FR2916966A1 - Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans, l'isotrétinoïne, le motrétinide, et les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non, et au moins un composé anti-irritant et du peroxyde de benzoyle. L'invention s'applique en particulier en dermatologie.

Description

La présente invention concerne des compositions pour application topique,

et leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions étant destinées au traitement de désordres dermatologiques et en particulier, au traitement de l'acné. L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné : 1. la prédisposition génétique ; 2. la surproduction de sébum (séborrhée); 3. les androgènes ; 4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse) ; et 5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires. Il existe plusieurs formes d'acné, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire. L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades : - Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne 30 caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes. - Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également 35 de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices. - Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices. -Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de 5 nombreuses cicatrices. Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses. Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les antiséborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde 10 de benzoyle (notamment le produit Eclaran commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane commercialisé par les Laboratoires Roche), ou encore par des 15 dérivés d'acide naphtoïque. Les dérivés d'acide naphtoïque, tels que notamment l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque), communément appelé adapalène (produit Differine commercialisé par la société Galderma), sont largement décrits et reconnus comme des principes actifs 20 aussi efficaces que la trétinoïne pour le traitement de l'acné. Toutefois, afin d'augmenter l'efficacité des traitements, notamment des traitements de désordres dermatologiques et en particulier de l'acné ; et de diminuer 25 la toxicité des principes actifs (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), S13-S14), il est fréquemment fait recours à l'utilisation de plusieurs classes de principes actifs. L'application multiple de différents produits 30 dermatologiques étant assez lourde et astreignante pour le patient, on comprend donc l'intérêt de chercher à obtenir un nouveau traitement efficace sur les affections dermatologiques, en particulier l'acné, dans une composition stable offrant une bonne cosméticité, améliorant 35 significativement la tolérance et permettant d'augmenter l'observance des patients. Des combinaisons d'actifs commence maintenant à apparaitre. On peut ainsi citer le combinaison DUAC comprenant de la clindamycine et du peroxyde de benzoyle ou des combinaisons d'antibiotiques. Parmi ceux-ci on peut également cité un gel comprenant au moins un rétinoïde et du peroxyde de benzoyle tel que décrit dans le demande WO03/55472.

Cependant, la formulation d'une telle composition comprenant plusieurs actifs dont le peroxyde de benzoyle pose plusieurs problèmes. Tout d'abord, l'efficacité du peroxyde de benzoyle est liée à sa décomposition lorsqu'il est mis en contact avec la peau. Ce sont les propriétés oxydantes des radicaux libres produits lors de cette décomposition qui conduisent à l'effet désiré. Aussi, afin de maintenir au peroxyde de benzoyle une efficacité optimale, il est important de prévenir sa décomposition avant utilisation, c'est à dire durant le stockage. Or le peroxyde de benzoyle est un composé chimique instable qui rend difficile sa formulation dans des produits finis. La solubilité et la stabilité du peroxyde de benzoyle ont été étudiées dans l'éthanol, le propylène glycol et différents mélanges de polyéthylène glycol 400 (PEG 400) et d'eau (Chellquist E.M. et Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346). Les auteurs constatent ainsi que le peroxyde de benzoyle en solution se dégrade plus ou moins rapidement dans tous les solvants étudiés en fonction du type de solvant et de sa concentration. Les temps de dégradation du peroxyde de benzoyle observés sont si faibles qu'ils ne permettent pas la préparation d'un produit destiné à la vente.

Il est connu par ailleurs que le peroxyde de benzoyle est plus stable dans l'eau et dans le propylène glycol lorsqu'il est en suspension (i.e. sous forme dispersée), puisqu'il n'est pas dégradé après 90 jours de conservation dans ces solvants.

Ainsi, pour limiter le problème d'instabilité rapide du peroxyde de benzoyle en solution, il s'est avéré avantageux de formuler le peroxyde de benzoyle sous forme dispersée.

Une autre difficulté à surmonter pour la préparation d'une composition comprenant à la fois un rétinoïde, un agent anti-irritant et du peroxyde de benzoyle est que la plupart des rétinoïdes sont particulièrement sensibles à l'oxydation naturelle, à la lumière visible et aux ultraviolets. Le peroxyde de benzoyle étant un oxydant fort, la compatibilité chimique de ces composés dans une même formulation pose de nombreux problèmes de stabilité du point de vue physique et chimique.

En outre, il a été rapporté que le peroxyde de benzoyle pouvait parfois induire une sécheresse cutanée et certaines fois une irritation de la peau. Parmi les rétinoïdes couramment utilisés, l'adapalène en particulier présente une efficacité unanimement avérée. Cependant, il serait avantageux et utile de réduire l'irritation provoquée par les rétinoïdes par voie topique, y compris de l'adapalène bien que sa tolérance soit supérieure à celle de ses concurrents appartenant à la même classe chimique (trétinoïne, tazarotène).

Par irritation, on entend notamment les symptômes ou les conditions liés à l'application sur la peau de produits chimiques d'origine naturelle ou synthétique, utilisés en cosmétique ou dermatologie, et qui peuvent se traduire, notamment, par une inflammation, un érythème, un œdème, une rougeur, une démangeaison, une douleur, une brûlure, une piqûre, ou encore à un picotement.

Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser une composition topique stable et peu ou pas irritante contenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un rétinoïde, du peroxyde de benzoyle, et un agent anti-irritant pour le traitement de désordres dermatologiques et en particulier, pour le traitement de l'acné.

