CA2670599A1

CA2670599A1 - Compositions comprenant du peroxyde de benzoyle, au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethane ou des derives de celui-ci, et leurs utilisations

Info

Publication number: CA2670599A1
Application number: CA002670599A
Authority: CA
Inventors: Claire Mallard; Emmanuelle At
Original assignee: Individual
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2008-06-05
Also published as: WO2008065306A1; RU2459612C2; JP2010520853A; EP2097077A1; AU2007327358A1; JP2013241469A; RU2009124488A; FR2909000A1; US20100143285A1; MX2009005308A; BRPI0717699A2; AU2007327358B2; KR20090085077A; FR2909000B1; US8568704B2; CN101605537A

Abstract

L'invention concerne une composition pour application topique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du peroxyde de benzoyle, au mo ins un dérivé de l'acide naphtoïque et au moins un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci. L'invention se caractérise en ce que ledit peroxyde de benzoyle et ledit dérivé d'acide naphtoïque sont sous une forme dispersée dans ladite composition. L'invention s'applique en part iculier en pharmacie humaine ou en cosmétique.

Description

COMPOSITIONS COMPRENANT DU PEROXYDE DE BENZOYLE, AU MOINS UN
DERIVE DE L'ACIDE NAPHTOIQUE ET AU MOINS UN COMPOSE DE TYPE
POLYMERES DE POLYURETHANE OU DES DERIVES DE CELUI-CI, ET LEURS
UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, et leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions étant destinées, en particulier, au traitement de l'acné.

L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné :
1. la prédisposition génétique;

2. la surproduction de sébum (séborrhée);

3. les androgènes;

4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogenèse); et

5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.

II existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné
chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné
nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)

6 PCT/FR2007/052412 - Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.

Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane commercialisé par les Laboratoires Roche), ou par des dérivés d'acide naphtoïque. Les dérivés d'acide naphtoïque tels que notamment l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque), communément appelé adapalène (produit Differine commercialisé par la société Galderma), sont largement décrits et reconnus comme des principes actifs aussi efficaces que la trétinoïne pour le traitement de l'acné.
La combinaison de plusieurs traitements locaux (antibiotiques, rétinoides, peroxydes, zinc) est également utilisée en dermatologie pour permettre d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur toxicité (Cunliffe W.J., J. Dermatol.
Treat., 2000, 11 (suppl2), S13-S14).
L'application multiple de différents produits dermatologiques peut être assez lourde et astreignante pour le patient.

On comprend donc l'intérêt de chercher à obtenir un nouveau traitement efficace sur les affections dermatologiques dans une composition stable offrant une bonne cosméticité, permettant une application unique et une utilisation agréable pour le patient.
Parmi cette panoplie de thérapeutiques proposée à l'homme du métier, rien ne l'encourageait à associer, dans la même composition, le peroxyde de benzoyle et un rétinoide.
Toutefois, la formulation d'une telle composition pose plusieurs problèmes.
Tout d'abord, l'efficacité du peroxyde de benzoyle est liée à sa décomposition lorsqu'il est mis en contact avec la peau. En effet, ce sont les propriétés oxydantes des radicaux libres produits lors de cette décomposition qui conduisent à l'effet désiré. Aussi, afin de maintenir au peroxyde de benzoyle une efficacité optimale, il est important de prévenir sa décomposition avant utilisation, c'est à dire durant le stockage.
Or le peroxyde de benzoyle est un composé chimique instable qui rend difficile sa formulation dans des produits finis.

La solubilité et la stabilité du peroxyde de benzoyle ont été étudiées par Chellquist et al.
dans l'éthanol, le propylène glycol et différents mélanges de polyéthylène glycol 400 (PEG
400) et d'eau (Chellquist E.M. et Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).
Le peroxyde de benzoyle est particulièrement soluble dans le PEG400 et l'éthanol comme le montre le tableau suivant :

Solvant Solubilité du peroxyde de benzoyle (ma/a) PEG 400 39.6 Ethanol 17.9 Propylène Glycol 2.95 Propylène Glycol / Eau (75 :25) 0.36 Glycérine 0.15 Eau 0.000155 Ce document précise par ailleurs que la stabilité du peroxyde de benzoyle est fortement influencée par la composition chimique de la formulation et par la température de stockage. Le peroxyde de benzoyle est extrêmement réactif et se dégrade en solution à
basse température en raison de l'instabilité de sa liaison peroxyde.

Les auteurs constatent ainsi que le peroxyde de benzoyle en solution se dégrade plus ou moins rapidement dans tous les solvants étudiés en fonction du type de solvant et de sa concentration.
Les temps de dégradation du peroxyde de benzoyle dans le PEG 400 (0.5 mg/g), dans l'éthanol et dans le propylène glycol sont respectivement de 1, 4 , 29 et 53 jours à 40 C.
Une telle dégradation ne permet pas la préparation d'un produit destiné à la vente.

Ainsi, pour limiter le problème d'instabilité rapide du peroxyde de benzoyle en solution, il s'est avéré avantageux de formuler le peroxyde de benzoyle sous forme dispersée.
Cependant, ce type de formulation n'est pas totalement satisfaisante dans la mesure où
on constate toujours une dégradation du peroxyde de benzoyle dans le produit fini.

Une autre difficulté à surmonter pour la préparation d'une composition comprenant à la fois du peroxyde de benzoyle et un rétinoide est que la plupart des rétinoides est particulièrement sensible à l'oxydation naturelle, à la lumière visible et aux ultra-violets, et le peroxyde de benzoyle étant un oxydant fort, la compatibilité chimique de ces composés dans une même formulation pose de nombreux problèmes de stabilité du point de vue physique et chimique.

Une étude de stabilité de deux rétinoides a été réalisée en combinant deux produits commercialisés, l'un contenant un rétinoide (trétinoine ou adapalene) et le second à base de peroxyde de benzoyle (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppL52), 8-11).
La présence de la formulation à base de peroxyde de benzoyle provoque une dégradation très rapide des rétinoides sensibles à l'oxydation : on mesure que 50% de la trétinoine se dégrade en 2 heures, et 95% en 24 heures. Dans la composition dans laquelle le rétinoide est l'adapalene, aucune dégradation de l'adapalène n'a été mesurée pendant 24 heures.
Cette étude confirme que le peroxyde de benzoyle se dégrade et dégrade les rétinoides sensibles à l'oxydation au cours du temps en relarguant progressivement de l'acide benzoïque dans des produits finis.
Or il est clair que la dégradation du peroxyde de benzoyle et des rétinoides n'est pas souhaitable dans la mesure où elle nuit à l'efficacité de la composition les contenant.

