physique de l'émulsion, une bonne stabilité chimique et physique de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"- pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique et présentent une libération progressive du composé A dans l'épiderme ainsi qu'une bonne tolérance.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec une application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses
L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La demanderesse a en particulier réalisé une émulsion H/E sans émulsionnant comprenant :
- au moins une phase grasse comprenant l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"- pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (composé A), notamment sous forme solubilisée ; au moins un solvant principal du Composé A, ledit solvant principal du composé A étant le phénoxyéthanol ;
- au moins une phase aqueuse comprenant au moins un agent gélifiant de la phase aqueuse ;
- des particules stabilisantes.
L'invention concerne donc une composition sous forme d'une émulsion H/E comprenant :
- au moins une phase grasse comprenant l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"- pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (composé A), notamment sous forme solubilisée ; au moins un solvant principal du composé A ; ledit solvant principal du composé A étant le phénoxyéthanol ;
- au moins une phase aqueuse comprenant au moins un agent gélifiant de la phase aqueuse ;
- des particules stabilisantes.
De manière préférée, la composition selon l'invention est dépouvue d'agent émulsionnant. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré de l'invention, la phase grasse de la composition comprend également une ou plusieurs huiles co-solvantes du composé A.
De manière préférée, la phase grasse de la composition selon l'invention comprend en outre une huile de silicone.
Dans un aspect alternatif de l'invention, la phase grasse comprend au moins un solvant principal du Composé A, une ou plusieurs huiles co-solvantes et au moins une huile de silicone.
Les compositions selon l'invention contiennent de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)- 4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (Composé A) à des concentrations allant de 0,0000 1 % à 1 % en poids, de préférence les concentrations sont comprises entre 0,0001 % et 0,1 % en poids, et en particulier entre 0,001 % et 0,1 % en poids.
Selon un aspect préféré de l'invention, les compositions comprennent les ingrédients suivants :
de 0,00001 % à 1 % en poids, préférentiellement de 0,0001 % à 0,1 % en poids, et en particulier de 0,001 à 0,1 % en poids du Composé A ;
de 0,5 % à 10 % en poids, et préférentiellement de 1 ,5 % à 5 % en poids de particules stabilisantes ;
de 0,2 % à 5 % en poids, et préférentiellement de 0,5 % à 2 % en poids de solvant principal du Composé A ;
de 0,5 % à 50 % en poids, et préférentiellement de 4 % à 30 % en poids d'huiles co- solvantes du Composé A ;
de 0,005 % à 10 % en poids, et préférentiellement de 0,1 % à 5 % en poids de gélifiant de la phase aqueuse.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament
-Dans l'invention, les compositions contiennent des particules stabilisantes qui en se mettant à l'interface huile/eau permettent la formation d'émulsions stables. Par particule stabilisante, on entend des corps solides de très petite taille (<1 μηι) ayant la particularité de se positionner à l'interface huile/eau, ce qui permet d'obtenir une bonne stabilité du mélange des deux phases.
Les particules utilisées sont de taille sub-microniques (comprise entre 100nm et Ι μηη). Afin d'obtenir des émulsions H/E, les particules stabilisantes utilisées sont des particules de silice hydrophile. A titre d'exemple non limitatif de silices hydrophiles pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer, les Silica connus également sous le nom d'Aerosils tels que l'Aerosil 130, l'Aérosil 200, l'Aérosil 200 Pharma, l'Aerosil 255, l'Aerosil 300 mais aussi l'Aerosil 380 vendu par la société Evonik, les HDK tels que HDKN20 Pharma, HDK T30 mais on peut citer également HDKC10 vendu par la société Wacker, les Silnos tel que Silnos 130,160,190 ou 230 vendu par la société ABC Nanotech.
L'Aerosil 200 pharma sera utilisé de façon préférentielle entre 0,5 % et 10% en poids, et préférentiellement de 1 ,5 % à 5% en poids.
-Dans l'invention, les compositions contiennent une phase grasse pouvant être composée :
- d'un solvant principal du composé A tel que le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, en quantité de 0,2 % à 5% en poids, et préférentiellement de 0,5 % à 2% en poids.
Par solvant on entend un liquide qui a la propriété de dissoudre, de diluer ou d'extraire d'autres substances sans provoquer de modification chimique de ces substances et sans lui- même se modifier.