La présence d'un agent anti-irritant permet d'améliorer significativement la tolérance de la composition comprenant un rétinoïde et du peroxyde de benzoyle, et donc de pallier au problème d'irritation. Avantageusement, une telle composition selon l'invention permet d'augmenter les concentrations des principes actifs tout en limitant leurs effets secondaires. En outre, lorsque ladite composition se présente sous forme d'un gel, d'un gel-crème ou d'une émulsion, elle apporte l'émollience et évite notamment de laisser subsister un toucher trop gras sur la peau. En outre, les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques selon l'invention, conservent tout au long de leur durée de vie des critères physico-chimiques précis permettant de garantir leur qualité pharmaceutique ou cosmétique. Parmi ces critères, il est nécessaire que les propriétés rhéologiques soient conservées. Ces propriétés rhéologiques définissent le comportement et la texture de la composition lors de l'application, mais aussi les propriétés de libération des principes actifs.

Or, la Demanderesse a réalisé une composition satisfaisant ces besoins tout en palliant ainsi au problème d'irritation. La solution proposée de l'invention a ainsi pour premier objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans, l'isotrétinoïne, le motrétinide, et les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : OH (I) où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non, et au moins un composé anti-irritant, et du peroxyde de benzoyle. La présente invention a pour deuxième objet l'utilisation d'au moins un composé rétinoïde, de peroxyde de benzoyle et d'au moins un composé anti-irritant, ou d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuses, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention et en particulier sous forme de gel ainsi qu'un procédé de préparation d'une composition sous forme de gel, gel-crème et/ou sous forme d'émulsion.

Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau ou de son aspect de surface, dans lequel on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un rétinoïde, un anti-irritant et du peroxyde de benzoyle. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle. De même, sauf indication contraire, les proportions des différents constituants de la composition sont exprimées en pourcentage en poids (m/m) du poids total de ladite composition. Selon l'invention, la composition comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de type rétinoïde, au moins un composé anti-irritant et du peroxyde de benzoyle. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.

Le composé rétinoïde selon l'invention peut être choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans (ou trétinoïne), l'isotrétinoïne ou encore le motrétinide. Le composé rétinoïde selon l'invention est choisi de préférence parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non. Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux 25 méthyle, éthyle, propyle et butyle. Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy et décyloxy. OH (I) Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou polycyclique tel que le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle. Par sels des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine. Par esters des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des esters formés avec des alcools pharmaceutiquement acceptables. De préférence, parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-2-naphtoïque ou l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphényl]-2-naphtoïque.

Encore plus préférentiellement, le composé rétinoïde utilisable selon l'invention est choisi parmi l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque), ses sels et ses esters. Par sels d'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine. On entend également par sels de l'adapalène les sels 30 formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine. De préférence, le composé rétinoïde selon l'invention est l'adapalène. Avantageusement, la composition selon l'invention ne 35 comprend aucun agent dépigmentant distinct du composé rétinoïde, notamment l'adapalène. Selon un mode particulier de l'invention, l'adapalène est sous forme dispersée dans la composition.

Dans les compositions selon l'invention, la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,0001 et 10% en particulier entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,01% et 1%, plus préférentiellement, entre 0,01% et 0,5% et préférentiellement entre 0,1% et 0,3% en poids du poids total de la composition. Plus préférentiellement encore, la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1%. De façon alternative, la concentration en composé rétinoïde est de préférence égale à 0,3%. Selon l'invention, on entend par agent anti-irritant un actif modulant les manifestations de la peau sensible, c'est-à-dire les manifestations d'irritation de la peau, tels que les picotements, les tiraillements, la sensation de chaleur et les rougeurs. L'expression peaux sensibles recouvre à la fois les peaux irritables et/ou réactives et les peaux intolérantes. Une peau irritable et/ou réactive est une peau qui réagit par un prurit, c'est-à-dire par des démangeaisons ou par des picotements, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine. En général, ces signes sont associés à une peau sèche avec ou sans dartres ou à une peau qui présente un érythème. Une peau intolérante est une peau qui réagit par des sensations d'échauffement, de tiraillements, de fourmillements et/ou de rougeurs, à différents facteurs tels que l'environnement, les émotions, les aliments et certains produits cosmétiques. En général, ces signes sont associés à une peau hyperséborrhéique ou acnéique avec ou sans dartres et à un érythème.

L'utilisation de ces anti-irritants spécifiques permet de réduire l'irritation provoquée par les principes actifs, notamment les rétinoïdes.

Les anti-irritants utilisables selon la présente invention sont choisis parmi les agents bloqueurs de canaux sodiques, les agents qui interagissent spécifiquement avec les récepteurs des neuromédiateurs ou des neurohormones tels que les antagonistes de la substance P, les antagonistes du CGRP, et les antagonistes de la bradykinine ou encore parmi les sels divalents de strontium et leurs dérivés hydratés, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, l'allantoïne, et l'EDTA.

De préférence, la composition selon l'invention est distincte d'un gel comprenant au moins un rétinoïde, du péroxyde de benzoyle et au moins un anti-irritant choisi parmi l'allantoïne et l'EDTA. Ainsi dans un mode particulier, les compositions de l'invention comprennent un rétinoide tel que défini précédemment, du peroxyde de benzoyle, et au moins un composé anti-irritant choisi parmi les agents bloqueurs de canaux sodiques, les sels de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés, l'extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques préparé à partir de bactéries appartenant à l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement aux genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix (antagonistes de la substance P), les antagonistes du CGRP, et les antagonistes de 25 la bradykinine. Par agent bloqueur de canaux sodiques on entend selon la présente invention, une substance répondant comme une substance antagoniste sodique dans le modèle décrit par Y. Jacques et al. (J. Biol. Chem., 1987, 253, page 7383) et/ou 30 une substance répondant comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux sodium, décrits par W. A. Catterall et al. (J. Biol. Chem., 1979, 254, page 11379) ou par G. B. Brown, (J. Neuroscience, 1986, 6, page 2064). 35 A titre d'exemples non limitatifs d'inhibiteurs de canaux sodiques, on peut citer l'Amiloride, la Quinidine, la Quinidine sulfate, l'Apamine, la Cyproheptadine, la Loperamide et la Nacétylprocaïnamide.

