MXPA06014168A - Gel de despigmentacion hidroalcoholico que comprende mequinoly adapaleno. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con una composicion de despigmentacion para la aplicacion cosmetica o farmaceutica, que comprende mequinol, adapaleno y opcionalmente un filtro solar, en la forma de un gel o crema en gel alcoholico acuoso, con su metodo de preparacion y su uso en el campo cosmetico y en dermatologia.

Description

GEL DE DESPIGMENTACIÓN HIDROALCOHOLICO QUE COMPRENDE MEQUINOL Y ADAPALENO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una composición de despigmentación para una aplicación cosmética o farmacéutica que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, mequinol (4-hidroxianisol) y adapaleno (ácido 6-[3-(l-adamantil) -4-metoxifenil] -2-naftoico) notablemente en la forma dispersada, en la forma de un gel o crema en gel alcohólico acuoso. Entre los agentes terapéuticos recomendados para el tratamiento de la hiperpigmentación cutánea, los derivados fenólicos, tales como mequinol y sus derivados, han estado durante décadas entre los activos más efectivos. Sin embargo, se conoce gue los derivados fenólicos son sensibles a la oxidación y al calor, de modo que las formulaciones cambian rápidamente a cafés, y a menudo se puede presentar aun la separación de fases. Además, ya que el adapaleno tiene pobre solubilidad en agua, tiene gue dispersarse en la composición de la formulación y, por lo tanto, la posible sedimentación de este producto activo es el problema principal encontrado cuando debe incluirse en una formulación. De esta manera, la dificultad es obtener una formulación que sea al mismo tiempo REF.: 177977 suficientemente fluida, que tenga aún algo de viscosidad para mantener el producto en suspensión y que no fluya, y que contenga adapaleno en suspensión. En la presente invención, el adapaleno se ha suspendido exitosamente debido a la forma de gel o crema en gel alcohólico acuoso y al uso de geles de carbómeros y agentes humectantes de superficie activa para superar los problemas de la sedimentación. En la técnica anterior, las sales de sulfito se usan convencionalmente para reducir el problema de que las formulaciones cambien a café. Sin embargo, puedan alterar la viscosidad de las formulaciones gue son sensibles a los electrolitos. De manera notable, se conoce que las sales rompen los geles de carbómero, conduciendo a una caída en la potencia del aumento en la viscosidad de los agentes de gelificación y, de esta manera, resultando en la sedimentación de los activos. Por lo tanto, hay una necesidad de una composición farmacéutica tópica que contiene mequinol y adapaleno, con una formulación que es físicamente estable (sin la separación de fase y sin una caída significativa en la viscosidad) y químicamente (sin alterar la estabilidad de los activos) y optimiza la penetración de adapaleno y mequinol en la piel. De manera sorprendente, el solicitante demostró que una formulación en la forma de un gel o crema en gel alcohólico acuoso que contiene excipientes como se describe en la presente solicitud, da buenos resultados con respecto a la estabilidad física y química de los compuestos activos. También ofrece un excelente término medio entre la estabilidad, particularmente la resistencia a la temperatura y a la oxidación, eficacia, seguridad y cualidades cosméticas. De hecho, debido a su composición y particularmente la presencia de 2 a 10% de alcohol, el gel o crema en gel alcohólico acuoso asegura que la composición y sus componentes son estables, así como seguros. Además, el monitoreo de la estabilidad de las formulaciones presentadas en los ejemplos dados a continuación, muestra que combinando los compuestos activos con sales de sulfito y en particular metabisulfito de sodio y sulfito de sodio, EDTA y alcohol (etanol) reducen el color café del mequinol considerablemente. Sin los sulfitos, el color café se observa a 55 °C después de 1 mes de almacenamiento, y en ausencia de todos los componentes mencionados anteriormente, el color café se presenta en sólo unos días a 55°C. La solución al problema de la caída en la potencia del aumento en la viscosidad de los carbómeros, afectados por las sales de sulfito, para la suspensión de adapaleno, se fundamenta en la adición de otros agentes de gelificación a las formulaciones. El agente o agentes de gelificación seleccionados, solos o en combinación, debe tener las siguientes propiedades: - gelificación de una fase acuosa, para formar un gel acuoso con suficiente rigidez, de modo que el producto final no fluya cuando se invierte el recipiente; - proporcionar suficiente viscosidad para mantener el adapaleno en suspensión; - tener baja sensibilidad a los electrolitos, es decir, no perder sus propiedades de gelificación en presencia de electrolitos; no romperse durante el tiempo o a diferentes temperaturas de almacenamiento (4°C - temperatura ambiente (TA) - 40°C) . Las formulaciones dadas en los siguientes ejemplos muestran que el adapaleno se dispersa fácilmente y la dispersión permanece homogénea con el tiempo, auxiliada por la red formada por los agentes de gelificación y por la adición de un agente humectante de superficie activa. De manera notable, en particular la estabilidad de la fase activa de las composiciones de acuerdo con la invención