Compositions topiques de type émulsion sans emulsionnants à base de particules stabilisantes. L'invention concerne le domaine de la pharmacie et se rapporte à une composition sous forme d'émulsion comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un nouveau rétinoïde, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique, de même classe pharmacologique que le tazarotène (les aroténoïdes). L'invention se rapporte également à son procédé de formulation sous forme d'émulsion et à son utilisation en cosmétique et en dermatologie. Dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique, les émulsions sont des formulations très répandues pour le traitement de la peau. De manière classique une émulsion est un système liquide comportant deux fluides miscibles ou non miscibles l'un dans l'autre, et dans lequel un des fluides se disperse dans l'autre en particules microscopiques. De préférence, les émulsions utilisées comprennent au moins un émulsionnant, une phase hydrophile, de préférence aqueuse, et une phase grasse. En général, elles se présentent sous forme d'émulsions « huile dans l'eau » (H/E), ou « eau dans l'huile » (E/H). Classiquement le mélange des deux phases est assuré par un émulsionnant, cet ingrédient facilitant ou stabilisant l'interface entre les 2 phases. Cependant, les émulsionnants sont des molécules amphiphiles qui sont souvent irritantes. Les compositions topiques de type émulsions sans émulsionnant sont de ce fait moins irritantes que celles en contenant. L'art antérieur décrit des émulsions H/E avec ou sans emulsionnant. On peut citer notamment le brevet US 5,851,538 qui décrit des formulations avec des microsphères poreuses contenant un réseau pratiquement continu de pores ouverts vers l'extérieur et comprenant des rétinoides. La composition comprend en outre un agent tensio-actif et est destinée à réduire l'irritation induite par les rétinoides. Le brevet FR2926229 décrit des émulsions Pickering de type H/E comprenant des particules de silice hydrophile non modifiée. Le brevet FR2926229 cite un grand nombre d'huiles et la présente invention diffère de ce brevet de part le choix des huiles En effet,aucune des huiles sélectionnées comme « huiles co-solvantes » n'est citée dans le brevet FR2926229. Par ailleurs, ce brevet ne décrit pas l'utilisation de rétinoïdes. De plus, le procédé de fabrication décrit dans le brevet FR2926229 diffère de celui de la présente invention puisque : la mise en suspension de la silice est effectué par des ultrasons (revendication 19) et elle est mélangée simultanément avec la phase aqueuse et la phase huileuse (revendication 20)., ce qui n'est pas le cas dans la présente invention, notamment car la silice est mélangée uniquement à la phase aqueuse. - Xu et al. dans Colloids and surface A: Physicochemical and Engineering. Aspects 262 (2005) 94-100 décrit un procédé de fabrication d'émulsions H/E à bases de silice hydrophile par la technique des microcannaux : Un autre problème technique que les chercheurs doivent prendre en compte est que l'application topique de rétinoïdes peut entraîner une irritation de la peau, une sécheresse et/ou un érythème. Le fait de ne pas utiliser d'émulsionnant dans les compositions de type émulsions contenant des rétinoïdes permet donc de limiter l'irritation cutanée due à la présence de cette classe de molécules. Cependant, compte tenu de la classe pharmacologique de l'actif, la grande majorité des actifs de type aroténoïdes sont très irritants. Cette propriété induit des contraintes de mise en oeuvre qu'il faut également maitriser afin d' obtenir un traitement efficace sur les affections dermatologiques et bien toléré, dans une composition stable offrant une bonne cosméticité et une utilisation agréable pour le patient. Connaissant les caractéristiques physico-chimiques de l'actif, les chercheurs ont du faire face à un certain nombre de contraintes de mise en oeuvre de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique: En effet, cet actif est peu soluble dans les solvants habituellement utilisés dans les phases grasses des émulsions topiques, comme le montre les données ci-dessous. De plus, ce composé se dégrade chimiquement dans nombre de solvants et se dégrade chimiquement en présence de nombreux émulsionnants (voir données ci-dessous) Par ailleurs, étant donné qu'il n'est pas facile d'obtenir une bonne stabilité chimique de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique en présence d'émulsionnant, on comprend donc l'intérêt de chercher à développer des compositions sans émulsionnant qui permettent à la fois une bonne solubilité et une bonne tolérance de l'actif en évitant toute dégradation de cet actif. La demanderesse a ainsi mis en évidence qu'il était possible de formuler l'acide 3"-tert-butyl- 4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique dans des émulsions sans émulsionnant à l'aide de particules colloïdales stabilisantes qui agissent à l'interface huile/eau et ainsi de stabiliser les émulsions et palier certains des différents inconvénients dudit actif tels que décrit plus haut. L'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique appartient à la famille des rétinoïdes qui sont des agonistes du récepteur RAR gamma. Les récepteurs RAR gamma étant situés dans l'épiderme, il est important que la libération de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique s'effectue dans cette partie de la peau. La présente invention concerne le développement de compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,11;31,1 "]terphenyl4-carboxylique sous la forme d'émulsions de type H/E sans émulsionnant à base de particules stabilisantes. Dans ces compositions, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique est solubilisé dans la phase grasse à l'aide d'un solvant principal et de co-solvants. Ces compositions présentent une bonne stabilité physique de l'émulsion, une bonne stabilité chimique et physique de l'acide 3"-tert-butyl-4'(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique. Ces compositions seront