CN101001618A - 含有对甲氧酚和阿达帕林的稀酒精去色素凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在化妆品或药学应用中的呈稀酒精乳膏凝胶或凝胶状的去色素组合物，它含有对甲氧酚、阿达帕林和任选地防晒剂。本发明还涉及所述组合物的制备，及其在化妆品和药物学中的用途。

Description

含有对甲氧酚和阿达帕林的稀酒精去色素凝胶
本发明涉及化妆或药学应用的去色素组合物(compositiondépigmentante)，它含有在生理学上可接受介质中的对甲氧酚(mequinol)(4-羟基茴香醚)和阿达帕林(adapalène)(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘烷酸，特别地呈分散形式、呈稀酒精(hydroalcoolique)凝胶或凝胶-膏状。
推荐用于治疗皮肤色素沉着过度的治疗剂中，如对甲氧酚及其衍生物之类的酚衍生物几十年来一直是最有效的。
但是，人们知道这些酚衍生物对氧化作用和热很敏感，因此引起配制物(formulation)迅速变成褐色，有时还可能发生直到其相分离。
此外，由于阿达帕林极不易溶于水中，所以需要将它分散在配制物组合物中，于是当它应该含有在配制物中时，这种活性产品可能沉淀是遇到的主要问题。因此，困难在于得到一个配制物，它同时是充分流动性的，具有使产物保持悬浮状而又不会流动的一定粘度，还含有悬浮状的阿达帕林。
在本发明中，为克服沉淀问题，借助稀酒精凝胶或凝胶膏形式与使用卡波姆(carbomer)凝胶和表面活性湿润剂，使阿达帕林悬浮获得成功。
在现有技术中，传统上使用亚硫酸盐减少配制物变成褐色问题。但是，它们可能改变对电解质敏感的配制物的浓度。
特别地，人们知道这些亚硫酸盐能破坏卡波姆凝胶，这表现在胶凝剂的增粘能力下降，从而造成活性剂沉淀。
因此，需要含有对甲氧酚和阿达帕林的外用药物组合物，该配制物在物理上(没有相分离，没有明显粘度降低)和化学上(没有改变活性成分的稳定性)是稳定的，并且优化了阿达帕林和对甲氧酚在皮肤中的渗透性。
本申请人令人惊奇地证明了，如本申请所描述的含有赋形剂的呈稀酒精凝胶或凝胶膏状的配制物，在活性化合物的物理和化学稳定性方面给出良好的结果。它还出色地兼顾了稳定性(特别地耐温性和抗氧化性)、功效、无毒性和化妆品质量。
事实上，稀酒精凝胶或凝胶膏因其组成，特别因有2-10％醇而保证了该组合物及其组分的稳定性与它们的无毒性。
此外，下面实施例提出配制物稳定性监测结果表明，这些活性化合物与亚硫酸盐，特别与偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠、EDTA和醇(乙醇)结合，显著降低对甲氧酚变成褐色。没有亚硫酸盐，在55℃稳定一个月后观察到变成褐色，没有上述所有化合物时，在55℃仅几天后就变成褐色了。
为了使阿达帕林悬浮，由于亚硫酸盐的影响，卡波姆增粘能力下降的解决办法在于往这些配制物中添加其它的胶凝剂。
选择的一种或多种单独或并用的胶凝剂应该具有下述性质：
-使含水相胶凝，以便形成足够硬的含水凝胶，以致最终产物在容器倒置时而不会流动；
-提供足够大的粘度，使阿达帕林保持悬浮状；
-对电解质不敏感，即在电解质存在下不丧失其胶凝性；
-不会随着时间推移或在各种储存温度下(4℃-室温(Ta)-40℃)使结构发生破坏(déstructurer)。
下述实施例提出的这些配制物表明，借助于用胶凝剂形成的网络和添加润湿表面活性剂，易于使阿达帕林分散，并且随着时间推移这种分散依然是均匀的。
特别地，本发明组合物活性相的稳定性尤其解释了产物的功效。
本申请人还证明，由于组合物中有阿达帕林，以协同方式增加了对甲氧酚的去色素作用。事实上，这些实施例列出的结果表明这种并用有利地产生更快、更有效的去色素作用。
本申请人还研制了本发明组合物的生产方法。
因此，本发明涉及一种去色素组合物，它含有在生理学上可接受介质中的对甲氧酚和阿达帕林，其特征在于它涉及稀酒精凝胶或凝胶膏。
生理学上可接受的介质应该理解是与皮肤、粘膜和/或附属物(phanères)相容的介质。
去色素组合物应该理解是含有至少一种具有皮肤去色素活性的活性试剂的任何组合物。这种活性能够减少皮肤已经存在的色素沉着。
稀酒精凝胶应该理解含有醇、水和至少一种胶凝剂的含水凝胶。
稀酒精凝胶膏表示含有水相、低比例(0-20％，优选地10％)脂肪相和醇的含水凝胶，所述的含水相含有胶凝剂，它可以形成捕获油滴、使其保持悬浮状的网。
稀酒精凝胶膏是合并凝胶优点(易于涂抹、快速释放活性剂、涂抹凉爽)与乳膏优点(由于低比例脂肪相，皮肤感觉舒适不干燥)的配制物。
本发明组合物优选地含有2-10％醇，更优选地5％。
在这些醇中，我们可以非限制性地列举乙醇、异丙醇、丁醇。乙醇是特别优选的。
有利地，本发明的组合物还含有螯合剂、润湿表面活性剂和一种或多种胶凝剂。
本发明的组合物还含有一种或多种下述组分：
a)卡波姆；
b)一种或多种其它的胶凝剂；
c)抗氧化剂；
d)含油相；
e)保湿剂/柔软剂；
f)抗刺激剂；
g)pH中和剂；
H)防腐剂。