explica la eficacia del producto. El solicitante también demostró que la acción de la despigmentación de mequinol se aumenta de manera sinérgica por la presencia de adapaleno en la composición. De esta manera, los resultados presentados en los ejemplos muestran que la combinación da, de manera ventajosa, un efecto de despigmentación más rápido y más efectivo. El Solicitante también ha desarrollado un método para manufacturar la composición de acuerdo con la invención. Por lo tanto, la invención se refiere a una composición de despigmentación que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, mequinol y adapaleno, caracterizado porque es un gel o crema en gel alcohólico acuoso. "Medio fisiológicamente aceptable" significa un medio que es compatible con la piel, la mucosa y/o el apéndice de la piel. "Composición de despigmentación" significa cualquier composición que comprende por lo menos un agente activo que tiene una actividad de despigmentación de la piel. Esta actividad hace posible reducir la pigmentación existente de la piel. "Gel alcohólico acuoso" significa un gel acuoso que contiene alcohol, agua y por lo menos un agente de gelificación. "Crema en gel alcohólica acuosa" significa un gel acuoso que contiene una fase acuosa, una pequeña proporción (de 0 a % y de preferencia 10%) de la fase aceitosa y alcohol, conteniendo esta fase acuosa un agente de gelificación que es capaz de formar una red que atrapa las gotas de aceite y las mantiene en suspensión. La crema en gel alcohólica acuosa es una formulación que combina las ventajas de un gel (facilidad de aplicación, liberación rápida del activo, frescura en la aplicación) con las de una crema (comodidad para la piel tomando en cuenta la pequeña proporción de la fase aceitosa, sin sequedad de la piel) . La composición de acuerdo con la invención contiene de preferencia de 2 a 10% de alcohol y más preferentemente 5%. Entre los alcoholes, se pueden mencionar como ejemplos no limitantes, etanol, isopropanol y butanol. El etanol se prefiere particularmente. De manera ventajosa, la composición de acuerdo con la invención también contiene un agente de quelación, un agente humectante de superficie activa y uno o más agentes de gelificación. La composición de acuerdo con la invención también contiene uno o más de los siguientes ingredientes: a un carbómero; b uno o más agentes de gelificación; c un antioxidante; d una fase aceitosa; e un humidificador/emoliente; f un anti-irritante; g) un neutralizador de pH; h) un conservador. De preferencia, el gel o crema en gel alcohólico acuoso de acuerdo con la presente invención comprende un carbómero y uno o más de otros agentes de gelificación o el carbómero y uno o más de otros carbómeros. De hecho, como ya se mencionó, estos compuestos proporcionan la composición con una viscosidad apropiada, mientras que mantienen el adapaleno en suspensión. Entre los carbómeros y otros posibles agentes de gelificación, pueden mencionarse los siguientes como ejemplos no limitantes: carbómero 1382 vendido bajo el nombre de Carbopol 1382 por la compañía BF Goodrich o el polímero reticulado de acrilato/acrilato de alquilo C10-C30, vendido bajo el nombre TRl por la compañía BF Goodrich, goma xantana tal como Keltrol T vendida por la compañía Kelco, carbopol 980, carbopol 981, carbopol Ultrez 10, carbopol EDT 2020, carbopol 974, hidroxipropilcelulosa tal como el producto vendido bajo el nombre Natrosol HHX 250 por la compañía Aqualon y el copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato 80 vendido bajo el nombre Simulgel 600 por la compañía Seppic. Entre los agentes de gelificación, se menciona de preferencia la combinación del polímero reticulado de carbómero/acrilato/acrilato de alquilo C10-C30 con la goma xantana e hidroxietilcelulosa o de manera alternativa la combinación de carbómero 1382 con la goma xantana y el carbómero 981. Entre los antioxidantes, pueden mencionarse los siguientes como ejemplos no limitantes: ácido ascórbico y sus sales, tocoferoles y sales de sulfito, tales como metabisulfito de sodio, sulfito de sodio. La fase aceitosa de la composición de acuerdo con la invención puede comprender, por ejemplo, aceites vegetales, minerales, animales o sintéticos, aceites de silicona y mezclas de los mismos. Se pueden mencionar, como ejemplos del aceite mineral, los aceites de parafina de diferentes viscosidades, tales como Primol 352, Marcol 82, Marcol 152 vendidos por la compañía Esso. Los siguientes pueden mencionarse como aceites vegetales: aceite de almendra dulce, aceite de palma, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de girasol. Los siguientes pueden mencionarse como aceites animales: lanolina, escualeno, aceite de pescado, aceite de visón. Como un aceite sintético, se pueden mencionar los esteres, tales como isononanoato de cetearilo, tal como el producto vendido bajo el nombre Cetiol SN por la compañía Cognis France, adipato de diisopropilo, tal como el producto vendido bajo el nombre Ceraphyl 230 por la compañía ISF, palmitato de isopropilo, tal como el producto vendido bajo el nombre Crodamol IPP por la compañía Croda, triglicérido cáprico caprílico, tal como Miglyol 812 vendido por la compañía Huls/Lambert Riviére. Como un aceite de silicona, se puede mencionar una dimeticona, tal como el producto vendido bajo el