WO2006003299A1 - Gel dépigmentant hydroalcoolique comprenant du méquinol et de l'adapalène - Google Patents

Gel dépigmentant hydroalcoolique comprenant du méquinol et de l'adapalène Download PDF

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mequinol
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Leslie Zanutto
Sandrine Orsoni
Laurent Fredon
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Galderma Research & Development, S.N.C.
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    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Definitions

  • Hydroalcoholic depigmenting gel comprising Mequinol and Padapalene
  • the invention relates to a depigmenting composition for cosmetic or pharmaceutical application comprising, in a physiologically acceptable medium, mequinol (4-hydoxyanisole), adapalene (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl) Naphthhanoic), especially in dispersed form, in the form of a hydroalcoholic gel or cream-gel.
  • phenolic derivatives such as mequinol and its derivatives remain for decades among the most effective assets.
  • the phenol derivatives are known for their sensitivity to oxidation and heat resulting in rapid browning of the formulations, sometimes up to their phase shift.
  • adapalene is very slightly soluble in water, it is necessary to disperse it in the form composition and thus the possible sedimentation of this active product is the major problem encountered when it must be included in a formulation.
  • the difficulty lies in obtaining a formulation both sufficiently fluid, having a certain viscosity to keep the product in suspension and not flow, and containing adapalene in suspension.
  • the suspension of adapalene is successful thanks to the gel or gel-hydroalcoholic form and the use of carbomer gels and wetting surfactants to overcome sedimentation problems.
  • sulphite salts are conventionally used to reduce the problem of browning formulations. However, they can alter the viscosity of the electrolyte sensitive formulations.
  • the sulphite salts are known to break the carbomer gels, which results in a drop in the viscosity of the gelling agents and, as a result, sedimentation of the active agents.
  • a topical pharmaceutical composition containing mequinol and adapalene whose formulation is physically stable (without phase separation and without a significant drop in viscosity) and chemically (without modifying the stability of the active ingredients. ) and which optimizes the penetration of adapalene and mequinol into the skin.
  • the gel or gel-hydroalcoholic cream by its composition and in particular by the presence of 2 to 10% alcohol, guarantees both the stability of the composition and its components and the safety of that -this.
  • the stability monitoring of the formulations presented in the examples below shows that the combination of the active compounds with the sulphite salts and in particular sodium metabisulfite and sodium sulphite, EDTA and alcohol (ethanol ) significantly decreases the browning of the mequinol.
  • sulphite salts and in particular sodium metabisulfite and sodium sulphite, EDTA and alcohol (ethanol ) significantly decreases the browning of the mequinol.
  • EDTA sodium metabisulfite and sodium sulphite
  • alcohol ethanol
  • the gelling agent (s) chosen, alone or in combination, must have the following properties:
  • the stability of the active phase of the compositions according to the invention explains in particular the effectiveness of the product.
  • the Applicant has also developed a method of manufacturing the composition according to the invention.
  • the invention therefore relates to a depigmenting composition
  • a depigmenting composition comprising, in a physiologically acceptable medium, mequinol and adapalene, characterized in that it is a gel or a hydroalcoholic cream gel.
  • Physiologically acceptable medium means a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • depigmenting composition any composition comprising at least one active agent having a depigmenting activity of the skin. This activity reduces the already existing pigmentation of the skin.
  • hydroalcoholic gel is meant an aqueous gel containing alcohol, water and at least one gelling agent.
  • hydroalcoholic gel-cream an aqueous gel containing an aqueous phase, a small proportion (from 0 to 20% and preferably 10%) of fatty phase, and alcohol, said aqueous phase containing a gelling agent that can form a network trapping oily droplets and keeping them in suspension.
  • the gel-cream hydroalcoholic is a formulation that combines the benefits of a gel (ease of application, quick release of the asset, freshness on application) to those of a cream (comfort of the skin due to the low proportion of fat phase, no dry skin).
  • composition according to the invention preferably contains from 2 to 10% of alcohol and preferably 5%.
  • alcohols mention may be made, without limitation, of ethanol, isopropanol and butanol. Ethanol is particularly preferred.
  • composition according to the invention also comprises a chelating agent, a wetting surfactant and one or more gelling agents.
  • the composition according to the invention also contains one or more of the following ingredients: a) a carbomer; b) one or more other gelling agents; c) an antioxidant; d) an oily phase; e) a humectant / emollient agent; f) an anti-irritant agent; g) a pH neutralizing agent; h) a preservative.
  • the hydroalcoholic gel or cream-gel according to the present invention comprises a carbomer and one or more other gelling agents or said carbomer and one or more other carbomers; Indeed, as mentioned above, these compounds provide a viscosity suitable for the composition, while maintaining the adapalene in suspension.
  • carbomer 1382 sold under the name Carbopol 1382 by the company BF Goodrich or acrylate / C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer, sold under the name of Pemulen TR1 by the company BF Goodrich, xanthan gum such as Keltrol T sold by Kelco, carbopol 980, carbopol 981, carbopol Ultrez 10, carbopol EDT 2020, carbopol 974, hydroxypropylcellulose such as that the product sold under the name of Natrosol HHX 250 by the company Aqualon, and Acrylamide / Sodium Acryloyldimethyltaurate Copolymer and Isohexadecane and polysorbate 80 sold under the name Simulgel 600 by the company Seppic.
  • carbomer 1382 sold under the name Carbopol 1382 by the company BF Goodrich or acrylate / C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer, sold under the name of Pemulen TR1 by the company BF
  • gelling agents mention may preferably be made of the combination of carbomer / acrylate / C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer with xanthan gum and hydroxyethyl cellulose or the carbomer 1382 combination with xanthan gum and carbomer 981.
