KR20090091305A - 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 유화액 - Google Patents
하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 유화액 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생리학적으로 허용되는 매질 내에서 하나 이상의 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 유화액 형태의 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 미용 및 피부학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 생리학적으로 허용되는 매질 내에서 하나 이상의 분산된 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 유화액 형태의 조성물에 관한 것이다.
몇몇 부류의 활성 성분은 특히 피부 질환 치료용으로 종종 사용되는 치료 도구이다.
구체적으로, 알릴아민 유도체, 트리아졸, 항박테리아제, 또는 예를 들어 항생물질, 퀴놀론 및 이미다졸과 같은 항균제와 같은 다양한 항진균제가 피부 질환의 치료에서 통상적으로 조합되고 있다. 또한 퍼옥시드, 비타민 D 및 레티노이드를 피부 또는 점막과 연관된 다양한 병상, 특히 여드름의 국소 치료에 사용하는 것이 공지되어 있다.
또한 몇몇의 국부 치료제 (항생제, 레티노이드, 퍼옥시드, 아연) 의 조합물은 활성 성분의 효능을 향상시키는 것을 가능하게 하고, 이의 독성을 감소시키기 위하여 피부학에서 사용된다(Cunliffe W.J., J. Dermatol . Treat ., 2000, 11 (suppl2), S13-S14).
다양한 피부학적 제품의 다중 적용은 환자에게 상당히 부담이 되고 고된 일 일 수 있다.
양호한 미용적 품질을 제공하고, 단일 적용이 가능하게 하고, 및 환자의 쾌적한 사용을 가능하게 하는 안정한 조성물에서, 피부학적 조건에 관하여 효과적인 신규 치료법을 얻기 위한 시도에의 관심이 이와 같이 이해된다.
상기 범주의 치료법에서, 동일 조성물 내에 벤조일 퍼옥시드와 레티노이드를 조합하도록 당업자를 장려한 경우는 없었다.
그러나, 상기 조성물의 제형은 몇몇 문제점을 나타낸다.
먼저, 벤조일 퍼옥시드의 효능은 피부와 접촉되도록 하는 경우 이의 분해와 연관된다. 왜냐하면 이것은 요구되는 효과를 초래하는 상기 분해 동안 생성되는 자유 라디칼의 산화 특성이기 때문이다. 결과적으로, 벤조일 퍼옥시드의 최적 효능을 유지시키기 위하여는, 사용에 앞서, 즉 저장하는 동안 이의 분해를 예방하는 것이 중요하다.
실제로, 벤조일 퍼옥시드는 불안정한 화학적 화합물이기 때문에, 완제품에서 그것을 제형하는 것이 어렵다.
벤조일 퍼옥시드의 가용성 및 안정성은 첼퀴스트(Chellquist) 등에 의해 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) 과 물의 다양한 혼합물에서 연구되었다 (Chellquist E.M. and Gorman W.G., Pharm . Res ., 1992, Vol 9: 1341-1346).
벤조일 퍼옥시드는, 하기 표에서 나타낸 바와 같이, PEG 400 및 에탄올 내에서 특히 가용성이다.
| 용매 | 벤조일 퍼옥시드의 용해도 (mg/g) |
| PEG 400 | 39.6 |
| 에탄올 | 17.9 |
| 프로필렌 글리콜 | 2.95 |
| 프로필렌 글리콜/물 (75:25) | 0.36 |
| 글리세롤 | 0.15 |
| 물 | 0.000155 |
또한 상기 문헌은 벤조일 퍼옥시드의 안정성이 제형의 화학적 조성 및 저장 온도에 의해 크게 영향을 받는 것으로 상술하고 있다. 벤조일 퍼옥시드는 퍼옥시드 결합의 불안정성으로 인해 반응성이 크고 저온의 용액에서 분해된다.
따라서 저자는 용액 내에서 벤조일 퍼옥시드가 용매의 유형 및 그 농도에 따라 연구된 모든 용매에서 다소 빠르게 분해됨을 알아냈다.
PEG 400 (0.5 mg/g), 에탄올 및 프로필렌 글리콜에서 벤조일 퍼옥시드의 분해 시간은 40 ℃ 에서 각각 1.4, 29 및 53일 이다.
이러한 분해는 상업용 제품의 제조를 가능하지 못하게 한다.
또한, 벤조일 퍼옥시드는 그것이 현탁액인 경우 (즉, 분산된 형태) 물 및 프로필렌 글리콜에서 좀더 안정하다고 알려져 있는데, 이는 상기 용매 내에서 90 일간 저장한 후에도 분해되지 않기 때문이다.
따라서, 용액 내에서 벤조일 퍼옥시드의 급속한 불안정성이라는 문제를 제한하기 위해서는, 분산된 형태로 벤조일 퍼옥시드를 제형하는 것이 유리하다는 것이 증명되었다.