nombre Dow Corning 200 fluid, una ciclometicona, tal como el producto vendido bajo el nombre Dow Corning 244 fluid por la compañía Dow Corning o el producto vendido bajo el nombre Mirasil CMS por la compañía SACI-CFPA. También será posible usar grasas sólidas, tales como ceras naturales o sintéticas. En este caso una persona experimentada en la técnica adaptará la temperatura de calentamiento de la preparación con relación a la presencia o ausencia de estos sólidos. Para la composición de despigmentación del tipo crema en gel alcohólica acuosa de acuerdo con la invención, se prefieren los aceites de parafina y más particularmente Marcol 152. Para la mejor dispersión del adapaleno, la composición de acuerdo con la invención contiene de manera ventajosa uno o más agentes humectantes de superficie activa a concentraciones de 0.01 a 10% y más preferentemente de 0.1 a 5%. De preferencia, son surfactantes que tienen un HLB (Balance Hidrofílico Lipofílico, por sus siglas en inglés) de 7 a 9, o de manera alternativa surfactantes no iónicos, tales como copolímeros de polioxietileno y/o polioxipropileno. Los siguientes pueden mencionarse como ejemplos no limitantes de los agentes humectantes de superficie activa: compuestos de la clase poloxámero y más particularmente Poloxamer 124 y Poloxamer 182. El agente humectante de superficie activa particularmente preferido es el Poloxamer 124. Pueden mencionarse los siguientes como ejemplos del agente de quelación: ácido etilendiamin tetraacético (EDTA) , edetato disódico y calcio, edetato de sodio, edetato disódico y de preferencia edetato disódico y EDTA. La composición puede contener además aditivos que se emplean usualmente en el campo cosmético y farmacéutico, tales como un agente de neutralización, un humectante y/o un co-solvente, un emoliente, un agente de suavización, un conservador, un corrector de pH o mezclas de los mismos. Por supuesto, una persona experimentada en la técnica seleccionará este o estos compuestos adicionales opcionales, y/o su cantidad, de tal manera que las propiedades ventajosas de la composición de acuerdo con la invención no sean afectadas sustancial o adversamente. Estos aditivos pueden estar presentes en la composición en una proporción de 0.001 a 20% en peso con relación al peso total de la composición. Los siguientes pueden mencionarse como ejemplos de los humectantes/emolientes: glicerol, sorbitol, propilenglicol. Se puede mencionar, como co-solvente, macrogol 400. Los agentes anti-irritantes y/o "calmantes" también pueden adicionarse a las formulaciones, tales como nitrato de estroncio, manteca de Mandingo, sal de potasio del ácido 18-beta-glicirretínico, glicirrizato de dipotasio ácido, aceite del árbol de té, enoxolona, acetato de alfa-tocoferol, alantoína, talco. Los siguientes pueden mencionar como ejemplos de un agente de neutralización del pH para obtener un pH apropiado: una base de amina, tal como trietanolamina, dietanolamina, trometamina, trometamol o muchas otras bases, tales como hidróxido de sodio. Como ejemplos de conservadores se pueden mencionar el cloruro de benzalconio, fenoxietanol, alcohol bencílico, diazolidinil urea, parabenos o mezclas de los mismos. Sin embargo, la composición preferida de acuerdo con la invención no contiene de manera ventajosa un conservador. Los agentes activos de acuerdo con la invención son mequinol (4-hidroxianisol) así como sus precursores y/o derivados de adapaleno (ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-metoxifenil] -2-naftoico) particularmente en la forma dispersada, así como sus precursores y/o derivados a los que es posible adicionar otros agentes como se explicó anteriormente. Por forma dispersada, se entiende la distribución de un sólido de granulometría variable en un medio líquido. Por supuesto, la cantidad de los agentes activos en la composición de acuerdo con la invención dependerá de la combinación seleccionada y, por lo tanto, en particular de la calidad del tratamiento deseado. De preferencia, la cantidad de adapaleno está entre 0.0001 y 20%, más preferentemente entre 0.001 y 10%. La composición del gel o crema en gel alcohólico acuoso de acuerdo con la invención ofrece una buena tolerancia cutánea. De manera ventajosa, puede esparcirse más fácilmente que una emulsión viscosa y deja una sensación placentera de frescura. Más particularmente, la invención es un gel o crema en gel de despigmentación alcohólico acuoso que comprende uno o más de los siguientes ingredientes: - de 0.01 a 5% de mequinol; - de 0.10 a 2% de adapaleno; - de 2 a 10% de etanol; - de 0.01 a 2% de uno o más de los agentes de gelificación; - de 0 a 1% de un antioxidante; - de 0.01 a 20% de un agente de quelación; - de 0 a 20% de una fase aceitosa. Una composición preferida de acuerdo con la invención comprende : - 2% de mequinol; - 0.10 a 2&% de adapaleno; - 5% de etanol; - de 1 a 2% de uno o más de los agentes de gelificación; - de 0.1 a 0.5% de un antioxidante; - 0.10% de EDTA; - de 0 a 15% de una fase aceitosa. Una composición particularmente preferida de acuerdo con la invención comprende: - 2% de mequinol; - 0.10% de adapaleno; - 5% de etanol; - 1 a 2% de uno o más de los agentes de gelificación; - 0.1 a 0.4% de un antioxidante y más preferentemente de sales de sulfito; - 0.10% de EDTA; - de 5 a 15% de una fase