- d'une ou plusieurs huiles co-solvantes contiennent de façon préférentielle les huiles co- solvantes suivantes : Caprylic/ capric triglycérides (Miglyol 812N) fourni par IMCD, Prunus Amygdalus Dulcis (Sweet Almond) oil (Huile d'amande douce) fournie par SICTIA, Propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) fourni par GATTEFOSSE, Propylène glycol laurate (Lauroglycol FCC) fourni par GATTEFOSSE, Sorbitan Sesquioleate (Arlacel 83VPharma) fourni par CRODA, Diisopropyl Adipate (Crodamol DA) fourni par CRODA, PPG-15 stearyl ether (Arlamol PS15E-LQ) fourni par CRODA, Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester (Labrafil M1944CS) fourni par GATTEFOSSE à des taux allant de 0,5 % à 50% en poids, et préférentiellement de 4 % à 30% en poids.
Par co-solvant on entend Substance ayant un rôle de solvant en association avec une autre substance.
- d'huiles de silicone améliorant les propriétés de la formule à l'application, comme la Cyclomethicone (St-Cyclomethicone 5NF) ou la Dimethicone (Q7 9120 silicon fluid de viscosité de 20 est à 12500 est de Dow Corning), à un taux compris entre 0,5 et 20% en poids, et préférentiellement entre 2 et 15% en poids.
- Dans l'invention, les compositions comprennent de préférence des agents humectants, préférentiellement des polyols sélectionnés parmi la glycérine, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le pentylène glycol, la diglycérine ou le sorbitol et dont la quantité est comprise entre 1 et 45% en poids par rapport au poids total de la composition et préférentiellement entre 5 et 25% en poids.
- Dans l'invention, les compositions comprennent un ou des gélifiants de la phase aqueuse.
Par gélifiant, on entend un composé polymère apte à conférer à la composition la texture d'un gel. Il peut s'agir de gélifiants d'origine végétale, de gommes, de pectines, de celluloses et de ses dérivés, de gélifiants d'origine microbiologiques tel que la gomme xanthane, de gélifiants d'origine synthétique.
A titre d'exemple non limitatif de gélifiants pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer, l'Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 par la sociétéLubrizol, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de carbopol 981 ou encore carbopol 980 par la SociétéLubrizol, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantural180® vendu par la société Kelco ou Satiaxane UCX 91 1 vendue par Laserson, la gellan gum vendue sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendues sous le nom d'Avicel CL-61 1 par la société FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Ashland, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P 600 ® (ou de Simulgel 600 PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD
Préférentiellement, seront utilisés les gélifiants de type polysaccharides ou de type polyacrylamide aux concentrations préférentielles allant de 0,005 à 10 % en poids, et plus préférentiellement allant de 0,1 % à 5% en poids.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de manière optionelle des conservateurs, tels le méthyl paraben, le propyl paraben, le chlorure de benzalkonium, l'alcool benzylique vendu sous le nom d'alcool benzylique par Merck, le sorbate de potassium vendu sous le nom de Sorbate de potassium par VWR, l'acide benzoïque vendu sous le nom Acide benzoïque par VWR, le 2-Bromo-2-Nitropropane-1 ,3-Diol vendu sous le nom de Bronopol par Jan Dekker International, la chlorhexidine vendu sous le nom de Chlorhexidine digluconate 20% solution par Arnaud pharmacie, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, la diazolidinylurée et le benzoate de sodium vendu sous le nom de Probenz SP par Unipex . Ces conservateurs peuvent être utilisés seul ou en association afin de protéger efficacement les formules contre toute contamination bactérienne. Ces conservateurs utilisés préférentiellement dans l'invention sont l'acide benzoïque et le sorbate de potassium. Il peuvent être utilisés à un taux de 0,01 % à 5 % en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 2% en poids.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de manière optionelle des additifs parmi lesquels on peut citer les catégories suivantes seules ou en combinaison :
-Des agents chelatants comme l'EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) et ses dérivés ou sels, la dihydroglycerine, les acides citriques et tartriques, la gluconolactone vendu sous le nomglucono-delta-lactone SG par Jungbunzlauer ou des mélanges de ceux-ci,
-Des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol ou l'acétate de tocophérol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluène vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant,
-Des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2, l'acide glycyrrhétinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la sociétéBASF, l'acide hyaluronique tel quel ou sous sa forme hyalurate de sodium vendu sous le nom commercial de HYAL. NA PWD PH 15-51 -45 par la société Contipro, l'allantoine vendue sous le nom de RONACARE ALLANTOINE par MERCK,
- Tout autre additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique et cosmétique permettant de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Dans un aspect particulier, l'invention concerne également une composition pharmaceutique ou cosmétique pour application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses, sous forme d'une émulsion comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, les ingrédients (exprimés en poids par rapport au poids total de la composition de type émulsion huile dans eau) choisis parmi : de 0,00001 % à 1 % en poids, préférentiellement de 0,0001 % à 0,1 % en poids, et en particulier de 0,001 % à 0,1 % en poids de Composé A;
de 0,5 % à 10 % en poids, et préférentiellement de 1 ,5 % à 5 % en poids de particules stabilisantes ;
de 0,2 % à 5% en poids, et préférentiellement de 0,5 % à 2 % en poids de solvant principal du Composé A ;
de 0,5 % à 50 % en poids, et préférentiellement de 4 % à 30 % en poids d'huiles co- solvantes du Composé A ;
de 1 % à 45 % en poids, et préférentiellement de 5 % à 25 % en poids de polyol ;
de 0,005 % à 10 % en poids, et préférentiellement de 0,1 % à 5 % en poids de géllifiant de la phase aqueuse ;
de 0,5 % à 20 % en poids, et préférentiellement de 2 % à 15 % en poids d'huile de silicone ;
de 0,01 % à 5 % en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 2 % en poids de système conservateur ;
de 0,001 % à 15 % en poids, et préférentiellement de 0,1 % à 10 % en poids d'additifs.