  • antioxidants mention may be made, by way of non-limiting examples, of ascorbic acid and its salts, tocopherols and sulphite salts, such as sodium metabisulphite and sodium sulphite.
  • the oily phase of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • paraffin oils of different viscosities such as Primol 352, Marcol 82, Marcol 152 sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • animal oil there may be mentioned lanolin, squalene, fish oil, mink oil.
  • esters such as cetearyl isononanoate, such as the product sold under the name Cetiol SN by Cognis France, diisopropyl adipate, such as the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate.
  • isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company HuIs / Lambert River.
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclomethicone such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid by Dow Corning or the product sold under the name Mirasil CM5 by SACI-CFPA.
  • solid fatty substances such as natural or synthetic waxes.
  • those skilled in the art will adapt the heating temperature of the preparation depending on the presence or absence of these solids.
  • paraffin oils and more particularly Marcol 152 are preferred.
  • the composition according to the invention advantageously comprises one or more wetting surfactants in concentrations of 0.01 to 10% and preferably of 0.1 to 5%.
  • they are surfactants having a HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) of 7 to 9, or else nonionic surfactants of the polyoxyethylenated and / or polyoxypropylenated copolymer type.
  • the compounds of the Poloxamers family and more particularly Poloxamer 124 and Poloxamer 182.
  • the most preferred wetting surfactant is Poloxamer 124.
  • chelating agents include ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), calcium disodium edetate, sodium edetate, disodium edetate and preferentially disodium edetate and EDTA.
  • the composition may furthermore comprise additives conventionally used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as a neutralizing agent, a humectant and / or co-solvent, an emollient, a soothing agent, a preservative, a pH-correcting agent. or their mixtures.
  • additives may be present in the composition in a proportion of 0.001 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • humectants / emollients examples include glycerin, sorbitol, propylene glycol.
  • Anti-irritants and / or “soothing” agents may also be added in the formulations, such as strontium nitrate, shea butter, the potassium salt of 18 beta-glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizate acid, tea tree oil, enoxolone, alpha-tocopherol acetate, allantoin, talc.
  • Examples of a pH-neutralizing agent to obtain an adequate pH are an amino base such as triethanolamine, diethanolamine, tromethamine, tromethamol or other bases such as sodium hydroxide.
  • Examples of preservatives include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinyl urea, parabens, or mixtures thereof.
  • composition according to the invention advantageously contains no preservative.
  • the active agents according to the invention are mequinol (4-hydroxyanisol) and its precursors and / or derivatives and adapalene (6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthhanoic acid. ) in particular in dispersed form, and its precursors and / or derivatives to which it is possible to add other agents as explained above.
  • dispersed form is meant the distribution of a solid of variable particle size in a liquid medium.
  • the amount of active agents in the composition according to the invention will depend on the combination chosen and therefore particularly the quality of the desired treatment.
  • the amount of adapalene is between 0.0001 and 20%, preferably between 0.001 and 10%.
  • composition of the gel or gel-hydroalcoholic cream type according to the invention offers good skin tolerance. Its spread is advantageously easier than a viscous emulsion and leaves a pleasant feeling of freshness.
  • the invention is a depigmenting hydroalcoholic gel or cream-gel comprising one or more of the following ingredients: from 0.01 to 5% of mequinol;
  • a preferred composition according to the invention comprises: - 2% mequinol; - 0.10 to 2% of adapalene;
  • a particularly preferred composition according to the invention comprises: 2% mequinol; 0.10% of adapalene;
  • the present invention also relates to a composition defined as above and containing a chemical or physical sunscreen.
  • sunscreens is meant a chemical or physical sunscreen and their mixtures, non-limiting examples that may be mentioned are physical sunscreens such as titanium dioxide, zinc oxide and chemical sunscreens such as octocrylene, ethylhexyl methoxycinnamate, octyl salicylate, avobenzone, oxybenzone, ecamsule, drometrizole trisiloxane.
  • Each sunscreen may be added at a concentration ranging from 0.001% to 20% by weight relative to the total weight of the composition and preferably from 0.001% to 5%.
  • the present invention also relates to the composition as described above as a medicament.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of a hydroalcoholic gel or gel-cream composition comprising in succession the following steps: a) preparing a form phase with water and stirring Rayneri, then pouring the chelant and stir until dissolved; b) heating the mixture of step a) at 60 ° C.
  • the check of the native pH of the mixture is made and its possible correction is carried out with a solution of a neutralizing agent.
  • the incorporation of the optional additives may be done according to their chemical nature during one of the steps of the preparation process described above.
  • a humectant and / or an anti-irritant may optionally be added in step a) at the same time as the chelant.
  • a fatty phase obtained by mixing an oil, a surfactant and a preservative heated in a water bath at 60 ° C. is introduced into the form phase obtained at the end of step b).
  • Form phase refers to the mixing of a group of ingredients introduced together in a single phase.
  • active phase is meant a form phase containing one or more assets.
  • the invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the manufacture of a pharmaceutical preparation intended for the treatment and / or prevention of dermatological disorders related to disorders of pigmentation.
  • compositions of the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of dermatological disorders related to disorders of pigmentation such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion, burning, scarring, dermatitis, contact allergy, nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesions.
  • disorders of pigmentation such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion, burning, scarring, dermatitis, contact allergy, nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesions.
  • compositions according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular for preventing and / or for combating the effects harmful to the sun and / or against photo-induced or chronological aging of the skin and integuments.
  • compositions according to the invention also find application in body and hair hygiene.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for embellishing the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a gel is applied to the skin and / or its integuments. or a hydroalcoholic gel-cream according to the invention comprising mequinol and adapalene, and optionally a sunscreen.