aceitosa. La presente invención también se relaciona con una composición como se definió anteriormente y que contiene un filtro solar químico o físico. "Filtro solar" significa un filtro solar químico o físico y mezclas de los mismos, y pueden mencionarse los siguientes como ejemplos no limitantes: filtros solares físicos, tales como dióxido de titanio, óxido de zinc y filtros solares químicos, tales como octocrileno, metoxicinamato de etilhexilo, salicilato de octilo, avobenzona, oxibenzona, ecamsul, drometrizol trisiloxano. Cada filtro solar puede adicionarse a una concentración en el intervalo de 0.001 a 20% en peso con relación al peso total de la composición y, de preferencia, entre 0.001 y 5%. La presente invención también se relaciona con una composición como se describió anteriormente como un producto medicinal . La invención también se relaciona con un método para la preparación de una composición de tipo gel o crema en gel alcohólico acuoso, que comprende las siguientes etapas en sucesión: a) preparar una fase de formulación con agua y agitar en un agitador Rayneri, después verter en el agente de quelación y agitar hasta disolverse; b) calentar la mezcla de la etapa a) a 60°C y rociar en el agente o agentes de gelificación, agitar hasta la homogeneidad; c) dejar la mezcla que regrese a la temperatura ambiente, mientras se agita en un agitador Rayneri; d) preparar, en un vaso de precipitado separado, una primera fase activa que comprende mequinol y alcohol, con agitación magnética hasta disolverse completamente; e) adicionar esta primera fase activa a la fase de formulación después de que ha regresado a la temperatura ambiente, y mantener la agitación; f) preparar, en un vaso de precipitado separado, una segunda fase activa que comprende adapaleno, un agente humectante de superficie activa y humidificador, agitar hasta que se obtenga una dispersión lisa, homogénea; g) después adicionar esta segunda fase activa a la fase de formulación después de que ha regresado a la temperatura ambiente, y mantener la agitación; h) neutralizar con un agente de neutralización para obtener el pH deseado mientras se agita en un agitador Rayneri; i) adicionar los antioxidantes a la fase de formulación, mientras se agita. El pH nativo de la mezcla se verifica y se corrige si es necesario con una solución de un agente de neutralización. Pueden incorporarse cualquiera de los aditivos opcionales con relación a su naturaleza química durante una de las etapas del método de preparación descrito anteriormente. De acuerdo con una modalidad particular del método de la invención, pueden adicionarse opcionalmente un humidificador y/o un anti-irritante en la etapa a) al mismo tiempo que el agente de quelación. En otra modalidad particular del método de la invención, la fase aceitosa obtenida mezclando un aceite, un surfactante y un conservador calentada en un baño de agua a 60°C, se adiciona a la fase de formulación obtenida al final de la etapa b) . Dependiendo de las características fisicoquímicas del filtro solar, una persona experimentada en la técnica tendrá cuidado al incorporarlo durante una de las etapas definidas anteriormente. "Fase de formulación" significa la mezcla de un grupo de ingredientes introducidos juntos en una sola fase. "Fase activa" significa una fase de formulación que contiene uno o más activos. La invención también se relaciona con el uso de la nueva composición como se describió anteriormente en el campo cosmético y en dermatología. En particular, la invención se relaciona con el uso de una composición como se describió anteriormente para la manufactura de una preparación farmacéutica destinada para el tratamiento y/o prevención de las condiciones dermatológicas asociadas con los trastornos de la pigmentación. Las composiciones de la invención son particularmente apropiadas para el tratamiento y/o prevención de las condiciones dermatológicas asociadas con los trastornos de la pigmentación, tales como melasma, cloasma, lentigos, lentigo senil, vitíligo, pecas, hiperpigmentaciones post-inflamatorias debido a abrasión, quemaduras, cicatrices, una dermatosis, una alergia por contacto, nevus, hiperpigmentaciones determinadas genéticamente, hiperpigmentaciones de origen metabólico o inducidas por medicación, melanomas o cualesquiera otras lesiones de hiperpigmentación . Las composiciones de acuerdo con la invención también encuentran aplicación en el campo cosmético, en particular para prevenir y/o combatir los efectos dañinos del sol y/o el envejecimiento foto-inducido o cronológico de la piel y sus apéndices . Las composiciones de acuerdo con la invención también encuentran aplicación en la higiene corporal y del cabello. La invención también se relaciona con un método de tratamiento cosmético no terapéutico para el embellecimiento de la piel y/o el mejoramiento de su apariencia superficial, caracterizado porque un gel o crema en gel alcohólico acuoso de acuerdo con la invención, que comprende mequinol y adapaleno, y opcionalmente, un filtro solar, se aplica sobre la piel y/o sus apéndices. Los ejemplos de las formulaciones dados a continuación ilustran las composiciones de acuerdo con la invención, pero sin limitar su alcance. También se describen ejemplos que ilustran la estabilidad de las composiciones de acuerdo con la invención.