Selon un autre aspect, l'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie.
En particulier, les compositions de l'invention conviennent dans les domaines thérapeutiques suivants : 1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema ;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée ;
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation ;
9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor ;
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tel que le lymphome T.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires.
Un objet de l'invention se rapporte également à la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des affections dermatologiques liées à des désordres de la keratinisation portant sur la différentiation et/ou sur la prolifération cellulaire, de préférence les acnés vulgaires.
La présente invention a donc également pour objet une composition telle que décrite ci- avant, pour son utilisation pour le traitement des pathologies décrites ci-dessus.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que décrite précédemment. Un tel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'un milieu physiologiquement acceptable avec au moins un rétinoïde
L'introduction des autres excipients et additifs éventuels est réalisée en fonction de la nature chimique des composés et de la forme galénique choisie.
D'une manière générale, la préparation d'une composition selon l'invention se fait à titre d'exemple selon le procédé principal suivant: o A) Préparation de la phase aqueuse Les particules stabilisantes hydrophiles sont ajoutées à la phase aqueuse contenant l'eau de la préparation, les polyols, les additifs hydrophiles et la gomme de xanthane (tel que Satiaxane UCX 91 1 ) sous agitation. o B) Préparation de la phase grasse/ active
Le Composé A est solubilisé, sous agitation, dans le mélange contenant le phénoxyéthanol, l'Arlamol PS15E-LQ et les huiles silicones. Une étape de chauffe peut être envisagée afin d'obtenir une meilleure solubilisation. o C) Obtention de la crème
L'émulsion finale est obtenue par addition de la phase grasse/active dans la phase aqueuse.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants et des données de stabilité physique et chimique présentées ci-dessous.
La stabilité physique des formulations est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante et 40°C à T+1 mois, T+2 mois, T+3 mois et optionnellement à T+6 mois.
-Dosage chimique du Composé A:
-Matériel: HPLC
-Expression des résultats: le titre de l'actif est exprimé en % relatif par rapport au % initial effectué à T0. Les limites fixées pour une bonne stabilité sont 95 %-105 %
-Observation macroscopique:
- L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits à T0 et après stabilité.
-Observation microscopique:
- L'observation microscopique permet d'évaluer la bonne solubilisation du Composé A dès T0 ainsi que la non recristallisation au cours du temps. -Matériel: Microscope AXIO ZEISS
-pH:
-Matériel: pH mètre METTLER TOLEDO Seven Multi
-Méthode : Mesures effectuées à température ambiante après stabilisation 24h dans une enceinte à 25°C de tous les échantillons.
-Viscosité:
-La mesure de la viscosité permet d'évaluer la consistance des formules réalisées. -Matériel: Brookfield RV DVII + Pro
-Méthode: Mesures effectuées à température ambiante après stabilisation 24h dans une enceinte à 25°C de tous les échantillons. La valeur est lue après 1 minute. Le choix du mobile et de la vitesse seront décrits dans chaque exemple de composition. Les valeurs obtenues sont exprimées en centipoises (Cps)
-Centrifugation:
-La centrifugation permet d'évaluer la résistance des formules à une contraintre mécanique.
-Matériel: Galaxy 14D VWR
-Méthode: 30 minutes à 5000 rpm
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples de procédés de préparation des compositions selon l'invention, mentionnés à titre non limitatif.