Par antagoniste de substance P on entend selon la présente invention, une substance d'origine organique ou minérale capable de produire une inhibition de la fixation réceptorielle de la substance P ou de produire une inhibition de la synthèse et/ou de la libération de la substance P par les fibres nerveuses sensitives. Pour qu'une substance soit reconnue comme antagoniste de substance P, elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente dans l'un au moins des tests suivants: - la substance antagoniste doit avoir une affinité sélective pour les récepteurs NK1 des tachykinines, et/ou - la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération et/ou de la synthèse de la substance P et/ou la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction des muscles lisses induite par l'administration de substance P. A titre d'exemples non limitatifs d'antagonistes de substances P, on peut citer notamment les sels de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés, les eaux thermales et en particulier l'eau thermale du bassin de Vichy et l'eau thermale de La Roche Posay, les sels de la mer morte, les extraits bactériens et en particulier l'extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques décrit dans la demande de brevet EP-0 761 204, préparé de préférence à partir de bactéries appartenant à l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement aux genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix. Par sels de strontium, on entend notamment le nitrate de strontium, le chlorure de strontium, le sulfide de strontium, le carbonate de strontium et le bromure de strontium. De préférence, les sels de strontium sont le nitrate de strontium et le chlorure de strontium hexahydraté. Par sels divalents de zinc, on entend notamment le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le carbonate de zinc et le citrate de zinc. De préférence, le sel divalent de zinc est le sulfate de zinc.

Par sel monovalent de sodium, on entend de préférence le choléate de sodium. Par dérivés hydratés, on entend notamment les composés anti-irritants cités ci-dessus hydratés par une ou plusieurs molécules d'eau. De préférence, les dérivés hydratés sont l'hexahydrate de chlorure de strontium ou l'hexahydrate de bromure de strontium. Par antagoniste de CGRP, on entend selon la présente invention, une substance d'origine organique ou minérale capable de produire une inhibition de la fixation réceptorielle du CGRP ou de produire une inhibition de la synthèse et/ou de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives. Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de CGRP, elle doit avoir une activité pharmacologique antagoniste du CGRP, c'est-à-dire induire une réponse pharmacologique cohérente notamment dans l'un des tests suivants: - la substance antagoniste doit avoir une affinité 20 sélective pour le récepteur au CGRP et/ou - la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives et/ou - la substance antagoniste doit diminuer une inhibition 25 de la contraction du muscle lisse du canal déférent induite par le CGRP. A titre d'exemples non limitatifs d'antagoniste de CGRP, on peut citer un extrait de cellules (de préférence indifférenciées) d'au moins un végétal de la famille des 30 Iridacées, obtenu par culture in vitro. L'Iridacée appartient de préférence à l'un des genres suivants: Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium et Hermodactylus. Par antagoniste de bradykinine, on entend selon la présente invention, une substance susceptible d'inhiber la 35 libération et/ou la synthèse et/ou la fixation réceptorielle de bradykinine. Les antagonistes inhibant la fixation réceptorielle de bradykinine sont des agents spécifiques du récepteur de type 1 (BI) et/ou du type 2 (B2) de la bradykinine. A titre d'exemples non limitatifs d'antagoniste de bradykinine, on peut citer un extrait d'au moins un végétal de la famille des Rosacées, de préférence cultivé in vivo. L'extrait de Rosacée peut appartenir préférentiellement aux genres suivants: Agrimonia, Amygdalus, Armeniaca, Cerasus, Malus, Mespilus, Persica, Pirus, Prunus, Rosa, Rubus. L'agent anti-irritant utilisé selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Par origine naturelle, on entend un agent anti-irritant à l'état pur ou en solution quelle qu'en soit sa concentration dans ladite solution, obtenu par différents procédés à partir d'un élément naturel.

Par origine synthétique, on entend un agent antiirritant à l'état pur ou en solution, quelle qu'en soit sa concentration dans ladite solution, obtenue par synthèse chimique. La concentration en composé anti-irritant utilisée selon 20 l'invention est quant à elle comprise entre 0,01% et 10%, préférentiellement entre 0,1% et 7%. La composition selon l'invention comprend en outre du peroxyde de benzoyle. De préférence, le peroxyde de benzoyle selon l'invention 25 est sous forme dispersée. Le peroxyde de benzoyle utilisable selon l'invention peut aussi bien être utilisé sous forme libre ou bien sous une forme encapsulée par exemple sous forme adsorbée sur, ou absorbée dans tout support poreux. Il peut s'agir par exemple 30 de peroxyde de benzoyle encapsulé dans un système polymérique constitué de microsphères poreuses, comme par exemple des microéponges vendues sous le nom de Microsponges P009A Benzoyle peroxydeTM par la société Cardinal Health. De façon avantageuse, la granulométrie du peroxyde de 35 benzoyle est telle qu'au moins 80% en nombre des particules, et de préférence au moins 90% en nombre des particules, ont un diamètre inférieur à 25 pm et au moins 99% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 100 pm.

La concentration en peroxyde de benzoyle utilisée dans les compositions selon l'invention est comprise entre 0,0001 et 20%, préférentiellement entre 0,025 et 10%, encore plus préférentiellement entre 2,5 et 5%.