Rien n'incitait à associer ces deux agents actifs afin d'obtenir une composition stable de type émulsion sachant qu'il était usuellement connu que la présence du peroxyde de benzoyle déstabilisait chimiquement et physiquement ce type de composition.

De plus, on a cherché à développer des compositions permettant d'augmenter la pénétration topique de certains actifs en incluant, dans des compositions, des composés de type polymères de polyuréthane ou leurs dérivés (brevet EP 0299 758).
Le produit Avita , commercialisé par la société BERTEK Pharmaceuticals Inc., en est un exemple. Il contient notamment 0,025% en poids par rapport au poids total de la composition de trétinoïne solubilisée dans des compositions de type gel ou crème et contenant des polymères de polyuréthane (polyolprépolymères de type 2 commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc.) en vue de limiter la desquamation, l'irritation et le dessèchement de la peau.

Il se trouve que la demanderesse a mis en évidence de manière surprenante que les polymères de polyuréthane peuvent favoriser la pénétration topique de composés insolubles, dispersés ou en suspension dans des compositions pharmaceutiques, tels que notamment le peroxyde de benzoyle et les dérivés de l'acide naphtoïque.

Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions stables et moins irritantes que celles de l'art antérieur, comprenant une association de peroxyde de benzoyle avec au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, les actifs étant sous forme dispersée, et au moins un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci, ladite composition devant favoriser la pénétration topique des principes actifs sous forme dispersée.

Ainsi, l'invention a pour premier objet une composition, de préférence pharmaceutique, notamment pour application topique, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable au moins (i) du peroxyde de benzoyle, (ii) un dérivé de l'acide naphtoïque, et (iii) un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci, ledit dérivé d'acide naphtoïque et ledit peroxyde de benzoyle étant sous une forme dispersée dans ladite composition.

Par actif sous forme dispersée selon l'invention, on entend un principe actif sous forme de particules solides, mises en suspension dans un véhicule donné. De telles particules ont notamment une taille supérieure à 10 pm.

De façon avantageuse, la granulométrie du rétinoïde et du péroxyde de benzoyle est telle qu'au moins 80% en nombre des particules, et de préférence au moins 90% en nombre des particules, ont un diamètre inférieur à 25 pm et au moins 99% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 100 pm.

Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
La présente invention a pour deuxième objet l'utilisation d'une composition telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, et notamment pour traiter les pathologies choisies parmi les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés polymorphes les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses La composition selon l'invention comprend du peroxyde de benzoyle, au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, et au moins un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci.
L'acide naphtoïque est un composé de formule :
/ I
HO O

Par dérivé de l'acide naphtoïque, on entend les composés de formule (I):
O
OH

/ \ \
R

(I) où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy ou décyloxy.

-7-Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou polycyclique tel que le le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle.

Parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira avantageusement l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.

Les dérivés de l'acide naphtoïque précités se présentent généralement sous une forme dispersée dans la composition selon l'invention. Les dérivés de l'acide naphtoïque insolubles sont ainsi répartis de façon homogène dans la composition selon l'invention.

Dans les compositions selon l'invention, les dérivés de l'acide naphtoïque sont utilisés à des concentrations inférieures ou égales à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence sont comprises entre 0,001% et 10%
en poids par rapport au poids total de la composition, et préférentiellement entre 0,01% et 5%, plus préférentiellement, entre 0,03% et 2%, et tout préférentiellement de 0,1%
à 0,3%
en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
De façon avantageuse, le dérivé de l'acide naphtoïque utilisé dans les compositions selon l'invention est l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-naphtoïque (adapalène). La concentration de l'adapalène utilisée dans la composition selon l'invention est alors comprise entre 0,01% et 0,5%, plus préférentiellement entre 0.05% à 0.03% et entre 0,1% et 0,3%, en particulier à une concentration de 0,1% et à
une concentration de 0,3%.

Dans les compositions selon l'invention, le peroxyde de benzoyle est utilisé à
des concentrations allant de 1 à 10 % en poids, plus particulièrement de 2 à
7% en poids, encore plus préférentiellement de 2,5 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

-8-Le peroxyde de benzoyle pourra aussi bien être utilisé sous la forme libre ou bien sous une forme encapsulée sous forme adsorbée sur, ou absorbée dans, tout support poreux.
Il peut s'agir par exemple - de peroxyde de benzoyle encapsulé dans un système polymérique constitué de microsphères poreuses, comme par exemple des microéponges vendues sous le nom de Microsponges P009A Benzoyle peroxyde par la société
Cardinal Healthcare.

La composition selon l'invention comprend en outre des composés de type polymères de polyuréthane ou des dérivés de ceux-ci. Par polymères de polyuréthane, on entend des polyalkylènes glycol tels que décrits dans le brevet EP 0 299 758, et commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc. Les polymères de polyuréthane selon l'invention présentent des propriétés uniques qui leur confèrent des propriétés avantageuses pour des applications dans les domaines cosmétique et pharmaceutique. En effet, les polymères de polyuréthane influencent de façon significative le dépôt de certains agents sur et dans la peau, et ce par leur poids moléculaire élevé. De plus les polymères de polyuréthane restent préférentiellement dans les couches supérieures de la peau.

Parmi les polymères de polyuréthane susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer les polymères de polyuréthane de formule générale R O R R
HO CH-CH -O [_NHcH2NH I I z-O-CH Z CH )_oH
n m dans laquelle:
R est CH3 ou H;
n est un nombre entier choisi de manière à ce que le polymère de polyuréthane ait une masse moléculaire au moins égale à 1000, avantageusement, n est compris entre5et55;
et m est un nombre compris entre 1 et 6 inclus.

A titre d'exemple non limitatif de polymères de polyuréthane susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention pris seuls ou en mélange, on peut citer

-9-le polyolprépolymère-2 (PP-2) et le polyolprépolymère-14 (PP-14) (nommés poly[oxy(méthyl-1,2-éthanediyl)], a-hydro-w-hydroxy-, polymère avec 1,1'-méthylène-bis-[4,isocyanatocyclohexane]), et le polyolprépolymère-15 (PP-15)(nommé
poly(oxy-1,2-éthanediyl)], a-hydro-w-hydroxy-, polymère avec 1,1'-méthylène-bis-[4,isocyanatocyclohexane]) pris seuls ou en mélange. Ces trois polymères sont commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc., et répondent à la formule générale ci-dessus avec m variant de 1 à 4 et pour lesquels respectivement, n = 12 pour le PP-2, n = 51 pour le PP-14 et n = 8 pour le PP-15.