优选地，本发明的稀酒精凝胶或凝胶膏含有卡波姆和一种或多种其它胶凝剂，或所述的卡波姆和一种或多种其它卡波姆。事实上，正如前面所述的，这些化合物保证该组合物具有适当的粘度，同时使阿达帕林保持悬浮状。
在这些卡波姆和其它可能的胶凝剂中，作为非限制性实例可以列：BF Goodrich公司以商品名Carbopol 1382销售的卡波姆1382，或BF Goodrich公司以商品名Pemulen TR1销售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯交联聚合物，黄原胶，例如Kelco公司销售的KeltrolT、carbopol 980、carbopol 981、carbopol Ultrez 10、carbopol EDT 2020、carbopol 974、羟丙基纤维素，例如Aqualon公司以商品名Natrosol HHX250销售的产品，丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和Seppic公司以商品名Simulgel 600销售的异十六烷和聚山梨酸酯80。
在这些胶凝剂中，优选地可以列举卡波姆/丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯交联聚合物与黄原胶和羟乙基纤维素的并用，或卡波姆1382与黄原胶和卡波姆981的组合。
在这些抗氧化剂中，作为非限制性实例可以列举：抗坏血酸及其盐、维生素E及其亚硫酸盐，例如偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠。
本发明组合物的含油相可以含有例如植物油、矿物油、动物油或合成油、硅油及其混合物。
作为矿物油实例，例如可以列举具有不同粘度的石蜡油，例如Esso公司销售的Primol 352、Marcol 82、Marcol 152。
作为植物油，可以列举：甜杏仁油、棕榈油、大豆油、芝麻油、向日葵油。
作为动物油，可以列举：羊毛脂、角鲨烯、鱼油、貂油。
作为合成油，可以列举酯，异壬酸十六/十八烷酯，例如CognisFrance以商品名Cetiol SN销售的产品，己二酸二异丙酯，例如ISF公司以商品名Ceraphyl 230销售的产品、棕榈酸异丙酯，例如Croda公司以商品名Crodamol IPP销售的产品、辛酸癸酸三甘油酯，例如Huls/Lambert Rivière公司以商品名Miglyol 812销售的产品。
作为硅油，可以列举聚二甲基硅氧烷，例如Dow Corning公司以商品名Dow Corning 200 fluid销售的产品、环甲基硅酮，例如DowCorning公司以商品名Dow Corning 244 fluid销售的产品，或SACI-CFPA公司以商品名Mirasil CM5销售的产品。
还能使用固体脂肪，例如天然或合成蜡。在这种情况下，本技术领域的技术人员应根据有或没有这些固体脂肪改变制备加热温度。
对于本发明稀酒精凝胶膏类的去色素组合物，石蜡油、更具体地Marcol 152是优选的。
为了更好地分散阿达帕林，本发明组合物有利地含有一种或多种润湿表面活性剂，其浓度是0.01-10％，更优选地0.1-5％。
优选地，涉及HLB(亲水亲脂平衡)7-9的表面活性剂，或者聚氧化乙烯和/或聚氧化丙烯化共聚物类的非离子表面活性剂。
在这些润湿表面活性剂中，可以非限制性地列举：Poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)类化合物，更具体地Poloxamer 124和Poloxamer 182。
特别优选的润湿表面活性剂是Poloxamer124。
作为螯合剂实例，可以列举：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二酸四乙酸(edetate)二钠钙、乙二酸四乙酸钠、乙二酸四乙酸二钠，优选地乙二酸四乙酸二钠和EDTA。
该组合物还可以含有在在化妆品或药学领域中通常使用的添加剂，例如中和剂、保湿剂和/或共溶剂、柔软剂、缓和剂(agent apaisant)、防腐剂、pH修改剂或其混合物。
当然本技术领域的技术人员将以这样一种方式选择这种或这些任选的补充化合物和/或其量，以致本发明组合物的有利性质不会或基本上不会被改变。
这些添加剂在该组合物中的比例是以组合物的总重量计0.001-20％。
作为保湿剂/柔软剂实例，可以列举丙三醇、山梨糖醇、丙二醇。
作为共溶剂，可以列举聚乙二醇400。
还可以往这些配制物中添加抗刺激剂和/或“缓解(apaisants)”剂，例如硝酸锶、牛油树脂、18-β-甘草亭酸钾盐、酸性甘草酸二钾、茶树油、甘草次酸(enoxolone)、α-醋酸维生素E、尿囊素、滑石。
作为获得适当pH的pH中性剂，可以列举：胺碱，例如三乙醇胺、二乙醇胺、trométhamine、三羟甲基氨基甲烷(trométhamol)或如氢氧化钠的其它碱。
作为防腐剂实例，可以列举苯扎氯铵、苯氧基乙醇、苄醇、二偶氮利定脲、对羟基苯甲酸酯类或其混合物。
但是，本发明的优选组合物不含有任何的防腐剂。