그러나, 이러한 유형의 제형은 완전히 만족스럽지는 않은데, 이는 완제품 내에서 벤조일 퍼옥시드가 분해되는 것이 여전히 발견되고 있기 때문이다.
벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드 둘 모두를 포함하는 조성물의 제조에 있어 극복해야 하는 또 다른 어려움은, 레티노이드의 대다수가 자연적 산화, 가시광선 및 자외선에 특히 민감하다는 것과, 벤조일 퍼옥시드가 강한 산화제이기 때문에, 하나의 제형 및 같은 제형 내에서 상기 화합물들의 화학적 융화가 물리적 및 화학적 관점에서 안정성에 수많은 문제점을 나타낸다는 것이다.
안정성 연구는 두 가지의 상품의 조합에 의해 두 가지의 레티노이드에 대하여 수행되었는데, 한 상품은 레티노이드 (트레티노인 또는 아다팔렌) 를 포함하고 다른 상품은 벤조일 퍼옥시드에 기초하였다 (B. Martin 등, Br . J. Dermatol., (1998) 139, ( suppl . 52), 8-11).
벤조일 퍼옥시드 기재 제형의 존재는 산화-민감성 레티노이드의 급속한 분해를 야기한다: 2 시간 내에 50%, 4 시간 내에 95% 의 트레티노인이 분해된다. 레티노이드가 아다팔렌인 조성물 내에서는, 아다팔렌의 분해가 24 시간 동안 일어나지 않았다. 이 연구는 벤조일 퍼옥시드가 분해되어, 산화-민감성 완제품 내에서 점차적으로 벤조산을 방출함으로서 시간에 따라 레티노이드를 분해시킨다는 것을 증명한다.
실제로, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 분해는, 그것들이 존재하는 조성물의 효능에 해가 되는 한, 바람직하지 않다는 것이 명백하다.
유화액 유형의 안정한 조성물을 얻기 위해 상기 두 활성제를 조합할 것을 권장한 경우는 없었으며, 벤조일 퍼옥시드의 존재가 화학적 및 물리적으로 상기 유형의 조성물을 불안정화시킨다는 것이 통상적으로 인지되어 있다고 알려져 있다.
벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 "산뜻한(light)" 유화액으로서의 제형은 여드름과 같은 국소적 치료에 유리한 한편, 피부 연화 에 기여하여, 특히 피부에 지나치게 미끈한 느낌이 남아있지 않도록 해준다.
"산뜻한 유화액" 이란 용어는 지방상(fatty phase)을 낮은 비율로 포함하고, 수상(aqueous phase)이 주가 된다는 의미이다.
"유화액" 이란 용어는 2 개의 유체를 포함하는 액체 시스템으로, 2 개의 유체는 서로 간에 불용성 또는 실질적으로 불용성이고, 유체 중 하나가 다른 유체 안에서 미시적 입자로서 분산되어 있는 것을 의미한다. 바람직하게는, 사용된 유화액은 하나 이상의 유화제, 바람직하게는 수성인 극성 친수성상(hydrophilic phase) 및 비극성 지방상을 포함한다. 바람직하게는 "수중유(oil-in-water)" (O/W) 또는 "유중수(water-in-oil)" (W/O) 의 형태로 제공된다.
크림(cream)이란 물 및 오일을 포함하고 유화제로 안정화된 제형이다. 친지방성 크림은 "유중수" (W/O) 이고, 친수성 크림은 "수중유" (O/W) 로 알려져 있다. W/O 크림은 일반적으로 흡수성 염기 (바셀린, 세레신, 라놀린 등) 를 갖는다. O/W 크림은 유화제로서 사용된 알킬 폴리시클롤의 지방산 알칼리금속염, 알킬 설페이트, 또는 에테르와 함께 염기로서 지방산 또는 지방 알콜의 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 갖는다.
상기 크림은 파괴된 수분 지질막을 재생시키거나 그 흡장력의 특성으로 인해 굳은 층에 수분을 재충전할 수 있다. 이것은 또한 보호성 세정제 또는 치료 물질의 운송을 위한 운반 수단으로서 역할을 할 수 있다.
실제로, 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드와 같은 활성 성분을 특히 분산 형태로 포함하는 조성물의 제조에 있어 극복해야할 또 다른 어려움은 활성 성분의 침적이다. 상기 제형의 최종 감촉이 유화액 및 그 조성물의 효력에 명백히 의존하는 경우, 산뜻한 유화액은 어느 정도 O/W 쪽이기 때문에, 바셀린, 왁스, 및 광물 오일과 같은 지방성 물질이 제한될 것이고, 점성이 중요한 역할을 한다. 따라서, 산뜻한 유화액은 바람직하게는 유체일 것이고, 실질적으로는 분무성조차 있을 것이다. 점성이 더 높은 유화액의 경우, 고체 지방 알콜 및 고체 지방 에스테르와 같은 지방상 증점제가 크게 감소하여 수상 내 겔 형성제에 유리해질 것이다. 실제로 수상용 겔 형성제의 대부분이 벤조일 퍼옥시드의 분해 동안 방출된 벤조산에 의해 불안정화 된다.