Parmi les polymères de polyuréthane susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira avantageusement le polyolprépolymère-2 (PP-2).

Dans les compositions selon l'invention, les composés de type polymères de polyuréthane ou des dérivés de ceux-ci sont utilisés à des concentrations inférieures ou égales à 20%, de préférence comprises entre 0,5% et 20% en poids par rapport au poids total de la composition et, plus préférentiellement entre 1 % et 10%, de préférence à une concentration inférieure à 7% et en particulier 1%, 3%, ou 5%. De telles concentrations faibles en polymères de polyuréthane permettent avantageusement de diminuer la toxicité et l'irritation générale de la composition selon l'invention.

Les polymères de polyuréthane dans la composition selon l'invention présentent des propriétés anti-irritantes et hydratantes pouvant être particulièrement intéressantes dans le cas des formulations d'adapalène et de peroxyde de benzoyle. En effet, les dérivés d'acide naphtoïque et le peroxyde de benzoyle peuvent être irritants et présenter une action desséchante sur la peau. Il est donc intéressant de diminuer l'irritation induite afin de pouvoir augmenter les doses.

Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème ou pommade ou

-10-encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.

De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme de lotions, de gel-crèmes, de gels ou de crèmes.

L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à
ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La composition selon l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants :
a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chélatants, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs e) un ou plusieurs émulsionnants f) un ou plusieurs tensioactifs mouillants g) un ou plusieurs excipients lipophiles composant la phase grasse h) une phase aqueuse i) un ou plusieurs additifs Dans un des aspects préférés de l'invention, la composition se présente sous la forme d'un gel. Dans un mode préféré, les gélifiants utilisés pour la réalisation de l'invention sont des agents pH-indépendants.

Par gélifiant pH indépendant, on entend un gélifiant capable de conférer une viscosité
suffisante à la composition pour maintenir en suspension le rétinoïde et le péroxyde de benzoyle, même sous l'influence d'une variation de pH due au relarguage d'acide benzoïque par le péroxyde de benzoyle.

A titre d'exemple non limitatif de gélifiants ou agent de suspension pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer, l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 par la société
Noveon, l'Avicel CL-611 vendus par la société FMC Biopolymer, les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom, d'Ultrez 20 , 1382 ou de Carbopol

-11-ETD2020NF par la Société Noveon, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura1180 vendu par la société
Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société
Vanderbilt la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à
35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges.et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer /
isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 PHA par la société
Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic,, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, A, R, w tel que les Viscarin et les Gelcarin commercialisés par la société IMCD

Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.

A titre de gélifiant préféré, on peut citer les carbomers, les polyacrylamides, les polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxypropylmethylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, les polysaccharides et notamment la gomme de xanthane, et en particulier ceux vendus notamment sous les noms Simulgel 600, PEG-150/decyl/SMDI copolymer, de Methocel E4M premium, Natrosol HHX 250 , Xantura1180 Carbopol Ultrez 20.

Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène diamine tetraacétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (0-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-

-12-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA).

A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tetraacétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex III .

Parmi les agents mouillants qui ont pour rôle de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand étalement du liquide, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol, les copolymers block d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène tel que vendu ceux sous le nom Synperonic PE/L44, Synperonic PE/L62, seuls ou en mélange.

A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le propylène glycol.
Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabènes tels que le propyl parabène ou le méthyl parabène, pris seuls ou en mélanges.

A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium seul ou en mélange.
La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs émulsionnants.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à
l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.

Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à
la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile).

-13-Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à
l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante.
Par exemple, des valeurs de HLB supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.

Les tensioactifs peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques".
Les tensioactifs non ioniques sont des tensioactifs qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les tensioactifs non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la préparation d'émulsions de type huile-dans-eau, objet de la présente invention. Ainsi, le système émulsionnant, composant de l'émulsion de l'invention, comprend au moins un tensioactif non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire présentant une HLB élevée, supérieure à environ 10.

On peut citer, à titre d'exemples de tensioactifs non ioniques présentant une HLB
élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80 (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60 (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether (HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2 par Cognis (HLB
de 15,5).
De préférence, lesdits tensioactifs non ioniques de haute HLB, présentent une HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples de tensioactifs non ioniques de basse HLB
(lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de Span 60 par Uniqema), les esters de glycérol (vendu sous le nom de Cutina GMSVPH par Cognis) tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMS de chez Cognis), les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose.
De préférence, lesdits tensioactifs non ioniques présentant de faible HLB, présentent une HLB inférieure à 10.

Les tensioactifs non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant l'émulsion de l'invention.

-14-De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs couples "tensioactif non ionique de haute HLB" /"tensioactif non ionique de faible HLB", il pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant au moins un tensioactif non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10 et au moins un tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10.

Le ratio de chacun des deux tensioactifs formant le couple précité est déterminé
le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée.
A titre émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles de type Tween 80, Glyceryl Monostearate & POE Stearate vendu sous le nom Arlacel 165FL par la société Uniqema; le PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 par GATTEFOSSE, des émulsionnants lipophiles de type Glucate SS (methyl glucose sesquistearate) et Glucamate SSE 20 (PEG 20 methyl glucose sesquistéarate) vendu par Amerchol, Polyoxyethylene (21) Stearyl Et~~~er vendu sous Ãe noni Brij721 par la société Uniqema La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse.
Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.

Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 , Marcol 152 vendus par la société Esso.

Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.

Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol par la société Laserson.

Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SNPH par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société

-15-ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huls / Lambert Rivière.

Comme huile de silicone volatil ou non volatil, on peut citer une diméthicone comme le produit vendu sous le nom de Q7-9120 Silicone fluid de viscosité 20 cst à
12500 cst ou le produit vendu sous le nom ST-Cyclomethicone 5NF par la société Dow Corning.

On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.

Pour la composition selon l'invention, les huiles minérales et les huiles de silicones et plus particulièrement le Marcol 152 et la ST-Cyclomethicone 5 NF sont préférées.

La composition selon l'invention peut également comprendre des agents émollients. On peut citer comme exemples d'agents émollients, la glycérine, le sorbitol, les sucres (à titre d'exemple le glucose, le lactose), les PEG (à titre d'exemple le Lutrol E400), l'urée, les acides aminés (à titre d'exemple la sérine, la citrulline, l'alanine).

Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des tensioactifs, des neutralisants (à titre d'exemple, la triethanolamine, la solution de soude 10%, le tampon acide citrique/sodium citrate, le tampon acide succinique/succinate de sodium), des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci optionnellement, un stabilisant du benzoyl peroxide (à titre d'exemple le docusate de sodium, le sodium C14-16 oléfine sulfonate). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés

-16-avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001% à 20 %
en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme d'une émulsion huile-dans-eau (H/E) de type lotion, crème ou gel-crème et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% et de préférence de 0,01 à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 0,1 % à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0,1 % à 20% d'un agent émollient;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0% à 3% ; dans un mode particulier de 0.01% à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 10% d'émulsionnants ;
- 0 à 2% d'agents stabilisants.

Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme gel et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% et de préférence de 0,01 à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0% à 3% dans un mode particulier de 0.01 % à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants ;

-17-Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme gel crème et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
-de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0.1 à 30% de phase grasse ;
- de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants ;

Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme lotion et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 10% d'émulsionnants ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants.

Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme crème et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;

-18-- de 0,1% à 7%; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0,01% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs.
- de 0% à 10% d'émulsionnants ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants ;

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que décrite précédemment. Un tel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de mélange d'un véhicule physiologiquement acceptable comprenant au moins un dérivé de l'acide naphtoïque avec du peroxyde de benzoyle et avec au moins un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci, lesdits dérivé
d'acide naphtoïque et peroxyde de benzoyle étant sous une forme dispersée dans ladite composition.
L'introduction des autres excipients et additifs éventuels se fera en fonction de la nature chimique des composés et de la forme galénique choisie.

La préparation d'une composition selon l'invention se fait en 3 ou 5 étapes selon la forme galénique choisie, les 2 étapes supplémentaires étant effectuées uniquement pour la préparation des formes de types émulsions telle que crèmes, lotions, gel-crèmes.

L'introduction du polyolprépolymère dans l'une ou l'autre des étapes est dépendante de la nature lipophile ou hydrophile du polyolprépolymère. Ainsi, le polyolprépolymère type PP-2 de nature lipophile est introduit dans la phase grasse pour les émulsions et après l'étape de neutralisation pour les gels. Le polyolprépolymère type PP-15, hydrophile, est introduit dans la phase aqueuse active.

La préparation d'une composition selon l'invention se fait ainsi selon le procédé
principal suivant:

-19-a) On mélange le dérivé d'acide naphtoïque avec au moins un agent mouillant, , dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit dérivé d'acide naphtoïque soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 1;

b) On mélange le peroxyde de benzoyle avec au moins un agent mouillant, , dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 2;

c) On solubilise dans de l'eau, si nécessaire à chaud, un ou plusieurs gélifiants (à
l'exception du polyacrylamide), optionnellement, un agent chélatant, un ou plusieurs conservateurs, , un ou plusieurs émollients, un ou plusieurs émulsionnants, un agent de suspension, un agent stabilisant. On maintient l'agitation et l'éventuel chauffage jusqu'à
homogénéité pour obtenir la phase aqueuse.

d) Optionnellement pour l'obtention d'une émulsion, on mélange au moins des émulsionnants lipophiles, des huiles et/ou des corps gras solides avec des conservateurs, afin d'obtenir la phase grasse ;

e) Les deux phases actives obtenues respectivement en a) et b) sont mélangées.
On obtient une phase active unique.

f) Optionnellement, ladite phase grasse obtenue en d) est introduite dans la phase aqueuse obtenue en c) afin d'obtenir une émulsion ;

g) La phase active unique obtenue en e) est additionnée à la phase obtenue en f) pour les émulsions ou dans la phase obtenue en c) pour les gels et gels crèmes.

h) Optionnellement, on introduit sous agitation le polyacrylamide à la phase obtenue en g). Maintenir l'agitation jusqu'à parfaite homogénéité.
i) Optionnellement, pour les gels crèmes, on introduit sous agitation l'huile au mélange obtenu lors de l'étape g) ou h).

j) Si nécessaire, un agent de neutralisation du gélifiant est introduit. Dans le cas d'une émulsion, il sera introduit dans la phase obtenue à l'étape g). Dans le cas d'un gel, il sera introduit dans la phase obtenue à l'étape g) ou h). Dans le cas d'un gel crème, il

-20-sera introduit dans la phase obtenue en i). Le composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci étant introduit dans la phase active aqueuse obtenue en a) ou b) ou dans la phase grasse obtenue à l'étape d) ou après l'étape j) en fonction de sa nature lipophile ou hydrophile.

La préparation d'une composition selon l'invention se fait ainsi selon le procédé
alternatif suivant:
Les principes actifs sont mélangés dans la lère étape du procédé décrit ci-dessus ; ainsi les étapes a) et b) sont remplacées par l'étape a') :
a') On mélange le dérivé d'acide naphtoïque, le peroxyde de benzoyle avec au moins un agent mouillant, dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle et ledit dérivé d'acide naphtoïque soient parfaitement dispersés afin d'obtenir une phase active unique.

Le procédé est ensuite poursuivi comme décrit à partir de l'étape c).

Plus précisément, le procédé principal de préparation de la composition selon l'invention comprend les étapes suivantes:
Etape a: préparation de la phase active 1:
Dans un bécher, on introduit sous agitation de l'eau purifiée, le principe actif (adapalène), les agents mouillants (type Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, propylène glycol),. On laisse sous agitation jusqu'à parfaite dispersion.
Etape b: préparation de la phase active 2:
Dans un bécher, on introduit sous agitation de l'eau purifiée, le principe actif (peroxyde de benzoyle), , , les agents mouillants (type Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, propylène glycol). On laisse sous agitation jusqu'à parfaite dispersion.
Etape c: Préparation de la phase agueuse :
Dans un bécher, on introduit sous agitation, si nécessaire à chaud, de l'eau purifiée et le ou les gélifiants (à l'exception du Simulgel 600PHA), optionnellement, l'agent chélatant (type EDTA), les émollients (type glycérine), le conservateur (type méthyl paraben), les émulsionnants, l'agent de suspension (type Avicel), l'agent stabilisant (type docusate de sodium).

-21 -Etape d : (optionnelle): Préparation de la phase arasse :
Dans un bécher annexe, on introduit sous agitation les émulsionnants type (Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Arlacel 165FL, Tween 80), les composés huileux (type olépal isostéarique, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol, Marcol 152, ST-Cyclomethicone 5NF) et les conservateurs (type phénoxyéthanol et propyl parabène). Le mélange est chauffé jusqu'à
homogénéisation et on introduit le silicone volatile si ce dernier est présent dans la composition.