  • the gel formulation is prepared according to the following method:
  • the physical stability of the gel formulation according to Example 1 is measured for 3 months at room temperature (RT), at 4 0 C to 40 0 C and 55 0 C:
  • the correct indication means that the characteristics of the composition measured at 1, 2 or 3 months are consistent with those obtained at TO.
  • the chemical stability of the gel formulation according to Example 1 is measured by HPLC over 3 months at RT and at 40 ° C.
  • the gel-cream formulation is prepared according to the following method:
  • aqueous form phase In the receiving beaker introduce the majority water and place under agitation
  • auxiliary beaker weigh the mineral oil, the surfactant and the preservative. Heat in a water bath at 60 ° C. Then incorporate in the aqueous phase a) with sufficient Rayneri stirring. Allow the emulsion to come to room temperature.
  • the chemical stability of the gel-cream formulation according to Example 3 is measured by HPLC for 3 months at ambient temperature (RT) and at 40 ° C.
  • flow threshold (tau ⁇ ) is meant the force required (minimum shear stress) to overcome Van der Waals cohesive forces and cause flow.
  • the flow threshold is equivalent to the value found at 4 s-1.
  • Example 5 Other gel-cream formulation
  • Example 6 Physical and Chemical Stability of the Gel-Cream Formulation According to Example 5
  • the chemical stability of the gel-cream formulation according to Example 5 is measured by HPLC for 2 months at ambient temperature (RT) and at 40 ° C.
  • Example 7 Other formulation qel-cream
  • the chemical stability of the gel-cream formulation according to Example 7 is measured by HPLC for 1 month at ambient temperature (RT) and at 40 ° C.
  • This composition is physically and chemically stable at all temperatures.
  • Carbomer (Carbopol 981 NF) 0.20
  • Example 10 Stability of the gel-cream formulation according to Example 9
  • the physical stability of the gel-cream formulation according to Example 9 is measured for 3 months at room temperature (RT), at 45 ° C. and at 55 ° C.
  • This composition is physically stable (pH, viscosity) at all temperatures for 3 months.
  • the gel-cream formulation is prepared according to the method described in Example 3.
  • the sunscreens are introduced during step b).
  • EXAMPLE 12 Measurement of the Depigmenting Activity of the Adapalene and Mequinol Combination in the SKH2 Mouse
  • the purpose of the present study is to evaluate the depigmenting activity of a composition comprising either (i) 2% mequinol, (ii) 0.1% adapalene or (iii) the combination of the two (composition according to the invention) on the skin of the SKH2 mouse tail after 4 weeks of topical application. Both gel and gel-cream formulations are also compared.
  • the topical application of the two formulations (20 .mu.l) is carried out on the tail of the SKH2 mice divided into two groups (female mice and approximately 9 weeks old) at the rate of one application per day for 5 days during 4 weeks.
  • the assessment is made by different clinical observations: once a week, the pigmentation is evaluated with a score on a scale of 0 to 4.
  • the distribution of the scores is as follows: 0: natural pigmentation
  • FIG. 1 represents the kinetics of skin depigmentation scores of mice as a function of the treatment time for the two formulations with:
  • FIG. 2 represents the comparative depigmentation scores of the two formulations with:
  • 2% mequinol has a significant depigmenting effect, which is increased when 0.1% of adapalene is applied in combination.
  • Adapalene alone at 0.1% has no depigmenting effect since the graph gives a score equal to 0 for the gel formulation and the gel-cream formulation. The same equal score is 0 is also recorded for controls (untreated mice and placebo-treated mice).
  • the depigmenting effect is faster and more intense with the gel-cream formulation and in particular in the case of the combination of Mequinol with Adapalene.
  • formulations according to the examples of 1, 3, 5, 7 and 9 can be applied 1 or 2 times per day until total depigmentation for the treatment of lentigines, chloasma or melasma.

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Abstract

L'invention se rapporte à une composition dépigmentante pour application cosmétique ou pharmaceutique comprenant du mequinol, de I'adapalène, et éventuellement un filtre solaire, sous la forme d'un gel ou d'un gel-crème hydroalcoolique, à son procédé de préparation et à son utilisation en cosmétique et en dermatologie.

Description

Gel dépigmentant hydroalcoolique comprenant du méquinol et de Padapalène
L'invention se rapporte à une composition dépigmentante pour application cosmétique ou pharmaceutique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable du méquinol (4-hydoxyanisol), de l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényI]-2- naphthanoique) notamment sous forme dispersée, sous la forme d'un gel ou gel-crème hydroalcoolique.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques tels que le méquinol et ses dérivés restent depuis des décennies parmi les actifs les plus efficaces.
Cependant, les dérivés phénoliques sont connus pour leur sensibilité à l'oxydation et à la chaleur entraînant un brunissement rapide des formulations, pouvant parfois aller jusqu'à leur déphasage.
Par ailleurs, l'adapalène étant très peu soluble dans l'eau, il est nécessaire de le disperser dans la composition formulaire et donc la sédimentation possible de ce produit actif est le problème majeur rencontré lorsqu'il doit être inclus dans une formulation. Ainsi, la difficulté réside dans le fait d'obtenir une formulation à la fois suffisamment fluide, ayant une certaine viscosité pour maintenir le produit en suspension et ne pas couler, et contenant de l'adapalène en suspension.
Dans la présente invention, la mise en suspension de l'adapalène est réussie grâce à la forme gel ou gel-crème hydroalcoolique et à l'emploi de gels de carbomer et de tensio- actifs mouillants afin de palier aux problèmes de sédimentation.
Dans l'art antérieur, les sels de sulfites sont classiquement utilisés pour diminuer le problème de brunissement des formulations. Cependant, ils peuvent altérer la viscosité des formulations sensibles aux électrolytes.