구체적으로, 벤조일 퍼옥시드와 함께 겔의 제형에 가장 흔히 사용되는 증점제는 아크릴산 중합체(카르보머) 및 셀룰로오스 단독 또는 규산염과의 조합물이다.
실제로는, 수성 겔 유형의 조성물에서 카르보머의 이용은 벤조일 퍼옥시드의 화학적 안정성 및 유동적 안정성이라는 견지에서 양호한 결과를 제공하지 못한다. Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol. 5) 에 의해 기술된 바와 같이, 사용된 카르모머의 중화제에 따라, 40℃ 에서 2 개월 후에 벤조일 퍼옥시드의 5 내지 20 % 의 손실이 관찰되었다. 또한, 벤조산의 방출은 카르보머를 해중합시키고, 이에 점성을 저하시켜 상 분리를 가져올 수도 있다.
이러한 벤조일 퍼옥시드 겔의 불안정성은 이들의 효능 및 미용적 특성에 유해하고, 겔 유화액으로 다시 돌아갈 가능성이 매우 높다.
더욱이, 완제품은, 특히 그것이 약학적 또는 미용적 조성물인 경우, 그 약학 적 또는 미용적 특성을 각각 보장하는 것이 가능하도록 정확한 물리화학적 기준을 그 유효기간 내내 유지해야만 한다. 이러한 기준들 가운데, 유동적 특성이 유지되는 것이 필요하다. 이들은 조성물의 적용시 이의 거동 및 질감, 활성 원료의 방출 특성 [SFSTP Commission 보고서 1998] 뿐 아니라, 활성 성분이 분산된 상태로 내부에 존재하는 경우, 제품의 균질성 또한 한정한다.
따라서 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드를 포함하는, 물리적 및 화학적으로 안정한 크림 또는 로션 유형의 유체 유화액이 요구되고 있다.
실제로, 본 출원인은, 분산된 벤조일 퍼옥시드 (특히, 유리(free) 또는 캡슐화된 형태임), 하나 이상의 레티노이드, 하나 이상의 유화제, 및, 겔화된 경우에는 pH-독립성 겔 형성제를 포함하는, 유화액 형태로 상기 요구를 만족시키며 양호한 물리적 안정성을 갖는, 바꿔 말하면 4℃ 내지 40℃ 사이에서 시간이 지나도 점성이 저하되지 않은 채 존재하고, 두 활성성분 (벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드) 에 있어 양호한 화학적 안정성을 갖는, 바꿔 말하면 4℃ 내지 40℃ 사이에서 시간이 지나도 활성성분의 분해가 관찰되지 않는 조성물을 제조하였다.
놀랍게도 본 출원인는 하기의 특정한 제조 방법에 의해 활성 성분의 완벽한 분산을 얻는 것이 가능하다는 것을 또한 발견하였다. 이 제조 방법은 조성물 내에서 최적화된 입자 크기 및 두 활성 성분의 균질한 분산을 얻는 것을 가능하게 하는 한편 생성물의 물리적 안정성을 보장한다.
따라서 본 발명은 생리학적으로 허용되는 매질 내에서, 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 유화액 형태의 조성물에 관한 것이다.
"생리학적으로 허용되는 매질" 이란 용어는 피부, 신체 표면의 생장물, 및/또는 점막에 국부적 적용이 적합한 매질을 의미한다.
본 발명의 조성물은 국부적 적용에 일반적으로 사용되는 모든 제형 형태로 제공될 수 있는데, 특히 수상 내 지방상 (O/W) 의 분산에 의해 얻어지는 액체 경도 (특히, 함침된 와이프류의 존재와 양립 가능) 또는 우유 형태의 반액체(semiliquid) 경도를 갖는 유화액, 또는 크림 유형의 부드러운 반액체 또는 반고체 경도를 갖는 유화액의 형태로 제공될 수 있다.
당업자는, 목적된 제형 형태에 따라, 발명에 따른 조성물을 구성하는 부형제를 선택하는데 주의할 것이고, 이로써 본 발명에 따른 조성물의 장점이 높게 평가된다.
본 출원인은 특히 하기를 포함하는 유화액을 제조하였다:
- 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드, 특히 유리 또는 캡슐화된 형태;
- 하나 이상의 친수성상;
- 하나 이상의 지방상;
- 하나 이상의 유화제.