EXEMPLES
Exemple 1 : exemples de formulation
Dans les exemples suivants, les formules réalisées sont caractérisées à T0 à l'aide du matériel et des méthodes décrits ci-dessus. La stabilité physique et chimique des formulations est réalisée après conservation à température ambiante (TA) et +40°C après T+1 Mois ou /et T+2Mois ou T+3Mois ou T+6Mois.
Exemple 1 :
Figure imgf000018_0001
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C.
Exemple 2:
Figure imgf000019_0001
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 3:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0001
100,9 100,3 1 13,6 99,3
40°C
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C.
Exemple 4:
COMPOSITIONS Exemple 4
Nom Commercial Nom INCI %
Composé A NA 0,010
AEROSIL 200 SILICA 2,800
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
HYALURONATE DE 0,200
SODIUM HYALURONATE SODIUM
XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,400
CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOPENTASILOXANE 8,000
ARLAMOL PS15E- LQ PPG-15 STEARYL ETHER 10,000
PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 ,000
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100
SORBATE DE 0,100
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
Q7-9120 SILICONE 2,000
DIMETHICONE FLUID 350 CST
EAU PURIFIEE NA QSP 100,000
ASPECT Crème souple blanche lisse et
MACROSCOPIQUE brillante
ASPECT
6μηι <0< 10μηι
CARACTERISATION MICROSCOPIQUE Α Τ0 pH 5,26
VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 5 68 200cP
CENTRIFUGATION Conforme
Suivi des stabilités 1 MOIS 2 MOIS 3 MOIS 6 MOIS
5,37/
≡ pH TA/ 40°C 5,32/ 5,34 5,31/ 5,24 5,34/5,33
,22
Figure imgf000022_0001
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C.
Exemple 5
COMPOSITIONS Exemple 5
Nom Commercial Nom INCI %
Composé A NA 0,030
AEROSIL 200 SILICA 2,400
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
HYALURONATE DE 0,200
SODIUM HYALURONATE SODIUM
XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,400
CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOPENTASILOXANE 8,000
ARLAMOL PS15E-LQ PPG-15 STEARYL ETHER 10,000
PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 ,000
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100
SORBATE DE 0,100
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
Q7-9120 SILICONE FLUID 2,000
DIMETHICONE
350 CST
EAU PURIFIEE NA QSP 100,000
ASPECT Crème souple blanche lisse et
MACROSCOPIQUE brillante
ASPECT
CARACTERISATION 6μηι <0< 10μηι
MICROSCOPIQUE À T0
pH 5,36
VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 20 1 1 200cP
CENTRIFUGATION Conforme
Suivi des stabilités 1 MOIS 2 MOIS 3 MOIS 6 MOIS
Figure imgf000023_0001
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C.
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C.
Exemple 7:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
HYALURONATE DE 0,200
SODIUM HYALURONATE SODIUM
SATIAXANE UCX 91 1 XANTHAN GUM 0,300
ST-CYCLOMETHICONE 8,000
CYCLOPENTASILOXANE
5-NF
PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 ,000
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060
SORBATE DE 0,060
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
Q7-9120 SILICONE 2,000
DIMETHICONE FLUID 350 CST
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
ARLAMOL PS15E-LQ PPG-15 STEARYL ETHER 10,000
EAU PURIFIEE NA QSP 100,000
ASPECT Crème souple blanche lisse et
MACROSCOPIQUE brillante
CARACTERISATION ASPECT
6μηι <0< 10μηι
À TO MICROSCOPIQUE pH 5,34
Sbiliétta
hi pysque
Exemple 8:
Viitscos
COMPOSITION éS Exemple 8
Nom Commercial Nom INCI %
Composé A NA 0,010
AEROSIL 200 SILICA 3,000
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
HYALURONATE DE 0,200
SODIUM HYALURONATE SODIUM
SATIAXANE UCX91 1 XANTHAN GUM 0,300
ST-CYCLOMETHICONE 8,000
CYCLOPENTASILOXANE
5NF
PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1 ,000
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060
SORBATE DE 0,060
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
Q7-9120 SILICONE 2,000
DIMETHICONE FLUID 350CST
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
ARLAMOLPS15E-LQ PPG-15 STEARYL ETHER 10,000
TALC LUZENAC TALC 4,000
EAU PURIFIEE NA QSP 100,000
ASPECT Crème souple, blanche, lisse et
MACROSCOPIQUE brillante
ASPECT 6μηι <0< 10μηι
CARACTERISATION MICROSCOPIQUE Réfringences dues au Talc
A TO pH 5,88
VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 10 50 OOOcP
CENTRIFUGATION Conforme
Suivi des stabilités 1 MOIS 2 MOIS 3 MOIS pH TA/ 40°C 6,31/ 6,38 6,19/ 6,35 6,15/ 6,19
TA 50 800cP 45 800cP
49 300cP
40°C 46 200cP 40 OOOcP 44 700cP
Figure imgf000027_0001
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à températute ambiante et à 40°C.