Notamment, les sels de sulfites sont connus pour casser les gels de carbomer, ce qui se traduit par une chute du pouvoir viscosant des gélifiants et par la même entraîne une sédimentation des actifs. II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique topique contenant du mequinol et de l'adapalène, dont la formulation est stable physiquement (sans séparation de phase et sans chute significative de viscosité) et chimiquement (sans modification de la stabilité des actifs) et qui optimise la pénétration de l'adapalène et du mequinol dans la peau.
La Demanderesse a mis en évidence de manière surprenante qu'une formulation sous forme de gel ou gel-crème hydroalcoolique contenant les excipients tels que décrits dans la présente demande, donne de bons résultats de stabilité physique et chimique des composés actifs. Il offre en outre un excellent compromis entre stabilité, notamment à la température et à l'oxydation, efficacité, innocuité et cosméticité.
En effet, le gel ou le gel-crème hydroalcoolique, de par sa composition et notamment par la présence de 2 à 10% d'alcool, garantit à la fois la stabilité de la composition et de ses composants ainsi que l'innocuité de celle-ci.
De plus, le suivi de stabilité des formulations présentées dans les exemples ci- après montre que l'association des composés actifs avec les sels de sulfite et notamment le métabisulfite de sodium et le sulfite de sodium, l'EDTA et l'alcool (éthanol) diminue considérablement le brunissement du mequinol. En absence des sulfites, on observe un brunissement à 55°C dès 1 mois de stabilité et en l'absence de l'ensemble des composés cités ci-dessus, le brunissement intervient en quelques jours à 55°C.
La solution au problème de la chute du pouvoir viscosant des carbomers, affecté par les sels de sulfite, pour mettre l'adapalène en suspension, réside dans le fait d'ajouter aux formulations d'autres agents gélifiants.
Le ou les gélifiant(s) choisi(s), seuls ou en association, doivent avoir les propriétés suivantes :
- gélifier une phase aqueuse, afin de former un gel aqueux suffisamment rigide pour que le produit final ne s'écoule pas lors du renversement du récipient ; - apporter une viscosité suffisamment importante pour permettre de maintenir en suspension l'adapalène ;
- être peu sensible aux électrolytes, c'est-à-dire ne pas perdre leur propriété de gélification en présence d'électrolytes ; - ne pas se déstructurer ni dans le temps, ni aux différentes températures de stockage (40C - température ambiante (Ta) - 400C).
Les formulations présentées dans les exemples ci-après montrent que la dispersion de l'adapalène est aisée et reste homogène dans le temps, aidée par le réseau formé par les agents gélifiants et par l'ajout d'un tensioactif mouillant.
Notamment, la stabilité de la phase active des compositions selon l'invention explique en particulier l'efficacité du produit.
La demanderesse a également mis en évidence que l'action dépigmentante du mequinol est augmentée de manière synergique par la présence de l'adapalène dans la composition. En effet, les résultats présentés dans les exemples montrent que l'association donne avantageusement un effet dépigmentant plus rapide et plus efficace.
La demanderesse a également mis au point un procédé de fabrication de la composition selon l'invention.
L'invention se rapporte donc à une composition dépigmentante comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du mequinol et de l'adapalène, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un gel ou un gel crème hydroalcoolique.
On entend par milieu physiologiquement acceptable, un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Par composition dépigmentante, on entend toute composition comprenant au moins un agent actif ayant une activité dépigmentante de la peau. Cette activité permet de diminuer la pigmentation déjà existante de la peau. Par gel hydroalcoolique, on entend un gel aqueux contenant de l'alcool, de l'eau et au moins un agent gélifiant.
Par gel-crème hydroalcoolique, on entend un gel aqueux contenant une phase aqueuse, une faible proportion (de 0 à 20 % et de préférence 10 %) de phase grasse, et de l'alcool, ladite phase aqueuse contenant un agent gélifiant pouvant former un réseau piégeant les gouttelettes huileuses et les maintenant en suspension.
Le gel-crème hydroalcoolique est une formulation qui allie les avantages d'un gel (facilité d'application, libération rapide de l'actif, fraîcheur à l'application) à ceux d'une crème (confort de la peau dû à la faible proportion de phase grasse, pas de sécheresse cutanée).
La composition selon l'invention contient préférentiellement de 2 à 10% d'alcool et de manière préférée 5 %.
Parmi les alcools, on peut citer à titre non limitatif, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol. L'éthanol étant particulièrement préféré.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend également un chélatant, un agent tensioactif mouillant et un ou plusieurs agents gélifiants.
La composition selon l'invention contient également un ou plusieurs des ingrédients suivants : a) un carbomer ; b) un ou plusieurs autres agents gélifiants ; c) un agent antioxydant ; d) une phase huileuse ; e) un agent humectant/émollient ; f) un agent anti-irritant ; g) un agent neutralisant du pH ; h) un agent conservateur. De préférence, le gel ou gel-crème hydroalcoolique selon la présente invention comprend un carbomer et un ou plusieurs autres agents gélifiants ou ledit carbomer et un ou plusieurs autres carbomers; En effet, comme mentionné plus haut, ces composés assurent une viscosité convenable à la composition, tout en maintenant l'adapalène en suspension.
Parmi les carbomers et autres gélifiants possibles, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, le carbomer 1382 vendu sous le nom de Carbopol 1382 par la société BF Goodrich ou l'acrylate/C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer, vendu sous le nom de Pemulen TR1 par la société BF Goodrich, la gomme de xanthane telle que le Keltrol T vendu par la société Kelco, le carbopol 980, le carbopol 981 , le carbopol Ultrez 10, le carbopol EDT 2020, le carbopol 974, l'hydroxypropylcellulose tel que le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, et le l'Acrylamide/Sodium Acryloyldimethyltaurate Copolymer and Isohexadecane and polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600 par la société Seppic.