보다 특별하게는, 상기에서 정의된 본 발명에 따른 조성물의 친수성상은 수상이다.
본 발명에 따른 조성물은, 보다 특별하게는 물리적 및 화학적으로 안정하다.
특히 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드, 유화제에 더하여 하기의 성분을 하나 이상 포함한다:
a) 하나 이상의 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제,
b) 하나 이상의 킬레이트제,
c) 하나 이상의 습윤제,
d) 지방상을 포함하는 하나 이상의 친지방성 부형제,
e) 수상,
f) 하나 이상의 첨가제.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 수중유 (O/W) 유화액의 형태이다.
상기 본질적 안정화를 얻기 위하여, 2 개의 상간에 표면 장력을 저하시키는 유화제가 도입된다. 유화액은 피부 과학 및 미용적 생성물에 있어 중요한 역할을 하는데, 이것은 피부의 생리학적 요구에 부합하고, 물-가용성 물질을 오일-가용성 물질처럼 균질하게 침투할 수 있도록 하기 때문이다.
바람직한 유화제의 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량% 이다. 보다 바람직하게는, 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 11 중량% 이다.
상기 유화제는 오일에 친화성을 갖는 소수성 부분 및 물에 친화성을 갖는 친수성 부분을 갖는 양친매성(amphiphile) 화합물로서, 이는 2 개의 상 간의 연결을 발생시킨다. 따라서 이온성 또는 비(非)이온성 유화제는 경계면에서 흡착되어 액체 결정의 라멜라 막 층을 형성함으로서 O/W 유화액을 안정화시킨다.
비이온성 유화제의 유화력은 분자의 극성과 밀접하게 관련된다. 이러한 극성은 HLB (친수성/친지방성 균형) 에 의해 정의된다.
높은 HLB 는 친수성 부분이 우세하다는 것을 나타내고, 이와 반대로 낮은 HLB 는 친지방성 부분이 우세하다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 친수성 계면활성제는 약 10 보다 훨씬 큰 HLB 값을 갖는다.
유화제는, 그 구조에 따라, "이온성" (음이온성, 양이온성, 양성성) 또는 "비이온성" 이라는 일반적 용어 하에 분류될 수 있다. 비이온성 유화제란 물에서 이온으로 해리되지 않는 유화제이며, 따라서 pH 변화에 무반응성이다.
비이온성 유화제는 특히 본 발명의 주제인 수중유 유형의 유화액의 제조에 매우 적합하다. 따라서, 본 발명의 유화액 성분인 유화 시스템은 친수성 부분을 주로 갖는 하나 이상의 비이온성 유화제를 포함하고, 다시 말해 약 10 보다 훨씬 큰, 높은 HLB 를 나타낸다.
높은 HLB 값을 나타내는 비이온성 유화제의 비제한적인 예로서, Tween 80® (HLB=15) 라는 명칭 하에 판매되는 POE(20) 소르비탄 모노올리에이트, 또는 Tween 60®(HLB=14.9) 라는 명칭 하에 판매되는 POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트와 같은 소르비탄 에스테르, Uniqema 에 의해 Brij 721®라는 명칭 하에 판매되는 POE(21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5), 또는 Cognis 에 의해 Eumulgin B2®(HLB = 15.5) 라는 명칭 하에 판매되는 세테아레스-20 과 같은 지방성 알콜 에테르, Uniqema 에 의해 Arlacel 165 FL®(HLB=11) 라는 명칭 하에 판매되는 글리세릴 스테아레이트 및 PEG 100 스테아레이트, 또는 Gateffoss 에 의해 Tefose 1500®(HLB=10) 라는 명칭 하에 판매되는 PEG 6 스테아레이트 및 PEG 32 스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르, 또는 Amerchol 에 의해 Glucamate SSE20®(HLB=15) 라는 명칭 하에 판매되는 PEG 20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트 및 Gattefosse 에 의해 Surfhope C-1216®(HLB=16) 라는 명칭 하에 판매되는 수크로오스 라우레이트, 및 Surfhope C-1811®(HLB=11) 라는 명칭 하에 판매되는 수크로오스 스테아레이트와 같은 높은 HLB 를 갖는 당 에스테르가 언급될 수 있다.
바람직하게는, 높은 HLB 를 갖는 상술한 비이온성 유화제는 10 내지 18 의 HLB 를 나타낸다.