La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre au moins un agent propénétrant. La concentration en agents propénétrants utilisés dans les compositions selon l'invention est comprise entre 0,001 et 10 20%. Les propénétrants doivent être généralement non solubilisants des actifs au pourcentage utilisé, ne pas provoquer de réactions exothermiques néfastes pour le peroxyde de benzoyle, aider à la bonne dispersion des actifs et avoir 15 des propriétés anti-mousse. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol, 20 l' éthoxydiglycol. L'agent propénétrant particulièrement préféré est le propylène glycol. La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre au moins un gélifiant pH-indépendant. 25 Par gélifiant pH indépendant, on entend un gélifiant capable de conférer une viscosité suffisante à la composition pour maintenir en suspension à la fois le rétinoïde, l'agent anti-irritant et le peroxyde de benzoyle, et ce même sous l'influence d'une variation de pH due au relargage d'acide 30 benzoïque par le peroxyde de benzoyle. Le gélifiant selon l'invention présente en outre une bonne stabilité physique, c'est-à-dire que l'on n'observe pas de chute de viscosité dans le temps à des températures comprises entre 4 et 40 C, et maintenant une bonne stabilité chimique des actifs, c'est-à- 35 dire qu'on ne constate pas de dégradation des actifs dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. A titre d'exemples non limitatifs de gélifiants ou agents de suspension pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer les carbomères dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 20TM, Carbopol 1382TM, Pemulen TRI, Pemulen TR2 ou de Carbopol ETD2020TM par la société BF Goodrich ; les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura1180TM vendue par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, les carraghénanes, la cellulose et ses dérivés tels que l'hydroxypropylméthylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4 premiumTM par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250TM par la société Aqualon, la famille des silicates d'aluminium et de magnésium tels que le Veegum KTM vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600TM par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société Seppic. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600TM ou le Sepigel 305TM; des carbomères dits non sensibles aux électrolytes tel que le Carbopol 1382TM ; des polysaccharides tel que la gomme de xanthane ; des dérivés cellulose tel que 1'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose ; et des aluminium magnésium silicates seuls ou en mélange. Le gélifiant pH-indépendant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,001 à 15%.

La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre au moins un agent mouillant. Le pouvoir mouillant est la tendance d'un liquide à s'étaler sur une surface.

De préférence, il s'agit d'agents mouillants ayant une HLB (Balance Hydrophile/Lipophile) de 7 à 9, ou bien des agents mouillants non ioniques de type copolymères polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés. Ils doivent être liquides de manière à s'incorporer aisément dans la composition sans qu'il soit nécessaire de la chauffer. Parmi les agents mouillants qui ont pour rôle de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand étalement du liquide, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le Tween 80TM, Glyceryl Monostéarate & POE Stéarate vendu sous le nom Arlacel 165FLTM par la société Uniqema, Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij721TM par la société Uniqema, les synperonics avec notamment le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182TM) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124TM) .

A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182TM) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124TM) . La concentration en agents mouillants utilisés dans les compositions selon l'invention est comprise entre 0,001 et 10%. La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre au moins un émulsionnant. De préférence, l'émulsionnant utilisé est distinct des agents mouillants.

Par émulsionnants, on entend des composés amphiphiles possédant une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions (H/E) en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides. Le pouvoir émulsifiant des émulsionnants non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles. Les émulsionnants peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les émulsionnants non ioniques sont des émulsionnants qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH. Les émulsionnants non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la préparation d'émulsions de type huiledans-eau. Ainsi, le système émulsionnant comprend au moins un émulsionnant non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire présentant une HLB élevée, supérieure à environ 10.

On peut citer, à titre d'exemples d'émulsionnants non ioniques présentant une HLB élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80TM (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60TM (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether (HLB= 15,5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2TM par Cognis (HLB de 15,5). De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques de haute HLB, présentent une HLB comprise entre 10 et 18.

On citera, comme exemples d'émulsionnants non ioniques de basse HLB (lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de Span 60TM par Uniqema), les esters de glycérol (vendu sous le nom de Cutina GMSVPHTM par Cognis) tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMSTM de chez Cognis), le Speziol C18 pharma, Olepal isostéarique vendu par Gattefosse, les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose. De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques présentant de faible HLB, présentent une HLB inférieure à 10.

Les émulsionnants non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant. De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs couples "émulsionnant non ionique de haute HLB" / "émulsionnant non ionique de faible HLB", il pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant au moins un émulsionnant non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10 et au moins un tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10. Le ratio de chacun des deux émulsionnants formant le couple précité est déterminé le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée. A titre d'émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles de type, Glyceryl Stéarate & PEG-100 Stéarate vendu sous le nom Arlacel 165FLTM par la société Uniqema; le PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500TM par Gattefosse, des émulsionnants lipophiles de type esters de sucrose tels que le Glucate SSTM (méthyl glucose sesquistéarate) et Glucamate SSE 20TM (PEG 20 methyl glucose sesquistéarate) vendus par Amerchol, le Polyoxyethylene (21) Stéaryl Ether vendu sous le nom Brij72lTM par la société Uniqema, le Cétéareth 20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2PHTM par Cognis.

Selon l'invention, les concentrations préférées en émulsionnants sont comprises entre 0,001 et 20 De préférence encore la concentration est comprise entre 1 et 15% et de manière préférée entre 3 et 11% en poids par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre au moins un agent chélatant, et/ou au moins un agent conservateur.

Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O- hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA). Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide benzoïque et ses dérivés tels que l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabènes tels que le propylparabène ou le méthylparabène, pris seuls ou en mélanges. A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium, pris seuls ou en mélange. Les compositions de l'invention peuvent en outre notamment comprendre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des neutralisants, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Les concentrations desdits additifs de la composition 35 sont comprises entre de 0,001% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide (notamment compatible avec une présentation de type lingettes imprégnées) ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse huile dans eau (H/E) ou inversement eau dans huile (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème, mousse ou pommade ou de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, sous forme de sprays, ou encore sous forme de dispositifs dermiques tels que des patchs.

Par application topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses.

De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous la forme d'un gel ou d'un gel-crème de consistance semi-liquide du type lait à consistance solide du type crème, obtenus par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E). De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous la forme d'une émulsion, de préférence une 25 émulsion légère sous la forme d'une émulsion (H/E). Par émulsion légère on entend une émulsion contenant une faible proportion de phase grasse, la phase aqueuse restant majoritaire. Par émulsion, on entend un système liquide comportant 30 deux fluides insolubles ou peu solubles l'un dans l'autre, et dans lequel un des fluides se disperse dans l'autre en particules microscopiques. De préférence, les émulsions utilisées comprennent au moins un émulsionnant, une phase hydrophile, de préférence aqueuse, polaire et une phase grasse 35 non polaire. De préférence, elles se présentent sous forme d'émulsions (H/E ou E/H). Pour obtenir cette stabilisation indispensable, on introduit un émulsionnant qui réduit la tension de surface entre les deux phases. Parce qu'elles correspondent aux besoins physiologiques de la peau, et permettent de faire pénétrer uniformément les substances solubles dans l'eau comme celles qui sont solubles dans l'huile, les émulsions ont un rôle important dans les produits dermatologiques et cosmétiques. L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.

La phase grasse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.

Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 , Marcol 152 vendus par la société Esso.

Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile 25 de tournesol.

Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol par la société Laserson. 30 Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 35 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par la 15 société Croda, le caprylique/caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société Hüls / Univar.

Comme huile de silicone volatile ou non volatile, on peut 5 citer des diméthicones comme les produits vendus sous le nom de Dow Corning 200 fluid ou Q7-9120 silicone fluid 20cst, une cyclométhicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. 10 On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides. Pour la composition selon l'invention, les huiles synthétiques et plus particulièrement le Miglyol 812 sont préférés.

La phase hydrophile de l'émulsion selon l'invention est de 20 préférence aqueuse et donc peut comprendre de l'eau. Cette eau peut être notamment une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau d'Avène ou l'eau 25 d'Aix les Bains.

Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 en poids. 30 La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation 35 d'au moins un composé rétinoïde, de peroxyde de benzoyle et d'au moins un composé anti-irritant décrit précédemment, ou d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuses, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses. De préférence, l'invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé rétinoïde, de peroxyde de benzoyle et d'au moins un composé anti-irritant décrit précédemment, ou d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires. En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que décrite précédemment. Un tel procédé comprend une étape de mélange d'au moins un composé rétinoïde tel que défini précédemment, de préférence présent dans un milieu physiologiquement acceptable, avec du peroxyde de benzoyle et avec au moins un composé anti-irritant, lesdits composés rétinoïde et peroxyde de benzoyle étant de préférence sous une forme dispersée dans ladite composition. L'introduction des autres excipients et additifs éventuels se fera en fonction de la nature chimique des composés et de la forme galénique choisie.

La préparation d'une composition selon l'invention se fait en 4 ou 7 étapes selon la forme galénique choisie, les 3 étapes supplémentaires étant effectuées uniquement pour la préparation des formes de types gel-crèmes ou émulsions telle que crèmes, lotions. La préparation d'une composition selon l'invention se fait ainsi selon le procédé suivant: a) On mélange le composé rétinoïde avec au moins un agent chélatant, et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant, optionnellement des émulsionnants hydrophiles et des émollients, dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit composé rétinoïde soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 1 ;b) On mélange le peroxyde de benzoyle avec au moins un agent chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant, optionnellement des émulsionnants hydrophiles et des émollients, dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 2 ; c) on prépare une phase aqueuse comprenant de l'eau, au moins un anti-irritant, optionnellement au moins un gélifiant, et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant et/ou au moins un conservateur; d) optionnellement pour l'obtention d'une émulsion, on mélange au moins des émulsionnants lipophiles, des huiles et/ou des corps gras solides et/ou au moins un antiirritant, avec au moins un conservateur, afin d'obtenir la phase grasse ; e) les deux phases actives obtenues respectivement en a) et b) sont mélangées et introduites dans la phase aqueuse obtenue en c); f) optionnellement, ladite phase grasse obtenue en d) est introduite dans la phase active aqueuse obtenue en e) afin 30 d'obtenir une émulsion ; g) Si nécessaire, un agent de neutralisation du gélifiant est introduit dans l'émulsion obtenue en f) ou dans la phase aqueuse obtenue en e) afin d'obtenir le pH désiré, et le complément en eau est ajouté. 35 Plus précisément, la présente invention a pour objet le procédé de préparation d'une composition selon l'invention sous forme de gel, comprenant les étapes suivantes: a) mélange d'au moins un rétinoïde avec de l'eau et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant et/ou un émulsionnant hydrophile, jusqu'à parfaite dispersion, afin d'obtenir la phase active 1; b) mélange du péroxyde de benzoyle avec de l'eau et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant, jusqu'à parfaite dispersion, afin d'obtenir la phase active 2; c) préparation d'une phase aqueuse comprenant de l'eau, au moins un anti-irritant, au moins un agent gélifiant et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant et/ou au moins un conservateur; d) introduction des phases actives 1 et 2 respectivement obtenues en a) et b) dans la phase aqueuse obtenue en c) et 15 agitation jusqu'à parfaite homogénéisation ; e) Si nécessaire, un agent de neutralisation du gélifiant est introduit dans la phase aqueuse obtenue en d) afin d'obtenir le pH désiré, et le complément en eau est ajouté.