Parmi les agents gélifiants, on peut citer de manière préférée l'association du carbomer/ acrylate/C10-C30 alkyl acrylate crosspolymer avec Ia gomme xanthane et Phydroxyethylceliulose ou encore l'association carbomer 1382 avec la gomme xanthane et le carbomer 981.
Parmi les agents antioxydants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, l'acide ascorbique et ses sels, les tocophérols et les sels de sulfites tels que le métabisulfite de sodium, le sulfite de sodium.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société HuIs / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
Pour la composition dépigmentante de type gel-crème hydoalcoolique selon l'invention, les huiles de paraffine et plus particulièrement le Marcol 152 sont préférées.
Pour une meilleure dispersion de l'adapalène, la composition selon l'invention comprend avantageusement un ou plusieurs agents tensioactifs mouillants dans des concentrations de 0,01 à 10% et préférentiellement de 0,1 à 5 %. De préférence, il s'agit de tensioactifs ayant une HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 à 9, ou bien des tensioactifs non ioniques de type copolymères polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés.
Parmi les tensio-actifs mouillants, on peut citer de manière non limitative, les composés de la famille des Poloxamers et plus particulièrement le Poloxamer 124 et le Poloxamer 182.
L'agent tensioactif mouillant particulièrement préféré est le Poloxamer 124. On peut citer comme exemple d'agent chélatant, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), l'edetate calcium disodium, l'edetate de sodium, le disodium edetate et préférentiellement le disodium edetate et l'EDTA. La composition peut comprendre en outre des additifs usuellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel qu'un agent neutralisant, un agent humectant et/ou co-solvant, un agent émollient, un agent apaisant, un conservateur, un agent correcteur de pH ou leurs mélanges.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents humectants/émollients la glycérine, le sorbitol, le propylène glycol.
On peut citer comme co-solvant le macrogol 400.
Des anti-irritants et/ou agents « apaisants » peuvent également être ajoutés dans les formulations, tels que le strontium nitrate, le beurre de karité, le sel de potassium de l'acide 18 beta-glycyrrhetinique, l'acide dipotassium glycyrrhizate, le tea tree oil, l'enoxolone , l'alpha-tocopherol acétate, l'allantoine, le talc.
On peut citer comme exemples d'agent neutralisant du pH pour obtenir un pH adéquat, une base aminée telle que la triéthanolamine, la diéthanolamine, la trométhamine, le trométhamol ou bien d'autres bases telle que l'hydroxyde de sodium On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
Cependant, la composition préférée selon l'invention ne contient avantageusement aucun conservateur.
Les agents actifs selon l'invention sont le méquinol (4-hydroxyanisol) ainsi que ses précurseurs et/ou dérivés et l'adapalene (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- méthoxyphényl]-2-naphthanoique) notamment sous forme dispersée, ainsi que ses précurseurs et/ou dérivés auxquels il est possible d'adjoindre d'autres agents comme cela est explicité précédemment. Par forme dispersée, on entend la répartition d'un solide de granulométrie variable dans un milieu liquide.
Bien entendu, la quantité des agents actifs dans la composition selon l'invention dépendra de l'association choisie et donc particulièrement de la qualité du traitement désiré. De préférence, la quantité d'adapalène est comprise entre 0.0001 et 20%, préférentiellement entre 0.001 et 10%.
La composition de type gel ou gel-crème hydroalcoolique selon l'invention offre une bonne tolérance cutanée. Son étalement est avantageusement plus aisé qu'une émulsion visqueuse et laisse une sensation de fraîcheur agréable.
Plus particulièrement, l'invention est un gel ou un gel-crème hydroalcoolique à visée dépigmentante comprenant un ou plusieurs des ingrédients suivants : - de 0,01 à 5 % de méquinol ;
- de 0,10 à 2 % d'adapalène ; - de 2 à 10 % d'éthanol ;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0 à 1 % d'un agent antioxydant ; - de 0,01 à 20 % de chélatant ;
- de 0 à 20 % d'une phase huileuse.
Une composition préférée selon l'invention comprend : - 2 % de mequinol ; - 0,10 à 2 % d'adapalène ;
- 5 % d'éthanol ;
- de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ; - de 0,1 à 0,5 % d'un agent antioxydant ;
- 0,10 % EDTA ;
- de 0 à 15 % d'une phase huileuse.
Une composition particulièrement préférée selon l'invention comprend : - 2 % de mequinol ; - 0,10 % d'adapalène ;
- 5 % d'éthanol ;
- 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- 0,1 à 0,4 % d'un agent antioxydant et préférentiellement de sels de sulfites ; - 0,10 % de EDTA ;
- de 5 à 15 % d'une phase huileuse.
La présente invention se rapporte aussi à une composition définie telle que précédemment et contenant un filtre solaire chimique ou physique. Par filtres solaires, on entend un filtre solaire chimique ou physique et leurs mélanges, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs les filtres solaires physiques tels que le dioxyde de titane, l'oxyde de zinc et les filtres solaires chimiques tels que l'octocrylene, l'ethylhexyl methoxycinnamate, l'octyl salicylate, l'avobenzone, l'oxybenzone, l'ecamsule, le drometrizole trisiloxane. Chaque filtre solaire pourra être ajouté à une concentration allant de 0,001 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence entre 0,001 et 5 %.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition de type gel ou gel-crème hydroalcoolique comprenant successivement les étapes suivantes : a) préparer une phase formulaire avec l'eau et placer sous agitation Rayneri, puis verser le chélatant et laisser sous agitation jusqu'à dissolution ; b) chauffer le mélange de l'étape a) à 60 0C et y saupoudrer le ou les agents gélifiants en maintenant sous agitation jusqu'à homogénéité ; c) laisser le mélange revenir à température ambiante en maintenant sous agitation Rayneri ; d) préparer dans un bêcher annexe, une première phase active comprenant le mequinol et l'alcool, placée sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète ; e) ajouter cette première phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation ; f) préparer dans un bêcher annexe, une seconde phase active comprenant l'adapalène, le tensioactif mouillant et l'agent humectant placés sous agitation jusqu'à obtenir une dispersion lisse et homogène ; g) ajouter ensuite cette deuxième phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation ; h) neutraliser avec un agent neutralisant pour obtenir le pH souhaité sous agitation Rayneri ; i) ajouter les agents anti-oxydants à la phase formulaire maintenue sous agitation.