本发明的活性剂是对甲氧酚(4-羟基茴香醚)及其前体和/或衍生物，和特别呈分散形式的阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘烷酸，以及其前体和/或衍生物，正如前面所解释的，可能向这些化合物添加其它的试剂。分散形式应该理解是可变粒度的固体在液体介质中的分布。
当然，在本发明组合物中活性剂的量应取决于所选择的组合，因此特别取决于期望治疗量。优选地，阿达帕林的量是0.0001-20％，更优选地0.001-10％。
本发明稀酒精凝胶或凝胶膏类组合物提供了良好的皮肤耐受性。有利地，它比粘稠乳液更容易展开，并且留下令人愉悦的凉爽感受。
更特别地，本发明是一种具有去色素目的的稀酒精凝胶或凝胶膏，它含有一种或多种下述组分：
-0.01-5％对甲氧酚；
-0.10-2％阿达帕林；
-2-10％乙醇；
-0.01-2％一种或多种胶凝剂；
-0-1％抗氧化剂；
-0.01-20％螯合剂；
-0-20％含油相。
本发明优选的组合物含有：
-2％对甲氧酚；
-0.10-2％阿达帕林；
-5％乙醇；
-1-2％一种或多种胶凝剂；
-0.1-0.5％抗氧化剂；
-0.10％EDTA；
-0-15％含油相。
本发明特别优选的组合物含有：
-2％对甲氧酚；
-0.10％阿达帕林；
-5％乙醇；
-1-2％一种或多种胶凝剂；
-0.1-0.4％抗氧化剂，更优选地亚硫酸盐；
-0.10％EDTA；
-5-15％含油相。
本发明还涉及如前面所定义的并含有化学或物理防晒剂的组合物。
防晒剂(filtres solaires)应该理解是化学或物理防晒剂及其混合物，作为非限制性实例可以列举：物理防晒剂，例如二氧化钛、氧化锌，和化学防晒剂，例如氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸辛酯、avobenzone、氧苯酮(oxybenzone)、依莰舒(ecamsule)、苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷(drometrizole trisiloxane)。
每种防晒剂可添加的浓度是以组合物总重量计0.001-20％，优选地0.001-5％。
本发明还有一个目的是如前面所述的组合物作为药品。
本发明还有一个目的是稀酒精凝胶或凝胶膏类组合物的制备方法，该方法包括下述连续步骤：
a)用水制备配制物相，并放在Rayneri搅拌器中，然后倒入螯合剂，并搅拌直至溶解；
b)把步骤a)得到的混合物加热到60℃，然后往其中撒入这种或这些胶凝剂，同时维持搅拌直到均匀；
c)让混合物回到室温，同时维持Rayneri搅拌；
d)在另一个烧杯中制备第一活性相，它含有对甲氧酚和醇，进行磁搅拌直到完全溶解；
e)往回到室温并保持搅拌的配制物相中，添加这第一活性相；
f)在另一个烧杯中制备第二活性相，它含有阿达帕林、润湿表面活性剂和保湿剂，搅拌直到获得光滑而均匀的分散体；
g)然后往回到室温并保持搅拌的配制物相中，添加第二活性相；
h)在Rayneri搅拌下，用中和剂中和达到期望的pH；
i)保持搅拌往配制物相中添加抗氧化剂。
检查混合物本身的pH，用中和剂溶液进行任选的pH调节。
在上述制备方法的其中一个步骤中，根据任选添加剂的化学性质添加这些添加剂。
根据本发明方法的一个特别实施方式，可以在步骤a)中与添加鳌合剂同时任选地添加保湿剂和/或抗刺激剂。
在本发明方法的另一个特别实施方式中，往步骤b)得到的配制物相中加入脂肪相，该脂肪相是将用水浴加热到60℃的油、表面活性剂和防腐剂混合而得到的。
本技术领域的技术人员应根据防晒剂的物理化学特性，注意在前面定义的其中一个步骤中加入其防晒剂。
配制物相应该理解是一起加入单一相中的一组组分的混合物。
活性相应该理解是含有一种或多种活性剂的配制物相。
本发明还涉及如前面所描述新组合物在化妆品和皮肤病学中的用途。
特别地，本发明涉及如前面所描述的组合物在药物制剂(préparation pharmaceutique)生产中的用途，该药物制剂用于治疗和/或预防与色素沉着紊乱有关的皮肤病学病症。
本发明的组合物特别适用于治疗和/或预防与色素沉着紊乱有关的皮肤病学病症，例如黑斑病、黄褐斑、着色斑、老年斑、白斑病、雀斑、由于擦伤、灼伤、疤痕、接触性变态反应造成的发炎后色素沉着过度(post-inflammatoires hyperpigmentation)、痣、遗传性决定的色素沉着过度、代谢或药物引发的色素沉着过度、黑色素瘤或所有其它色素沉着过度损伤。
本发明组合物还能用于化妆品领域，特别地用于预防和/或抗太阳有害作用和/或抗皮肤及其附属物的光诱发或光致老化。
本发明的组合物还能应用于身体和头发卫生学中。
本发明还涉及皮肤润色(embellissement de la peau)和/或改善皮肤表面外观的非治疗化妆处理方法，其特征在于在皮肤和/或其附属物上涂敷含有对甲氧酚和阿达帕林以及任选地防晒剂的本发明稀酒精凝胶或凝胶膏。
下面配制物实施例能够说明本发明的组合物，但不限制其保护范围。还描述了说明本发明组合物稳定性的实施例。
实施例
在下述组合物(实施例1、3、5、7、9和11)中，不同组分的比例是以该组合物总重量计的重量百分数表示的。
实施例1：凝胶配制物