aussi caractérisées par une libération progressive de l'acide 3"-tert- butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique dans l'épiderme, ce qui permet d'obtenir une bonne tolérance cutanée de celles-ci comme le montrent les exemples. De plus, comme démontré dans les exemples les compositions selon l'invention sont stables 6 mois à température ambiante et à +40°C. En particulier, il est montré que dans ces formulations, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4carboxylique est stable chimiquement et physiquement malgré les problèmes rencontrés pour sa mise en oeuvre et notamment le fait que : - il est peu soluble dans les solvants habituellement utilisés dans les phases grasses des émulsions - il se dégrade chimiquement dans de nombreux solvants. I. Description de l'invention Afin de réaliser une émulsion huile dans eau (H/E) contenant l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl[1 ,1';31,1"]terphenyl-4-carboxylique (défini ci-après comme composé A) dans la phase grasse, des études de préformulations ont été réalisées afin de mettre en évidence les excipients permettant une bonne solubilisation ainsi qu'une bonne stabilité de l'actif. - (1) Excipients de phase grasse pouvant être considérés comme des solvants principaux du Composé A (déterminé par HPLC) Excipients Solubilité maximale du Composé A Nom commercial Nom INCI Alcool benzylique Benzyl Alcohol 2,388 Brij 30 Laureth-4 2,03 Phenoxetol Phenoxyethanol 1,957 Ces études de solubilité montrent que pour l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (Composé A) seulement 3 solvants hydrophobes ont une solubilité suffisante pour être utilisés en tant que solvants principaux dans les phases grasses des compositions décrites. - (2) Stabilité du Composé A dans ses principaux solvants déterminée par HPLC Excipients Composé A Résultats de stabilité Nom commercial Nom INCI Phenoxetol Phenoxyethanol 0,05% Stable/ Ok 6Mois 40°C Brij 30 Laureth-4 0,05% Instable Alcool benzylique Benzyl Alcohol 0,05% Instable Les limites fixées pour une bonne stabilité sont 95%-105% en pourcentage par rapport au TO.
Ces études de stabilité du Composé A dans ses principaux solvants montrent que le Composé A se dégrade chimiquement dans la plupart de ses solvants (instabilité chimique). Les résultats de cette étude ont permis de sélectionner un solvant principal (de préférence le phenoxyethanol) et des huiles co-solvantes présentant des résultats de stabilité suffisante afin de développer des émulsions H/E dans lesquelles le Composé A est solubilisé dans la phase huileuse. (3) Stabilité du Composé A dans des mélanges d'excipients (solvant/ tensio-actifs) déterminée par HPLC Ces études de stabilité du Composé A, solubilisé dans des huiles dans lesquelles il est stable, associées à des surfactants montrent que le Composé A se dégrade chimiquement en présence de nombreux surfactants (ou tensio-actifs). Mélange excipients Composé Résultats A de stabilité Nom commercial Nom INCI Simulsol M45/ Crodamol DA PEG-8 Stearate/ Diisopropyl Adipate 0,05% Instable Cremophor EL/ Labrafil M 1944CS PEG-35 Castor Oil/ Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester 0,05% Instable Tween 80/ Arlamol E Polysorbate-80/ PPG-15 stearyl ether 0,05% Instable Cremophor EL/ Lauroglycol FCC PEG-35 Castor Oil/ Propylène glycol laurate 0,05% Instable Tween 80/ Hexylene glycol Polysorbate-80/ Hexylene glycol 0,2% Instable Cremophor EL/ Labrafil M 1944CS PEG-35 Castor Oil/ Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester 0,2% Instable Cremophor RH40/ Crodamol DA PEG-40 Hydrogenated Castor Oil/ Diisopropyl Adipate 0,2% Instable Tween 80/ Polysorbate-80/ Propylène glycol laurate 0,2% Instable Lauroglycol FCC Simulsol M45/ Crodamol DA PEG-8 Stearate/ Diisopropyl Adipate 0,2% Instable Arlacel 165/ Glyceryl Stearate 0,05% Instable Lauroglycol FCC PEG-100 Stearate/ Propylène glycol laurate GlucateSS-Glucamate SSE-20/ Methyl Glucose Sesquistearate- PEG- 20 Methyl Glucose Sesquistearate/ PPG-15 stearyl ether 0,05% Instable Arlamol E Les limites fixées pour une bonne stabilité sont 95%-105% en pourcentage relatif par rapport au TO. Ces études montrent que le Composé A se dégrade chimiquement en présence de nombreux surfactants. Suite à ces résultats, les chercheurs ont développés une émulsion H/E sans émulsionnant. De manière à faciliter la compréhension de l'invention, les termes « surfactant », « émulsionnant » et « tensio-actif » sont équivalents et synonymes. La présente invention porte ainsi sur des compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (Composé A) sous forme d'émulsion de type H/E (huile dans eau) sans émulsionnant à base de particules stabilisantes dans un milieu physiologiquement acceptable. Dans ces compositions, l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,11;31,1 "]terphenyt4-carboxylique est solubilisé dans la phase grasse à l'aide d'un solvant principal et de co-solvants. Ces compositions présentent une bonne stabilité physique de l'émulsion, une bonne stabilité chimique et physique de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1"]terphenyl-4-carboxylique et présentent une libération progressive du composé A dans l'épiderme ainsi qu'une bonne tolérance. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec une application topique sur la peau, les phanères et/ou les muqueuses L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées. La demanderesse a en particulier réalisé une émulsion comprenant : - l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 carboxylique (composé A), notamment sous forme solubilisée; - au moins une phase aqueuse; ,1';3',1 "]terphenyl-4- - au moins une phase grasse ; - des particules stabilisantes - au moins un agent gélifiant de la phase aqueuse. Dans un aspect alternatif de l'invention, la phase grasse comprend au moins un solvant principal du Composé A, une ou plusieurs huiles co-solvantes et au moins une huile de silicone. Les compositions selon l'invention contiennent de l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)4"-pyrrolidin-1-yl[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique (Composé A) à des concentrations allant de 0.00001% à 1%, de préférence les concentrations sont comprises entre 0.0001 et 0.1 % et de manière préférée entre 0.001 et 0.1% Selon un aspect préféré de l'invention, les compositions comprennent les ingrédients suivants : de 0.00001% à 1% préférentiellement de 0.0001 à 0.1 % et de manière préférée 0.001 à 0.1 %du Composé A de 0.5 à 10% et préférentiellement de 1.5 à 5%de particules stabilisantes de 0.2 à 5% et préférentiellement de 0,5 à 2% de solvant principal du Composé A de 0.5 à 50% et préférentiellement de 4 à 30% d'huiles co-solvantes du Composé A de 0,005 à 10 % et préférentiellement de 0.1% à 5% de géllifiant de la phase aqueuse La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament -Dans l'invention, les compositions contiennent des particules stabilisantes qui en se mettant à l'interface huile/eau permettent la formation d'émulsions stables. Les particules utilisées sont de taille sub-microniques (comprise entre 100nm et 1pm). Afin d'obtenir des émulsions H/E, les particules stabilisantes utilisées sont des particules de silice hydrophile. A titre d'exemple non limitatif de silices hydrophiles pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer, les Silica connus également sous le nom d'Aerosils tels que l'Aerosil 130, l'Aérosil 200, l'Aérosil 200 Pharma, l'Aerosil 255, l'Aerosil 300 mais aussi l'Aerosil 380 vendu par la société Evonik, les HDK tels que HDKN20 Pharma, HDK T30 mais on peut citer également HDKC10 vendu par la société Wacker, les Silnos tel que Silnos 130,160,190 ou 230 vendu par la société ABC Nanotech. L'Aerosil 200 pharma sera utilisé de façon préférentielle entre 0.5 et 10% et préférentiellement de 1.5 à 5%. -Dans l'invention, les compositions contiennent une phase grasse pouvant être composée : - d'un solvant principal du composé A tel que le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant, en quantité de 0.2 à 5% et préférentiellement de 0.5 à 2%. - d'une ou plusieurs huiles co-solvantes contiennent de façon préférentielle les huiles cosolvantes suivantes : Caprylic/ capric triglycérides (Miglyol 812N) fourni par IMCD, Prunus Amygdalus Dulcis (Sweet Almond) oil (Huile d'amande douce) fournie par SICTIA, Propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) fourni par GATTEFOSSE, Propylène glycol laurate (Lauroglycol FCC) fourni par GATTEFOSSE, Sorbitan Sesquioleate (Arlacel 83VPharma) fourni par CRODA, Diisopropyl Adipate (Crodamol DA) fourni par CRODA, PPG-15 stearyl ether (Arlamol E) fourni par CRODA, Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester (Labrafil M1944CS) fourni par GATTEFOSSE à des taux allant de 0.5 à 50% et préférentiellement de 4 à 30%. - d'huiles de silicone améliorant les propriétés de la formule à l'application, comme la Cyclomethicone (St-Cyclomethicone 5NF) ou la Dimethicone (Q7 9120 silicon fluid de viscosité de 20 cst à 12500 cst de Dow Corning), à un taux compris entre 0.5 et 20% et préférentiellement entre 2 et 15%. - Dans l'invention, les compositions comprennent de préférence des agents humectants, préférentiellement des polyols sélectionnés parmi la glycérine, le propylene glycol , le dipropylene glycol, le pentylène glycol, la diglycerine ou le sorbitol et dont la quantité est comprise entre 1 et 45% en poids par rapport au poids total de la composition et préférentiellement entre 5 et 25%. - Dans l'invention, les compositions comprennent un ou des gélifiants de la phase aqueuse. A titre d'exemple non limitatif de gélifiants pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer, l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 par la société Noveon, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 20®, d'Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de carbopol 981 ou encore carbopol 980 par la Société Noveon, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura1180® vendu par la société Kelco ou Satiaxane UCX 911 vendue par Laserson, la gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel CL-611 par la société FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt ,la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Sepineo P 600 ® (ou de Simulgel 600 PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, A, 13, w tel que les Viscarin® et les Gelcarin® commercialisés par la société IMCD Préférentiellement, seront utilisés les gélifiants de type polysaccharides ou de type polyacrylamide aux concentrations préférentielles allant de 0,005 à 10 % et plus préférentiellement, allant de 0,1% à 5%. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de manière optionelle des conservateurs, tels le methyl paraben, le propyl paraben, le chlorure de benzalkonium, l'alcool benzylique vendu sous le nom d'alcool benzylique par Merck, le sorbate de potassium vendu sous le nom de Sorbate de potassium par VWR, l'acide benzoique vendu sous le nom Acide benzoïque par VWR, le 2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol vendu sous le nom de Bronopol par Jan Dekker International, la chlorhexidine vendu sous le nom de Chlorhexidine digluconate 20% solution par Arnaud pharmacie, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, la diazolidinylurée et le benzoate de sodium vendu sous le nom de probenz sp par Unipex . Ces conservateurs peuvent être utilisés seul ou en association afin de protéger efficacement les formules contre toute contamination bactérienne. Ces conservateurs utilisés préférentiellement dans l'invention sont l'acide benzoïque et le sorbate de potassium. Il peuvent être utilisés à un taux de 0.01% à 5% et préférentiellement de 0.01 à 2%. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de manière optionelle des additifs parmi lesquels on peut citer les catégories suivantes seules ou en combinaison: -Des agents chelatants comme l'EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) et ses dérivés ou sels, la dihydroglycerine, les acides citriques et tartriques, la gluconolactone vendu sous le nom D-(+)-glucono-delta-lactone par MERCK ou des mélanges de ceux-ci. -Des antioxydants tel que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant, -Des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2, l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis, l'acide hyaluronique tel quel ou sous sa forme hyalurate de sodium vendu sous le nom commercial de HYAL. NA PWD PH 15-51-45 par la société Laserson, l'allantoine vendue sous le nom de RONACARE ALLANTOINE par MERCK. - Tout autre additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique et cosmétique permettant de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques. Dans un aspect particulier, l'invention concerne également une composition pharmaceutique ou cosmétique pour application topique sur la peau, les phanères ou les muqueuses, sous forme d'une émulsion comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, les ingrédients (exprimés en poids par rapport au poids total de la composition de type émulsion huile dans eau) choisis parmi : de 0.00001% à 1% préférentiellement de 0.0001 à 0.1 % et de manière préférée 0.001 à 0.1% de Composé A de 0.5 à 10% et préférentiellement de 1.5 à 5% de particules stabilisantes de 0.2 à 5% et préférentiellement de 0,5 à 2% de solvant principal du Composé A de 0.5 à 50% et préférentiellement de 4 à 30% d'huiles co-solvantes du Composé A de 1 à 45% et préférentiellement de 5 à 25% de polyol de 0,005 à 10 % et préférentiellement de 0.1% à 5% de géllifiant de la phase aqueuse de 0.5 à 20% et préférentiellement de 2 à 15% d'huile de silicone de 0.01 à 5% et préférentiellement de 0.01 à 2% de système conservateur de 0.001 à 15% et préférentiellement de 0.1 à 10% d'additifs Selon un autre aspect, l'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. En particulier, les compositions de l'invention conviennent dans les domaines thérapeutiques suivants : 1) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, l'ichtyose lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies, le pityriasis rubra pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite atopique et les différentes formes d'eczema; 4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ; 5) Toute condition liée à des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes , le molluscum contagiosum et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides,; 6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ; 7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 9) dans le traitement de toute affection d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis et le tinea versicolor, 10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ; 11) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les kératoses actiniques, la maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers cutanés comme le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SCC) et les lymphomes cutanés tel que le lymphome T ; Les compositions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires. Un objet de l'invention se rapporte également à la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des affections dermatologiques liées à des désordres de la keratinisation portant sur la différentiation et/ou sur la prolifération cellulaire, de préférence les acnés vulgaires. Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, , dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire. Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que décrite précédemment. Un tel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'un milieu physiologiquement acceptable avec au moins un rétinoide L'introduction des autres excipients et additifs éventuels est réalisée en fonction de la nature chimique des composés et de la forme galénique choisie.
D'une manière générale, la préparation d'une composition selon l'invention se fait à titre d'exemple selon le procédé principal suivant: o A) Préparation de la phase aqueuse Les particules stabilisantes hydrophiles sont ajoutées à la phase acqueuse contenant l'eau de la préparation, les polyols, les additifs hydrophiles et la gomme de xanthane (tel que Satiaxane UCX 911) sous agitation. o B) Préparation de la phase grasse/ active Le Composé A est solubilisé, sous agitation, dans le mélange contenant le phenoxyethanol, l'Arlamol E et les huiles silicones. Une étape de chauffe peut être envisagée afin d'obtenir une meilleure solubilisation. o C) Obtention de la crème L'émulsion finale est obtenue par addition de la phase grasse/active dans la phase aqueuse. La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants et des données de stabilité physique et chimique présentées ci-dessous. La stabilité physique des formulations est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante et 40°C à T1 mois, T2 mois, T3 mois et optionnellement à T+6 mois. -Dosage chimique du Composé A: -Matériel: HPLC -Expression des résultats: le titre de l'actif est exprimé en % relatif par rapport au % initial effectué à TO. Les limites fixées pour une bonne stabilité sont 95%-105% -Observation macroscopique: - L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits à TO et après stabilité. -Observation microscopique: - L'observation microscopique permet d'évaluer la bonne solubilisation du Composé A dès TO ainsi que la non recristallisation au cours du temps. -Matériel: Microscope AXIO ZEISS -Matériel: pH mètre METTLER TOLEDO Seven Multi -Méthode : Mesures effectuées à température ambiante après stabilisation 24h dans une enceinte à 25°C de tous les échantillons. -Viscosité: -La mesure de la viscosité permet d'évaluer la consistance des formules réalisées. -Matériel: Brookfield RV DVII + Pro -Méthode: Mesures effectuées à température ambiante après stabilisation 24h dans une enceinte à 25°C de tous les échantillons. La valeur est lue après 1 minute. Le choix du mobile et de la vitesse seront décrits dans chaque exemple de composition. Les valeurs obtenues sont exprimées en centipoises (Cps) -Centrifugation: -La centrifugation permet d'évaluer la résistance des formules à une