20 Selon un deuxième mode de réalisation, le procédé de préparation des compositions selon l'invention sous forme de gel-crème, comprend successivement les étapes suivantes de : a) mélange d'au moins un rétinoïde avec de l'eau et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un 25 agent mouillant et/ou un émulsionnant hydrophile, jusqu'à parfaite dispersion, afin d'obtenir la phase active 1; b) mélange du péroxyde de benzoyle avec de l'eau et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant, jusqu'à parfaite dispersion, afin d'obtenir 30 la phase active 2; c) préparation d'une phase aqueuse comprenant de l'eau, au moins un anti-irritant et optionnellement au moins un agent gélifiant et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant et/ou au moins un conservateur; 35 d) introduction des phases actives 1 et 2 respectivement obtenues en a) et b) dans la phase aqueuse obtenue en c) et agitation jusqu'à parfaite homogénéisation ; e) mélange d'au moins deux composés lipophiles afin d'obtenir la phase grasse et/ou un anti-irritant s'il n'est pas ajouté en c) ; f) introduction de la phase grasse obtenue en e) dans la phase 5 aqueuse obtenue en d) afin d'obtenir un gel-crème ; g) Si nécessaire, un agent de neutralisation du gélifiant est introduit dans la phase aqueuse obtenue en d) afin d'obtenir le pH désiré, et le complément en eau est ajouté.

10 Selon un troisième mode de réalisation, le procédé de préparation des compositions selon l'invention sous forme d'émulsion, comprend successivement les étapes suivantes de : a) mélange d'au moins un rétinoïde avec de l'eau et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un 15 agent mouillant , au moins un émulsionnant hydrophile jusqu'à parfaite dispersion, afin d'obtenir la phase active 1; b) mélange du péroxyde de benzoyle avec de l'eau et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant, jusqu'à parfaite dispersion, afin d'obtenir 20 la phase active 2; c) préparation d'une phase aqueuse comprenant de l'eau, au moins un anti-irritant et éventuellement un chélatant et/ou un propénétrant et/ou un agent mouillant ; d) introduction des phases actives 1 et 2 respectivement 25 obtenues en a) et b) dans la phase aqueuse obtenue en c) et agitation jusqu'à parfaite homogénéisation ; e) mélange d'au moins un émulsionnant lipophile, avec au moins une huiles et/ou des corps gras solides et/ou un anti-irritant s'il n'est pas ajouté en c), et/ou au moins un conservateur 30 afin d'obtenir la phase grasse ; f) introduction de la phase grasse obtenue en e) dans la phase aqueuse obtenue en d) afin d'obtenir une émulsion.

Les procédés de préparation des compositions selon 35 l'invention sont mentionnés à titre d'exemples, et ne sauraient limiter la portée de la présente invention.

Enfin, un autre objet de l'invention se rapporte au procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau ou de son aspect de surface, dans lequel on applique sur la peau et/ou ses phanères une 5 composition selon l'invention, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, et du peroxyde de benzoyle. un rétinoïde, un anti-irritant, La présente invention va maintenant être illustrée au 10 moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de la présente invention.

Exemple 1 : Formulation de type gel comprenant de l'adapalène 0,1%, du peroxyde de benzoyle 2,5% et un anti- 15 irritant : 20 25 Constituants Adapalène Nitrate de strontium Peroxyde de benzoyle Titriplex III Natrosol 250 HHX Pharm Propylène glycol Synperonic PE/L62 Phénoxyéthanol Eau purifiée Teneur (% m/m) 0,10 5,00 2,50 0,20 2,00 4,00 0,20 1,00 qsp 100 30 Exemple 2 : Formulation de type gel comprenant de l'adapalène 0,1%, du peroxyde de benzoyle 5% et un anti- irritant : 35 Constituants Adapalène Hexahydrate de chlorure Peroxyde de benzoyle Titriplex III Simulgel 600 Teneur (% m/m) 0,10 de strontium 2,00 5,00 0,20 4,00 Propylène glycol 4, 00 Synperonic PE/L62 0,20 Phénoxyéthanol 1,00 Eau purifiée qsp 100 Sodium Hydroxyde 10% m/m qsp pH 5,5 0,5

Exemple 3 : Formulation de type gel comprenant de l'adapalène 0,3%, du peroxyde de benzoyle 2,5% et un anti- irritant : Constituants Teneur (% m/m) Adapalène 0,30 Nitrate de strontium 5,00 Peroxyde de benzoyle 2,50 Titriplex III 0,20 Natrosol 250 HHX Pharm 2,00 Propylène glycol 4,00 Synperonic PE/L62 0,20 Phénoxyéthanol 1,00 Eau purifiée qsp 100