纯化水                           适量至100％
EDTA                             0.10
丙三醇                           5.00
黄原胶                           0.40
丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯
交联聚合物                       0.60
乙醇                             5.00
对甲氧酚                         2.00
苯氧基乙醇(phenoxyéthanol)    1.00
丙二醇                         5.00
Poloxamer124                   0.20
阿达帕林                       0.10
三乙醇胺                       1.30
纯化水                         5.00
偏亚硫酸氢钠                   0.20
亚硫酸钠                       0.20
按照下述方法制备该凝胶配制物：
a)配制物相：
把大部分水加到烧杯中，置于Rayneri搅拌下。
把该鳌合剂、抗刺激剂和丙三醇倒入其烧杯中，然后继续搅拌直到溶解。
加热到60℃，便于胶凝剂分散。
把一种或多种胶凝剂撒到配制物相中，维持搅拌直到均匀。
然后返回到室温(TA)，保持搅拌。
b)活性相
●在另一烧杯中称量去色素剂和乙醇，然后置于磁性搅拌器下搅拌直到完全溶解；
●最后在Rayneri搅拌下添加到已回到室温(TA)的配制物相中。
●在另一烧杯中称重阿达帕林、丙二醇和Poloxamer124，然后以20500转/分Ultraturax搅拌15分钟，直到获得光滑而均匀的分散体；
●最后在Rayneri搅拌下添加到已回到TA的配制物相中。
c)在Rayneri搅拌下，用碱中和达到pH 6+/-0.3，
d)在Rayneri搅拌下添加抗氧化剂到配制物相中。
实施例2：实施例1凝胶配制物的物理和化学稳定性
测定实施例1凝胶配制物在室温(TA)、4℃、40℃和55℃下3个月期间的物理稳定性：
配制物在T0的特性：
pH 5.93 宏观外观   白色液体凝胶9 离心   3000转/分   符合
微观外观 阿达帕林的均匀分散体 10000转/分 符合
    T1月     T2月     T3月
TA   PH 5.69 5.41 5.35
  离心 符合 符合 符合
  宏观外观 符合 符合 符合
4℃   宏观外观 符合 符合 符合
  微观外观 符合 符合 符合
40℃   宏观外观 符合 符合 符合
  微观外观 符合 符合 符合
55℃   宏观外观 符合 符合 符合
微观外观 符合比4℃流动更好 符合比4℃流动更好 符合比4℃流动更好
符合指示是指在1、2或3个月时测定组合物特性与在T0得到的特性一致。
采用HPLC测定实施例1凝胶配制物在TA与40℃下在3个月的化学稳定性：
化学稳定性 T0 TA对甲氧酚：94.4％阿达帕林：92.6％   40℃对甲氧酚：/阿达帕林：/
T1M TA对甲氧酚：96.6％阿达帕林：91.7％  40℃对甲氧酚：93.9％阿达帕林：92.6％
T2M TA对甲氧酚：93.6％阿达帕林：93.0％10   40℃对甲氧酚：93.8％阿达帕林：93％
T3M TA对甲氧酚：93.9％阿达帕林：92.8％ 40℃对甲氧酚：93.5％阿达帕林：94.0％
这些结果表明，该组合物在3个月期间与在所有的温度下是物理和化学稳定的。
而且，在40℃3个月后没有观察到配制物变成褐色。
实施例3：凝胶膏配制物
纯化水                          适量至100％
EDTA                            0.10
丙三醇                          5.00
黄原胶                          0.40
丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯
交联聚合物                      0.60
矿物油                          10.00
Ceteareth 20                    0.50
苯氧基乙醇                      1.00
乙醇                            5.00
对甲氧酚                        2.00
丙二醇                          5.00
Poloxamer 124                   0.20
阿达帕林                        0.20
三乙醇胺                        0.40
纯化水                          5.00