Etape e: le mélange des phases actives :
A une température inférieure à 40 C, les deux phases actives obtenues respectivement en a) et b) sont mélangées, l'agitation est maintenue jusqu'à parfaite homogénéisation Etape f (optionnelle): Emulsification :
A la température de 60 C et sous agitation, la phase grasse est introduite doucement dans la phase aqueuse afin de réaliser l'émulsification. Le chauffage est maintenu 5 minutes, puis laisser le produit refroidir doucement. L'agitation est réglée en fonction de la viscosité.

Les étapes d) et f) sont optionnelles et sont effectuées uniquement pour la préparation des formes de types émulsions telle que crèmes, lotions.

Etape a: Introduction de la phase active unique obtenue en e) dans la phase aqueuse obtenue en c) pour les gels et gels crèmes ou dans la phase obtenue en f) pour les émulsions.

Etape h (optionnelle) : Addition du Simulgel 600PHA
On introduit sous agitation le Simulgel 600PHA à la phase obtenue en g).
Maintenir l'agitation jusqu'à parfaite homogénéité.
Etape i (optionnelle) : Addition de l'huile pour les gels crèmes Sous agitation, l'huile est additionnée au mélange obtenu lors de l'étape g) ou h).
Etape j : Neutralisation :
A une température inférieure 40 C, si nécessaire, l'agent de neutralisation du gélifiant (type triéthanolamine, solution d'hydroxyde de sodium à 10%, tampon acide

-22-citrique/sodium citrate, tampon acide succinique/succinate de sodium) est introduit si nécessaire, jusqu'à un pH de 5,5 +/- 0,5. Le produit prend alors une consistance plus épaisse. A la fin de la fabrication, le pH est à nouveau vérifié. Si nécessaire, l'ajustement en eau est effectué. Le produit est homogénéisé une dernière fois afin de s'assurer de la bonne dispersion du principe actif Adapalène (observation microscopique révélant une dispersion homogène et sans agrégats), puis le produit est conditionné.

Le composé de type polymère de polyuréthane est de préférence un polyolprépolymère qui est introduit au cours des étapes a) ou b) (pour les formulations gels ou gels crèmes ou émulsions comprenant un polymère hydrophile) ou au cours de l'étape d) (pour les formulations émulsions comprenant un polymère lipophile) ou après l'étape j) (pour les formulations gels comprenant un polymère lipophile) en fonction de sa nature lipophile ou hydrophile.

Plus précisément, le procédé alternatif de préparation de la composition selon l'invention comprend les étapes suivantes:

Etape a Préparation de la phase active unigue :
Dans un bécher, on introduit sous agitation de l'eau purifiée, les principes actifs (Adapalène et peroxyde de benzoyle), les agents mouillants (type Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, propylène glycol). On laisse sous agitation jusqu'à
parfaite dispersion.

Etape b Préparation de la phase agueuse :
Dans un bécher, on introduit sous agitation, si nécessaire à chaud, de l'eau purifiée et le ou les gélifiants (à l'exception du Simulgel 600PHA), optionnellement, l'agent chélatant (type EDTA), les émollients (type glycérine), les émulsionnants, le conservateur (type méthyl paraben), l'agent de suspension (type Avicel), l'agent stabilisant (type docusate de sodium).

Etape c (optionnelle): Préparation de la phase grasse :
Dans un bécher annexe, on introduit sous agitation les émulsionnants type (Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Arlacel 165FL, Tween 80), les composés huileux (type olépal isostéarique, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol, Marcol 152, ST-Cyclomethicone 5NF) et les conservateurs (type

-23-phénoxyéthanol et propyl parabène). Le mélange est chauffé jusqu'à
homogénéisation et on introduit le silicone volatile si ce dernier est présent dans la composition.

Etape d (optionnelle): Emulsification :
A la température de 60 C et sous agitation, la phase grasse est introduite doucement dans la phase aqueuse afin de réaliser l'émulsification. Le chauffage est maintenu entre 3 et 8 minutes, puis le produit est laissé à refroidir . L'agitation est réglée en fonction de la viscosité.

Les étapes c) et d) sont optionnelles et sont effectuées uniquement pour la préparation des formes de types émulsions telle que crèmes, lotions.

Etape e: Introduction de la phase active unique obtenue en a) dans la phase aqueuse obtenue en b) (pour les gels et gels crèmes) ou dans la phase obtenue en d) (pour les émulsions).

Etape f (optionnelle) : Addition du Simulgel 600PHA
On introduit sous agitation le Simulgel 600PHA à la phase obtenue en e).
Maintenir l'agitation jusqu'à parfaite homogénéité.
Etape a(optionnelle) : Addition de l'huile pour les gels crèmes Sous agitation l'huile est additionnée au mélange obtenu lors de l'étape e) ou f).
Etape h : Neutralisation :
A une température inférieure 40 C, l'agent de neutralisation du gélifiant (type triéthanolamine, solution d'hydroxyde de sodium à 10%, tampon acide citrique/sodium citrate, tampon acide succinique/succinate de sodium) est introduit si nécessaire, jusqu'à un pH de 5,5 +/- 0,5. Le produit prend alors une consistance plus épaisse. A la fin de la fabrication, le pH est à nouveau vérifié. Si nécessaire, l'ajustement en eau est effectué. Le produit est homogénéisé une dernière fois afin de s'assurer de la bonne dispersion du principe actif Adapalène (observation microscopique révélant une dispersion homogène et sans agrégats), puis le produit est conditionné.

Le composé de type polymère de polyuréthane est de préférence un polyolprépolymère qui est introduit au cours de l'étape a) (pour les formulations gels ou gels crèmes ou émulsions comprenant un polymère hydrophile) ou au cours de l'étape

-24-c) (pour les formulations émulsions comprenant un polymère lipophile) ou après l'étape h) (pour les formulations gels comprenant un polymère lipophile) en fonction de sa nature lipophile ou hydrophile.

La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.

L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, et notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les acnés vulgaires.

Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.

En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement grasses.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples et des données de stabilité physique et chimique présentés ci-dessous

-25-On entend par étude de la stabilité physique des formulations, la réalisation d'une observation macroscopique et microscopique à température ambiante, 40 C
réalisée à
T1 mois, T2mois et optionnellement à T+15jours.
L'observation microscopique permet d'évaluer la qualité de la dispersion des deux actifs. L'Adapalène est observé en lumière fluorescente alors que le benzoyl peroxide est observé en lumière polarisée.

La caractérisation du produit fini est complétée par une mesure du seuil d'écoulement et de viscosité.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN est utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C, à la vitesse de cisaillement de 4 s-', 20s-' et 100s-' (y) et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (TO
exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement.
Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s-1.