Exemple 4 : Formulation de type gel comprenant de l'adapalène 0,3%, du peroxyde de benzoyle 5% et un antiirritant : Constituants Teneur (% m/m) Adapalène 0,30 Choléate de sodium 0,2 Peroxyde de benzoyle 5,00 Titriplex III 0,20 Natrosol 250 HHX Pharm 2,00 Propylène glycol 4,00 Synperonic PE/L62 0,20 Phénoxyéthanol 1,00 Eau purifiée qsp 100 Exemple 5 : Formulation de type émulsion comprenant de l'adapalène 0,1%, du peroxyde de benzoyle 2,5% et un anti- irritant : Constituants Teneur (% m/m) Peroxyde de benzoyle 2,50 Adapalène 0,10 Sulfate de zinc 0,5 Propylène glycol 2,00 Synperonic PE/L62 0,20 HEDTA 0,10 Nipagin M (facultatif) 0,20 Carbopol ultrez 20 0,15 Veegum K 0,30 Glycérine 3,00 Phénoxyéthanol 1,00 Nipasol M (facultatif) 0,10 Glucate SS 1,00 Glucamate SSE20 5,00 Miglyol 812 N 9,00 Q7-9120 silicone fluid 20 cst 1,00 Eau purifiée qsp 100 Sodium Hydroxyde 10% m/m qsp pH 5,5 0,5 Exemple 6 : Formulation de type émulsion comprenant de l'adapalène 0,3%, du peroxyde de benzoyle 2,5% et un anti-irritant : Constituants Teneur (% m/m) Peroxyde de benzoyle 2,50 Adapalène 0,30 Hexahydrate de chlorure de strontium 4,00 Propylène glycol 2,00 Synperonic PE/L62 0,20 HEDTA 0,10 Nipagin M(facultatif) 0,20 Carbopol ultrez 20 0,15 Veegum K 0,30 5 10 Glycérine Phénoxyéthanol Nipasol M(facultatif) Glucate SS Glucamate SSE20 Miglyol 812 N Q7-9120 silicone fluid 20 cst Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/m Exemple 7 : Formulation de type émulsion comprenant de 3,00 1,00 0,10 1,00 5,00 9,00 1,00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 15 20 25 30 l'adapalène 0,3%, du peroxyde de irritant : Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Choléate de sodium Propylène glycol Synperonic PE/L62 HEDTA Nipagin M(facultatif) Carbopol ultrez 20 Veegum K Glycérine Phénoxyéthanol Nipasol M(facultatif) Glucate SS Glucamate SSE20 Miglyol 812 N Q7-9120 silicone fluid 20 cst Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/m benzoyle 5% et un anti- Teneur (% m/m) 5,00 0,30 2,5 2,00 0,20 0,10 0,20 0,15 0,30 3,00 1,00 0,10 1,00 5,00 9,00 1,00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 35 Exemple 8: Formulation de type gel comprenant de l'adapalène 0,3%, du peroxyde de irritant : benzoyle 2,5% et un antiConstituants Adapalène Sulfate de zinc Peroxyde de benzoyle Titriplex III Natrosol 250 HHX Pharm Propylène glycol Synperonic PE/L62 Phénoxyéthanol Eau purifiée Teneur (% m/m) 0,30 0,20 2,50 0,20 2,00 4,00 0,20 1,00 qsp 100 Exemple 9 : Formulation de type émulsion comprenant de 15 l'adapalène 0,1%, du peroxyde de benzoyle 2,5% et un antiirritant : 20 25 30 35 Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Allantoïne Propylène glycol Synperonic PE/L62 HEDTA Nipagin M (facultatif) Carbopol ultrez 20 Veegum K Glycérine Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Glucate SS Glucamate SSE20 Miglyol 812 N Q7-9120 silicone fluid 20 cst Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/m Teneur (% m/m) 2,50 0,10 0,2 2,00 0,20 0,10 0,20 0,15 0,30 3,00 1,00 0,10 1,00 5,00 9,00 1,00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5

Exemple 10 : Formulation de type émulsion comprenant de 10 15 20 l'adapalène 0,1%, du peroxyde de irritant : Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène EDTA Propylène glycol Synperonic PE/L62 HEDTA Nipagin M (facultatif) Carbopol ultrez 20 Veegum K Glycérine Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Glucate SS Glucamate SSE20 Miglyol 812 N Q7-9120 silicone fluid 20 cst Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/mbenzoyle 5% et un anti-Teneur (% m/m) 5,00 0,10 2,00 2,00 0,20 0,10 0,20 0,15 0,30 3,00 1, 00 0,10 1,00 5,00 9,00 1,00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 25 Exemple 11 : Formulation de type émulsion comprenant de l'adapalène 0,3%, du peroxyde de irritant : benzoyle 2,5% et un anti- 30 35 Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Choléate de sodium Propylène glycol Synperonic PE/L62 HEDTA Nipagin M (facultatif) Carbopol ultrez 20 Veegum K Teneur (% m/m) 2,50 0,30 2,50 2,00 0,20 0,10 0,20 0,15 0,30 510 Glycérine Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Glucate SS Glucamate SSE20 Miglyol 812 N Q7-9120 silicone fluid 20 cst Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/m Exemple 12 : Formulation de type émulsion comprenant de 3,00 1,00 0,10 1,00 5,00 9,00 1,00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 15 20 25 30 l'adapalène 0,1%, du peroxyde de irritant : Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Nitrate de strontium Propylène glycol Synperonic PE/L44 HEDTA Nipagin M (facultatif) Carbopol ETD2020 Alcool stéarylique Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Téfose 1500 Miglyol 812 N Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/mbenzoyle 2,5% et un anti- Teneur (% m/m) 2,50 0,10 5,00 4,00 0,20 0,10 0,20 0,20 1,00 1,00 0,10 5,00 7,00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 Exemple 13 : Formulation de type émulsion comprenant de l'adapalène 0,1%, du peroxyde de irritant : benzoyle 2,5% et un anti- Teneur (% m/m) 2,50 0,10 Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène 35 10 15 Allantoïne Propylène glycol Synperonic PE/L44 HEDTA Nipagin M (facultatif) Glycérine Carbopol 1382 Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Eumulgin B2 Speziol C18 Crodamol DA Arlacel 165 FL Mirasil CM5 Simulgel 600 Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/m 0.20 4,000,20 0,10 0,20 7.00 0.15 1,00 0,10 3.00 2.00 7.00 3.00 6.00 1.00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 Exemple 14 : Formulation de type gel-crème comprenant de 20 l'adapalène 0,1%, du peroxyde de benzoyle 5% et un antiirritant : 25 30 35 Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Sulfate de zinc Propylène glycol Synperonic PE/L44 HEDTA Nipagin M (facultatif) Glycérine Xantural 180 Pemulen TRI Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Miglyol 812 Tween 80V Eau purifiée Teneur (% m/m) 5,00 0,10 0.50 5,00 0,20 0,10 0,20 5.00 0.10 0.35 1,00 0,10 7.00 1.00 qsp 100