Exemple 9
COMPOSITIONS Exemple 9
Nom Commercial Nom INCI %
AEROSIL 200 SILICA 3,000
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
HYALURONATE DE 0,200
SODIUM HYALURONATE SODIUM
SATIAXANE UCX91 1 XANTHAN GUM 0,300
ST-CYCLOMETHICONE 8,000
CYCLOPENTASILOXANE
5-NF
PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 1 ,000
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060
SORBATE DE 0,060
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
Q7-9120 SILICONE 2,000
DIMETHICONE FLUID 350CST
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
ARLAMOL PS15E- LQ PPG-15 STEARYL ETHER 10,000
TALC LUZENAC TALC 4,000
ACRYLAMIDE/ SODIUM 0,100
ACRYLOYLDIMETHYLTAURATE
SIMULGEL 600PHA COPOLYMER
ISOHEXADECANE
POLYSORBATE 80
ACIDE LACTIQUE 1 % 8,000
LACTIC ACID AQUEOUS SOLUTION
Composé A NA 0,010
QSP
EAU PURIFIEE NA
100,000
Figure imgf000028_0001
Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante et à 40°C.
Exemple 10
COMPOSITIONS Exemple 10
Nom Commercial Nom INCI %
AEROSIL 200 SILICA 3,000
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
MICROCRYSTALLINE CELLULOSE/ 0,300
AVICEL CL-61 1
CELLULOSE GUM
SATIAXANE UCX91 1 XANTHAN GUM 0,300
ST-CYCLOMETHICONE 8,000
CYCLOPENTASILOXANE
5-NF
PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 0,800
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100
SORBATE DE 0,100
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
HUILE D'AMANDE PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (SWEET 2,000 DOUCE ALMOND) OIL
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000
ARLAMOL PS15E- LQ PPG-15 STEARYL ETHER 8,000
Composé A NA 0,005
QSP
EAU PURIFIEE NA
100,000
Exemple 11
Exemple 11
COMPOSITIONS
Nom Commercial Nom INCI %
AEROSIL 200 SILICA 3,000
GLYCERINE 4810 5,000
GLYCERIN VEGETABLE
RONACARE 0,200
ALLANTOIN ALLANTOINE
TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0,100
SATIAXANE UCX91 1 XANTHAN GUM 0,300
GELCARIN GP379NF CARRAGEENAN 0,200
LAUROGLYCOL FCC PROPYLENE GLYCOL LAURATE 2,000
MIGLYOL 812N CAPRYLIC/ CAPRIC TRIGLYCERIDE 10,000
PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 2,000
ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060
SORBATE DE 0,060
POTASSIUM SORBATE POTASSIUM
Q7-9120 SILICONE 2,000
DIMETHICONE FLUID 350CST
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 15,000
ARLAMOL PS15E-LQ PPG-15 STEARYL ETHER 14,000
Composé A NA 0,03
QSP
EAU PURIFIEE NA
100,000
Exemple 12 COMPOSITIONS Exemple 12
Nom Commercial Nom INCI %
AEROSIL 200 SILICA 1 ,500
ASCORBYL PALMITATE ASCORBYL PALMITATE 0,020
POLYOLPREPOLYMER-2 PPG-12/SMDI COPOLYMER 1 ,000
CAPRYOL 90 PROPYLENE GLYCOL MONOCAPRYLATE 2,000
ST-CYCLOMETHICONE 5- 8,000
CYCLOPENTASILOXANE NF
PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 1 ,000
MICROCRYSTALLINE CELLULOSE/ 0,300
AVICEL CL-611
CELLULOSE GUM
SATIAXANE UCX 911 XANTHAN GUM 0,700
PROPANEDIOL-1 ,2 PROPYLENE GLYCOL 20,000
PROBENZ SP BENZOATE DE SODIUM 0,200
GLUCONO DELTA 0,250
GLUCONOLACTONE LACTONE SG
ARLAMOL PS15E- LQ PPG-15 STEARYL ETHER 8,000
Composé A NA 0,010
QSP
EAU PURIFIEE NA
100,000
Exemple 13
Figure imgf000031_0001
EXEMPLE 14 : Caractérisation des formulations par des études de pénétration cutanée sur peau humaine
1 - Etude de pénétration cutanée « temps unique »
Dans cette étude, l'émulsion à base de particules stabilisantes (correspondant à l'exemple 8) est appliquée pendant 16h à la surface de la peau. A la fin de l'application, le composé A est quantifié dans les différents compartiments de la peau : stratum corneum, épiderme, derme et liquide récepteur selon une méthode de bioanalyse validée.
