KR20090085077A - 과산화 벤조일, 하나 이상의 나프토산 유도체 및 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
과산화 벤조일, 하나 이상의 나프토산 유도체 및 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
생리학적으로 허용가능한 환경에서, 과산화 벤조일, 하나 이상의 나프토산 유도체 및 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 하나 이상의 화합물을 포함하는 국소적용을 위한 조성물. 본 발명은 과산화 벤조일 및 나프토산 유도체가 조성물에 분산된 형태인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 특히 인간 약학 및 미용에 유용하다.
Description
본 발명은 국소적용을 위한 조성물, 및 이의 미용 또는 약학 제품으로서의 용도에 관한 것이고, 상기 조성물은 특히 여드름 치료를 목적으로 한다.
여드름은 피지선 (얼굴, 어깨뼈 부위, 팔 및 간찰 부위)이 많은 피부에 영향을 주는 상습적 다인성 병상이다. 피부병(dermatose)이 가장 상습적이다. 하기 병원 인자 5 개는 여드름 구성에서 결정적 역할을 한다:
1. 유전성 소인;
2. 피지의 과다생성 (지루);
3. 안드로겐;
4. 모낭 각화질환 (면포형성(comedogenesis)); 및
5. 세균 정착 및 염증성 인자.
여러 형태의 여드름이 있는데, 모두 공통적으로 피지선낭의 기능장애가 있 다. 특히 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이드성 여드름, 약물성 여드름, 재발성 속립성 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 월경전 여드름(premenstrual acne), 직업성 여드름, 딸기코 여드름, 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 심상성 여드름이 언급될 수 있다.
다형변이(polymorphic)의 약년성 여드름이라고도 불리는 심상성 여드름이 가장 일반적이다. 이는 네 개의 기를 포함하나, 모든 기를 반드시 통과하지 않는다:
- 1 기는 다수의 개방 및/또는 폐쇄 면포, 및 소피낭체로 특징되는 면포성 여드름에 상응한다.
- 2 기, 또는 구진농포성 여드름은 가벼워 심각성을 완화시킨다. 개방 및/또는 폐쇄 면포, 소피낭체가 존재할 뿐만 아니라, 적색 구진 및 농포가 또한 존재하는 것을 특징으로 한다. 주로 얼굴에 영향을 주고, 일부 흉터를 남긴다.
- 3 기, 또는 구진면포성 여드름은 더욱 심각하고, 등, 흉각, 어깨로 퍼진다. 다수의 흉터를 동반한다.
- 4 기, 또는 결정낭포성 여드름은 수많은 흉터를 동반한다. 결절뿐만 아니라 자줏빛을 띄는 통증의 농포가 있다.
전술한 여러 형태의 여드름은 항지루제(antiseborrhoeic agent) 및 항감염제(anti-infective agent)와 같은 활성제, 예를 들어 과산화 벤조일 (특히 Pierre Fabre 사의 제품 Eclaran®), 트레티노인 (특히 Galderma 사의 제품 Retacnyl®) 및 이소트레티노인 (Laboratoires Roche 사의 제품 Roaccutane®)과 같은 레티노이 드, 또는 나프토산 유도체로 치료될 수 있다. 통상적으로 아다팔렌 (Galderma 사의 제품 Differine®) 으로 불리는, 특히 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시-페닐]-2-나프토산과 같은 나프토산 유도체는 광범위하게 기술되어 있고, 여드름 치료에 트레티노인 만큼 효과적인 활성 성분으로서 인정된다.
여러 국소 치료 (항생물질, 레티노이드, 과산화물, 아연)의 조합은 또한 피부병에 사용되어 활성 성분의 효능을 강화시키고, 이의 독성을 감소시킨다 (Cunliffe W.J., J. Dermatol . Treat ., 2000, 11 (suppl2), p. 13-p. 14).
상이한 피부병 제품의 복합 적용은 환자를 꽤 성가시고, 힘들게 할 수 있다.
따라서, 환자에 양호한 미용성을 제공하고, 단일 적용 및 즐거운 사용이 되게 하는 안정한 조성물로 피부병변에 효과적인 신규한 치료법을 얻기에 노력하는 것이 중요한 것으로 이해될 수 있다.
당업자가 제안하는 이러한 범위의 요법들 중, 누구도 과산화 벤조일과 레티노이드를 동일한 조성물에 조합하지 않았다.
그러나, 이러한 조성물의 제형은 몇 가지 문제를 지닌다.
우선, 과산화 벤조일의 효능은 피부와 접촉할 때, 이의 분해와 관련있다. 실로, 이러한 분해 중 이는 요망하는 효과를 이끄는 유도된 자유 라디칼을 산화하는 성질이 있다. 따라서, 과산화 벤조일의 최적의 효능을 지속하기 위해서, 사용 전, 즉 저장 중에 이의 분해를 막는 것이 중요하다.
현재, 과산화 벤조일은 불안정한 화합물이고, 이는 최종 생성물의 제형을 다루기 힘들게 한다.
과산화 벤조일의 용해성 및 안정성은 Chellquist 등에 의해 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)과 물의 다양한 혼합물로 연구되어 왔다 (Chellquist E.M. and Gorman W.G., Pharm . Res ., 1992, Vol 9: 1341-1346).
과산화 벤조일은 하기 표에서 보여주는 바와 같이 PEG 400 및 에탄올에 특히 가용성이다:
| 용매 | 과산화 벤조일의 용해도 ( mg /g) |
| PEG 400 에탄올 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜/물 (75:25) 글리세롤 물 | 39.6 17.9 2.95 0.36 0.15 0.000155 |
또한 상기 문헌에는 과산화 벤조일의 안정성이 제형의 화학적 조성물 및 저장 온도에 의해 많이 영향을 받는다고 상술 되어 있다. 과산화 벤조일은 격렬한 반응성이고, 이의 과산화물 결합의 불안정성 때문에 저온에서 용액에 분해된다.
상기 저자는 용액 중 과산화 벤조일이 용매 타입 및 농도에 따라 연구한 모든 용매에서 대체로 빠르게 분해되는 것을 관찰하였다.
PEG 400 (0.5 mg/g), 에탄올 및 프로필렌 글리콜에서 과산화 벤조일의 분해 시간은 40 ℃ 에서 각각 1, 4, 29 및 53 일이다. 판매용 제품의 제제에는 이러한 분해가 용납되지 않는다.
그러므로, 용액 중 과산화 벤조일의 급속한 불안정성의 문제를 제한하기 위해, 과산화 벤조일을 분산된 형태로 제형화하는 것이 유리하다는 것을 발견하였다. 그러나, 이러한 타입의 제형은 과산화 벤조일의 분해가 여전히 최종 생성물에서 관찰되기 때문에, 완전히 만족스럽지는 못하다.
과산화 벤조일과 레티노이드 둘 모두를 포함하는 조성물의 제제의 경우 극복되어야 하는 다른 어려움은 특히 자연 산화, 가시 광선 및 자외선에 민감하다는 것이고, 과산화 벤조일은 강산화제이며, 동일한 제형에서 이들 화합물의 화학적 융화성은 물리적 및 화학적 관점에서 다수의 안정성 문제를 지니고 있다.
레티노이드 둘의 안정성에 대한 연구가 두 개의 상품, 레티노이드 (트레티노인 또는 아다팔렌)을 포함하는 하나와, 과산화 벤조일 (B. Martin et al ., Br . J. Dermatol . (1998) 139, ( suppl .52), 8-11)에 근거하는 두 번째를 조합하여 수행되었다.
과산화 벤조일-계 제형이 존재하여 산화-민감성 레티노이드의 분해를 매우 빠르게 한다: 측정은 트레티노인의 50% 는 2 시간 이내에 분해되고, 95 %가 24 시간 이내에 분해되는 것을 보여준다. 레티노이드가 아다팔렌인 조성물에서, 아다팔렌은 24 시간 동안 어떤 분해도 측정되지 않았다. 이러한 연구는 과산화 벤조일이 분해되고, 최종 생성물에서 벤조산이 점차 방출됨으로써 시간에 걸쳐 산화-민감성 레티노이드를 분해하는 것을 확인하였다.
현재, 과산화 벤조일 및 레티노이드의 분해는 이들을 함유한 조성물의 효능이 떨어뜨리기 때문에 바람직하지 않다는 것이 명확하다.
과산화 벤조일의 존재가 이러한 타입의 조성물을 화학적 및 물리적으로 불안정하게 하는 것이 통상적으로 공지되었기에, 아무도 에멀전 타입의 안정한 조성물 을 수득하기 위한 상기 두 가지의 활성제의 조합을 촉진하지 못했다.