낮은 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제 (친지방성 유화제) 의 비제한적인 예로서, Uniqema 에 의해 Span 60 라는 명칭 하에 판매되는 소르비탄 모노스테아레이트 (HLB=4.7) 와 같은 소르비탄 에스테르, Cognis 에 의해 Cutina GMSVPH (HLB=3.8) 라는 명칭 하에 판매되는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 글리세롤 에스테르, Gattefosse 에 의해 Olepal 이소스테아리큐®(HLB=8) 라는 명칭 하에 판매되는 PEG-6 이소스테아레이트와 같은 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 또는 Amerchol 에 의해 Glucate SS®(HLB=6) 라는 명칭 하에 판매되는 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, 및 Gattefosse 에 의해 Surfhope C-1205®(HLB=5) 라는 명칭 하에 판매되는 수크로오스 디라우레이트, 및 Surfhope C-1803®(HLB=3) 라는 명칭 하에 판매되는 수크로오스 트리스테아레이트와 같은 낮은 HLB 를 갖는 당 에스테르가 언급될 수 있다.
바람직하게는, 낮은 HLB 를 갖는 상술한 비이온성 유화제는 10 미만의 HLB 를 나타낸다.
상기 비이온성 유화제는 단독으로 또는 그것들 중 2 이상의 혼합물로 사용되어 본 발명의 유화액 성분 유화 시스템을 형성한다.
바람직하게는, 유화 시스템으로서 하나 이상의 "높은 HLB 를 갖는 비이온성 유화제"/"낮은 HLB 를 갖는 비이온성 유화제" 가 쌍으로 이용될 것이고; 상기 시스템은 특히 약 10 초과의 HLB 를 나타내는 하나 이상의 비이온성 유화제 및 약 10 미만의 HLB 를 나타내는 하나 이상의 비이온성 유화제를 포함하는 비이온성 유화 시스템이 될 수 있다.
상술된 쌍을 형성하는 2 개의 유화제 각각의 비율은 일반적으로 사용되는 지방상에 요구되는 HLB 의 계산에 의해 결정된다.
바람직한 유화제로서, 하기 유형의 친수성 유화제가 언급될 수 있다: Uniqema 에 의해 Arlacel 165FL®라는 명칭 하에 판매되는 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트, Gattefosse 에 의해 Tefose 1500® 라는 명칭 하에 판매되는 PEG 6 스테아레이트 및 PEG 32 스테아레이트, Amerchol 에 의해 Glucamate SSE 20®라는 명칭 하에 판매되는 PEG 20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, Uniqema 에 의해 Brij 721®라는 명칭 하에 판매되는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르, 및 Cognis 에 의해 Eumulgin B2PH®라는 명칭 하에 판매되는 세테아레스-20; 또는 Amerchol 에 의해 판매되는 Glucate SS® 와 같은 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트 유형의 친지방성 유화제.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 레티노이드를 포함한다. "레티노이드" 란 용어는 RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합하는 임의의 화합물을 의미한다.
레티노이드로서 예를 들어보면, 레티노산, 트레티노인, 타자로텐 및 하기의 특허 및 특허 출원에 기술된 것이 언급될 수 있다:
US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 749 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239, WO99/65872.
RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합하는 이들의 능력에 따라, 특허 출원 EP 0 199 636 에 기술된 것과 같은, 벤조나프탈렌 레티노이드의 군으로부터 얻어진 화합물 또한 본 발명에 포함된다.
바람직하게는, 나프토산 유도체는 특히 하기에서 선택될 것이다:
6-(3-메틸페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(3-(tert-부틸)페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(3,4-디메톡시페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(p-(1-아다만틸티오)페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-2-나프토산 (아다팔렌) 및 이의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-(tert-부틸-디메틸실릴옥시)페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-헤실옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-헤실옥시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-4-아세톡시-1-메틸-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-4-히드록시-1-메틸-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-4-히드록시-1-메틸-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-1-메틸-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-1-메틸-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌-메탄올,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 에틸 아미드,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 모르폴리드,
6-[3-(tert-부틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(tert-부틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1,1-디메틸데실)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1,1-디메틸데실)-4-메톡시페닐]-2-나프토산.
특히, 아다팔렌 및 그 염이 바람직할 것이다.
"아다팔렌의 염" 이란 용어는 약학적으로 허용되는 염기, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 암모니아와 같은 무기 염기, 또는 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민과 같은 유기 염기와 함께 형성된 염을 의미한다.
"아다팔렌의 염" 이란 용어는 또한 디옥틸아민 및 스테아릴아민과 같은 지방성 아민으로 형성된 염을 의미하기도 한다.
물론, 본 발명에 따른 조성물 내에서 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드 두 활성제의 양은, 선택된 조합 및 이에 따라 특히 고려되는 레티노이드 및 요구되는 치료의 특성에 의존할 것이다.
바람직한 레티노이드 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 0.0001 내지 20 중량% 이다.
바람직하게는, 아다팔렌의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 5 중량%, 유리하게는 0.01 내지 1 중량%, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.4 중량%, 가장 바람직하게는 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함한다.