Le gel de référence est une formulation gel comprenant le composé A à 0,01 % et l'hydroxypropylcellulose en tant qu'agent gélifiant dans un milieu physiologiquement acceptable. Les détails de l'application cutanée sont donnés dans le tableau ci-dessous.
Peau : 3 donneurs, 2 échantillons par donneur
Source Peau humaine abdominale entière
Epaisseur 0,85-1 ,79mm
Age 24-44 ans.
Cellules de Franz 2 cm2
Volume liquide récepteur 3mL
Fonction barrière Evaluée par détermination de la Perte
Insensible en Eau, acceptable sauf contre- indication
Formulations
A: Gel de référence contenant 10C^g/g B: Emulsion à base de particules composé A stabilisantes contenant 10C^g/g composé
A (exemple 8)
Application
Application ~2mg/cm2
Quantité d'actif appliqué 165~206,5ng/cm2
Temps d'exposition 16h
Echantillons repris
asses
Figure imgf000032_0001
Liquide Récepteur ose absorbée
La bioanalyse a été réalisée par spectrométrie de masse en tandem par ionisation electrospray positive, et utilisant un appareil Xevo (Waters). La limite de quantification pour le composé A est de 1 ng/mL. Les conditions de LC/MS/MS mises au point ont permis de détecter jusqu'à 0,1 % de la dose
appliquée dans chacun des compartiments (dose non absorbée, stratum, épiderme, derme
et liquide récepteur).
Les conditions techniques sont données dans le tableau ci-dessous.
Colonne Hypersil gold 50*2.1 mm (UPLC)
LC
Phase Phase A : ACN + 0,1 % Formic Acid
Mobile Phase B : H20 + 0,1 % Formic acid
Lavage ACN
aiguille
Lavage ACN/H20 50:50
septum
Gradient Temps(min) débit %A %B Courbe
1. Initial 0,700 15,0 85,0 0
2. 2,5 0,700 90,0 10,0 6
3. 3,20 0,700 90,0 10,0 6
4. 3,25 0,700 15,0 85,0 6
Température
de colonnes
Détection ESI+ M M (Electrospray Positif)
MSMS
Canal Réaction Dwell (secs) Voltage (cône) Col. Composp
Energy Tr (min)
1 : 460,26 > 318,20 0,100 50,0 40,0 1 ,58 Composé
1 : 464,06 > 372,10 0,100 55,0 40,0 1 ,58 Standard! Interne Deuté
Volume 5 il
Injection Temps de run 4 minutes
Dans ce type d'étude « point unique », les paramètres retenus sont :
a. Le profil de distribution dans les différents compartiments (données qualitatives) figure 1 :
Après application du gel de référence, le composé A s'accumule principalement dans le stratum corneum et plus faiblement dans l'épiderme. Après application de l'émulsion à base de particules stabilisantes, le taux de pénétration du composé A dans le stratum et l'épiderme tend à diminuer. La pénétration totale du Composé A est plus faible après application de l'émulsion à base de particules stabilisantes qu'après application du gel de référence. b. La pénétration dans le compartiment épiderme + derme (données numériques)-
Les valeurs de pénétration pour l'émulsion à base de particules stabilisantes contenant 10C^g/g (0,01 %) de composé A sont entre 0,5 ng/cm2 à 2ng/cm2 et (exemple 8). Les niveaux de pénétration du composé A après application de l'émusion à base de particules stabilisantes tendent à être plus faibles que ceux obtenus après application du gel de référence. - Etude de cinétique de pénétration :
Dans ce type d'étude, la pénétration de l'actif est quantifiée dans chaque compartiment de la peau après 0,5h, 1 h, 3h 6h et 24h d'application. Une cinétique de pénétration dans chaque compartiment est alors déterminée et caractérisée.