EJEMPLOS En las siguientes composiciones (Ejemplos 1, 3, 5, 7, 9 y 11), las proporciones de los diferentes constituyentes se expresan como un porcentaje en peso con relación al peso total de la composición.

Ejemplo 1 : Formulación en gel Agua purificada Csf 100% EDTA 0.10 Glicerol 5.00 Goma xantana 0.40 Polímero reticulado de acrilato/acrilato de alquilo C?0-C30 0.60 Etanol 5.00 Mequinol 2.00 Fenoxietanol 1.00 Propilenglicol 5.00 Poloxamer 124 0.20 Adapaleno 0.10 Trietanolamina 1.30 Agua purificada 5.00 Metabisulfito de sodio 0.20 Sulfito de sodio 0.20 La formulación en gel se prepara mediante el siguiente método: a) Fase de formulación: Colocar la mayoría del agua en el vaso de precipitado principal y agitar en un agitador Rayneri. Adicionar el agente de quelación, el anti-irritante y glicerol, después continuar con la agitación hasta disolverse . Calentar a 60°C para facilitar la dispersión de los agentes de gelificación. Rociar el agente o los agentes de gelificación en la fase de dispersión y continuar la agitación hasta la homogeneidad. Después dejar regresar a la temperatura ambiente (TA) , agitando continuamente. b) Fase activa: • Pesar el agente de despigmentación y el etanol en un vaso de precipitado separado, después agitar con un agitador magnético hasta disolverse completamente • Adicionar finalmente a la fase de formulación que ha regresado a la temperatura ambiente (TA) , mientras se agita en un agitador Rayneri; • Pesar el adapaleno, propilenglicol y Poloxamer 124 en un vaso de precipitado separado, después agitar en un Ultra-turax a 20500 revoluciones/minuto durante 15 minutos hasta gue se obtenga una dispersión lisa, homogénea; • adicionar finalmente a la fase de formulación que ha regresado a la TA, mientras se agita en un agitador Rayneri. c) Neutralizar con una base para obtener un pH de 6 ± 0.3 mientras se agita en un agitador Rayneri. d) adicionar finalmente los antioxidantes a la fase de formulación mientras se agita en un agitador Rayneri.

Ejemplo 2; Estabilidad física y química de la formulación en gel de acuerdo con el Ejemplo 1 La estabilidad física de la formulación en gel de acuerdo con el Ejemplo 1 se mide durante 3 meses a temperatura ambiente (TA) , a 4°C, a 40°C y a 55°C: CARACTERÍSTICAS DE LA FORMULACIÓN A TO : "Cumplió" arriba, significa que las características de la composición medida a l, 2 ó 3 meses cumplen con las obtenidas a TO. La estabilidad química de la formulación en gel de acuerdo con el Ejemplo 1 se mide por HPLC durante 3 meses a TA y a 40°C: Los resultados muestran que esta composición es estable física y químicamente durante 3 meses a todas las temperaturas. Además, no se observa el color café de la fórmula a 40°C después de 3 meses.