벤조일 퍼옥시드는 유리 형태, 또한 다르게는 캡슐화된 형태, 예를 들어 임의의 다공성 지지체에 흡착되거나 또는 흡수된 형태로 단지 쉽게 사용될 수 있다. 예를 들어, 그것은 Cardinal Health 에 의해 Microsponges P009A 벤조일 퍼옥시드®라는 명칭으로 판매되는 미세스펀지와 같은 다공성 미소구체로 구성된 중합체 시스템 내에서 캡슐화된 벤조일 퍼옥시드일 수 있다.
함량에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.0001 내지 20 중량% 의 벤조일 퍼옥시드 및 0.0001 내지 20 중량% 의 레티노이드, 바람직하게는 0.025 내지 10 중량% 의 벤조일 퍼옥시드 및 0.001 내지 10 중량% 의 레티노이드를 각각 포함한다.
예를 들어, 여드름의 치료를 위한 조성물 내에서, 벤조일 퍼옥시드는 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대하여 2 내지 10 중량%, 보다 특별하게는 2.5 내지 5 중량% 범위의 농도로 사용된다. 이러한 유형의 조성물에서 레티노이드 부분은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량% 범위의 농도로 사용된다.
유리하게는, 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드의 입자 크기는 총 입자 개수 중 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 25㎛ 미만의 직경을 갖고, 총 입자 개수 중 99% 이상이 100㎛ 미만의 직경을 갖는다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 습윤제를 포함할 수 있다. 이 성분은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 7 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다. 이것은 사용되는 비율에서 활성 성분을 용해시키지 않아야 하고, 벤조일 퍼옥시드에 유해한 발열 반응을 야기하지 않아야 하며, 활성 성분을 잘 분산시키도록 도와야 하고, 거품방제 특성을 갖고 있어야 한다. 습윤력이란 고체 표면에 걸쳐 액체가 퍼져 나가는 경향이다. 표면 장력을 감소시킴으로서, 습윤제는 액체가 훨씬 더 잘 퍼질 수 있게 하고, 따라서 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드의 고체 입자가 분산되는 것을 돕는다.
바람직하게는, 습윤제는 7 내지 18 의 HLB (친수성-친지방성 균형) 을 나타낼 수 있는 것, 그렇지 않은 경우 습윤제는 폴리옥시에틸렌화된 및/또는 폴리옥시프로필렌화된 공중합체 (비제한적 예로서, Poloxamers 및 더 특별하게는 Uniqema 에 의해 판매되는 Synperonic PE/L44 및/또는 Synperonic PE/L62 가 언급될 수 있다), 또는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 라우로글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트 또는 에톡시디글리콜과 같은 글리콜 유형의 비이온성 계면 활성제이다. 바람직하게는, 습윤제는 액체 형태이고, 이로써 가열할 필요없이 조성물 내에서 쉽게 섞인다.
습윤제 가운데, 바람직하게는 10 내지 14 의 HLB 를 나타낼 수 있는 습윤제를 사용하는 것이 바람직하고, 상기 목록의 제한 없이, Poloxamers 및/또는 글리콜 군의 화합물 및 보다 상세하게는 Synperonic PE/L44 및/또는 Synperonic PE/L62 및/또는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 라우로글리콜 또는 에톡시디글리콜과 같은 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
특별히 바람직한 습윤제는 프로필렌 글리콜 및 Synperonic PE/L44 (폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체) 이다.
본 발명에 따르면, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드를 포함하는 유화액은 유리하게는 적어도 물을 포함하고, 또한 침투촉진제 및/또는 습윤제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방상을 포함한다. 이 지방상은 예를 들어 식물성, 광물성, 동물성 또는 합성 오일, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
광물성 오일의 예로서, Esso 에 의해 판매되는 Primol 352®, Marcol 82® 또는 Marcol 152® 과 같은 다양한 점성을 갖는 액체 파라핀이 언급될 수 있다.
식물성 오일로서, 달콤한 아몬드 오일, 팜(palm) 오일, 콩기름, 참기름, 또는 해바라기 오일이 언급될 수 있다.
동물성 오일로서, 라놀린, 스쿠알렌, 어유, 또는 밍크 오일 및 유도체로서Laserson 에 의해 Cosbiol® 라는 명칭 하에 판매되는 스쿠알렌이 언급될 수 있다.
합성 오일로서, 예를 들어, Cognis France 에 의해 Cetiol SN PH® 라는 명칭 하에 판매되는 제품 세테아릴 이소노나노에이트와 같은 에스테르, 예를 들어, Croda 에 의해 Crodamol IPP® 라는 명칭 하에 판매되는 제품 이소프로필 팔미테이트, 예를 들어, Croda 에 의해 Crodamol DA 라는 명칭 하에 판매되는 제품 디이소프로필 아디페이트, 또는 Huels/Univar 에 의해 판매되는 Miglyol 812® 와 같은 카프릴산/카프르산 트리글리세리드가 언급될 수 있다.