또한, 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 화합물을 조성물에 혼입시킴으로써 특정 활성제의 국소 침투를 강화시키는 것이 가능한 조성물을 개발하였다 (특허 EP 0299 758). 이의 예는 BERTEK Pharmaceuticals Inc.사의 제품 Avita® 이다. 이는 특히 조성물 총 중량에 대해 0.025 중량% 의 트레티노인을 함유하고, 이는 피부의 낙설, 자극 및 건조를 제한하기 위해 폴리우레탄 중합체 (Bertek Pharmaceuticals Inc.사의 2 타입의 폴리올프리폴리머)를 함유하고, 젤 또는 크림 타입의 조성물에 가용되어 있다.
출원인은 놀랍게도 폴리우레탄 중합체가 약학적 조성물, 이를 테면 특히 과산화 벤조일 및 나프토산 유도체에 가용성이거나, 분산되거나 현탁되는 화합물의 국소 침투를 촉진할 수 있는 것을 증명하였다.
이러한 것을 고려하면, 본 발명이 해결하기 위해 제시한 한가지 문제는 안정하면서, 종래기술보다 덜 자극적이고 과산화 벤조일과 하나 이상의 나프토산 유도체 및 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 하나 이상의 화합물의 조합을 포함하고 활성제는 분산된 형태인 조성물을 제조하는 것이며, 상기 조성물이 분산된 형태로 활성 성분의 국소 침투를 촉진해야 한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 요지는 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 적어도
(i) 과산화 벤조일,
(ii) 나프토산 유도체, 및
(iii) 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 화합물을 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학적 조성물, 특히 국소적용을 위한 것이며,
나프토산 유도체 및 과산화 벤조일은 조성물에서 분산된 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 분산된 형태의 활성제란 표현은 주어진 비히클(vehicle)에 현탁된, 고체 입자 형태의 활성제를 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 입자의 크기는 특히 10 μm 보다 크다.
유리하게는, 레티노이드 및 과산화 벤조일의 입자 크기 분포는 수치로 입자의 80 % 이상, 바람직하게는 입자의 90 % 이상은 직경이 25 μm 미만이고, 입자의 99 % 이상은 직경이 100 μm 미만이다.
생리학적으로 허용가능한 매질이란 표현은 피부, 점막 및/또는 표면적 신체 생장물과 상용성의 매질을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 두 번째 요지는 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방, 특히 심상성 여드름(acne vulgaris), 면포성 여드름(comedonal acne), 구진농포성 여드름(papulopustular acne), 구진면포성 여드름(papulocomedonal acne), 결정낭포성 여드름(nodulocystic acne), 응괴성 여드름(acne conglobata), 목덜미의 켈로이드성 여드름(acne keloid), 재발성 속립성 여드름(recurrent miliary acne), 괴사성 여드름(acne necrotica), 신생아 여드름(acne neonatorum), 직업성 여드름(occupational acne), 다형변형 여드름(polymorphic acne), 딸기코 여드름(acne rosacea), 노인성 여드름(senile acne), 일광성 여드름(solar acne) 및 약물성 여드름(acne medicamentosa)으로부터 선택된 병상을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제제를 위한 전술한 조성물의 용도이다.
본 발명에 따른 조성물은 과산화 벤조일, 하나 이상의 나프토산 유도체, 및 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
나프토산은 하기 화학식의 화합물이다:
나프토산 유도체라는 표현은 하기 화학식 (I) 의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다:
[화학식 I]
[식중
R 은 수소 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼, 치환 또는 비치환되는 시클로지방족 라디칼 또는 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼을 나타냄].
탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이란 표현은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼이란 표현은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 또는 데실옥시 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
시클로지방족 라디칼이란 표현은 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼, 이를 테면 1-메틸시클로헥실 라디칼 또는 1-아다만틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물에 일부가 될 수 있는 나프토산 유도체 중, 유리하게는 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (아다팔렌), 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실옥시페닐]-2-나프토산이 선택될 것이다.
전술된 나프토산 유도체는 일반적으로 본 발명에 따른 조성물에 분산된 형태로 제공된다. 그리하여 불용성 나프토산 유도체는 본 발명에 따른 조성물에서 균일하게 분산되어 있다.
본 발명에 따른 조성물에서, 나프토산 유도체는 조성물 총 중량에 대해 10 중량% 이하의 농도, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.03 중량% 내지 2 중량%, 가장 바람직하게는 조성물 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 의 농도로 사용된다.
본 문맥 전체에서, 달리 명시되어 있지 않은 한, 농도 범위가 주어지는 경우, 이는 상기 범위의 최상 내지 최하를 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 나프토산 유도체는 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (아다팔렌)이다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 아다팔렌 농도는 0.01% 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0.05% 내지 0.03% 및 0.1% 내지 0.3% 이고, 특히 0.1% 농도 및 0.3% 농도이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 과산화 벤조일은 조성물 총 중량에 대해 1 내지 10 중량%, 더욱 특히 2 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5 중량% 의 농도 범위에서 사용된다.
과산화 벤조일은 또한 자유 형태 또는 대안적으로 임의의 다공성 담체 위에 흡수된 형태이거나 임의의 담체 내로 흡수된 형태로 사용될 수 있다.
이는 예를 들어 다공성 미소구체로 이루어진 중합체 시스템 내로 캡슐화된 과산화 벤조일, 이를 테면 예를 들어 Cardinal Healthcare사의 상표명 Microsponges P009A Benzoyl peroxide 로 판매되는 미소스폰지일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 추가로 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 화합물을 포함한다. 폴리우레탄 중합체란 표현은 특허 EP 0 299 758 에 기술된 바와 같이 폴리알킬렌 글리콜을 의미하는 것으로 이해되고, Bertek Pharmaceuticals Inc 사에서 판매된다. 본 발명에 따른 폴리우레탄 중합체는 미용 및 약학 분야에서 적용하기 위해 이들에 유리한 성질을 주는 독특한 성질이 있다. 그 정도로, 폴리우레탄 중합체는 이의 고분자 중량 때문에 피부면 또는 피부내에 특정 제제의 침전이라는 상당한 영향을 준다. 또한, 폴리우레탄 중합체는 바람직하게는 피부의 맨 위층에 남는다.
본 발명에 따른 조성물 내에 일부가 될 수 있는 폴리우레탄 중합체 중, 하기 화학식의 폴리우레탄 중합체가 언급될 수 있다:
[식중
R 은 CH3 또는 H 이고,
n 은 폴리우레탄 중합체의 분자량이 1000 이상이기 위해 선택되는 정수이고, 유리하게 n 은 5 내지 55 이며,
m 은 1 내지 6 까지의 수임].
본 발명에 따른 조성물에 일부가 될 수 있는 폴리우레탄 중합체의 비제한적인 예로서 단독 또는 혼합물을 취할 수 있고, 폴리올프리폴리머-2 (PP-2) 및 폴리올프리폴리머-14 (PP-14) (폴리[옥시(메틸-1,2-에탄디일로 칭함), α-히드로-ω-히드록시-, 1,1'-메틸렌-비스[4-이소시아나토시클로헥산])을 갖는 중합체, 및 폴리올프리폴리머-15 (PP-15)(폴리(옥시-1,2-에탄디일로 칭함), α-히드로-ω-히드록시-, 1,1'-메틸렌-비스[4-이소시아나토시클로헥산])를 갖는 중합체가 언급될 수 있고, 단독 또는 혼합물을 취할 수 있다. 이들 3 가지 중합체는 Bertek Pharmaceuticals Inc. 사에 판매되고, 상기 일반 화학식에서 m 이 1 내지 4 로 다양한 것에 상응하며, 이 경우 각각 PP-2 에 대해 n = 12 이고, PP-14 에 대해 n = 51 이며, PP-15 에 대해 n = 8 이다.
본 발명에 따른 조성물에 일부가 될 수 있는 폴리우레탄 중합체 중 폴리올프리폴리머-2 (PP-2) 가 유리하게 선택될 것이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 화합물은 조성물 총 중량에 대해 20 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 7 중량% 미만, 특히 1 중량%, 3 중량% 또는 5 중량% 의 농도로 사용된다. 이러한 저농도의 폴리우레탄 중합체는 유리하게는 본 발명에 따른 조성물의 일반적인 자극 및 독성을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에서 폴리우레탄 중합체는 아다팔렌 및 과산화 벤조일 제형의 경우에 특히 유리할 수 있는 자극 완화(anti-irritant) 및 보습 성질이 있다. 그 정도로, 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일은 자극적일 수 있고, 피부에 건조 작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 용량을 증가시켜 유도된 자극을 감소시키는 것이 유리하다.