Pour la mesure de la viscosité, les viscosimètres Brookfield RVDVII+ ou LVDVII+ sont utilisés. Les gammes de viscosités mesurables avec les 2 types de Brookfield sont les suivantes :
- RVDVII+ : 100cP - 40McP
- LVDVII+ : 15cP - 6McP
On considérera que l'on a à l'instant initial TO:
- une crème ou un gel crème si la viscosité est supérieure à 30000cP au temps initial TO.
une lotion si la viscosité est inférieure à 30000cP au temps initial TO
(Lucinda Bushe, ACPS October 22, 2003 Pharmaceutical nomenclature-Issues and challenges) La stabilité chimique est assurée par un le dosage HPLC des actifs.
Le résultat est exprimé en mg/g d'adapalène et de benzoyl peroxide et en % par rapport au titre attendu.

-26-Exemple 1 : Formulation de tvpe gel contenant du peroxvde de benzoyle 2.5%, de l'adapalène à 0,1% et le polvolprépolvmère-2 :

La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus :
Constituants Teneur (% m/m) Péroxyde de benzoyle 2.50%
Adapalène 0.10%
Propylène glycol 4,00%
Synperonic PE/L44 0,20%
EDTA 0,10%
Glycérine 4.00%
Polyolprépolymère-2 1.00%
Docusate de sodium 0.05%
Simulge1600PHA 4.00%
Eau purifiée qsp 100%
- Stabilité physique Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel blanc Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm 99%<50pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm ; .;-; 3.668 Données de viscosité Haake (4s-1/20s-1/lOOs-1) 118/162/290

-27-T1 mois T6semaines T2mois Aspect macroscopique TA Identique à TO Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
Aspect microsco i ue TA Identique à TO Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
pH TA 3.71 3.78 3.82 40 C 3.56 3.51 3.54 Rhéologie Haake 127/17 97/13 127/18 4s-1 / 20s-1 /100s-1 8/275 7/233 2/279 - Stabilité Chimigue :

1~>Adapalène Temps--> TO T1 mois Conditions de stabilité~
TA g/g 0.0953 0.0979 % titre 95 98 attendu 40 C g/g NA 0.0991 % titre NA 99 attendu 1~>Benzoyl peroxide Temps--> TO T1 mois Conditions de stabilité~
TA g/g 2.5081 2.4727 % titre 100.3 99 attendu 40 C g/g NA 2.3922 % titre NA 96 attendu

-28-Exemple 2: Formulation de tvpe gel contenant du peroxvde de benzovle 2.5% de l'adapalène à 0.1% et le polvolprepolvmer-15 La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus Constituants Teneur (% m/m) Peroxyde de benzoyle 2.50 Adapalène 0.10 Propylene glycol 4.00 Synperonic PE/L44 0.20 EDTA 0.10 Glycérine 4.00 Polyolprépolymère-15 1.00 Docusate de sodium 0.05 Simulge1600PHA 4.00 Eau purifiée gsp 100%
Données de stabilités - Stabilité physique Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel blanc Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm 99%<50pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 3.701 Données de Haake (4s-1/20s-1/100s-1) 93/112/178 viscosité

-29-T1 mois T6semaines T2 mois Aspect A Identique Identique à TO Identique à TO
macroscopique à TO
0 C Identique Identique à TO Identique à TO
à TO
Aspect A Identique Identique à TO Identique à TO
microscopique à TO
0 C Identique Identique à TO Identique à TO
à TO
pH A 3.80 3.80 3.71 C 3.65 3.65 3.64 Rhéologie Haake 97/132/221 103/132/231 100/141/223 4s-l/ 20s-1/lOOs-1 5 - Stabilité Chimigue :
1~>AdapaIène Temps--> TO T1 mois T6semaines Conditions de stabilité~

TA g/g 0.0982 0.10157 0.1040 % titre 98 102 104 attendu 40 C g/g NA 0.10203 0.1074 % titre NA 102 107 attendu 10 1~>Benzoyl peroxide Temps--> TO T1 mois T6semaines Conditions de stabilité~
TA g/g 2.5747 2.5081 2.3602 % titre 103 100 94 attendu 40 C g/g NA 2.4772 2.3474 % titre NA 99 94 attendu

-30-Exemple 3: Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1% et du peroxyde de benzoyle à 2.5% et le polyoprépolymère-15 Constituants Teneur (% m/m) Peroxyde de benzoyle 2.50 Adapalène 0.10 Propylene glycol 4.00 Synperonic PE/L44 0.20 EDTA 0.10 Glycérine 4.00 Polyolprépolymère-15 5.00 Docusate de sodium 0.05 Simulgel 600PHA 4.00 Eau purifiée asp 100%
Données de stabilités - Stabilité physique Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel blanc Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
90% < 20 pm Aspect microscopique 99% < 50 pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 3.748 Données de viscosité Haake (4s-1/20s- 93/138/234 1/100s-1)

-31-T1 mois T6 T+2mois semaines spect A Identique à TO Identique à TO Identique à TO
macrosco i ue 0 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
spect A Identique à TO Identique à TO Identique à TO
microsco i ue 0 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
pH A 3.78 3.70 3.74 0 C 3.71 3.51 3.69 Rhéologie Haake 94/139/227 35/147/231 37/135/247 s-1/ 20s-1/100s-1 - Stabilité Chimigue :
1~>AdapaIène TO T1 mois Temps-->

Conditions de stabilité~
TA g/g 0.0873 0.1004 % titre 87 100 attendu 40 C g/g NA 0.0989 % titre NA 99 attendu 1~>Benzoyl peroxide Temps--> TO T1 mois Conditions de stabilité~
TA g/g 2.5198 2.4394 % titre 101 98 attendu 40 C g/g NA 2.322 % titre NA 93 attendu

-32-Exemple 4: Formulation de tvpe crème contenant de l'adapalène à 0,1% et du péroxvde de benzoyle à 2.5% et le polvolprépolvmère-2 La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus :
Constituants Teneur (% m/m) Peroxyde de benzoyle 2,50 Adapalène 0,10 Propylène glycol 4,00 Synperonic PE/L44 0,20 Docusate de sodium 0,05 Propylène glycol 2,00 EDTA 0,10 Carbopol Ultrez 20 0,40 Glycérine 3,00 Glucamate SSE 20 3,50 Glucate SS 3,50 Perhydrosqualene 6,00 ST-Cyclomethicone 5 NF 13,00 Polyolprépolymère-2 1,00 Eau purifiée qsp 100 Triéthanolamine qsp pH 5,5 0,5 DONNEES DE STABILITE :

Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Crème blanche Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm 99%<50pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 5.99 Données de Haake (4s-1/20s- 306/443/568 viscosité 1 /100s-1) Brookfield RVDVII+ >200000cP
(S29 ; 5rpm)