휘발성 또는 비(非)휘발성 실리콘 오일로서, 20 cSt 내지 12500 cSt 의 점성을 갖고 Q7-9120 Silicone Fluid 라는 명칭하에 판매되는 제품, 또는 Dow Corning 에 의해 ST-Cyclomethicone-5 NF® 라는 명칭 하에 판매되는 제품과 같은 디메티콘이 언급될 수 있다.
고체 지방 물질, 예컨대 천연 또는 합성 왁스, 스테아르산과 같은 지방산, Cognis 에 의해 판매되는 Speziol C18 Pharma 와 같은 지방성 알콜, 및 Gattefosse 에 의해 판매되는 Compritol 888 과 같은 트리베헤네이트 유형의 결화제, 또는 Cognis 에 의해 판매되는 Cutina HR 와 같은 수소화된 캐스터(castor) 오일이 사용될 수 있다. 이와 같은 경우, 당업자는 상기 고체들의 존재 또는 부재에 따라 제조를 위한 가열 온도를 조절할 것이다.
본 발명에 따른 조성물에 있어, 합성 오일 및 실리콘 오일 및 보다 상세하게는 Miglyol 812® 및 ST-Cyclomethicone 5 NF® 가 바람직하다.
본 발명에 따른 유화액의 친수성 상은 바람직하게는 수성이고, 따라서 물을 포함할 수 있다. 이 물은 특히 수레국화수(cornflower water)와 같은 플로랄 워터(floral water), 또는 예를 들어, 비텔(Vittel)수, 비시 분지(Vichy basin)수, 우리지(Uriage)수, 라 로셰 포새(La Roche-Posay)수, 아벤느(Avene)수, 또는 액스레뱅(Aix-les-Bains)수로부터 선택된 천연 열처리수 또는 천연광천수일 수 있다.
상기된 수상은 조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량% 의 함량으로 존재할 수 있다.
킬레이트제 가운데 비제한적인 예로서, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민디(o-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), (2-히드록시에틸)에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸렌디아민디(o-히드록시-p-메틸페닐아세트산) (EDDHMA) 및 에틸렌디아민디(5-카르복시-2-히드록시-페닐아세트산) (EDDCHA) 이 언급될 수 있다.
킬레이트제의 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 0 내지 1.5 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량% 에서 다양해질 수 있다.
바람직한 킬레이트제로서 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 가 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 첨가될 수 있는 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제의 비제한적인 예로서, FMC Biopolymer 에 의해 Avicel CL-611 라는 명칭 하에 판매되는 미세결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, Noveon 에 의해 Ultrez 20® 또는 1382 또는 Carbopol ETD2020® 라는 명칭 하에 판매되는 "전해질-무반응성" 카르보머, 및 또한 Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2 라는 명칭 하에 판매되는 아크릴레이트/C10 -30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 다당류 [비제한적인 예로서, Kelco 에 의해 판매되는 Xantural 180® 과 같은 잔산탄검, 구아르검, 키토산, 셀룰로오스 및 그 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (특히 Dow Chemical 에 의해 Methocel E4 Premium 라는 명칭 하에 판매되는 제품) 또는 히드록시에틸셀룰로오스 (특히 Aqualon 에 의해 Natrosol HHX 250® 라는 명칭 하에 판매되는 제품) 또는 FMC Biopolymer 에 의해 Avicel CL-611 라는 명칭 하에 판매되는 제품 "미세결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨"과 같은 유도체], Vanderbilt 에 의해 판매되는 Veegum K 와 같은 알루미늄 마그네슘 규산염류, 카라기난류 특히 IMCD 에 의해 판매되는 제품 Viscarin® 및 Gelcarin® 와 같이 4 개의 주된 군: κ, λ, β 및 ω 로 구분되는 카라기난류, Aculyn 44 (프로필렌 글리콜 (39%) 및 물 (26%) 의 혼합물 내 35 중량% 로,150 내지 180 mol 의 에틸렌 산화물, 데실 알콜 및 메틸렌-비스(4-시클로헥실 이소시아네이트) (SMDI) 을 포함하는 폴리에틸렌 클리콜을 성분으로서 하나 이상 포함하는 중축합물) 라는 명칭 하에 판매되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체와 같은 소수성 사슬에 연결된 아크릴산 중합체의 군, Structure Solanace 라는 명칭 하에 판매되는 개질 감자 녹말과 같은 개질 녹말류, 및 또한 이들의 혼합물, 및 Seppic 에 의해 Simulgel 600 PHA 라는 명칭하에 판매되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리-소르베이트 80 혼합물 또는 예를 들어 Seppic 에 의헤 Sepigel 305 라는 명칭 하에 판매되는 폴리아크릴아미드/C13-14 이소파라핀/라우레스-7 혼합물과 같은 폴리아크릴아미드류의 겔 형성제가 언급될 수 있다.