본 발명의 조성물은 국소적용을 위해 일반적으로 사용된 임의의 갈레닉(galenic) 형태, 특히 수성상 중 지방상 (O/W) 또는 그 반대 (W/O)로 분산시킴으로써 수득되는, 수성, 수성-알코올성 또는 유성 분산액의 형태, 로션 타입 분산액의 형태, 수성, 무수 또는 지용성 젤의 형태, 밀크 타입의 액체 또는 반액체 농도의 에멀전의 형태, 또는 크림, 젤 크림 또는 연고 타입의 부드럽고, 반액체 또는 고체 농도의 에멀전 또는 현탁액의 형태, 또는 대안적으로 이온성 및/또는 비이온성 타입의 마이크로에멀전, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 소포 분산액의 형태로 제공될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 로션, 젤 크림, 젤 또는 크림의 형태로 제공된다.
당업자는 본 발명에 따른 조성물의 유리한 성질이 보존되기 위해서 요망하는 갈레닉 형태에 따른 본 발명의 조성물을 구성하는 부형제를 선택하는데 주의가 필요할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 추가로 하기 성분 중 하나 이상을 포함한다:
a) 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제,
b) 하나 이상의 킬레이트제,
c) 하나 이상의 습윤제,
d) 하나 이상의 방부제,
e) 하나 이상의 유화제,
f) 하나 이상의 습윤 계면활성제,
g) 지방상을 구성하는 하나 이상의 지용성 부형제,
h) 수성상,
i) 하나 이상의 첨가제.
본 발명의 바람직한 양상 중 하나에서, 조성물은 젤 형태로 제공된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명을 수행하기 위해 사용된 젤화제는 pH-비의존적 제제이다.
pH-비의존적 젤화제란 표현은 현탁액에서 레티노이드 및 과산화 벤조일을 유지하기 위해서, 과산화 벤조일에 의한 벤조산의 방출로 인한 pH 변화의 영향 하에서도 조성물에 충분한 점성을 줄 수 있는 젤화제를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물에 일부가 될 수 있는 젤화제 또는 현탁화제의 비제한적인 예로서, Noveon 사의 상표명 Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2 으로 판매되는 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스중합체, FMC Biopolymer 사에서 판매되는 Avicel CL-611, 소위 Noveon 사의 명칭 Ultrez 20® 1382 또는 Carbopol ETD2020NF®로 판매되는 전해질-무반응성 카르보머로 칭함, 비제한적인 예로서 Kelco 사에서 판매되는 Xantural180® 과 같은 크산탄검, 구아검, 키토산, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 이를 테면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사의 상표명 Methocel E4M premium 으로 판매되는 제품 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사의 상표명 Natrosol HHX 250® 으로 판매되는 제품, Vanderbilt 사에서 판매되는 Veegum K 와 같은 알루미늄 마그네슘 실리케이트의 군, 상표명 Aculyn 44 (구성으로서 적어도 메틸렌비스(4-시클로헥실 이소시아네이트)(SMDI), 데실 알코올 및 에틸렌 옥시드 150 또는 180 mol을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜을, 프로필렌 글리콜 (39%)과 물 (26%)의 혼합물 중 35 중량% 로 포함하는 중축합물) 로 판매되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체와 같은 소수성 사슬에 결합된 아크릴성 중합체의 군, 상표명 Structure Solanace으로 판매되는 변성 감자 전분과 같은 변성 전분의 군 또는 대안적으로 이의 혼합물 및 Seppic 사의 상표명 Simulgel 600 PHA 로 판매되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80 혼합물과 같은 폴리아크릴아미드의 군의 젤화제, 예를 들어 Seppic 사의 상표명 Sepigel 305 로 판매되는 것과 같은 폴리아크릴아미드/이소파라핀 C13-14/라우레스-7 혼합물, 특히 4 개의 넓은 군, κ, λ, β, ω 로 나누어진 캐라지난의 군, 이를 테면 IMCD 사에 판매되는 Viscarin® 및 Gelcarin® 가 언급될 수 있다.
전술한 바와 같이 젤화제는 바람직하게는 0.1 내지 15% 의 범위, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5% 의 범위의 농도로 사용될 수 있다.
바람직한 젤화제로서, 카르보머, 폴리아크릴아미드, 소수성 사슬과 결합된 아크릴릭 중합체, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 이를 테면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리사카리드 및 특히 크산탄 검, 및 특히 상표명 Simulgel 600, PEG-150/decyl/SMDI copolymer, Methocel E4M premium, Natrosol HHX 250®, Xantural 180®Carbopol Ultrez 20 으로 판매되는 것을 언급할 수 있다.
킬레이트제 중, 비제한적인 예로서 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민디(O-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), 2-히드록시에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸렌디아민디(O-히드록시-p-메틸페닐)-아세트산 (EDDHMA) 및 에틸렌디아민디(5-카르복시-2-히드록시페닐)아세트산 (EDDCHA)을 언급할 수 있다.
바람직한 킬레이트제로서, 상표명 Titriplex III® 으로 판매되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 언급할 수 있다.
표면 장력을 감소시키고 액체의 퍼짐성을 더 좋게 하는 습윤제 중, 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트, 라우로글리콜 및 에톡시디글리콜과 같은 화합물, 상표명 Synperonic PE/L44, Synperonic PE/L62 로 판매되는 것과 같은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 습윤제로서, 프로필렌 글리콜을 언급할 수 있다.
방부제 중, 비제한적인 예로서, 벤조산 및 이의 벤질 알코올을 갖는 유도체, 벤잘코늄 클로라이드, 나트륨 벤조에이트, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레졸 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 페네틸 알코올, 페녹시에탄올, 칼륨 소르베이트, 디아졸리디닐우레아, 프로필파라벤 또는 메틸파라벤과 같은 파라벤의 단독 또는 혼합물이 언급될 수 있다.
바람직한 방부제로서, 파라벤 및 페녹시에탄올 또는 벤잘코늄 클로라이드의 단독 또는 혼합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있다.
계면활성제 유화제는 오일에 친화력이 있는 소수성 부분 및 물에 친화력이 있는 친수성 부분을 지닌 양쪽성 화합물이므로, 두 상 사이를 연결시킨다. 따라서 이온성 또는 비이온성 유화제는 계면에서 흡수되어, 액정의 라멜라 층을 형성함으로써 오일/물 에멀전을 안정화시킨다.
비이온성 계면활성제의 에멀전화력은 분자의 극성과 밀접한 연관이 있다. 이러한 극성은 HLB (친수성/지용성 균형)으로 정의된다.
고 HLB 는 친수성 분획이 지배적인 것을 나타내고, 반대로 저 HLB 는 지용성 부분이 지배적인 것을 나타낸다. 예를 들어, 약 10 초과의 HLB 값은 친수성 계면활성제에 상응한다.
계면활성제는 이의 구조에 따라 일반명 "이온성" (음이온성, 양이온성, 양쪽성) 또는 "비이온성" 으로 분류될 수 있다. 비이온성 계면활성제는 물 중 이온으로 해리되지 않아서 pH 변화에 민감하지 않다.
비이온성 계면활성제는 특히 본 발명의 요지인 수중유 타입 에멀전의 제제에 잘 맞는다. 그러므로, 본 발명의 에멀전을 구성하는 에멀전화 시스템은 주로 친수성 분획을 함유하는, 즉 약 10 초과의 고 HLB 인 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
고 HLB 인 비이온성 계면활성제의 예로서, 상표명 "Tween 80" (HLB=15)으로 판매되는, PEO(20) 소르비탄 모노올리에이트와 같은 소르비탄 에스테르; 상표명 "Tween 60" (HLB=14.9) 으로 판매되는 PEO(20) 소르비탄 모노스테아레이트; PEO(21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5)와 같은 지방 알코올 에테르, 또는 Cognis 사의 상표명 "Eumulgin B2" (HLB 15.5) 으로 판매되는 ceteareth 20 이 언급될 수 있다.
바람직하게는, 상기 고 HLB 인 비이온성 계면활성제는 HLB 가 10 내지 18 이다.
(지용성인) 저 HLB 비이온성 계면활성제의 예로서, 소르비탄 모노스테아레이트 (Uniqema 사의 Span 60 으로 판매됨)와 같은 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트 (Cognis 사의 Cutina GMS)와 같은 글리세롤 에스테르 (Cognis 사의 상표명 Cutina GMSVPH 으로 판매됨), 슈크로스 디스테아레이트와 같은 저 HLB 의 슈크로스 에스테르가 언급될 수 있다.