Ejemplo 3: Formulación de crema en gel Agua purificada Csf 100% EDTA 0.10 Glicerol 5.00 Goma xantana 0.40 Polímero reticulado de acrilato/acrilato de alquilo C?0-C3o 0.60 Aceite mineral 10.00 Ceteareth 20 0.50 Fenoxietanol 1.00 Etanol 5.00 Mequinol 2.00 Propilenglicol 5.00 Poloxamer 124 0.20 Adapaleno 0.20 Trietanolamina 0.40 Agua purificada 5.00 Metabisulfito de sodio 0.20 Sulfito de sodio 0.20 La formulación de crema en gel se prepara por el siguiente método: a) Fase de formulación acuosa: Colocar la mayoría del agua en el vaso de precipitado principal y agitar en un agitador Rayneri. Adicionar el agente de quelación, el anti-irritante y glicerol, después continuar con la agitación hasta disolverse. Calentar a 60°C para facilitar la dispersión de los agentes de gelificación. Rociar el agente o los agentes de gelificación y continuar la agitación hasta la homogeneidad. b) Fase aceitosa: Pesar el aceite mineral, el surfactante y el conservador en un vaso de precipitado separado. Calentar en un baño de agua a 60°C. Después adicionar a la fase acuosa a) mientras se agita suficientemente en un agitador Rayneri. Dejar la emulsión que regrese a la temperatura ambiente. c) Fase activa: • Pesar el mequinol agente y el etanol en un vaso de precipitado separado, después agitar con un agitador magnético hasta disolverse completamente • Adicionar finalmente a la fase de formulación que ha regresado a la temperatura ambiente (TA) , mientras se agita en un agitador Rayneri; • Pesar el adapaleno, propilenglicol y Poloxamer 124 en un vaso de precipitado separado, después agitar en un Ultra-turax a 20500 revoluciones/minuto durante 15 minutos hasta que se obtenga una dispersión lisa, homogénea; • adicionar finalmente a la fase de formulación que ha regresado a la TA, mientras se agita en un agitador Rayneri. d) Neutralizar con una base para obtener el pH deseado mientras se agita en un agitador Rayneri. e) adicionar finalmente la solución de sulfitos a la fase de formulación mientras se agita en un agitador Rayneri.

Ejemplo 4; Estabilidad física y química de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 3 La estabilidad química de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 3 se mide por HPLC durante 3 meses a temperatura ambiente (TA) y a 40°C: CARACTERÍSTICAS DE LA FORMULACIÓN A TO El punto de fluencia (tau ?) es la fuerza requerida (esfuerzo de corte mínimo) para superar las fuerzas de cohesión de tipo van der Waals y causar el flujo. El punto de fluencia se compara con el valor encontrado a 4 s"1.

Esta composición es químicamente estable durante 3 meses a todas las temperaturas.

Ejemplo 5 : Otra formulación de crema en gel Agua purificada Csf 100' EDTA 0.10 Alantoína 0.20 Glicerol 5.00 Goma xantana 0.40 Hidroxietilcelulosa 0.70 Carbómero 1382 0.20 Aceite mineral 10.00 Monooleato de sorbitan 1.00 Etanol 5.00 Mequinol 2.00 Propilenglicol 5.00 Poloxamer 124 0.20 Adapaleno 0.20 Solución de tris amino al 10% 1.30 Agua purificada 5.00 Metabisulfito de sodio 0.10 Sulfito de sodio 0.10 Esta formulación se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.

E emplo 6 : Estabilidad física y química de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 5 La estabilidad física de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 5 se mide durante 3 meses a temperatura ambiente (TA) , a 4°C y a 40°C: CARACTERÍSTICAS DE LA FORMULACIÓN A TO La estabilidad química de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 5 se mide por HPLC durante 2 meses a temperatura ambiente (TA) y a 40 °C: Esta composición es estable física y químicamente a todas las temperaturas.

Ejemplo 7 : Otra formulación de crema en gel Agua purificada Csf 100% EDTA 0.10 Alantoína 0.20 Glicerol 5.00 Goma xantana 0.40 Hidroxietilcelulosa 0.70 Polímero reticulado de acrilato/acrilato de alquilo C?0-C30 0.20 Aceite mineral 10.00 Monooleato de sorbitan 1.00 Etanol 5.00 Mequinol 2.00 Propilenglicol 5.00 Poloxamer 124 0.20 Adapaleno 0.20 Solución de tris amino al 10% 1.30 Agua purificada 5.00 Metabisulfito de sodio 0.05 Sulfito de sodio 0.05 Esta formulación se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.

Ejemplo 8: Estabilidad física y química de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 7 La estabilidad física de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 7 se mide durante 2 meses a temperatura ambiente (TA) , a 4°C y a 40°C: CARACTERÍSTICAS DE LA FORMULACIÓN A TO La estabilidad química de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 7 se mide por HPLC durante 1 mes a temperatura ambiente (TA) y a 40°C: Esta composición es estable física y químicamente a todas las temperaturas.

Ejemplo 9 : otra formulación de crema en gel Agua purificada Csf 100% Metil parabeno 0.20 Edetato disódico 0.10 Glicerol 5.00 Alantoína 0.20 Carbómero 1382 0.60 Carbómero (Carbopol 981NF) 0.20 Goma xantana 0.40 Mequinol 2.00 Butil hidroxitolueno 0.10 Etanol al 95% 5.00 Parafina líquida 10.00 Monooleato de sorbitan 1.00 Poloxamer 124 0.20 Propilenglicol 5.00 Adapaleno 0.10 Sulfito de sodio 0.05 Bisulfito de sodio 0.05 Trietanolamina es pH 4.5 Esta formulación se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.