contraintre mécanique. -Matériel: Galaxy 14D VWR -Méthode: 30 minutes à 5000 rpm Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples de procédés de préparation des compositions selon l'invention, mentionnés à titre non limitatif. DESCRIPTIF DES FIGURES Figure 1 : Le profil de distribution dans les différents compartiments (données qualitatives) Figure 2 : La pénétration dans le compartiment épiderme + derme (données numériques) Figure 3 :Données de tolérance cutanée in vivo de la formule selon l'exemple 7 Figure 4 : Données de tolérance cutanée in vivo de la formule selon les exemples 8 et 9 EXEMPLES Exemple 1: exemples de formulation Dans les exemples suivants, les formules réalisées sont caractérisées à TO à l'aide du matériel et des méthodes décrits ci-dessus. La stabilité physique et chimique des formulations est réalisée après conservation à température ambiante (TA) et +40°C après T+1 Mois ou /et T+2Mois ou T+3Mois ou T+6Mois. Exemple 1: COMPOSITIONS Exemple 1 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 2,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 10,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,400 MIGLYOL 812N CAPRYLIC/ CAPRIC TRIGLYCERIDE 9,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 11,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 0,800 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 CARACTERISATION ASPECT Crème épaisse blanche lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_o<_ 10pm MICROSCOPIQUE pH 5,33 CENTRIFUGATION Conforme \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ \ Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS 6MOIS - ,aw Q c pH TA/ 40°C 5,29/ 5,17 5,34/ 5,28 5,21/ 5,16 5,29/ 5,06 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 2: COMPOSITIONS Exemple 2 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 2,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 10,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,500 CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOMPENTASILOXANE 9,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 11,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 0,800 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 r CARACTERISATION ASPECT Crème épaisse blanche lisse et À T0 MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_o<_ 10pm MICROSCOPIQUE pH 5,17 CENTRIFUGATION Conforme \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ 79 600cP 70 100cP 99,5 101,0 98,9 100,2 66 600cP 84 300cP 99,6 101,4 70 700cP 85 600cP 102,6 101,6 40°C 40°C TA TA 92 700cP 96 200cP ~ ~ ~ o o -o ~ > Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS 6MOIS pH TA/ 40°C 5,18/ 5, 14 5,22/ 5,06 5,09/ 5,08 5,17/ 4,98 Stabilit n TA 75 300cP 81 200cP 83 600cP 84 800cP physiqu o ,o o > 40°C 76 240cP 93 200cP 84 900cP 93 100cP \\ 100,1 := ~ z.2- Dosage (%Compos é A relatif/ TO) TA 97,3 101,0 98,7 `° E (.0 ~ 40°C 100,1 100,1 97,6 100,6 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 3: COMPOSITIONS Exemple 3 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 3,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 10,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,500 CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOMPENTASILOXANE 8,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 11,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 5,000 Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST DIMETHICONE 2,000 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 j CARACTERISATION ASPECT Crème épaisse blanche lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm 10pm MICROSCOPIQUE pH 5,18 VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 10 56 100cP CENTRIFUGATION Conforme Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS 6MOIS Stabilité pH TA/ 40°C 5,20/ 5,08 5,14/ 5,16 5,17/ 5,13 5,04/ 4,86 physique n TA 63 700cP NR 65 500cP 68 100cP o ,a) 40°C 64 100cP NR 65 200cP 59 800cP \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\ := . Dosage (%Compos é A relatif/ TO) TA 99,6 100,4 100,1 102,4 `°E `o 0 40°C 100,9 100,3 113,6 99,3 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 4: COMPOSITIONS Exemple 4 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 2,800 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,400 CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOMPENTASILOXANE 8,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 10,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,100 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST DIMETHICONE 2,000 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 j CARACTERISATION ASPECT Crème souple blanche lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_o<_ 10pm MICROSCOPIQUE pH 5,26 VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 5 68 200cP CENTRIFUGATION Conforme Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS 6MOIS Stabilité pH TA/ 40°C 5,32/ 5,34 5,31/ 5,24 En cours En cours physique Viscosité TA 80 800cP 83 200cP En cours En cours 40°C 102 000cP 97 200cP En cours En cours \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\ . Dosage (%Composé TA .= cp En 100,1 99,5 cours co A relatif/ TO) 105,5 co 0 40°C 105,7 99,7 99,6 En cours Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 5 COMPOSITIONS Exemple 5 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,030 AEROSIL 200 SILICA 2,400 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,400 CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOMPENTASILOXANE 8,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 10,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,100 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST DIMETHICONE 2,000 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 j CARACTERISATION ASPECT Crème souple blanche lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_o<_ 10pm MICROSCOPIQUE pH 5,36 VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 20 11 200cP CENTRIFUGATION Conforme \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS 6MOIS Stabilité pH TA/ 40°C 5,33/ 5,29 5,16/ 5,18 5,29/5,25 