바람직하게는, 상기 저 HLB 인 비이온성 계면활성제는 HLB 가 10 미만이다.
비이온성 계면활성제는 단독 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로 사용되어 본 발명의 에멀전을 구성하는 에멀전화 시스템을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 에멀전화 시스템으로서 하나 이상의 "고 HLB 의 비이온성 계면활성제"/"저 HLB 의 비이온성 계면활성제" 쌍이 사용될 것이고; 이는 특히 HLB 가 약 10 초과인 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 HLB 가 약 10 미만인 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 비이온성 에멀전화 시스템일 수 있다.
전술된 쌍을 형성하는 계면활성제 둘의 각 비율은 사용된 지방상에 요구되는 HLB 를 연산함으로써 대부분은 결정된다.
바람직한 유화제로서, Uniqema 사의 상표명 Arlacel 165FL® 으로 판매되는 Tween 80, 글리세릴 모노스테아레이트 & POE 스테아레이트 와 같은 친수성 유화제; GATTEFOSSE 사의 상표명 TEFOSE 1500 으로 판매되는 PEG 6 스테아레이트 및 PEG 32 stearate, Amerchol 사에서 판매되는 Glucate SS (메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트) 및 Glucamate SSE 20 (PEG 20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트)와 같은 지용성 유화제, Uniqema 사의 상표명 Brij721® 으로 판매되는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르가 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방상을 포함할 수 있다. 상기 지방상은 예를 들어 식물성, 미네랄, 동물성 또는 합성 오일, 실리콘 오일 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
미네랄 오일의 예로서, 예를 들어 Esso사에서 판매되는 Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152® 과 같이 상이한 점성의 파라핀 오일이 언급될 수 있다.
식물성 오일로서, 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 대두 오일, 참깨 오일 및 해바라기 오일이 언급될 수 있다.
동물성 오일로서, Laserson 사의 상표명 Cosbiol® 로 판매되는 스쿠알렌을 유도체로서 갖는 밍크 오일, 생선 오일, 스쿠알렌, 라놀린이 언급될 수 있다.
합성 오일로서, Cognis France 사의 상표명 Cetiol SNPH® 로 판매되는 제품과 같은 세테아릴 이소노나노에이트와 같은 에스테르, ISF 사의 상표명 Ceraphyl 230® 로 판매되는 제품과 같은 디이소프로필 아디페이트, Croda 사의 상표명 Crodamol IPP® 로 판매되는 제품과 같은 이소프로필 팔미테이트, Huls/Lambert Riviure 사에서 판매되는 Miglyol 812® 와 같은 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드가 언급될 수 있다.
휘발성 또는 비휘발성 실리콘 오일로서, 점도가 20 cst 내지 12,500 cst 인 상표명 Q7-9120 Silicone fluid 로 판매되는 제품 또는 Dow Corning 사의 상표명 ST-Cyclomethicone 5NF® 로 판매되는 제품과 같은 디메티콘이 언급될 수 있다.
천연 또는 합성 왁스와 같은 고체 지방 물질을 또한 첨가가 가능하다. 이러한 경우, 당업자는 이러한 고체의 유무에 따른 제제에 대한 가열 온도를 조절할 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 경우, 미네랄 오일 및 실리콘 오일 및 더욱 특히 Marcol 152® 및 ST-Cyclomethicone 5NF 가 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 연화제를 포함할 수 있다. 연화제의 예로서, 글리세린, 소르비톨, 당 (일례로서 글루코스, 락토오스), PEG (일례로서 Lutrol E400), 우레아, 아미노산 (일례로서 세린, 시트룰린, 알라닌)이 언급될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 미용 또는 약학적 분야에 관례적으로 사용되는 임의의 첨가제, 이를 테면 계면활성제, 중화제 (일례로서, 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 시트르산/나트륨 시트레이트 버퍼, 석신산/나트륨 석신네이트 버퍼), 선스크린제, 산화 방지제, 충전제, 전해질, 착색제, 무기 또는 유기의 보통 염기 또는 산, 향료, 에센셜 오일, 미용 활성제, 보습제, 비타민, 에센셜 지방산, 스핑고지질, DHA 와 같은 셀프테닝 화합물, 수딩제(soothing agent) 및 알란토인과 같은 피부 보호제, 침투촉진제, 또는 임의로 이의 혼합물, 과산화 벤조일 안정제 (일례로서 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 C14-16 올레핀 설포네이트)를 추가로 포함할 수 있다. 물론, 당업자는 본 발명에 따른 조성물의 유리한 성질이 감소되지 않거나, 실질적으로 감소되지 않기 위해서, 이(들) 임의의 첨가 화합물, 및/또는 이의 양을 신중하게 선택할 것이다.
이들 첨가제는 조성물 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 20 중량% 의 양으로 조성물에 존재할 것이다.
본 발명의 일 특정 구현예에 있어서, 조성물은 로션, 크림 또는 젤 크림 타입의 수중유 (O/W) 에멀전의 형태로 제공되고, 하기를 포함한다:
- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;
- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;
- 폴리우레탄 또는 유도체 중 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;
- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%, 특정 구현예에서는 0.1% 내지 3%;
- 하나 이상의 킬레이트제 0% 및 바람직하게는 0.01 내지 1.5%;
- 하나 이상의 습윤제 0.1% 내지 10%;
- 연화제 0.1% 내지 20%;
- 지방상 0.1% 내지 30%;
- 방부제 0% 내지 3%, 특정 구현예에서는 0.01% 내지 3%;
- 유화제 0% 내지 10%;
- 안정제 0 내지 2%.
본 발명의 다른 특정 구현예에 있어서, 조성물은 젤 형태로 제공되고, 하기를 포함한다:
- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;
- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;
- 폴리우레탄 또는 유도체의 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;
- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%, 특정 구현예에서는 0.1% 내지 3%;
- 하나 이상의 킬레이트제 0%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5%;
- 하나 이상의 습윤제 1% 내지 10%;
- 연화제 1% 내지 20%;
- 방부제 0% 내지 3%, 특정 구현예에서 0.01% 내지 3%;
- 안정제 0% 내지 2%.
본 발명의 다른 특정 구현예에 있어서, 조성물은 젤 크림 형태로 제공되고, 하기를 포함한다:
- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;
- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;
- 폴리우레탄 또는 유도체의 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;
- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%, 특정 구현예에서는 0.1% 내지 3%;
- 하나 이상의 킬레이트제 0% 내지 1.5%;
- 하나 이상의 습윤제 1% 내지 10%;
- 연화제 0.1% 내지 20%;
- 지방상 0.1 내지 30%;
- 방부제 0.01% 내지 3%;
- 안정제 0% 내지 2%.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 조성물은 로션 형태로 제공되고, 하기를 포함한다:
- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;
- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;
- 폴리우레탄 또는 유도체의 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;
- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%, 특정 구현예에서는 0.1% 내지 3%;
- 하나 이상의 킬레이트제 0% 내지 1.5%;
- 하나 이상의 습윤제 1% 내지 10%;
- 연화제 0.1% 내지 20%;
- 지방상 0.1% 내지 30%;
- 방부제 0.01% 내지 3%;
- 유화제 0% 내지 10%;
- 안정제 0% 내지 2%.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 조성물은 크림 형태로 제공되고, 하기를 포함한다:
- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;
- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;
- 폴리우레탄 또는 유도체의 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;
- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%, 특정 구현예에서는 0.1% 내지 3%;
- 하나 이상의 킬레이트제 0.01% 내지 1.5%;
- 하나 이상의 습윤제 1% 내지 10%;
- 연화제 0.1% 내지 20%;
- 지방상 0.1% 내지 30%;
- 방부제 0.01% 내지 3%;
- 유화제 0% 내지 10%;
- 안정제 0% 내지 2%.
또한 본 발명의 요지는 전술한 바와 같은 조성물의 제조방법이다. 이러한 방법은 하나 이상의 나프토산 유도체를 포함하는 생리학적으로 허용가능한 비히클과 과산화 벤조일 및 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체 중 하나 이상의 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고, 나프토산의 유도체 및 과산화 벤조일은 상기 조성물에 분산된 형태이다.
다른 임의의 부형제 및 첨가제의 투입이 화합물 및 선택된 갈레닉 형태의 화학적 본성에 따라 수행될 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 제제는 선택된 갈레닉 형태에 따라 3 또는 5 단계로 수행되고, 추가적 두 단계는 크림, 로션, 젤 크림과 같은 에멀전 타입 형태의 제제에 대해서만 수행된다.