偏亚硫酸氢钠                    0.20
亚硫酸钠                        0.20
按照下述方法制备凝胶膏配制物：
a)含水配制物相：
把大部分水加到烧杯中，置于Rayneri搅拌下。
往其中添加鳌合剂、抗刺激剂和丙三醇，然后继续搅拌直到溶解。加热到60℃，利于胶凝剂分散。
往其中撒入一种或多种胶凝剂，继续搅拌直到均匀。
b)脂肪相：
在另一烧杯中称重矿物油、表面活性剂和防腐剂。
在水浴上加热到60℃。
然后在充分Rayneri搅拌下，加到含水相a)中。
让该乳液回到室温。
c)活性相
●在另一烧杯中称重对甲氧酚和乙醇，然后置于磁搅拌下直到完全溶解；
●最后在Rayneri搅拌下，添加到回到室温(TA)的配制物相中。
●在另一烧杯中称重阿达帕林、丙二醇和Poloxamer124，然后以20500转/分Ultra-turax搅拌15分钟，直到得到光滑而均匀的分散体；
●最后在Rayneri搅拌下，添加到回到TA的配制物相中。
d)在Rayneri搅拌下用碱中和，得到期望的pH。
e)最后，在Rayneri搅拌下往该配制物相添加亚硫酸盐溶液。
实施例4：实施例3凝胶膏配制物的物理和化学稳定性
采用HPLC测定实施例3凝胶膏配制物在室温(TA)和40℃下在3个月的化学稳定性：
    配制物在T0的特性
pH 5.80 tauθ 13 宏观外观 有光泽白色凝胶膏 离心   3000转/分   渗出物
微观外观 阿达帕林的均匀分散体 10000转/分 渗出物
流动点(tauθ)是克服范德瓦尔斯类内聚力并造成流动所需要的力(最小剪切应力)。该流动点与在4s-1测定的值相似。
化学稳定性   TA   40℃
T0   对甲氧酚：100.5％阿达帕林：99.2％   对甲氧酚：/阿达帕林：/
T1M   TA对甲氧酚：99.8％阿达帕林：99.8％   40℃对甲氧酚：98.3％阿达帕林：99.1％
T2M   TA对甲氧酚：99.7％阿达帕林：101.0％   40℃对甲氧酚：99.4％阿达帕林：100.3％
T3M   TA对甲氧酚：100.0％阿达帕林：100.0％   40℃对甲氧酚：99.6％阿达帕林：100.5％
该组合物在所有温度下在3个月期间内都是化学稳定的。
实施例5：其它凝胶膏配制物
纯化水                          适量至100％
EDTA                            0.10
尿囊素                          0.20
丙三醇                          5.00
黄原胶                          0.40
羟乙基纤维素                    0.70
卡波姆1382                      0.20
矿物油                          10.00
山梨糖醇酐单油酸酯              1.00
乙醇                            5.00
对甲氧酚                        2.00
丙二醇                          5.00
Poloxamer124                    0.20
阿达帕林                        0.20
10％氨基丁三醇(tris amino)溶液  1.30
纯化水                          5.00
偏亚硫酸氢钠                   0.10
亚硫酸钠                       0.10
根据实施例3所述的方法制备该配制物。
实施例6：实施例5凝胶膏配制物的物理和化学稳定性
测定实施例5凝胶膏配制物在室温(TA)、4℃和40℃下在3个月期间的物理稳定性：
    配制物在T0的特性
pH 5.97 tauθ 24   宏观外观   有光泽、油状、白色凝胶膏 离心   3000转/分 光滑
微观外观   细乳液，2.5-7.5μ液滴。阿达帕林均匀分散体   10000转/分 光滑
    T1月     T2月     T3月
TA PH     5.57     5.39     5.27
离心     符合     符合     符合
宏观外观     符合     符合     符合
微观外观     符合2.5-12.5μ液滴     符合2.5-10μ液滴     符合2.5-7.5μ液滴
θ0(tau)     45     25     20
4℃ 宏观外观     符合     符合     符合
微观外观     符合2.5-6μ液滴     符合2.5-15μ液滴     符合2.5-10μ液滴
40℃     pH     6.05     5.96     5.66
宏观外观     符合     符合     符合
微观外观     符合2.5-12.5μ液滴     符合2.5-8μ液滴     符合2.5-7.5μ液滴
采用HPLC测定实施例5的凝胶膏配制物在室温(TA)和40℃下2个月的化学稳定性：
化学稳定性   TA   40℃