La vérification du pH natif du mélange est faite et sa correction éventuelle est effectuée avec une solution d'un agent neutralisant.
L'incorporation des additifs éventuels, pourra se faire en fonction de leur nature chimique au cours d'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-dessus.
Selon un mode particulier de réalisation du procédé de l'invention, un humectant et/ou un anti-irritant peuvent optionnellement être ajouter dans l'étape a) en même temps que le chélatant. Dans un autre mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, une phase grasse obtenue en mélangeant une huile, un tensio-actif et un conservateur chauffés au bain marie à 600C est introduite dans la phase formulaire obtenu à l'issue de l'étape b).
En fonction des caractéristiques physico-chimiques du filtre solaire, l'homme du métier prendra soin de l'incorporer au cours d'une des étapes définies ci-dessus.
On entend par phase formulaire, le mélange d'un groupe d'ingrédients introduits ensemble dans une phase unique.
On entend par phase active, une phase formulaire contenant un ou plusieurs actifs.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de la pigmentation.
Les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de la pigmentation tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact, les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour prévenir et/ou pour lutter contre les effets néfastes du soleil et/ou contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
Les compositions selon l'invention trouvent aussi une application dans l'hygiène corporelle et capillaire.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères un gel ou un gel-crème hydroalcoolique selon l'invention comprenant du mequinol et de l'adapalène, et éventuellement un filtre solaire.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Des exemples illustrant la stabilité des compositions selon l'invention, sont également décrits.
EXEMPLES
Dans les compositions ci-après (exemples 1 , 3, 5, 7, 9 et 11), les proportions des différents constituants sont exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : formulation gel
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Glycérine 5.00
Xanthan Gum 0.40
Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.60
Ethanol 5.00
Mequinol 2.00
Phenoxyéthanol 1.00 Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.10
Triéthanolamine 1.30 Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.20
Sodium sulfite 0.20
La formulation gel est préparée selon le procédé suivant :
a) phase formulaire :
Dans le bêcher de réception introduire l'eau majoritaire et placer sous agitation Rayneri.
Y verser le chélatant, l'anti-irritant et la glycérine puis laisser sous agitation jusqu'à dissolution.
Chauffer à 6O0C pour faciliter la dispersion des agents gélifiants. Saupoudrer dans la phase formulaire le ou les agents gélifiant(s) et maintenir l'agitation jusqu'à homogénéité. Puis laisser revenir à température ambiante (TA) en maintenant l'agitation.
b) phase active
• dans un bêcher annexe peser le dépigmentant et l'éthanol puis placer sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète ;
• enfin ajouter à la phase formulaire revenu à température ambiante (TA), sous agitation Rayneri ;
• dans un bêcher annexe peser l'adapalène, le propylène glycol et le poloxamer 124 puis placer sous agitation ultra-turax à 20500 tr/mn pendant 15 min jusqu'à obtenir une dispersion homogène et lisse ;
• enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri.
c) Neutraliser avec une base de manière à obtenir un pH de 6 +/- 0,3 sous agitation Rayneri. d) Enfin ajouter les anti-oxydants à la phase formulaire sous agitation Rayneri.
Exemple 2 : stabilité physique et chimique de la formulation gel selon l'exemple 1
La stabilité physique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée pendant 3 mois à température ambiante (TA), à 4 0C, à 40 0C et à 55 0C :
Caractéristiques de la formulation à TO :
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
L'indication conforme veut dire que les caractéristiques de la composition mesurée à 1 , 2 ou 3 mois sont conformes à celles obtenues à TO.
La stabilité chimique de la formulation gel selon l'exemple 1 est mesurée par HPLC sur 3 mois à TA et à 40 0C :
Figure imgf000016_0001
Les résultats montrent que cette composition est stable physiquement et chimiquement pendant 3 mois et à toutes températures.
De plus, aucun brunissement de la formule à 400C n'est observé au bout de 3 mois.
Exemple 3 : formulation gel-crème
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Glycérine 5.00
Xanthan gum 0.40
Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.60
Minerai oil 10.00
Ceteareth 20 0.50
Phenoxyéthanol 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20 Adapalène 0.20
Triéthanolamine 0.40
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.20 Sodium sulfite 0.20
La formulation gel-crème est préparée selon le procédé suivant :
a) phase formulaire aqueuse : Dans le bêcher de réception introduire l'eau majoritaire et placer sous agitation
Rayneri.
Y verser le chélatant, l'anti-irritant et la glycérine puis laisser sous agitation jusqu'à dissolution.
Chauffer à 600C pour faciliter la dispersion des gélifiants. Y Saupoudrer le ou les gélifiants et maintenir l'agitation jusqu'à homogénéité.
b) Phase grasse :
Dans un bêcher annexe peser l'huile minérale, le tensio-actif et le conservateur. Chauffer au bain-marie à 60°C. Puis incorporer à la phase aqueuse a) sous agitation Rayneri suffisante. Laisser revenir l'émulsion à température ambiante.
c) phase active
• dans un bêcher annexe peser le mequinol et l'éthanol puis placer sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète ;
• enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri ;
• dans un bêcher annexe peser Padapalène, le propylène glycol et le poloxamer 124 puis placer sous agitation ultra-turax à 20500 tr/mn pendant 15 min jusqu'à obtenir une dispersion homogène et lisse ; • enfin ajouter à la phase formulaire revenu à TA, sous agitation Rayneri.
d) Neutraliser avec une base de manière à obtenir le pH souhaité sous agitation Rayneri. e) Enfin ajouter la solution de sulfites à la phase formulaire sous agitation Rayneri.