En cours physique TA 11 500cP 12 800cP 13 250cp En cours Viso 16 200cP 16 500cP 17 350cP En -r. O C3 n cours \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\ \\\\ \ := . Dosage (%Compos é A relatif/ TO) TA 102,6 100,8 101,5 100,6 `°E (.0 0 40°C 101,3 101,7 101,4 104 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 6 COMPOSITIONS Exemple 6 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 2,400 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 XANTURAL 180 XANTHAN GUM 0,400 CYCLOMETHICONE 5NF CYCLOPENTASILOXANE 8,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 10,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,100 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST DIMETHICONE 2,000 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 j CARACTERISATION ASPECT Crème épaisse blanche lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_~<_ 10pm MICROSCOPIQUE pH 5,17 VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 5 53 800cP CENTRIFUGATION Conforme \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS 6MOIS Stabilité pH TA/ 40°C 5,16/ 5,19 5,32/ 5,27 5,36/ 5,25 5,31/5,23 physique n TA 68 000cP 67 400cP 71 600cP 60 400cP o ci) 40°C 82 200cP 69 000cP 76 400cP 74 000cP \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ 0 Dosage (%Compos é A relatif/ TO) TA 101,1 102,9 100,8 104,7 0 .E (n Û 40°C 101,4 102,5 100,8 101,8 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 6 mois à température ambiante et à 40°C.
Exemple 7: COMPOSITIONS Exemple 7 Nom Commercial Nom INCI Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 3,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 SATIAXANE UCX 911 XANTHAN GUM 0,300 ST-CYCLOMETHICONE 5-N F CYCLOPENTASILOXANE 8,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 Q7-9120 SILICONE FLUID 350 CST DIMETHICONE 2,000 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 10,000 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 ri CARACTERISATION ASPECT Crème souple blanche lisse et brillante À TO MACROSCOPIQUE ASPECT 6pm 10Nm MICROSCOPIQUE pH 5,34 Exemple 8: ~ ~ COMPOSITIONS Exemple 8 Nom Commercial Nom INCI 0/0 Composé A NA 0,010 AEROSIL 200 SILICA 3,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 SATIAXANE UCX911 XANTHAN GUM 0,300 ST-CYCLOM ETH ICON E 5NF CYCLOPENTASILOXANE 8,000 PHENOXETOL PHENOXYETHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 Q7-9120 SILICONE FLUID 350CST DIMETHICONE 2,000 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 10,000 TALC LUZENAC TALC 4,000 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 CARACTERISATION ASPECT Crème souple, blanche, lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_o<_ 10pm MICROSCOPIQUE Réfringences dues au Talc pH 5,88 VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 10 50 000cP CENTRIFUGATION Conforme Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS pH TA/ 40°C ~ o o ,o ~ > 6,31/ 6,38 49 300cP 46 200cP 6,19/ 6,35 50 800cP 40 000cP 6,15/ 6,19 45 800cP 44 700cP 40°C TA \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ := ~ z.2- Dosage (%Compos é A relatif/ TO) TA 98,9 99,0 98,9 `° E (.0 ~ 40°C 99,7 100,1 99,5 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à températute ambiante et à 40°C. Exemple 9 COMPOSITIONS Exemple 9 Nom Commercial Nom INCI AEROSIL 200 SILICA 3,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 HYALURONATE DE SODIUM SODIUM HYALURONATE 0,200 SATIAXANE UCX911 XANTHAN GUM 0,300 ST-CYCLOMETHICONE 5-N F CYCLOPENTASILOXANE 8,000 PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 1,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 Q7-9120 SILICONE FLUID 350CST D1MFTH1G0NE 2,000 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 10,000 TALC LUZENAC TALC 4,000 SIMULGEL 600PHA ACRYLAMIDE/ SODIUM 0,100 ACRYLOYLDI M ETHYLTAU RATE COPOLYMER ISOHEXADECANE POLYSORBATE 80 ACIDE LACTIQUE 1% AQUEOUS SOLUTION LACTIC ACID 8,000 Composé A NA 0,010 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 CARACTERISATION ASPECT Crème souple blanche lisse et À TO MACROSCOPIQUE brillante ASPECT 6pm <_0<_ 10pm MICROSCOPIQUE Réfringences dues au Talc pH 5,41 VISCOSITE Aiguille 6 Vitesse 10 65 6O0cP CENTRIFUGATION Conforme Suivi des stabilités 1MOIS 2MOIS 3MOIS Stabilité pH TA/ 40°C 5,77/ 5,70 5,71/ 5,58 5,70/5,44 physique n TA 67 600cP 76 700cP 72 300cP o ,a) ci) 40°C 62 200cP 72 300cP 70 200 cP \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\\ := . Dosage (%Composé A relatif/ TO) TA 99,9 100,2 99,6 `°E `o 40°C 100,6 100,1 99,2 Cet exemple montre que la composition décrite est stable physiquement et chimiquement au moins 3 mois à température ambiante et à 40°C. Exemple 10 COMPOSITIONS Exemple 10 Nom Commercial Nom INCI AEROSIL 200 SILICA 3,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 AVICEL CL-611 MICROCRYSTALLINE CELLULOSE/ CELLULOSE GUM 0,300 SATIAXANE UCX911 XANTHAN GUM 0,300 ST-CYCLOMETHICONE 5-N F CYCLOPENTASILOXANE 8,000 PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 0,800 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,100 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,100 HUILE D'AMANDE DOUCE PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (SWEET ALMOND) OIL 2,000 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 8,000 Composé A NA 0,005 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 Exemple 11 COMPOSITIONS Exemple 11 Nom Commercial Nom INCI AEROSIL 200 SILICA 3,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 RONACARE ALLANTOINE ALLANTOIN 0,200 TITRIPLEX III DISODIUM EDTA 0,100 SATIAXANE UCX911 XANTHAN GUM 0,300 GELCARIN GP379NF CARRAGEENAN 0,200 LAUROGLYCOL FCC PROPYLENE GLYCOL LAURATE 2,000 MIGLYOL 812N CAPRYLIC/ CAPRIC TRIGLYCERIDE 10,000 PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 2,000 ACIDE BENZOIQUE BENZOIC ACID 0,060 SORBATE DE POTASSIUM POTASSIUM SORBATE 0,060 Q7-9120 SILICONE FLUID 350CST DIMETHICONE 2,000 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 15,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 14,000 Composé A NA 0,03 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 