T0   对甲氧酚：99.8％阿达帕林：100.9％   对甲氧酚：/阿达帕林：/
T1M   TA对甲氧酚：100.2％阿达帕林：101.1％   40℃对甲氧酚：107.0％阿达帕林：104.0％
T2M   TA对甲氧酚：102.9％阿达帕林：103.5％   40℃对甲氧酚：101.0％阿达帕林：103.1％
该组合物在所有的温度下都是化学与物理稳定的。
实施例7：其它凝胶膏配制物
纯化水                          适量至100％
EDTA                            0.10
尿囊素                          0.20
丙三醇                          5.00
黄原胶                          0.40
羟乙基纤维素                    0.70
丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯
交联聚合物                      0.20
矿物油                          10.00
山梨糖醇酐单油酸酯              1.00
乙醇                            5.00
对甲氧酚                        2.00
丙二醇                          5.00
Poloxamer124                    0.20
阿达帕林                        0.20
10％氨基丁三醇溶液              1.30
纯化水                          5.00
偏亚硫酸氢钠                    0.05
亚硫酸钠                      0.05
根据实施例3所述方法制备该配制物。
实施例8：实施例7凝胶膏配制物的物理和化学稳定性
测定实施例7凝胶膏配制物在室温(TA)、4℃和40℃下3个月期间的物理稳定性：
    配制物在T0的特性
pH 6.16 tauθ 65 宏观外观   有光泽，油状，白色凝胶膏 离心   3000转/分 光滑
微观外观   细乳液，2.5-7.5μ液滴。阿达帕林均匀分散体 10000转/分 光滑
    T1月     T2月     T3月
TA PH     5.95     5.92     5.67
离心     光滑     光滑     光滑
宏观外观     符合     符合     符合
微观外观     符合2.5-5μ液滴     符合2.5-12.5μ液滴     符合2.5-12.5μ液滴
θ0(tau)     52     41     54
4℃ 宏观外观     符合     符合     符合
微观外观     符合2.5-10μ液滴     符合2.5-12.5μ液滴     符合2.5μ液滴
40℃ pH     5.85     5.69     5.30
宏观外观     符合     符合     符合
微观外观     符合2.5-5μ液滴     符合2.5-7.5μ液滴     符合2.5-7.5μ液滴
采用HPLC测定实施例7凝胶膏配制物在室温(TA)和40℃下1个月期间的化学稳定性：
化学稳定性   TA   40℃
T0   对甲氧酚：100.6％阿达帕林：98.0％   对甲氧酚：/阿达帕林：/
T1M   TA对甲氧酚：100.7％阿达帕林：98.4％   40℃对甲氧酚：106.2％阿达帕林：103.4％
该组合物在所有是温度下是化学和物理稳定的。
实施例9：其它凝胶膏配制物
纯化水                          适量至100％
羟苯甲酸甲酯                    0.20
乙二酸四乙酸二钠                0.10
丙三醇                          5.00
尿囊素                          0.20
卡波姆1382                      0.60
卡波姆(Carbopol 981NF)          0.20
黄原胶                          0.40
对甲氧酚                        2.00
丁基羟基甲苯                    0.10
95％乙醇                        5.00
液体石蜡                        10.00
山梨糖醇酐单油酸酯              1.00
Poloxamer 124                   0.20
丙二醇                          5.00
阿达帕林                        0.10
亚硫酸钠                        0.05
亚硫酸氢钠                      0.05