-33-T1 mois T2mois Aspect macroscopique TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect microscopique TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.95 5.81 40 C 5.30 4.44 Données de viscosité Haake (4s- 271/383/336 NA
1/20s-1/100s-1) Brookfield 189 940 cP >200000cP
RVDVII+
(S29 ; 5rpm) STABILITE CHIMIQUE:

1~*ADAPALENE

Temps ~ TO T1 M 10 Conditions de stabilité~
TA g/g 0.10 0.10 % du titre attendu 100 100 40 C g/g N.A 0.10 % du titre attendu 100 1~*BENZOYL PEROXIDE

Temps ~ TO T1 M
Conditions de stabilité~
TA g/g 2.60 2.60 % du titre attendu 104 104 40 C g/g N.A 2.30 % du titre attendu 92 Exemple 5 : Formulation de tvpe crème contenant de l'adapalène à 0,3% et du péroxvde de benzoyle à 5% et le polvolprépolvmère-2 La formule est préparée selon le mode opératoire décrit plus haut Constituants Teneur (% m/m) Péroxyde de benzoyle 5,00

-34-Adapalène 0,30 Dipropylène glycol 5,00 Synperonic PE/L44 0,20 Glycérine 7,00 Xantural 180 0,4 Eumulgin B2 PH 3,00 Arlacel 165FL 3,00 Speziol C18 Pharma 2,00 Miglyol 812 N 7,00 ST-Cyclomethicone 5 NF 6,00 Simulgel 600 PHA 2,50 polyolprépolymère-2 3,00 Eau purifiée qsp 100 Hydroxyde de sodium qsp pH 5,5 0,5 DONNEES DE STABILITE :

STABILITE PHYSIQUE
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Crème blanche Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm 99%<50pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 6.45 Données de Haake (4s-1/20s-1/100s-1) 107/168/265 viscosité Brookfield RVDVII+ 98 640 cP
(S29 ; 5rpm)

-35-T1 mois T2mois Aspect TA Identique à TO Identique à TO
macroscopique 40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
microscopique 40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.56 5.18 40 C 3.98 3.72 Données d Haake (4s-1/20s 124/198/257 117/175/244 viscosité 1 /100s-1) Brookfield RVDVII+ 93 180 cP 97840cP
(S29 ; 5rpm) STABILITE CHIMIQUE:
l~>ADAPALENE

Temps ~ TO T1 M
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.28 0.28 % du titre attendu 93.33 93.33 40 C g/g N.A 0.28 % du titre attendu 93.33 l~>BENZOYL PEROXIDE

Temps ~ TO T1 M
Conditions de stabilité~
TA g/g 5.20 5.10 % du titre attendu 104 102 40 C g/g N.A 4.30 % du titre attendu 86

-36-Exemple 6 : Formulation de tvpe lotion contenant de l'adapalène à 0,3% et du péroxyde de benzoyle à 1% et le polyolprépolymère-2 La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus :

Constituants Teneur (% m/m) Péroxyde de benzoyle 1,00 Adapalène 0,30 Dipropylene Glycol 3,00 Synperonic PE/L44 0,20 Méthyl paraben 0.15 Avicel CL-611 1.50 Brij 721 3,00 Arlacel 165FL 3,00 Propyl paraben 0,05 Perhydrosqualene 5,00 Cetiol SN PH 5,00 Simulgel 600 PHA 1.50 Polyolprépolymère-2 1.00 Eau purifiée qsp 100%
Triethanolamine qsppH 5,5 0,5 Données de stabilités :
- Stabilité physique Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Lotion blanche Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
90% < 20 pm Aspect microscopique 99% < 50 pm BENZOYL
PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 5.868 Données de Haake (4s-1/20s- 24/41/87 viscosité 1/100s-1) Brookfield LVDVII+ 21211 cP
(S63 ; 5rpm)

-37-T15 'ours T1 mois Aspect macroscopique TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect microsco i ue TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.42 5.13 40 C 4.34 3.96 Rhéologie Haake 21/36/74 18/33/70 4s-1 / 20s-1 /100s-1 Viscosité Brookfield 16916cP 15453cP
LVDVII+ S63 ; 5rpm) - Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène Temps--> TO T15jours Conditions de stabilité~
TA g/g 0.29 0.29 % titre 97 97 attendu 40 C g/g NA 0.29 % titre NA 97 attendu 1~>Benzoyl peroxide Temps--> TO T15jours Conditions de stabilité~
TA g/g 1.2 1.2 % titre 120 120 attendu 40 C g/g NA 1.1 % titre NA 110 attendu

-38-Exemple 7: Formulation de tvpe gel crème contenant de l'adapalène à 0,1% et du péroxyde de benzoyle à 2.5% et le polyolprépolymère-15 La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus Constituants Teneur (% m/m) Péroxyde de benzoyle 2,50 Adapalène 0,10 Propylène glycol 5,00 Synperonic PE/L44 0,20 EDTA 0,10 Glycérine 5,00 Xantural 180 0,10 Carbopol Ultrez 20 0.70 Marcol 152 7,00 polyolprépolymère-15 1,00 Eau purifiée qsp 100 Sodium Hydroxyde 10% m/m qsp pH 5,5 0,5 Données de stabilités :
- Stabilité physique Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel crème blanc Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm 99%<50 pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 5.169 Données de Haake (4s-1/20s- 54/89/150 viscosité 1 /100s-1) Brookfield RVDVII+ 31634 cP
(S27 ; 5rpm)

-39-T1 mois T2mois Aspect TA Identique à TO Identique à TO
macroscopique

40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
microscopique 40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.10 5.07 40 C 4.98 4.79 Rhéologie Haake 4s-l/ 50/83/1 49/81/
20s-1/lOOs-1 47 142 Viscosité Brookfield 28535c 30780 RVDVII+ (S 27 ; 5rpm) P cP

- Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène TO T1 mois Temps-->

Conditions de stabilité~
TA g/g 0.10 0.10 % titre 100 100 attendu 40 C g/g NA 0.10 % titre NA 100 attendu 1~>Benzoyl peroxide Temps--> TO T1 mois Conditions de stabilité~
TA g/g 2.8 2.7 % titre attendu 112 108 40 C g/g NA 2.6 % titre attendu NA 104 Exemple 8: Formulation de tvpe gel crème épais contenant de l'adapalène à
0.10%
et du péroxyde de benzoyle à 2.5% et le polyolprépolymère-2 La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessous :
Constituants Teneur (% m/m) Péroxyde de benzoyle 2.50 Adapalène 0.10 Propylène glycol 6,00 Synperonic PE/L44 0,20 Glycérine 5,00 ST-Cyclometh icone 5NF 7,00 Simulgel 600 PHA 4,00 Polyolprépolymère-2 1,00 Eau purifiée qsp 100 Données de stabilités - Stabilité physique Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel crème blanc Bonne dispersion des 2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm 99%<50pm BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm 99%<100pm pH 3.622 Données de Haake (4s-1/20s-1/100s-1) 209/277/423 viscosité
Brookfield RVDVII+ 131320cP
(S29 ; 5rpm)