하나의 또는 다른 단계에서 폴리올프리폴리머의 투입은 폴리올프리폴리머의 지용성 또는 친수성 본성에 달려 있다. 그러므로, 지용성 본성의 PP-2 타입 폴리올프리폴리머는 에멀전의 경우 지방상으로 투입되고, 젤의 경우 중성화 단계 후 투입된다. 친수성인 PP-15 타입 폴리올프리폴리머는 활성 수성상으로 투입된다.
본 발명에 따른 조성물의 제제는 하기 주요 방법에 따라 수행된다:
a) 나프토산 유도체를 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지, 물 중에서 하나 이상의 습윤제와 혼합시켜, 활성상 1 을 수득한다.
b) 과산화 벤조일을 과산화 벤조일이 완전히 분산될 때까지, 물 중에서 하나 이상의 습윤제와 혼합하여, 활성상 2 를 수득한다.
c) (폴리아크릴아미드를 제외한) 하나 이상의 젤화제, 임의로, 킬레이트제, 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 완화제, 하나 이상의 유화제, 현탁화제 및 안정제를 물 중에, 필요시 고온 상태에서 용해한다. 균일해질 때까지 교반 및 임의의 가열을 지속하여, 수성상을 수득한다.
d) 임의로, 에멀전을 수득하기 위해, 하나 이상의 지용성 유화제, 오일 및/또는 고체 지방 물질을 방부제와 혼합하여, 지방상을 수득한다.
e) a) 및 b) 단계에서 각각 수득한 활성상 둘을 혼합한다. 단일 활성상을 수득한다.
f) 임의로, d) 단계에서 수득한 지방상을 c) 단계에서 수득한 수상으로 투입하여 에멀전을 수득한다.
g) e) 단계에서 수득한 단일 활성상을 f) 단계에서 수득한 에멀전을 위한 상 및 c) 단계에서 수득한 젤 및 젤 크림을 위한 상에 첨가한다.
h) 임의로, 폴리아크릴아미드를 교반하면서 g) 단계에서 수득한 상에 투입한다. 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
i) 임의로, 젤 크림의 경우, 오일을 교반하면서 g) 또는 h) 단계에서 수득한 혼합물에 투입한다.
j) 필요시, 젤화제를 중화시키는 제제를 투입한다. 에멀전의 경우, g) 단계에서 수득한 상에 투입할 것이다. 젤의 경우, g) 또는 h) 단계에서 수득한 상에 투입할 것이다. 젤 크림의 경우, i) 에서 수득한 상에 투입할 것이다. 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 화합물을 지용성 또는 친수성 본성에 따라 a) 또는 b) 단계에서 수득한 수성 활성상에 또는 d) 단계에서 수득한 지방상에 또는 j) 단계 후 투입할 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 제제는 하기 대안적인 방법에 따라 수행될 것이다:
활성 성분은 전술한 방법의 첫 번째 단계에서 혼합한다; 그리하여 a) 및 b) 단계는 a') 단계로 대체한다:
a') 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일을 물 중에서 과산화 벤조일 및 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 하나 이상의 습윤제와 혼합하여 단일 활성상을 수득한다.
상기 방법은 c) 단계에서부터 기술된 바와 같이 계속된다.
더욱 정확하게, 본 발명에 따른 조성물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
a 단계:
활성상
1 제조:
정제수, 활성 성분 (아다팔렌) 및 습윤제 (이를 테면 Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, 프로필렌 글리콜)를 교반하면서 비커에 투입한다. 완전한 분산액을 수득할 때까지 혼합물을 계속 교반한다.
b 단계:
활성상
2 의
제조:
정제수, 활성 성분 (과산화 벤조일) 및 습윤제 (이를 테면 Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, 프로필렌 글리콜)를 교반하면서 비커에 투입한다. 완전한 분산액을 수득할 때까지 혼합물을 계속 교반한다.
c 단계: 수성상의 제조:
정제수 및 젤화제(들) (Simulgel 600PHA을 제외함), 임의로, 킬레이트제 (EDTA 타입), 완화제 (글리세린 타입), 방부제 (메틸파라벤 타입), 유화제, 현탁화제 (Avicel 타입) 및 안정제 (나트륨 도큐세이트 타입) 을 필요시 고온 상태에서, 교반하면서 비커에 투입한다.
d 단계: (임의적):
지방상의
제조:
유화제 (이를 테면 Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Tefose, Arlacel 165FL, Tween 80), 유성 화합물 (이를 테면 이소스테아릭 올레팔, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol, Marcol 152, ST-Cyclomethicone 5NF) 및 방부제 (이를 테면 페녹시에탄올 및 프로필파라벤) 을 교반하면서 보조 비커에 투입하였다. 혼합물이 균일해질 때까지 가열하고, 본 조성물에 실리콘이 존재하는 경우 휘발성 실리콘을 투입한다.
e 단계:
활성상의
혼합:
40 ℃ 이하의 온도에서, a) 및 b)에서 각각 수득한 활성상 둘을 혼합하고, 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
f 단계 (임의적):
에멀전화
:
60℃ 의 온도에서 교반하면서, 지방상을 수성상에 서서히 투입하여, 에멀전화를 수행한다. 5 분 동안 가열을 지속하고 나서, 생성물을 천천히 냉각한다. 점성에 따라 교반을 조절한다.
d) 및 f) 단계는 임의적이고, 크림 및 로션과 같은 에멀전 타입 형태의 제제에만 수행한다.
g 단계: e) 단계에서 수득한 단독의 활성상을 젤 및 젤 크림의 경우 c) 단계에서 수득한 수성상으로의 투입 또는 에멀전의 경우 f) 단계에서 수득한 상으로의 투입.
h 단계 (임의적): Simulgel 600PHA 의 첨가
Simulgel 600PHA 을 교반하면서 g) 단계에서 수득한 상에 투입한다. 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
i 단계 (임의적): 젤 크림의 경우 오일의 첨가
g) 또는 h) 단계에서 수득한 혼합물에 오일을 교반하면서 첨가한다.
j 단계: 중화:
40℃ 이하에서, 필요시 젤화제 (이를 테면 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 시트르산/나트륨 시트레이트 버퍼, 석신산/나트륨 석신네이트 버퍼)를 중화시키는 제제를 필요시 pH 를 5.5 +/- 0.5 까지 투입한다. 그 후, 생성물을 진한 농도(thicker consistency)로 취한다. 최종 제조에서, pH 를 다시 체크한다. 필요 시, 물을 조절한다. 활성 성분 아다팔렌의 양호한 분산액을 확보하기 위해 마지막에 한번 더 생성물을 균일하게 하여 (현미경 관찰을 통해 응집체가 없는 균일한 분산액을 보여줌), 생성물을 포장한다.
폴리우레탄 중합체 타입의 화합물은 지용성 또는 친수성 본성에 따라 바람직하게는 (친수성 중합체를 포함하는 젤 또는 젤 크림 또는 에멀전 제형의 경우) a) 또는 b) 단계 중 또는 (지용성 중합체를 포함하는 에멀전 제형의 경우) d) 단계 중 또는 (지용성 중합체를 포함하는 젤 제형의 경우) j) 단계 후 투입되는 폴리올프리폴리머이다.