三乙醇胺                        适量pH4.5
根据实施例3所述的方法制备该配制物。
实施例10：实施例9凝胶膏配制物的稳定性
测定实施例9凝胶膏配制物在室温(TA)、45℃和55℃下3个月期间的物理稳定性：
    配制物在T0下的特性
pH 4.56 宏观外观   有光泽，白色凝胶膏
微观外观   精细乳液，2.5-15μ液滴。阿达帕林的均匀分散体
    T1月     T2月     T3月
TA     PH     4.45     4.56     4.60
  宏观外观     符合     符合     符合
  微观外观     符合     符合     符合
45℃   宏观外观     符合     符合     符合
  微观外观     符合     符合     符合
55℃   宏观外观     符合     符合     符合
  微观外观     符合     符合     符合
该组合物在所有温度下在3个月期间是物理(pH、粘度)稳定的。
而且，3个月后没有观察到该配制物在55℃变成褐色。
实施例11：有防晒剂的其它凝胶膏配制物
纯化水                          适量至100％
EDTA                            0.10
丙三醇                          5.00
依莰舒                          2.00
黄原胶                          0.40
丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯
交联聚合物                      0.60
矿物油                          5.00
氰双苯丙烯酸辛酯                5.00
Ceteareth 20                    0.50
苯氧基乙醇                      1.00
乙醇                            5.00
对甲氧酚                        2.00
丙二醇                          5.00
Poloxamer124                    0.20
阿达帕林                        0.20
三乙醇胺                        0.40
纯化水                          5.00
偏亚硫酸氢钠                    0.20
亚硫酸钠                        0.20
根据实施例3所述的方法制备该凝胶膏配制物。
在步骤b)中加入这些防晒剂。
实施例12：阿达帕林和对甲氧酚组合物在SKH2小鼠中去色素活性作用的测定
本研究的目的在于评价含有(i)2％对甲氧酚、(ii)0.1％阿达帕林或(iii)这两种化合物的组合(本发明组合物)的组合物，在SKH2小鼠的尾巴上，外用4周后的去色素作用。
还对凝胶和凝胶膏两种配制物进行比较。
在分成两组的SKH2小鼠(约9星期母鼠)的尾巴上外用两种配制物(20μl)，在4星期期间每天一次涂5天。
根据不同的临床观察结果进行评定：每星期一次，按照0-4等级用分评价这种色素沉着。评分标准如下：
0：自然色素沉着
去色素等级：分数-1至-4
-1：轻微色素沉着
-2：中等色素沉着
-3：明显色素沉着
-4：全部色素沉着
这些结果列在图1和2中。
图1表示小鼠皮肤去色素沉着的分的动力学随着这两种配制物处理时间而变化，其中：
-(■)未处理皮肤，
-对于凝胶配制物：(△)用安慰剂处理的皮肤，(▲)用2％对甲氧酚处理的皮肤，(○)用0.1％阿达帕林处理的皮肤，
Figure A20058002737500241
用2％对甲氧酚+0.1％阿达帕林组合处理的皮肤；
-对于凝胶膏配制物：(_)用安慰剂处理的皮肤，(_)用2％对甲氧酚处理的皮肤，(●)用0.1％阿达帕林处理的皮肤，(★)用2％对甲氧酚+0.1％阿达帕林组合处理的皮肤；
图2表示比较两种配制物的去色素沉着分：
未处理皮肤
-对于凝胶配制物：
Figure A20058002737500243
用2％对甲氧酚+0.1％阿达帕林组合处理的皮肤。
-对于凝胶膏配制物：
Figure A20058002737500244
用0.1％阿达帕林处理的皮肤，
Figure A20058002737500245
用2％对甲氧酚+0.1％阿达帕林组合处理的皮肤。
这些研究结果表明，在4周后含有2％对甲氧酚的组合物具有明显的去色素作用，而涂布含有0.1％阿达帕林的组合时，提高这种去色素作用。
只是0.1％阿达帕林没有去色素作用，因为该图给出凝胶配制物和凝胶膏配制物的分等于0。也记录到对照物(未处理小鼠和用安慰剂处理的小鼠)等于0的相同分。
使用凝胶膏配制物达到的去色素作用更快、更显著，在对甲氧酚与阿达帕林并用的情况下尤其如此。