Exemple 4 : stabilité physique et chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 3
La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 3 est mesurée par HPLC pendant 3 mois à température ambiante (TA) et à 40 0C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
Figure imgf000018_0001
Par seuil d'écoulement (tau θ), on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à 4 s-1.
Figure imgf000018_0002
Cette composition est stable chimiquement pendant 3 mois à toutes les températures. Exemple 5 : autre formulation gel-crème
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Allantoïne 0.20
Glycérine 5.00
Xanthan gum 0.40 Hydroxyéthylcellulose 0.70
Carbomer 1382 0.20
Minerai oil 10.00
Sorbitan monooléate 1.00
Ethanol 5.00 Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.20
Solution de tris amino à 10% 1.30 Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.10
Sodium sulfite 0.10
Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3.
Exemple 6 : stabilité physique et chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5
La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 est mesurée pendant 3 mois à température ambiante (TA), à 4 0C et à 40 0C :
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 5 est mesurée par HPLC pendant 2 mois à température ambiante (TA) et à 40 0C :
Figure imgf000020_0003
Cette composition est stable physiquement et chimiquement à toutes les températures. Exemple 7 : autre formulation qel-crème
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Allantoïne 0.20
Glycérine 5.00
Xanthan gum 0.40
Hydroxyéthylcellulose 0.70
Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.20
Minerai oil 10.00
Sorbitan monooleate 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.20
Solution de tris amino à 10% 1.30
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.05
Sodium sulfite 0.05
Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3.
Exemple 8 : stabilité physique et chimique de la formulation qel-crème selon l'exemple 7
La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 7 est mesurée pendant 2 mois à température ambiante (TA), à 4 0C et à 40 0C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
La stabilité chimique de la formulation gel-crème selon l'exemple 7 est mesurée par HPLC pendant 1 mois à température ambiante (TA) et à 400C :
Figure imgf000022_0003
Cette composition est stable physiquement et chimiquement à toutes les températures.
Exemple 9 : autre formulation gel-creme
Eau purifiée Qsp 100%
Methyl paraben 0.20
Disodium Edetate 0.10
Glycérine 5.00
Allantoine 0.20 Carbomer 1382 0.60
Carbomer (Carbopol 981 NF) 0.20
Xanthan gum 0.40
Mequinol 2.00
Butyl hydroxytoluene 0.10
Ethanol 95% 5.00
Paraffine liquide 10.00
Sorbitan monooleate 1.00
Poloxamer 124 0.20
Propylene glycol 5.00
Adapalene 0.10
Sodium sulfite 0.05
Sodium disulfite 0.05
Triethanolamine qs pH4.5
Cette formulation est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3.
Exemple 10 : stabilité de la formulation gel-crème selon l'exemple 9
La stabilité physique de la formulation gel-crème selon l'exemple 9 est mesurée pendant 3 mois à température ambiante (TA), à 45 0C et à 55 0C :
CARACTERISTIQUES DE LA FORMULATION A TO
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Cette composition est stable physiquement (pH, viscosité) à toutes les températures pendant 3 mois.
De plus, aucun brunissement de la formule à 55°C n'est observé au bout de 3 mois.
Exemple 11 : autre formulation gel crème avec filtre solaire
Eau purifiée Qsp 100 %
EDTA 0.10
Glycérine 5.00 ecamsule 2.00
Xanthan gum 0.40
Acrylate / C10 C30 Alkyl Acrylate crosspolymer 0.60
Minerai oil 5.00 octocrylène 5.00
Ceteareth 20 0.50
Phenoxyéthanol 1.00
Ethanol 5.00
Méquinol 2.00
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Adapalène 0.20
Triéthanolamine 0.40
Eau purifiée 5.00
Sodium métabisulfite 0.20
Sodium sulfite 0.20
La formulation gel-crème est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 3. Les filtres solaires sont introduits au cours de l'étape b). Exemple 12 : Mesure de l'activité dépigmentante de la combinaison Adapalène et Méquinol chez la souris SKH2
La présente étude a pour but d'évaluer l'activité dépigmentante de composition comprenant soit (i) 2% de Méquinol, (ii) 0.1 % d'adapalene ou (iii) la combinaison des deux (composition selon l'invention) sur la peau de la queue de la souris SKH2 après 4 semaines d'application topique. Les deux formulations gel et gel-crème sont également comparées.
L'application topique des deux formulations (20 μl) est réalisée sur la queue des souris SKH2 réparties en deux groupes (souris femelles et âgées de 9 semaines environ) à raison d'une application par jour pendant 5 jours durant 4 semaines. L'évaluation se fait par différentes observations cliniques : 1 fois par semaine, la pigmentation est évaluée grâce à un score sur une échelle de 0 à 4. La répartition des scores est la suivante : 0 : pigmentation naturelle Echelle de dépigmentation : scores -1 à - 4 -1 : dépigmentation légère -2 : dépigmentation modérée -3 : dépigmentation marquée -4 : dépigmentation totale
Les résultats sont représentés dans les figures 1 et 2.