더욱 정확하게는, 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 대안적인 방법은 하기 단계를 포함한다:
a 단계, 단일
활성상의
제조:
정제수, 활성 성분 (아다팔렌 및 과산화 벤조일) 및 습윤제 (이를 테면 Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, 프로필렌 글리콜) 를 교반하면서 비커에 투입한다. 완전한 분산액을 수득할 때까지 혼합물을 계속 교반한다.
b 단계, 수성상의 제조:
정제수 및 젤화제(들) (Simulgel 600PHA 를 제외함), 임의로, 킬레이트제 (EDTA 타입), 완화제 (글리세린 타입), 유화제, 방부제 (메틸파라벤 타입), 현탁화제 (Avicel 타입) 및 안정제 (나트륨 도큐세이트 타입)을 필요 시 고온 상태에서 교반하면서 비커에 투입한다.
c 단계 (임의적): 지방상의 제조:
유화제 (이를 테면 Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Tefose, Arlacel 165FL, Tween 80), 유성 화합물 (이를 테면 이소스테아릭 올레팔, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol, Marcol 152, ST-Cyclomethicone 5NF) 및 방부제 (이를 테면 페녹시에탄올 및 프로필파라벤)을 보조 비커에 교반하면서 투입한다. 균일해질 때까지 혼합물을 가열하고, 조성물에 실리콘이 존재하는 경우 휘발성 실리콘을 투입한다.
d 단계 (임의적):
에멀전화
:
에멀전화를 수행하기 위해 60℃ 의 온도에서 교반하면서, 지방상을 수성상에 서서히 투입한다. 3 내지 8 분 동안 가열을 지속하고 나서, 생성물을 냉각한다. 점성에 따라 교반을 조절한다.
c) 및 d) 단계는 임의적이고, 크림 및 로션과 같은 에멀전 타입 형태의 제제에 대해서만 수행한다.
e 단계: a) 에서 수득한 단독의 활성상을 (젤 및 젤 크림의 경우) b) 단계에서 수득한 수성상으로, 또는 (에멀전의 경우) d) 단계에서 수득한 상으로의 투입.
f 단계 (임의적): Simulgel 600PHA 의 첨가
Simulgel 600PHA 을 e) 에서 수득한 상에 교반하면서 투입한다. 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속한다.
g 단계 (임의적): 젤 크림의 경우 오일의 첨가
e) 또는 f) 단계에서 수득한 혼합물에 오일을 교반하면서 첨가한다.
h 단계: 중화:
40℃ 이하의 온도에서, 젤화제 (이를 테면 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 시트르산/나트륨 시트레이트 버퍼, 석신산/나트륨 석신네이트 버퍼) 를 중화시키는 제제를 필요 시 pH 5.5 +/- 0.5 까지 투입한다. 그 후, 생성물을 진한 농도로 취한다. 최종 제조에서, pH 를 다시 체크한다. 필요 시 물을 조절한다. 활성 성분 아다팔렌의 양호한 분산액을 확보하기 위해 마지막에 한번 더 생성물을 균일하게 하여(현미경 관찰을 통해 응집체가 없는 균일한 분산액을 보여줌), 생성물을 포장한다.
폴리우레탄 중합체 타입의 화합물은 이의 지용성 또는 친수성 본성에 따라 바람직하게는 (친수성 중합체를 포함하는 젤 또는 젤 크림 또는 에멀전 제형의 경우) a) 단계 중, 또는 (지용성 중합체를 포함하는 에멀전 제형의 경우) c) 단계 중 또는 (지용성 중합체를 포함하는 젤 제형의 경우) h) 단계 후 투입되는 폴리올프리폴리머이다.
본 발명의 요지는 또한 약물로서 전술한 바와 같은 조성물이다.
본 발명은 또한 미용 및 피부병에서 전술한 바와 같은 신규한 조성물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방, 특히 심상성 여드름, 면포성 여드름, 구진농포성 여드름, 구진면포성 여드름, 결정낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이드성 여드름, 재발성 속립성 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업성 여드름, 딸기코 여드름, 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 약물성 여드름을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제제를 위한 전술한 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 심상성 여드름의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제제를 위한 전술한 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 본 발명에 따른 조성물은 국소적으로 투여된다.
추가로, 본 발명은 또한 여드름이 나기 쉬운 피부를 치료하거나, 피부 또는 머리카락의 기름기 있는 외관에 효과가 있거나, 태양의 해로운 영향으로부터 보호하거나 생리학적으로 기름기 있는 피부를 치료하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 미용 용도에 관한 것이다.
본 발명은 실시예 및 하기 나타낸 물리적 및 화학적 안정성 데이타의 수단에 의해 설명될 것이다:
제형의 물리적 안정성의 연구라는 표현은 실온, 40℃에서 T1개월, T2개월 및 임의로 T+15일에 수행하는 거시적인 및 미시적인 검사를 수행하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
미시적인 검사는 둘의 활성 성분의 분산액의 품질을 평가하기에 가능하다. 아다팔렌은 형광에서 검사되는 반면, 과산화 벤조일은 편광에서 검사된다.
최종 생성물의 특징은 항복점 및 점도의 측정으로 보충된다.
항복점의 측정에 있어, 로터(rotor)를 측정하는 SVDIN 이 있는 HAAKE VT550 타입 유량계(rheometer)가 사용된다.
25℃ 에서, 4 s-1, 20 s-1 및 100 s-1 (γ) 의 전단율에서 전단 응력을 측정함으로써 유동곡선을 생성하였다. (파스칼로 표현된τ0) 항복점이란 표현은 결합력의 반데르발스 타입의 힘을 극복하고 흐름을 초래하는 요구되는 힘(최소 전단 응력)을 의미하는 것으로 이해된다. 항복점은 4 s- 1 의 전단율에서 발견된 값에 필적한다.
점도를 측정하기 위해, 브룩필드 RVDVII+ 또는 LVDVII+ 점도계가 사용된다. 2 종류의 브룩필드로 측정될 수 있는점도 범위는 하기와 같다:
- RVDVII+: 100 cP - 40 McP
- LVDVII+: 15 cP - 6 McP
하기는 초기 시간 T0 에 존재하는 것으로 고려될 것이다:
- 초기 시간 T0 에서 점도가 30,000 cP 초과인 경우의 크림 또는 젤 크림;
- 초기 시간 T0 에서 점도가 30,000 cP 미만인 경우의 로션 (Lucinda Bushe, ACPS 22 October 2003 Pharmaceutical nomenclature-Issues and challenges).
화학적 안정성은 활성제의 HPLC 어세이에 의해 수득된다.
결과는 아다팔렌 및 과산화 벤조일의 mg/g 및 예상 역가에 대해 % 로 표현된다.
실시예
1: 과산화
벤조일
2.5%,
아다팔렌
0.1% 및
폴리올프리폴리머
-
2 를
함유하는 젤 타입의 제형:
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량 (% m/m)
과산화 벤조일 2.50%
아다팔렌 0.10%
프로필렌 글리콜 4.00%
Synperonic PE/L44 0.20%
EDTA 0.10%
글리세린 4.00%
폴리올프리폴리머-2 1.00%
나트륨 도큐세이트 0.05%
Simulgel 600PHA 4.00%
정제수 qs 100%
물리적 안정성:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 젤 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| PH | 3.668 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 118/162/290 |
| T1개월 | T6주 | T2개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 3.71 | 3.78 | 3.82 |
| 40℃ | 3.56 | 3.51 | 3.54 | |
| Haake 유동학 4s-1/20s-1/100s-1 | 127/17 8/275 | 97/13 7/233 | 127/18 2/279 | |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | |
| RT | g/g | 0.0953 | 0.0979 |
| 예상 역가 % | 95 | 98 | |
| 40℃ | g/g | NA | 0.0991 |
| 예상 역가 % | NA | 99 |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | |
| RT | g/g | 2.5081 | 2.4727 |
| 예상 역가 % | 100.3 | 99 | |
| 40℃ | g/g | NA | 2.3922 |
| 예상 역가 % | NA | 96 |
실시예
2: 과산화
벤조일
2.5%,
아다팔렌
0.1% 및
폴리올프리폴리머
-
15 를
함유하는 젤 타입의 제형
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량 (% m/m)
과산화
벤조일
2.50
아다팔렌
0.10
프로필렌 글리콜 4.00
Synperonic
PE
/
L44
0.20
EDTA
0.10
글리세린 4.00
폴리올프리폴리머
-15 1.00
나트륨
도큐세이트
0.05
Simulgel
600
PHA
4.00
정제수
qs
100%
안정성
데이타
:
물리적 안정성:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 젤 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| PH | 3.701 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 93/112/178 |
| T1개월 | T6주 | T2개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 3.80 | 3.80 | 3.71 |
| 40℃ | 3.65 | 3.65 | 3.64 | |
| Haake 유동학 4s-1/ 20s-1/100s-1 | 97/132/221 | 103/132/231 | 100/141/223 | |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | T6주 | |
| RT | g/g | 0.0982 | 0.10157 | 0.1040 |
| 예상 역가 % | 98 | 102 | 104 | |
| 40℃ | g/g | NA | 0.10203 | 0.1074 |
| 예상 역가 % | NA | 102 | 107 | |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | T6주 | |
| RT | g/g | 2.5747 | 2.5081 | 2.3602 |
| 예상 역가 % | 103 | 100 | 94 | |
| 40℃ | g/g | NA | 2.4772 | 2.3474 |
| 예상 역가 % | NA | 99 | 94 | |
실시예
3:
아다팔렌
0.1% 및 과산화
벤조일
2.5% 및
폴리올프리폴리머
-
15 를
함유하는
젤 타입의
제형
성분 함량 (% m/m)
과산화
벤조일
2.50
아다팔렌
0.10
프로필렌 글리콜 4.00
Synperonic
PE
/
L44
0.20
EDTA
0.10
글리세린 4.00
폴리올프리폴리머
-15 5.00
나트륨
도큐세이트
0.05
Simulgel
600
PHA
4.00
정제수
qs
100%
안정성
데이타
:
물리적 안정성:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 젤 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| pH | 3.748 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 93/138/234 |
| T1개월 | T6주 | T+2개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 3.78 | 3.70 | 3.74 |
| 40℃ | 3.71 | 3.51 | 3.69 | |
| Haake 유동학 4s-1/ 20s-1/100s-1 | 94/139/227 | 95/147/231 | 87/135/247 | |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | |
| RT | g/g | 0.0873 | 0.1004 |
| 예상 역가 % | 87 | 100 | |
| 40℃ | g/g | NA | 0.0989 |
| 예상 역가 % | NA | 99 | |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | |
| RT | g/g | 2.5198 | 2.4394 |
| 예상 역가 % | 101 | 98 | |
| 40℃ | g/g | NA | 2.322 |
| 예상 역가 % | NA | 93 | |
실시예
4:
아다팔렌
0.1% 및 과산화
벤조일
2.5% 및
폴리올프리폴리머
-
2 를
함유하는
크림 타입의
제형
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량(% m/m)
과산화 벤조일 2.50
아다팔렌 0.10
프로필렌 글리콜 4.00
Synperonic PE/L44 0.20
나트륨 도큐세이트 0.05
프로필렌 글리콜 2.00
EDTA 0.10
Carbopol Ultrez 20 0.40
글리세린 3.00
Glucamate SSE 20 3.50
Glucate SS 3.50
페르히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene) 6.00
ST-Cyclomethicone 5 NF 13.00
폴리올프리폴리머-2 1.00
정제수 qs 100%
트리에탄올아민 qs pH 5.5±0.5
안정성 데이타:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 크림 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| pH | 5.99 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 306/443/568 |
| 브룩필드 RVDVII+ (S29; 5rpm) | >200000cP | |
| T1개월 | T2개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 5.95 | 5.81 |
| 40℃ | 5.30 | 4.44 | |
| 점도 데이타 | Haake 유동학 4s-1/ 20s-1/100s-1 | 271/383/336 | NA |
| 브룩필드 RVDVII+ (S29; 5rpm) | 189 940 cP | >200000 cp |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1M | |
| RT | g/g | 0.10 | 0.10 |
| 예상 역가 % | 100 | 100 | |
| 40℃ | g/g | N.A | 0.10 |
| 예상 역가 % | 100 |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1M | |
| RT | g/g | 2.60 | 2.60 |
| 예상 역가 % | 104 | 104 | |
| 40℃ | g/g | N.A | 2.30 |
| 예상 역가 % | 92 |
실시예
5:
아다팔렌
0.3% 및 과산화
벤조일
5% 및
폴리올프리폴리머
-
2 를
함유하는 크림 타입의 제형
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량 (% m/m)
과산화 벤조일 5.00
아다팔렌 0.30
디프로필렌 글리콜 5.00
Synperonic PE/L44 0.20
글리세린 7.00
Xantural 180 0.4
Eumulgin B2 PH 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Speziol C18 Pharma 2.00
Miglyol 812 N 7.00
ST-Cyclomethicone 5 NF 6.00
Simulgel 600 PHA 2.50
폴리올프리폴리머-2 3.00
정제수 qs 100
수산화나트륨 qs pH 5.5±0.5
안정성 데이타:
물리적 안정성
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 크림 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| pH | 6.45 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 107/168/265 |
| 브룩필드 RVDVII+ (S29; 5rpm) | 98 640 cP | |
| T1개월 | T2개월 | |||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | ||
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | ||
| pH | RT | 5.56 | 5.18 | |
| 40℃ | 3.98 | 3.72 | ||
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 124/198/257 | 117/175/244 | |
| 브룩필드 RVDVII+ (S29; 5rpm) | 93 180 cP | 97840cP | ||
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1M | |
| RT | g/g | 0.28 | 0.28 |
| 예상 역가 % | 93.33 | 93.33 | |
| 40℃ | g/g | N.A | 0.28 |
| 예상 역가 % | 93.33 | ||
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1M | |
| RT | g/g | 5.24 | 5.10 |
| 예상 역가 % | 104 | 102 | |
| 40℃ | g/g | N.A | 4.30 |
| 예상 역가 % | 86 | ||
실시예
6:
아다팔렌
0.3% 및 과산화
벤조일
1% 및
폴리올프리폴리머
-
2 를
함유하는 로션 형태의 제형
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량 (% m/m)
과산화 벤조일 1.00
아다팔렌 0.30
디프로필렌 글리콜 3.00
Synperonic PE/L44 0.20
메틸파라벤 0.15
Avicel CL-611 1.50
Brij 721 3.00
Arlacel 165FL 3.00
프로필파라벤 0.05
페르히드로스쿠알렌 5.00
Cetiol SN PH 5.00
Simulgel 600 PHA 1.50
폴리올프리폴리머-2 1.00
정제수 qs 100%
트리에탄올아민 qs pH 5.5±0.5
안정성
데이타
:
물리적 안정성:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 로션 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| pH | 5.868 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 24/41/87 |
| 브룩필드 LVDVII+ (S63; 5rpm) | 21211cP | |
| T15일 | T1개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 5.42 | 5.13 |
| 40℃ | 4.34 | 3.96 | |
| Haake 유동학 4s-1/ 20s-1/100s-1 | 21/36/74 | 18/33/70 | |
| 점도 브룩필드 LVDVII+ (S63; 5rpm) | 16916cP | 15453cP | |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T15일 | |
| RT | g/g | 0.29 | 0.29 |
| 예상 역가 % | 97 | 97 | |
| 40℃ | g/g | NA | 0.29 |
| 예상 역가 % | NA | 97 |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T15일 | |
| RT | g/g | 1.2 | 1.2 |
| 예상 역가 % | 120 | 120 | |
| 40℃ | g/g | NA | 1.1 |
| 예상 역가 % | NA | 110 |
실시예
7:
아다팔렌
0.1% 및 과산화
벤조일
2.5% 및
폴리올프리폴리머
-
15 를
함유하는 젤 크림 타입의 제형
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량 (% m/m)
과산화 벤조일 2.50
아다팔렌 0.10
프로필렌 글리콜 5.00
Synperonic PE/L44 0.20
EDTA 0.10
글리세린 5.00
Xantural 180 0.10
Carbopol Ultrez 20 0.70
Marcol 152 7.00
폴리올프리폴리머-15 1.00
정제수 qs 100
수산화나트륨 10% m/m qs pH 5.5±0.5
안정성
데이타
:
물리적 안정성:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 젤 크림 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| pH | 5.169 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 54/89/150 |
| 브룩필드 RVDVII+ (S27 ; 5rpm) | 31634 cP | |
| T1개월 | T2개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 5.10 | 5.07 |
| 40℃ | 4.98 | 4.79 | |
| Haake 유동학 4s-1/ 20s-1/100s-1 | 50/83/147 | 49/81/142 | |
| 브룩필드 점도 RVDVII+ (S 27; 5rpm) | 28535cP | 30780cP | |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1일 | |
| RT | g/g | 0.10 | 0.10 |
| 예상 역가 % | 100 | 100 | |
| 40℃ | g/g | NA | 0.10 |
| 예상 역가 % | NA | 100 | |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1일 | |
| RT | g/g | 2.8 | 2.7 |
| 예상 역가 % | 112 | 108 | |
| 40℃ | g/g | NA | 2.6 |
| 예상 역가 % | NA | 104 | |
실시예
8:
아다팔렌
0.10% 및 과산화
벤조일
2.5% 및
폴리올프리폴리머
-
2 를
함유하는 진한 젤 크림 타입의 제형
전술한 절차에 따라 하기 조성을 제조하였다:
성분 함량 (% m/m)
과산화 벤조일 2.50
아다팔렌 0.10
프로필렌 글리콜 6.00
Synperonic PE/L44 0.20
글리세린 5.00
ST-Cyclomethicone 5NF 7.00
Simulgel 600 PHA 4.00
폴리올프리폴리머-2 1.00
정제수 qs 100
안정성
데이타
:
물리적 안정성:
| T0 에서 특징 | ||
| 거시적인 외관 | 백색 젤 크림 | |
| 미시적인 외관 | 활성 성분 둘의 양호한 분산액. 아다팔렌 90% < 20 μm 99% < 50 μm 과산화 벤조일 95% < 25 μm 99% < 100 μm | |
| pH | 3.622 | |
| 점도 데이타 | Haake (4s-1/20s-1/100s-1) | 209/277/423 |