这些结果表明对甲氧酚与阿达帕林之间对去色素作用的协同增效作用。特别地，2％对甲氧酚与0.1％阿达帕林并用比单独使用对甲氧酚具有更快、更显著的去色素作用。
为了治疗着色斑、黄褐斑或黑斑病，实施例1、3、5、7和9的配制物可一天涂敷一次或两次，直到完全去色素。

Claims (17)

1、含有在生理学上可接受介质中的对甲氧酚和阿达帕林的去色素组合物，其特征在于它为稀酒精凝胶或凝胶膏。
2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该稀酒精凝胶或凝胶膏含有2-10％醇。
3、根据权利要求1-2中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于该醇是乙醇、异丙醇或丁醇。
4、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有鳌合剂、润湿表面活性剂和一种或多种胶凝剂。
5、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于稀酒精凝胶或凝胶膏还含有一种或多种下述组分：
a)卡波姆；
b)一种或多种其它胶凝剂；
c)抗氧化剂；
d)含油相；
e)保湿剂/柔软剂；
f)抗刺激剂；
g)pH中和剂；
H)防腐剂。
6、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于该稀酒精凝胶或凝胶膏含有卡波姆和一种或多种其它胶凝剂，或所述卡波姆和一种或多种其它卡波姆。
7、根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于稀酒精凝胶或凝胶膏含有：
-0.01-5％对甲氧酚；
-0.10-2％阿达帕林；
-2-10％乙醇；
-0.01-2％一种或多种胶凝剂；
-0-1％抗氧化剂；
-0.01-20％螯合剂；
-0-20％液体油相。
8、根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于稀酒精凝胶或凝胶膏含有：
-2％对甲氧酚；
-0.10-2％阿达帕林；
-5％乙醇；
-1-2％一种或多种胶凝剂；
-0.1-0.5％抗氧化剂；
-0.10％EDTA；
-0-15％液体油相。
9、根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于稀酒精凝胶或凝胶膏含有：
-2％对甲氧酚；
-0.10％阿达帕林；
-5％乙醇；
-1-2％一种或多种胶凝剂；
-0.1-0.4％抗氧化剂；
-0.10％EDTA；
-5-15％液体油相。
10、根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有化学或物理防晒剂。
11、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的组合物作为药品。
12、根据上述权利要求中任一项权利要求所述组合物的制备方法，其特征在于它包括下述连续步骤：
a)制备含有水和鳌合剂的配制物相，搅拌直到溶解，任选地加入保湿剂和抗刺激剂；
b)步骤(a)得到的混合物加热到60℃，然后往其中撒入一种或多种胶凝剂，维持搅拌直到均匀；
c)保持在Rayneri搅拌下，让该混合物返回到室温；
d)在另一烧杯中制备第一活性相，它含有对甲氧酚和醇，置于磁性搅拌直到完全溶解；
e)往返回到室温与保持搅拌下的配制物相添加第一活性相；
f)在另一烧杯中制备第二活性相，它含有阿达帕林、润湿表面活性剂和保湿剂，置于搅拌下直到得到光滑而均匀的分散体；
g)往返回到室温与保持搅拌下的配制物相添加第二活性相；
h)在Rayneri搅拌下，用中和剂中和达到期望的pH；
i)保持搅拌往配制物相中添加抗氧化剂。
13、根据权利要求12所述的方法，其特征在于用水浴加热到60℃的油、表面活性剂与防腐剂混合得到的脂肪相，加到在步骤(b)得到的配制物相中。
14、根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的组合物在生产药物制剂中的用途，该药物制剂用于治疗和/或预防与色素沉着紊乱有关的皮肤病学状况。
15、根据权利要求14所述的用途，其特征在于与色素沉着紊乱有关的状况是黑斑病、黄褐斑、着色斑、老年斑、白斑病、雀斑、由于擦伤、灼伤、疤痕、皮肤病、接触性变态反应造成的发炎后色素沉着过度、痣、遗传性决定的色素沉着过度、代谢源或药物引发的色素沉着过度、黑色素瘤或所有其它色素沉着过度损伤。
16、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的组合物在用于预防和/或抗太阳有害作用和/或抗光诱发或光致老化中的化妆品用途。
17、用于皮肤润色和/或改善其表面外观的非治疗化妆处理方法，其特征在于在皮肤和/或其附属物上涂敷根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的含有对甲氧酚和阿达帕林以及任选地防晒剂的稀酒精凝胶或凝胶膏。
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