-41 -T1 mois T2mois Aspect TA Identique à TO Identique à TO
macrosco pique 40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
microsco pique 40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 3.45 3.42 40 C 3.32 3.23 Rhéologie Haake 4s-1/ 202/291/318 200/278/408 20s-1/100s-1 Viscosité Brookfield 144280cP 144720cP
RVDVII+ (S29; 5rpm) - Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène Temps--> TO T1 mois Conditions de stabilité~
TA g/g 0.10 0.10 % titre 100 100 10 attendu 40 C g/g NA 0.10 % titre NA 100 attendu 15 1~>Benzoyl peroxide Temps--> TO T1 mois Conditions de stabilité~
TA g/g 2.7 2.7 % titre 108 108 attendu 40 C g/g NA 2.3 % titre NA 92 attendu

Claims

1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins:
(i) du peroxyde de benzoyle, (ii) un dérivé de l'acide naphtoïque, et (iii) un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci, ledit dérivé d'acide naphtoïque et ledit peroxyde de benzoyle étant sous une forme dispersée dans ladite composition.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de l'acide naphtoïque est un composé de formule (I):

où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique.

3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la concentration du dérivé de l'acide naphtoïque est comprise entre 0,001% et 10%, plus préférentiellement entre 0,01 % et 5% en poids du poids total de la composition.

4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé d'acide naphtoïque est choisi parmi l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.

5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le dérivé d'acide naphtoïque est l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque est comprise entre environ 0,01 % et 0.5% en poids par rapport au poids total de la composition.

7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration en acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque est d'environ 0,1%
en poids par rapport au poids total de la composition.

8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration en acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque est d'environ 0,3%
en poids par rapport au poids total de la composition.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en peroxyde de benzoyle est comprise entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 2 et 7%.

10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en peroxyde de benzoyle est comprise entre 2,5% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de type polymère de polyuréthane est choisi parmi le polyolprépolymère de type 2, le polyolprépolymère de type 14 et le polyolprépolymère de type 15, pris seuls ou en mélange.

12. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé
de type polymère de polyuréthane est le polyolprépolymère de type 2.

13. Composition l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration du composé de type polymère de polyuréthane est comprise entre 0,5% et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, et préférentiellement entre 1 % et 10%.

14. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la concentration du composé de type polymère de polyuréthane est 1%, 3%, ou 5% en poids du poids total de la composition.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de type d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel.

17. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème.

18. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une lotion.

19. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel-crème.

20. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle peut en outre comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chélatants, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs.
e) un ou plusieurs émulsionnants f) un ou plusieurs tensioactifs mouillants g) un ou plusieurs excipients lipophiles composant la phase grasse h) une phase aqueuse i) un ou plusieurs additifs

21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle comprend dans l'eau :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1 à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1 % à 7% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension;
- de 0% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0,1 % à 20% d'un agent émollient; et - de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs - de 0 à 2 % d'agent stabilisant.

22. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle comprend dans l'eau:
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1 % à 7% d'un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension;
- de 0% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0,1 % à 20% d'un agent émollient;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0% à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0 à 10% d'émulsionnants - de 0 à 2 % d'agent stabilisant.

23. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament.

24. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 23 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire.

25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire sont choisies parmi les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés polymorphes, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.

26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire sont les acnés vulgaires.

27. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23 pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement grasses.

28. Procédé de préparation d'une composition selon les revendications 1 à 23 comportant les étapes suivantes:
a) On mélange le dérivé d'acide naphtoïque avec au moins un agent mouillant, au moins un agent chélatant, au moins un gélifiant, optionnellement des émulsionnants hydrophiles et des émollients, dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit dérivé
d'acide naphtoïque soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 1;
b) On mélange le peroxyde de benzoyle avec au moins un agent mouillant, au moins un agent chélatant, au moins un gélifiant, optionnellement des émulsionnants hydrophiles et des émollients, ddans de l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 2;
c) On solubilise dans de l'eau, si nécessaire à chaud, un ou plusieurs gélifiants (à
l'exception du polyacrylamide), optionnellement, un agent chélatant, un ou plusieurs conservateurs, un ou plusieurs gélifiants (à l'exception du polyacrylamide), un ou plusieurs émollients, un ou plusieurs émulsionnants, un agent de suspension, un agent stabilisant. On maintient l'agitation et l'éventuel chauffage jusqu'à
homogénéité pour obtenir la phase aqueuse.
d) optionnellement pour l'obtention d'une émulsion, on mélange au moins des émulsionnants lipophiles, des huiles et/ou des corps gras solides avec des conservateurs, afin d'obtenir la phase grasse ;
e) Les deux phases actives obtenues respectivement en a) et b) sont mélangées.
On obtient une phase active unique.
f) optionnellement, ladite phase grasse obtenue en d) est introduite dans la phase active aqueuse obtenue en c) afin d'obtenir une émulsion ;
g) La phase active unique obtenue en e) est additionnée à la phase obtenue en f) pour les émulsions ou dans la phase obtenue en c) pour les gels et gels crèmes.
h) Optionnellement, on introduit sous agitation le polyacrylamide à la phase obtenue en g) ; l'agitation est maintenue jusqu'à parfaite homogénéité.
i) Optionnellement, pour les gels crèmes, on introduit sous agitation l'huile au mélange obtenu lors de l'étape g) ou h).
j) Si nécessaire, un agent de neutralisation du gélifiant est introduit.

29. Procédé de préparation d'une composition selon les revendications 1 à 23 comportant les étapes suivantes:
Les principes actifs sont mélangés dans la 1 ère étape du procédé selon la revendication 28; les étapes a) et b) sont remplacées par l'étape a') telle que décrite ci-après :
a') On mélange le dérivé d'acide naphtoïque, le peroxyde de benzoyle avec au moins un agent mouillant, dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle et ledit dérivé d'acide naphtoïque soient parfaitement dispersés afin d'obtenir une phase active unique ;
le procédé est ensuite poursuivi comme décrit à partir de l'étape c) selon la revendication 28.