| 브룩필드 RVDVII+ (S29; 5rpm) | 131320cP | |
| T1개월 | T2개월 | ||
| 거시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| 미시적인 외관 | RT | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 |
| 40℃ | T0 와 동일함 | T0 와 동일함 | |
| pH | RT | 3.45 | 3.42 |
| 40℃ | 3.32 | 3.23 | |
| Haake 유동학 4s-1/ 20s-1/100s-1 | 202/291/318 | 200/278/408 | |
| 브룩필드 점도 RVDVII+ (S29; 5rpm) | 144280cP | 144720cP | |
화학적 안정성:
아다팔렌
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | |
| RT | g/g | 0.10 | 0.10 |
| 예상 역가 % | 100 | 100 | |
| 40℃ | g/g | NA | 0.10 |
| 예상 역가 % | NA | 100 | |
벤조일
과산화물
| 시간 → 안정성 조건↓ | T0 | T1개월 | |
| RT | g/g | 2.7 | 2.7 |
| 예상 역가 % | 108 | 108 | |
| 40℃ | g/g | NA | 2.3 |
| 예상 역가 % | NA | 92 | |
Claims (29)
- 생리학적으로 허용가능한 매질에, 적어도(i) 과산화 벤조일,(ii) 나프토산 유도체, 및(iii) 폴리우레탄 중합체 타입 또는 이의 유도체의 화합물을 포함하고, 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일이 조성물에 분산된 형태인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 나프토산 유도체가 하기 화학식 (I) 의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:[화학식 I]
[식중R 은 수소 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼 또는 시클로지방족 라디칼을 나타냄]. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 나프토산 유도체의 농도가 조성물 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 5 중량% 인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 나프토산 유도체가 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실옥시페닐]-2-나프토산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 나프토산 유도체가 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물 총 중량에 대해 약 0.01 중량% 내지 0.5 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물 총 중량에 대해 약 0.1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 약 0.3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 과산화 벤조일 농도가 조성물 총 중량에 대해 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 7 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 과산화 벤조일 농도가 조성물 총 중량에 대해 2.5 중량% 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 타입의 화합물이 폴리올프리폴리머 타입 2, 폴리올프리폴리머 타입 14 및 폴리올프리폴리머 타입 15 로부터, 단독 또는 혼합물로서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 타입의 화합물이 폴리올프리폴리머 타입 2 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 타입의 화합물의 농도가 조성물 총 중량에 대해 0.5 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 타입의 화합물의 농도가 조성물 총 중량에 대해 1 중량%, 3 중량% 또는 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성상 중 지방상 (O/W) 또는 그 반대 (W/O)로 분산시킴으로써 수득되는, 수성, 수성-알코올성 또는 유성 분산액의 형태, 로션 타입 분산액의 형태, 수성, 무수 또는 지용성 젤의 형태, 밀크 타입의 액체 또는 반액체 농도의 에멀전의 형태, 또는 크림, 젤 크림 또는 연고 타입의 부드럽고, 반액체 또는 고체 농도의 에멀전 또는 현탁액의 형태, 또는 대안적으로 이온성 및/또는 비이온성 타입의 마이크로에멀전, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 소포 분산액의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 젤 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 크림 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 로션 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 젤 크림 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물:a) 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제,b) 하나 이상의 킬레이트제,c) 하나 이상의 습윤제,d) 하나 이상의 방부제,e) 하나 이상의 유화제,f) 하나 이상의 습윤 계면활성제,g) 지방상을 구성하는 하나 이상의 지용성 부형제,h) 수성상,i) 하나 이상의 첨가제.
- 제 20 항에 있어서, 물 중 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;- 폴리우레탄 또는 유도체의 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%;- 하나 이상의 킬레이트제 0% 내지 1.5%;- 하나 이상의 습윤제 1% 내지 10%;- 연화제 0.1% 내지 20%; 및- 방부제 0.01% 내지 3%;- 안정제 0 내지 2%.
- 제 20 항에 있어서, 물 중 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 나프토산 유도체 0.1% 내지 0.3%;- 과산화 벤조일 1% 내지 10%;- 폴리우레탄 또는 유도체 중 하나 이상의 중합체 1% 내지 10%;- 하나 이상의 젤화제 또는 현탁화제 0.1% 내지 7%;- 하나 이상의 킬레이트제 0% 내지 1.5%;- 하나 이상의 습윤제 1% 내지 10%;- 연화제 0.1% 내지 20%;- 지방상 0.1% 내지 30%;- 방부제 0% 내지 3%;- 유화제 0 내지 10%;- 안정제 0 내지 2%.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제인 조성물.
- 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물 제조를 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 조성 물의 용도.
- 제 24 항에 있어서, 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변이 심상성 여드름(acne vulgaris), 면포성 여드름(comedonal acne), 구진농포성 여드름(papulopustular acne), 구진면포성 여드름(papulocomedonal acne), 결정낭포성 여드름(nodulocystic acene), 응괴성 여드름(acne conglobata), 목덜미의 켈로이드성 여드름(acne keloid), 재발성 속립성 여드름(recurrent miliary acne), 괴사성 여드름(acne necrotica), 신생아 여드름(acne neonatorum), 직업성 여드름(occupational acne), 다형변형 여드름(polymorphic acne), 딸기코 여드름(acne rosacea), 노인성 여드름(senile acne), 일광성 여드름(solar acne) 및 약물성 여드름(acne medicamentosa)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 25 항에 있어서, 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병 변이가 심상성 여드름인 것을 특징으로 하는 용도.
- 여드름이 나기 쉬운 피부를 치료하거나, 피부 또는 머리카락의 기름기 있는 외관에 효과가 있거나, 태양의 해로운 영향으로부터 보호하거나 생리학적으로 기름기 있는 피부를 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용 용도.
- 하기 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법:a) 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 젤화제, 임의의 친수성 유화제, 및 완화제와 함께 물 중에서, 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하여, 활성상 1 을 수득하는 단계;b) 과산화 벤조일을 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 젤화제, 임의의 친수성 유화제, 및 완화제와 함께 물 중에서, 과산화 벤조일이 완전히 분산될 때까지 혼합하여, 활성상 2 를 수득하는 단계;c) (폴리아크릴아미드를 제외한) 하나 이상의 젤화제, 임의로, 킬레이트제, 하나 이상의 방부제, (폴리아크릴아미드를 제외한) 하나 이상의 젤화제, 하나 이상의 완화제, 하나 이상의 유화제, 현탁화제 및 안정제를 물 중에, 필요시 고온 상태에서 용해하고, 균일해질 때까지 교반 및 임의의 가열을 지속하여, 수성상을 수득하는 단계;d) 임의로, 에멀전을 수득하기 위해, 하나 이상의 지용성 유화제, 오일 및/또는 고체 지방 물질을 방부제와 혼합하여, 지방상을 수득하는 단계;e) a) 및 b) 단계에서 각각 수득한 활성상 둘을 혼합하여, 단일 활성상을 수득하는 단계;f) 임의로, d) 단계에서 수득한 지방상을 c) 단계에서 수득한 수성 활성상으로 투입하여 에멀전을 수득하는 단계;g) e) 단계에서 수득한 단일 활성상을 f) 단계에서 수득한 에멀전에 대한 상 및 c) 단계에서 수득한 젤 및 젤 크림에 대한 상에 첨가하는 단계;h) 임의로, 폴리아크릴아미드를 교반하면서 g) 단계에서 수득한 상에 투입하는데, 이때 완전히 균일해질 때까지 교반을 지속하는 단계;i) 임의로, 젤 크림에 대한 g) 또는 h) 단계에서 수득한 혼합물에 교반하면서 오일을 투입하는 단계;j) 필요시, 젤화제를 중화시키는 제제를 투입하는 단계.
- 하기 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법:제 28 항에 따른 방법의 첫 번째 단계에서 활성 성분을 혼합하고; a) 및 b) 단계를 후술하는 바와 같이 a') 단계로 대체하며;a') 나프토산 유도체 및 과산화 벤조일을, 과산화 벤조일 및 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 물 중에서 하나 이상의 습윤제와 혼합하여, 단일 활성상을 수득하는 단계;상기 방법은 제 28 항에 따른 c) 단계에서부터 기술하는 바와 같이 계속함.
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