Sodium Hydroxyde 10% m/m qsp pH 5,5 0,5 Exemple 15 : Formulation de type gel-crème comprenant de l'adapalène 0,1%, du peroxyde de benzoyle 2,5% et un anti- irritant : 15 20 Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Choléate de sodium Propylène glycol Synperonic PE/L44 HEDTA Nipagin M (facultatif) Glycérine Carbopol 1382 Pemulen TRI Phénoxyéthanol Nipasol M (facultatif) Miglyol 812 Tween 80V Eau purifiée Sodium Hydroxyde 10% m/m Teneur (% m/m) 2,50 0,10 2,50 7,00 0,20 0,10 0,20 5.00 0.20 0.30 1,00 0,10 7.00 1.00 qsp 100 qsp pH 5,5 0,5 25 Exemple 16 : Formulation de type gel-crème comprenant de l'adapalène 0,3%, du peroxyde de benzoyle 5% et un anti- irritant : 30 35 Constituants Peroxyde de benzoyle Adapalène Nitrate de strontium Propylène glycol Synperonic PE/L44 HEDTA Nipagin M (facultatif) Glycérine Simulgel 600 Teneur (% m/m) 5,00 0,30 5,00 7,00 0,20 0,10 0,20 5.00 3,00 Phénoxyéthanol 1,00 Nipasol M (facultatif) 0,10 Miglyol 812 7.00 Eau purifiée qsp 100 Sodium Hydroxyde 10% m/m qsp pH 5,5 0,5

Claims (21)

REVENDICATIONS

1. Composition comprenant, dans un milieu 5 physiologiquement acceptable : - au moins un composé rétinoïde choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans, l'isotrétinoïne, le motrétinide, et les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : 10 O où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de 15 carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non, - du peroxyde de benzoyle, et - au moins un composé anti-irritant choisi parmi les agents bloqueurs de canaux sodiques, les sels de strontium, les sels 20 divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés, l'extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques préparé à partir de bactéries appartenant à l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement aux genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix, les 25 antagonistes du CGRP, et les antagonistes de la bradykinine, l'allantoïne, l'EDTA, à l'exception d'un gel comprenant au moins un rétinoïde, du péroxyde de benzoyle et au moins un anti-irritant choisi parmi l'allantoïne et l'EDTA. OH (I)

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical alkyle est le radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle ; le radical alkoxy est le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy ou décyloxy ; et le radical cycloaliphatique est le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle.

3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé rétinoïde est choisi parmi l'adapalène, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2- naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphényl]-2-naphtoïque.

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé rétinoïde est l'adapalène.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,001% et 10%, préférentiellement entre 0,01% et 5%, de préférence entre 0,01% et 1% plus préférentiellement, entre 0,01% et 0,5% et préférentiellement entre 0,1% et 0,3% en poids du poids total de la composition.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1%.

7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,3%.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anti-irritant est choisi parmi le nitrate de strontium, le chlorure de strontium, le chlorure de strontium hexahydraté, le sulfide de strontium, le carbonate de strontium, le bromurede strontium, le bromure de strontium hexahydraté, le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le carbonate de zinc, le citrate de zinc, le choléate de sodium, les extraits de cellules indifférenciées d'au moins un végétal de la famille des Iridacées et les extraits d'au moins un végétal de la famille des Rosacées, l'allantoïne, l'EDTA.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en composé anti-irritant est comprise entre 0,01% et 10%, préférentiellement entre 0,1% et 7%.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le peroxyde de 15 benzoyle est sous forme dispersée.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le peroxyde de benzoyle est sous forme encapsulée ou libre. 20

12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,0001 et 20% de peroxyde de benzoyle, préférentiellement entre 0,025 et 10%, encore plus 25 préférentiellement entre 2,5 et 5%.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une application topique. 30

14. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou 35 lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou 35solide du type crème, gel, gel-crème, mousse ou pommade ou de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, sous forme de sprays, ou encore sous forme de dispositifs dermiques tel que patchs.

15. Composition selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel, d'un gel-crème ou d'une émulsion.

16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament.

17. Utilisation d'au moins un composé rétinoïde, de 15 peroxyde de benzoyle et d'au moins un composé anti-irritant selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la 20 prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuses, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les 25 acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses, ledit médicament étant distinct d'un gel comprenant au moins un rétinoïde, du peroxyde de benzoyle et au moins un antiirritant choisi parmi l'allantoïne et l'EDTA. 30

18. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les acnés vulgaires.

19. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour le traitement10des peaux à tendance acnéique ou pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.

20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mélange d'au moins un composé rétinoïde avec du peroxyde de benzoyle et avec au moins un composé antiirritant.

21. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau ou de son aspect de surface, dans lequel on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition selon l'une des revendications 1 à 15.15