Les détails de l'application cutanée sont donnés dans le tableau ci-dessous :
Peau 3 donneurs, 2 échantillons par donneur par temps, n=6
Source Peau humaine abdominale dermatomée de cadavre
Epaisseur 500μηι Age Non Communiqué
Cellules de Franz 1 -2cm2
Volume Liquide
Récepteur Non Communiqué
Fonction Barrière Evaluée par eau tritiée
Products
Emulsion à base de particules Emulsion à base de particules stabilisantes stabilisantes contenant contenant 10C^g/g Composé A (exemple 9)
10C^g/g Composé A
(Exemple 8)
Gel de référence Emulsion à base de particules stabilisantes
100 g/g 10C^g/g composé A (exemple 7)
Application Formule ~2mg/cm2
Quantité actif
uée Entre 100-200ng/cm2
Temps d'exposition Jusqu'à 24h
Echantillons repris
Temps d'exposition 1 , 3, 6, 24h
Lavage compartiment
donneur
Kleenex (permettant
de retirer le surplus de
produit) "Excès" / Dose non absorbée
1 er strip
Stratum corneum (2-15 Balance des masses max)
Epiderme Peau Totale
Pénétration totale
Derme
Liquide Récepteur ose absorbée
Analyses LC/MS
Limite de quantification 1 ng/ml La quantité d'actif dans chaque compartiment à chaque temps a été déterminée par LC/UV ou par LC/MS. La méthode de bioanalyse a été validée de sorte à détecter au minimum 0,1 % de la dose appliquée dans chaque compartiment.
Dans ce type d'étude, les paramètres retenus sont :
a. Le profil de la cinétique de pénétration dans l'épiderme (données qualitatives)
b. La vitesse initiale de la pénétration dans l'épiderme
c. La quantité maximale pénétrée dans l'épiderme
Les formulations « Emulsions à base de particules stabilisantes » évaluées dans cette étude correspondent aux exemple 7,8 et 9.
Profil de la cinétique de pénétration dans l'épiderme - figure 2:
La pénétration du composé A obtenue pour les émulsions à base de particules stabilisantes est augmenté au cours du temps et est maximale après 24h d'application. En revanche, la pénétration obtenue après application du gel de référence atteint un plateau dès 6h d'application.
Comme vu dans le paragraphe 1 (Etude de pénétration cutanée « temps unique »), ces formules ont des niveaux de pénétration qui sont faibles sur des temps courts d'application et qui rejoignent ceux du gel de référence après 16h d'application environ. b. Vitesse initiale de la cinétique :
Les niveaux de pénétration augmentant de façon prolongée au cours du temps, la valeur de vitesse initiale de la cinétique ou pente pour les émulsions à base de particules stabilisantes ont été calculées sur l'ensemble des 24h. Les valeurs obtenues sont de 0,42ng/cm2/h (Exemple 9), 0,37ng/cm2/h (Exemple 8), et 0,83ng/cm2/h (Exemple 7). c. Quantité maximale pénétrée dans l'épiderme :
La quantité maximale pénétrée dans l'épiderme est de 13,7ng/cm2 (Exemple 9), 12,2ng/cm2 (Exemple 8), 21 ,5ng/cm2 (Exemple 7). L'ensemble des données de pénétration démontre que les compositions à base de particules stabilisantes permettent de libérer de faibles quantités de composé A dans le stratum corneum et l'épiderme après une application unique sur 16h. L'analyse plus fine de la cinétique de libération démontre également que ces formulations présentent toutes des profils de libération progressive du composé A dans l'épiderme. Elles permettent donc de contrôler la libération de l'actif au cours du temps. Cette propriété peut constituer un avantage en terme de tolérance, puisqu'il est maintenant bien documenté dans la littérature que la libération faible et contrôlée de composés potentiellement irritants tels que les rétinoïdes permet d'en limiter les effets induits sur la tolérance cutanée (Embil and Natch, 1996 ; Froix et al., UP Patent, 1998). 6. Froix, et al. Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability. US patent 5,851 ,538. December 22, 1998:1 -7.
EXEMPLE 15 : Caractérisation de formules par des études de tolérance
Cet exemple montre d'excellents résultats de tolérance sur le modèle minipig minizone pour des compositions selon l'invention par rapport à des compositions de référence.
ETUDE DE TOLÉRANCE CUTANÉE CHEZ LE MINIPORC Méthodologie :
4 maies et 4 femelles miniporcs Gôttingen® âgés de 4 mois environ sont inclus dans chaque étude. Chaque animal est traité quotidiennement sur les flancs (7 jour/
7 pendant 4 semaines consécutives) par application d'environ 17,8 mg / cm2 de formulation sur une zone délimitée. Après application, Les zones traitées sont protégées jusqu'à évaluation des réactions cutanées environ 6 heures après traitement, selon l'échelle de Draize décrite dans le texte réglementaire "OCDE
Guideline No. 404. Acute dermal irritation/corrosion".
Formation d'érythème et escarres
Pas d'érythème 0
Erythème très léger ( à peine perceptible) 1
Erythème bien défini 2
Erythème modéré à grave 3 Erythème grave (rouge violacé) à formation d'escarre
empêchant la cotation de l'érythème
Figure imgf000038_0001
Pour chaque formulation, un index d'irritation quotidien (Mean Daily Index ou Dl), un index d'irritation hebdomadaire (Mean Weekiy Index ou Wl) et un index d'irritation cumulé (Mean Cumulative Irritancy Index ou MCII) sont calculés.