COMPOSITIONS Exemple 12 Nom Commercial Nom INCI AEROSIL 200 SILICA 1,500 ASCORBYL PALMITATE ASCORBYL PALMITATE 0,020 POLYOLPREPOLYMER-2 PPG-12/SMDI COPOLYMER 1,000 CAPRYOL 90 PROPYLENE GLYCOL MONOCAPRYLATE 2,000 ST-CYCLOMETHICONE 5- NF CYCLOPENTASILOXANE 8,000 PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 1,000 AVICEL CL-611 MICROCRYSTALLINE CELLULOSE/ CELLULOSE GUM 0,300 SATIAXANE UCX 911 XANTHAN GUM 0,700 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 20,000 PROBENZ SP BENZOATE DE SODIUM 0,200 Exemple 12 D-(+)-G LU CO N O-D E LTA- LACTONE GLUCONOLACTONE 0,250 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 8,000 Composé A NA 0,010 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 Exemple 13 COMPOSITIONS Exemple 13 Nom Commercial Nom INCI % AEROSIL 200 SILICA 5,000 GLYCERINE 4810 VEGETABLE GLYCERIN 5,000 LABRAFIL M1944CS APRICOT KERNEL OIL PEG-6 ESTER 2,000 HUILE D'AMANDE DOUCE PRUNUS AMYGDALUS DULCIS (SWEET ALMOND) OIL 5,000 ASCORBYL PALMITATE ASCORBYL PALMITATE 0,020 CHLORURE DE BENZALKONIUM BENZALKONIUM CHLORIDE 0,050 SATIAXANE UCX911 XANTHAN GUM 0,150 ST-CYCLOMETHICONE 5-N F CYCLOPENTASILOXANE 8,000 PHENOXETOL PHENOXYEHANOL 1,000 PROPANEDIOL-1,2 PROPYLENE GLYCOL 10,000 ARLAMOL E PPG-15 STEARYL ETHER 12,000 Composé A NA 0,01 EAU PURIFIEE NA QSP 100.000 EXEMPLE 14 : Caractérisation des formulations par des études de pénétration cutanée sur peau humaine Dans cette étude, l'émulsion à base de particules stabilisantes (correspondant à l'exemple 8) est appliquée pendant 16h à la surface de la peau. A la fin de l'application, le composé A est quantifié dans les différents compartiments de la peau : stratum corneum, épiderme, derme et liquide récepteur selon une méthode de bioanalyse validée.
Le gel de référence est une formulation gel comprenant le composé A à 0.01% et l'hydroxypropylcellulose en tant qu'agent gélifiant dans un milieu physiologiquement acceptable. Les détails de l'application cutanée sont donnés dans le tableau ci-dessous. Peau : 3 donneurs, 2 échantillons par donneur Application Application -2mg/cm2 Quantité d'actif appliqué 165-206.5ng/cm2 Temps d'exposition 16h Echantillons repris Peau humaine abdominale entière 0.85-1.79mm 24-44 ans. 2 cm2 3mL Evaluée par détermination de la Perte Insensible en Eau, acceptable sauf contre-indication Source Epaisseur Age Cellules de Franz Volume liquide récepteur Fonction barrière Formulations A: Gel de référence contenant 100pg/g composé A B: Emulsion à base de particules stabilisantes contenant 100pg/g composé A (exemple 8) "Excès" / Dose non absorbée Baia ce des masses Pénétration totale Lavage compartiment donneur Kleenex (permettant de retirer le surplus de produit) 1er strip Stratum corneum (2-15 strips max) Epiderme Derme } Peau Totale Liquide Récepteur Dose absorbée La bioanalyse a été réalisée par spectrométrie de masse en tandem par ionisation electrospray positive, et utilisant un appareil Xevo (Waters). La limite de quantification pour le composé A est de 1 ng/mL. Les conditions de LC/MS/MS mises au point ont permis de détecter jusqu'à 0,1% de la dose appliquée dans chacun des compartiments (dose non absorbée, stratum, épiderme, derme et liquide récepteur). Les conditions techniques sont données dans le tableau ci-dessous. Colonne Hypersil gold 50*2.1mm (U PLC) LC Phase Phase A : ACN + 0.1% Formic Acid Phase B : H2O + 0.1% Formic acid Mobile Lavage ACN aiguille Lavage ACN/H2O 50:50 septum Gradient Temps(min) débit %A %B 85.0 10.0 10.0 85.0 Courbe 6 1. Initial 0.700 15.0 0 6 2. 2.5 0.700 90.0 6 3. 3.20 0.700 90.0 4. 3.25 0.700 15.0 Température de colonnes Detection ESI+ MRM (Electrospray Positif) MSMS Canal Réaction Dwell (secs) Voltage (cône) Col. Energy Tr (min) Compos 1: 460.26 > 318.20 0.100 50.0 1.58 Compos 40.0 1.58 Standarc 1: 464.06 > 372.10 0.100 55.0 40.0 Volume 5pL Injection Temps de run 4 minutes Dans ce type d'étude « point unique », les paramètres retenus sont : a. Le profil de distribution dans les différents compartiments (données qualitatives) - figure 1 : Après application du gel de référence, le composé A s'accumule principalement dans le stratum corneum et plus faiblement dans l'épiderme. Après application de l'émulsion à base de particules stabilisantes, le taux de pénétration du composé A dans le stratum et l'épiderme tend à diminuer. La pénétration totale du Composé A est plus faible après application de l'émulsion à base de particules stabilisantes qu'après application du gel de référence. b. La pénétration dans le compartiment épiderme + derme (données numériques)- Les valeurs de pénétration pour l'émulsion à base de particules stabilisantes contenant 100pg/g (0.01%) de composé A sont entre 0,5 ng/cm2 à 2ng/cm2 et (exemple 8). Les niveaux de pénétration du composé A après application de l'émusion à base de particules stabilisantes tendent à être plus faibles que ceux obtenus après application du gel de référence. 2- Etude de cinétique de pénétration : Dans ce type d'étude, la pénétration de l'actif est quantifiée dans chaque compartiment de la peau après 0.5h, 1h, 3h 6h et 24h d'application. Une cinétique de pénétration dans chaque compartiment est alors déterminée et caractérisée. Les détails de l'application cutanée sont donnés dans le tableau ci-dessous : Peau 3 donneurs, 2 échantillons par donneur par temps, n=6 Source Peau humaine abdominale dermatomée de Epaisseur cadavre Age 500pm Cellules de Franz Non Communiqué Volume Liquide Récepteur 1-2cm2 Fonction Barrière Non Communiqué Evaluée par eau tritiée Products Emulsion à base de particules stabilisantes contenant 100pg/g Composé A (Exemple 8) Emulsion à base de particules stabilisantes contenant 100pg/g Composé A (exemple 9) Gel de référence 100pg/g Emulsion à base de particules stabilisantes 100pg/g composé A (exemple 7) Application Formule Quantité actif appliquée -2mg/cm2 Temps d'exposition Entre 100-200ng/cm2 Jusqu'à 24h Echantillons repris Temps d'exposition 1, 3, 6, 24h Lavage compartiment donneur "Excès" / Dose non absorbée Kleenex (permettant de