Ejemplo 10 : Estabilidad de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 9 La estabilidad física de la formulación de crema en gel de acuerdo con el Ejemplo 9 se mide durante 3 meses a temperatura ambiente (TA) , a 45°C y a 55°C: CARACTERÍSTICAS DE LA FORMULACIÓN A TO Esta composición es físicamente estable (pH, viscosidad) a todas las temperaturas durante 3 meses. Además, no se observa una coloración café de la fórmula a 55°C después de 3 meses.

Ejemplo 11 : Otra formulación de crema en gel con filtro solar Agua purificada Csf 100% EDTA 0.10 Glicerol 5.00 Ecamsul 2.00 Goma xantana 0.40 Polímero reticulado de acrilato/ acrilato de alquilo C?o-C30 0.60 Aceite mineral 5.00 Octocrileno 5.00 Ceteareth 20 0.50 Fenoxietanol 1.00 Etanol 5.00 Mequinol 2.00 Propilenglicol 5.00 Poloxamer 124 0.20 Adapaleno 0.20 Trietanolamina 0.40 Agua purificada 5.00 Metabisulfito de sodio 0.20 Sulfito de sodio 0.20 La formulación de crema en gel se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3. Los filtros solares se adicionan durante la etapa b) .

Ejemplo 12 : Medición de la actividad de despigmentación de la combinación de adapaleno y mequinol en el ratón SKH2 El propósito del presente estudio es evaluar la actividad de despigmentación de una composición que comprende ya sea (i) 2% de mequinol, (ii) 0.1% de adapaleno o (iii) la combinación de ambos (composición de acuerdo con la invención) sobre la piel de la cola del ratón SKH2 después de 4 semanas de aplicación tópica. También se comparan las dos formulaciones de gel y crema en gel. Las dos formulaciones (20 µl) se aplican tópicamente en las colas de los ratones SKH2 separados en dos grupos (ratones hembra de aproximadamente 9 semanas de edad) a la velocidad de una aplicación por día durante 5 días durante un periodo de 4 semanas. La evaluación se basa en diferentes observaciones clínicas: una vez por semana, la pigmentación se evalúa como un registro sobre una escala de 0 a . La base del registro es como sigue: 0: pigmentación natural Escala de despigmentación: registros -1 a -4 -1: despigmentación ligera -2 : despigmentación moderada -3: despigmentación marcada -4 : despigmentación total Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2.