La figure 1 représente la cinétique des scores de dépigmentation de la peau de souris en fonction du temps de traitement pour les deux formulations avec :
- (B) peau non traitée,
- pour la formule GEL : (Δ) peau traitée avec le placebo, (À) peau traitée avec Méquinol 2%, (o) peau traitée avec Adapalène 0.1 %, (^) peau traitée avec la combinaison Méquinol 2% + Adapalène 0.1 % ;
- our la formule GEL-CREME : (M) peau traitée avec le placebo, (>-) peau traitée avec Méquinol 2%, (•) peau traitée avec Adapalène 0.1 %, (*) peau traitée avec la combinaison Méquinol 2% + Adapalène 0.1 %. La figure 2 représente les scores de dépigmentation comparés des deux formulations avec :
- (mi) peau non traitée - pour la formule GEL : ( r) peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %.
- pour la formule GEL-CREME : (OM) peau taitée avec Adapalène 0.1 %, (aa) peau traitée avec la combinaison Mequinol 2% + Adapalène 0.1 %.
Les résultats de l'étude montrent qu'après 4 semaines, la composition comprenant
2% mequinol a un effet dépigmentant significatif, qui est augmenté lorsque 0.1% d'adapalene est appliqué en combinaison.
L'adapalene seul à 0.1% n'a pas d'effet dépigmentant puisque le graphe donne un score égal à 0 pour la formulation gel et la formulation gel-crème. Le même score égal est 0 est également enregistré pour les témoins (souris non traitées et les souris traitées avec le placebo).
L'effet dépigmentant est plus rapide et plus intense avec la formulation gel-crème et en particulier dans le cas de l'association du Mequinol avec l'Adapalène.
Les résultats montrent un effet synergique sur l'activité dépigmentante entre Mequinol et Adapalène. En particulier, l'association du Mequinol 2% avec l'Adapalène 0.1% à un effet dépigmentant plus rapide et plus intense que le
Mequinol seul.
Les formulations selon les exemples de 1 , 3, 5, 7 et 9 peuvent être appliquées 1 ou 2 fois par jour jusqu'à totale dépigmentation pour le traitement des lentigines, du chloasma ou du melasma.

Claims

Revendications
1. Composition dépigmentante comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du mequinol et de l'adapalène, caractérisée en ce qu'il s'agit d'un gel ou d'un gel-crème hydroalcoolique.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le gel ou le gel- crème hydroalcoolique contient de 2 à 10% d'alcool.
3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que l'alcool est l'éthanol, l'isopropanol ou le butanol.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend également, un chélatant, un agent tensioactif mouillant et un ou plusieurs agents gélifiants.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique contient également un ou plusieurs des ingrédients suivants : a) un carbomer ; b) un ou plusieurs autres agents gélifiants ; c) un agent antioxydant ; d) une phase huileuse ; e) un agent humectant/émollient ; f) un agent anti-irritant ; g) un agent neutralisant du pH ; h) un agent conservateur.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique contient un carbomer et un ou plusieurs autres agents gélifiants ou ledit carbomer et un ou plusieurs autres carbomers.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique comprend :
- de 0,01 à 5 % de mequinol ;
- de 0,10 à 2 % d'adapalène ; - de 2 à 10 % d'éthanol ;
- de 0,01 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0 à 1 % d'un agent antioxydant ;
- de 0,01 à 20 % de chélatant ;
- de 0 à 20 % d'une phase huileuse liquide.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le gel ou gel crème hydroalcoolique comprend :
- 2 % de mequinol ;
- 0,10 à 2% d'adapalène ; - 5 % d'éthanol ;
- de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0,1 à 0,5 % d'un agent antioxydant ; - 0,10 % EDTA ;
- de 0 à 15% d'une phase huileuse liquide.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le gel crème hydroalcoolique comprend :
- 2 % de mequinol ; - 0,10 % d'adapalène ; - 5 % d'éthanol ;
- de 1 à 2 % d'un ou plusieurs agents gélifiants ;
- de 0,1 à 0,4 % d'un agent antioxydant ; - 0,10 % EDTA ;
- de 5 à 15 % d'une phase huileuse liquide.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient un filtre solaire chimique ou physique.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 10 à titre de médicament.
12. Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend successivement les étapes suivantes: a) préparer la phase formulaire comprenant l'eau, le chélatant, sous agitation jusqu'à dissolution, introduire optionnellement un agent humectant et un agent anti-irritant ; b) chauffer le mélange de l'étape (a) à 6O0C et y saupoudrer le ou les agent(s) gélifiant(s) en maintenant sous agitation jusqu'à homogénéité ; c) laisser le mélange revenir à température ambiante en maintenant sous agitation Rayneri ; d) préparer dans un bêcher annexe, une première phase active comprenant le mequinol et l'alcool placée sous agitation magnétique jusqu'à solubilisation complète ; e) ajouter cette première phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation ; f) préparer dans un bêcher annexe, une seconde phase active comprenant l'adapalène, le tensioactif mouillant et l'agent humectant placés sous agitation jusqu'à obtenir une dispersion lisse et homogène ; g) ajouter ensuite cette deuxième phase active, à la phase formulaire revenue à température ambiante et maintenue sous agitation ; h) neutraliser avec un agent neutralisant pour obtenir le pH souhaité sous agitation Rayneri ; i) ajouter les agents anti-oxydants à la phase formulaire maintenue sous agitation.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'une phase grasse, obtenue en mélangeant une huile, un tensio-actif et un conservateur chauffés au bain marie à 600C est introduite dans la phase formulaire obtenu à l'issue de l'étape (b).
14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 11 pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à des désordres de la pigmentation.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que les affections liées à des désordres de la pigmentation sont le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post¬ inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact, les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
16. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour prévenir et/ou pour lutter contre les effets néfastes du soleil et/ou contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
17. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères, un gel ou gel-crème hydroalcoolique comprenant le mequinol et l'adapalene selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et éventuellement un filtre solaire.
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