retirer le surplus de produit) 1er strip Stratum corneum (2-15 strips max) Epiderme Derme Liquide Récepteur Peau Totale Pénétration totale Dose absorbée } Balance des masses Analyses LC/MS Limite de quantification 1 ng/ml La quantité d'actif dans chaque compartiment à chaque temps a été déterminée par LC/UV ou par LC/MS. La méthode de bioanalyse a été validée de sorte à détecter au minimum 0,1% de la dose appliquée dans chaque compartiment. Dans ce type d'étude, les paramètres retenus sont : a. Le profil de la cinétique de pénétration dans l'épiderme (données qualitatives) b. La vitesse initiale de la pénétration dans l'épiderme c. La quantité maximale pénétrée dans l'épiderme Les formulations « Emulsions à base de particules stabilisantes » évaluées dans cette étude correspondent aux exemple 7,8 et 9. a. Profil de la cinétique de pénétration dans l'épiderme - figure 2: La pénétration du composé A obtenue pour les émulsions à base de particules stabilisantes est augmenté au cours du temps et est maximale après 24h d'application. En revanche, la pénétration obtenue après application du gel de référence atteint un plateau dès 6h d'application. Comme vu dans le paragraphe 1 (Etude de pénétration cutanée « temps unique »), ces formules ont des niveaux de pénétration qui sont faibles sur des temps courts d'application et qui rejoignent ceux du gel de référence après 16h d'application environ. b. Vitesse initiale de la cinétique : Les niveaux de pénétration augmentant de façon prolongée au cours du temps, la valeur de vitesse initiale de la cinétique ou pente pour les émulsions à base de particules stabilisantes ont été calculées sur l'ensemble des 24h. Les valeurs obtenues sont de 0,42ng/cm2/h (Exemple 9), 0,37ng/cm2/h (Exemple 8), et 0,83ng/cm2/h (Exemple 7). c. Quantité maximale pénétrée dans l'épiderme : La quantité maximale pénétrée dans l'épiderme est de 13,7ng/cm2 (Exemple 9), 12.2ng/cm2 (Exemple 8), 21,5ng/cm2 (Exemple 7). L'ensemble des données de pénétration démontre que les compositions à base de particules stabilisantes permettent de libérer de faibles quantités de composé A dans le stratum corneum et l'épiderme après une application unique sur 16h. L'analyse plus fine de la cinétique de libération démontre également que ces formulations présentent toutes des profils de libération progressive du composé A dans l'épiderme. Elles permettent donc de contrôler la libération de l'actif au cours du temps. Cette propriété peut constituer un avantage en terme de tolérance, puisqu'il est maintenant bien documenté dans la littérature que la libération faible et contrôlée de composés potentiellement irritants tels que les rétinoïdes permet d'en limiter les effets induits sur la tolérance cutanée (Embil and Natch, 1996 ; Froix et al., UP Patent, 1998). 6. Froix, et al. Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability. US patent 5,851,538. December 22, 1998:1-7. EXEMPLE 15 : Caractérisation de formules par des études de tolérance Cet exemple montre d'excellents résultats de tolérance sur le modèle minipig minizone pour des compositions selon l'invention par rapport à des compositions de référence. ETUDE DE TOLERANCE CUTANEE CHEZ LE MINIPORC Méthodologie : 4 males et 4 femelles miniporcs Gottingen® âgés de 4 mois environ sont inclus dans chaque étude. Chaque animal est traité quotidiennement sur les flancs (7 jour/ 7 pendant 4 semaines consécutives) par application d'environ 17.8 mg / cm2 de formulation sur une zone délimitée. Après application, Les zones traitées sont protégées jusqu'à évaluation des réactions cutanées environ 6 heures après traitement, selon l'échelle de Draize décrite dans le texte réglementaire "OCDE Guideline No. 404. Acute dermal irritation/corrosion". Formation d'érythème et escarres Pas d'érythème 0 Erythème très léger ( à peine perceptible) 1 Erythème bien défini 2 Erythème modéré à grave 3 Erythème grave (rouge violacé) à formation d'escarre empêchant la cotation de l'érythème 4 Formation d' CEdème Pas d' CEdème 0 CEdème très léger ( à peine perceptible) 1 CEdème léger (pourtour de la zone oedémateuse bien délimité par une enflure nette) 2 CEdème modéré (enflure d'environ 1 mm) 3 CEdème grave (enflure de plus d'1 mm s'étendant au-delà de l'aire exposée) 4 Pour chaque formulation, un index d'irritation quotidien (Mean Daily Index ou Dl), un index d'irritation hebdomadaire (Mean Weekly Index ou WI) et un index d'irritation cumulé (Mean Cumulative Irritancy Index ou MCII) sont calculés. Les formulations sont classées selon leur score d'irritation de la façon suivante : Mean Weekly Index (WI) or Mean cumulative Index (MCI) 0 Non- irritant 0.5>WI or MCI>0 Pratiquement pas irritant 2 >WI or MCI>0.5 Peu irritant >WI or MCI> 2 Irritant 8 >WI or MCI> 5 Trés irritant Résultats : Le gel de référence est une formulation gel comprenant le composé A à 0.01% et l'hydroxypropylcellulose en tant qu'agent gélifiant dans un milieu physiologiquement acceptable 1. Tolérance de la formule de l'exemple 7 - figure 3 Dénomination Formulation Weekly Index Mean Cumulative index W1 W2 W3 W4 Zorac® gel 0.05% (Tazarotene 0,05%) 0.30 1.52 2.95 3.09 1.96 Gel de référence contenant 100pg/g de composé A* 0.05 0.77 2.14 2.29 1.31 Exemple 7 contenant 100pg/g de composé A* 0.02 0.16 0.82 1.04 0.51 2. Tolérance des formules des exemples 8 et 9 - figure 4 Dénomination Formulation Weekly Index Mean Cumulative index W1 W2 W3 W4 Zorac® gel 0.05% (Tazarotene 0,05%) 0.25 1.68 3.36 3.50 2.20 Gel de référence contenant 100pg/g de composé A* 0.00 0.36 1.73 2.77 1.21 Exemple 8 contenant 100pg/g de composé A* 0.00 0.00 0.11 0.77 0.22 Exemple 9 contenant 100pg/g de composé A* 0.00 0.00 0.32 0.73 0.26 *Composé A = 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxyethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y1[1 ,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylic acid Conclusion :Les composition selon les exemples 7 8 et 9 sont classés «pratiquement pas irritants » et montrent une meilleure tolérance que le gel de référence et que Zorac® gel 0.05%.