La Figura 1 muestra la cinética de los registros de despigmentación de la piel del ratón como una función del tiempo de tratamiento para las dos formulaciones con: - (B) piel no tratada, - para la fórmula GEL: (?) piel tratada con placebo, (Á) piel tratada con Mequinol al 2%, (o) piel tratada con adapaleno al 0.1%, (0) piel tratada con la combinación de Mequinol al 2% + adapaleno al 0.1%; - para la fórmula de CREMA EN GEL: «) piel tratada con placebo, ( •) piel tratada con mequinol al 2%, (•) piel tratada con adapaleno al 0.1%, (*) piel tratada con la combinación de mequinol al 2% + adapaleno al 0.1%. La Figura 2 muestra los registros de la despigmentación comparativa de las dos formulaciones con: - (—) piel no tratada - para la fórmula de GEL: ( I 1 ) piel tratada con la combinación de mequinol al 2% + adapaleno al 0.1%. - para la fórmula de CREMA EN GEL: ( I I ) piel tratada con adapaleno al 0.1%, (—) piel tratada con la combinación de mequinol al 2% + adapaleno al 0.1%. Los resultados del estudio muestran que después de 4 semanas, la composición que comprende 2% de mequinol tiene un efecto de despigmentación significativo, que se aumenta cuando se aplica 0.1% de adapaleno en combinación. El adapaleno sólo a 0.1% no tiene un efecto de despigmentación, dado que la gráfica de barras muestra un registro igual a 0 para la formulación en gel y la formulación de crema en gel. El mismo registro igual a 0 también se registra para los controles (ratones no tratados y ratones tratados con el placebo) . El efecto de despigmentación es más rápido y más pronunciado con la formulación de crema en gel y especialmente en el caso de la combinación de mequinol con adapaleno . Los resultados muestran un efecto sinérgico sobre la actividad de despigmentación entre el mequinol y el adapaleno. En particular, la combinación de mequinol al 2% con adapaleno al 0.1% tiene un efecto de despigmentación más rápido y más pronunciado que el mequinol sólo. La formulación de acuerdo con los Ejemplos 1, 3, 5, 7 y 9 puede aplicarse una vez o dos veces por día hasta que haya una despigmentación total, para el tratamiento de lentigos, cloasma o melasma. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición de despigmentación que comprende en un medio fisiológicamente aceptable, mequinol y adapaleno, caracterizada porque es un gel o crema en gel alcohólico acuoso.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el gel o crema en gel alcohólico acuoso contiene de 2 a 10% de alcohol.
3. 3. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el alcohol es etanol, isopropanol o butanol.
4. 4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque también comprende un agente de quelación, un agente humectante de superficie activa y uno o más agentes de gelificación.
5. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el gel o crema en gel alcohólico acuoso también contiene uno o más de los siguientes ingredientes: a) un carbómero; b) uno o más de otros agentes de gelificación; c) un antioxidante; d) una fase aceitosa; e) un humidificador/emoliente; f) un anti-irritante; g) un neutralizador de pH; h) un conservador.
6. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el gel o crema en gel alcohólico acuoso contiene un carbómero y uno o más de otros agentes de gelificación o el carbómero y uno o más de otros carbómeros.
7. 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el gel o crema en gel alcohólico acuoso comprende: - de 0.01 a 5% de mequinol; - de 0.10 a 2% de adapaleno; - de 2 a 10% de etanol; de 0.01 a 2% de uno o más de los agentes de gelificación; - de 0 a 1% de un antioxidante; - de 0.01 a 20% de un agente de quelación; - de 0 a 20% de una fase líquida aceitosa.
8. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el gel o crema en gel alcohólico acuoso comprende: - 2% de mequinol; - 0.10 a 2% de adapaleno; - 5% de etanol; - de 1 a 2% de uno o más de los agentes de gelificación; - de 0.1 a 0.5% de un antioxidante; - 0.10% de EDTA; - de 0 a 15% de una fase aceitosa.
9. 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el gel o crema en gel alcohólico acuoso comprende: - 2% de mequinol; - 0.10% de adapaleno; - 5% de etanol; - 1 a 2% de uno o más de los agentes de gelificación; - 0.1 a 0.4% de un antioxidante; - 0.10% de EDTA; - de 5 a 15% de una fase líquida aceitosa.
10. 10. La composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene un filtro solar químico o físico.
11. 11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque es un producto medicinal .
12. 12. Método de preparación de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende las siguientes etapas sucesivas: a) preparar una fase de formulación que comprende agua y el agente de quelación, agitar hasta disolverse y adicionar opcionalmente un humidificador y un anti-irritante; b) calentar la mezcla de la etapa a) a 60°C y rociar en el agente o agentes de gelificación, agitar hasta la homogeneidad; c) dejar la mezcla que regrese a la temperatura ambiente, mientras se agita en un agitador Rayneri; d) preparar, en un vaso de precipitado separado, una primera fase activa que comprende mequinol y alcohol, con agitación magnética hasta disolverse completamente; e) adicionar esta primera fase activa a la fase de formulación después de que ha regresado a la temperatura ambiente, y mantener la agitación; f) preparar, en un vaso de precipitado separado, una segunda fase activa que comprende adapaleno, un agente humectante de superficie activa y humidificador, agitar hasta que se obtenga una dispersión lisa, homogénea; g) después adicionar esta segunda fase activa a la fase de formulación después de que ha regresado a la temperatura ambiente, y mantener la agitación; h) neutralizar con un agente de neutralización para obtener el pH deseado mientras se agita en un agitador Rayneri; i) adicionar los antioxidantes a la fase de formulación, mientras se agita.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque una fase aceitosa, obtenida mezclando junto con un aceite, un surfactante y un conservador calentado en un baño de agua a 60 °C, se adiciona a la fase de formulación obtenida al final de la etapa (b) .
14. 14. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la manufactura de una preparación farmacéutica destinada para el tratamiento y/o prevención de las condiciones dermatológicas asociadas con los trastornos de pigmentación.
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde las condiciones asociadas con los trastornos de pigmentación son melasma, cloasma, lentigos, lentigo senil, vitíligo, pecas, hiperpigmentaciones post-inflamatorias debido a abrasión, quemaduras, cicatrices, una dermatosis, una alergia por contacto, nevus, hiperpigmentaciones determinadas genéticamente, hiperpigmentaciones de origen metabólico o inducidas por medicación, melanomas o cualesquiera otras lesiones de hiperpigmentación.
16. 16. Uso cosmético de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para prevenir y/o combatir los efectos dañinos del sol y/o foto-inducidos o el envejecimiento cronológico.
17. 17. Método de tratamiento cosmético no terapéutico para el embellecimiento de la piel y/o mejoramiento de su apariencia superficial, caracterizado porque un gel o crema en gel alcohólico acuoso que comprende mequinol y adapaleno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y opcionalmente un filtro solar, se aplica sobre la piel y/o sus apéndices.