Les formulations sont classées selon leur score d'irritation de la façon suivante :
Figure imgf000038_0002
Résultats
Le gel de référence est une formulation gel comprenant le composé A à 0.01 % et l'hydroxypropylcellulose en tant qu'agent gélifiant dans un milieu physiologiquement acceptable
1 . Tolérance de la formule de l'exemple 7 - figure 3
Dénomination Formulation Weekiy Index Mean
Cumulative index
W1 W2 W3 W4
Zorac® gel 0,05% (Tazarotene 0,05%) 0,30 1 ,52 2,95 3,09 1 ,96
Gel de référence contenant 100μg g de 0,05 0,77 2,14 2,29 1 ,31
composé A*
Exemple 7 contenant 100μg g de composé 0,02 0,16 0,82 1 ,04 0,51
A* 2. Tolérance des formules des exemples 8 et 9 - figure 4
Figure imgf000039_0001
"Composé A = 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 , 1 ';3', 1 "]terphenyl-4-carboxylic acid
Conclusion : Les composition selon les exemples 7, 8 et 9 sont classés «pratiquement pas irritants » et montrent une meilleure tolérance que le gel de référence et que Zorac® gel 0,05 %.

Claims

Revendications
1 . Composition sous forme d'une émulsion H/E comprenant :
5 - au moins une phase grasse comprenant l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"- pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (composé A), notamment sous forme solubilisée ; au moins un solvant principal du composé A ; le dit solvant principal du composé A étant le phénoxyéthanol ;
- au moins une phase aqueuse comprenant au moins un agent gélifiant de la phase o aqueuse ;
- des particules stabilisantes.
2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle est dépouvue d'agent émulsionnant.
5
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la phase grasse comprend également une ou plusieurs huiles co-solvantes du composé A.
!0 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase grasse comprend en outre une huile de silicone.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications, caractérisée en ce que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1 -yl[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique
!5 (Composé A) est à des concentrations allant de 0,00001 % à 1 %, préférentiellement de
0,0001 % à 0,1 %, et en particulier de 0,001 % à 0,1 %.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en qu'elle comprend les ingrédients suivants :
;o de 0,00001 % à 1 %, préférentiellement de 0,0001 % à 0,1 %, et en particulier de
0,001 % à 0,1 % du Composé A ;
de 0,5 % à 10 %, et préférentiellement de 1 ,5 % à 5 %de particules stabilisantes ;
de 0,2 % à 5 %, et préférentiellement de 0,5 % à 2 % de solvant principal du Composé
A ;
15 de 0,5 % à 50 %, et préférentiellement de 4 % à 30 % d'huiles co-solvantes du
Composé A ; de 0,005 % à 10 %, et préférentiellement de 0,1 % à 5 % de gélifiant de la phase aqueuse.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en 5 ce que les particules stabilisantes sont choisies parmi des particules de silice hydrophile.
8. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les particules de silices hydrophiles sont choisies parmi les silica. o 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 ou 6, caractérisée en ce que les huiles co-solvantes du Composé A sont choisies parmi :
Caprylic/ capric triglycérides, Prunus Amygdalus Dulcis oil (Huile d'amande douce), Propylène glycol monocaprylate (Capryol 90), Propylène glycol laurate (Lauroglycol FCC), Sorbitan Sesquioleate (Arlacel 83VPharma), Diisopropyl Adipate (Crodamol DA), 5 PPG-15 stearyl ether (Arlamol E), Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester (Labrafil M1944CS).
10. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les huiles co- solvantes du Composé A sont à des taux allant de 0,5 % à 50 % et préférentiellement de 4 % à 30 %.
1 1 . Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle peut comprendre de manière additionelle des huiles de silicone.
12. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les d'huiles !5 de silicone sont choisies parmi la cyclométhicone et la diméthicone.
13. Composition selon l'une quelconques des revendications 1 1 ou 12, caractérisée en ce que les huiles de silicone sont à des taux entre 0,5 % et 20 %, et préférentiellement entre 2 % et 15 %.
10
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour son utilisation comme médicament.
15. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour son utilisation 15 dans le traitement des pathologies suivantes : 1 ) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou
5 professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
o 3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema ;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour 5 réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles !0 soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides ;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la
!5 sclérodermie ;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,
10 9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor,
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;
1 1 ) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses 15 actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tek que le lymphome T.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour son utilisation pour le traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires.
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