바람직한 겔 형성제는 Simulgel 600 또는 Sepigel 305 와 같은 폴리아크릴아미드류; Carbopol ETD2020 NF 와 같은 "전해질-무반응성 카르보머"; 잔산탄검과 같은 다당류; 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 알루미늄 마그네슘 규산염의 단독 또는 혼합물로서 얻어진다.
상기 기술된 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제는 바람직하게는 0.001 내지 15%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5% 의 농도 범위에서 사용될 수 있다.
상기 조성물은 추가적으로 하기와 같은 미용 또는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 첨가제를 포함할 수 있다: 산화방지제, 선크림, 방부제, 충전재, 전해질, 보습제 및/또는 연화제, 착색제, 일반 무기 또는 유기 염기 또는 산 유형의 중화제 (예로서, 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 숙신산/나트륨 숙시네이트 완충제 또는 시트르산/나트륨 시트레이트 완충제), 방향제, 정유, 미용적 활성 성분, 가습제, 비타민, 필수 지방산, 스핑고지질, DHA 와 같은 셀프-태닝 화합물, 진정제 및 알란토인같은 피부 보호제, 침투 촉진제, 또는 이들의 혼합물, 임의로는 벤조일 퍼옥시드를 위한 안정화제(예로서, 나트륨 도큐세이트 또는 나트륨 C14-16 올레핀설포네이트). 물론 당업자는, 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성에 불리한 영향이 미치지 않도록, 또는 실질적으로 미치지 않도록 이러한 임의적 첨가 화합물 및/또는 이들의 양을 선택하는 것을 주의할 것이다.
이러한 첨가제는 조성물 내에서 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 20% 의 비율로 존재할 수 있다.
방부제의 예로서, 벤즈알코늄 클로라이드, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레졸 및 그 유도체, 에틸 알콜, 페네틸 알콜, 페녹시에탄올, 칼륨 소르베이트, 디아졸리디닐우레아, 벤질 알콜, 파라벤 또는 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
보습제 및/또는 연화제의 예로서, 글리세롤 및 소르비톨, 당분 (예로서, 글루코오스 또는 락토오스), PEG (예로서, Lutrol E400), 우레아 또는 아미노산 (예로서, 레린, 시트룰린 또는 알라닌) 이 언급될 수 있다.
특히, 본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 매질 내에 하기로부터 선택된 성분 (중량% 로 표현) 을 포함하는 유화액의 형태로 피부, 신체 표면의 생장물, 또는 점막에 국부적으로 적용되는 약학 또는 미용 조성물에 관한 것이다:
- 0.001% 내지 5%, 바람직하게는 0.01% 내지 0.5% 의 레티노이드 및 바람직하게는 나프토산 유도체;
- 0.025% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 10% 의 벤조일 퍼옥시드;
- 30% 내지 95%, 바람직하게는 50% 내지 85% 의 물;
- 0.01% 내지 15%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제;
- 1% 내지 15%, 바람직하게는 3% 내지 11% 의 유화제;
- 2% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 30% 의 지방상;
- 0% 내지 1.5%, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5% 의 하나 이상의 킬레이트제;
- 0% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 7% 의 하나 이상의 습윤제;
- 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 2% 내지 15% 의 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제;
- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 1% 의 방부제;
- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 2% 의 안정화제;
- 0% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 중화제.
본 발명의 또다른 주제는 상기 기술된 의약품으로서의 조성물이다.
본 발명은 또한 상기 기술한 바와 같이 미용 및 피부학에서 신규 조성물의 용도에 관한 것이다.
세포의 분화 및 증식의 영역에서 벤조일 퍼옥시드의 각질용해, 살균 및 항염증적 활성 및 레티노이드의 두드러진 활성에 의해, 본 발명의 조성물은 특히 하기의 치료의 영역에 아주 적합하다:
1) 분화 및 증식을 포함하는 각질화 질환과 연관된 피부학적 징후의 치료, 특히 보통 여드름, 유발성 또는 다형성 여드름, 여드름 주사, 결절낭종성 여드름, 괴저성 여드름, 노년기의 여드름, 태양성과 같은 2차 여드름, 약물성 또는 직업성 여드름 또는 화농성 한선염의 치료용,
2) 기타 유형의 각질화 질환, 특히 어린선, 어린선형 증상, 다리에병(Darier's disease), 수장족저 각피증, 백판증 및 백판증형 증상, 또는 피부 또는 점막(구강) 태선의 치료용,
3) 염증성 및/또는 항알레르기성 성분을 갖는 각질화 질환과 연관되는 기타 피부학적 징후, 및 특히 모든 형태의 건선, 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 및 심지어 건선성 류마티즘, 또는 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡기 아토피, 또는 심지어 치경 비대 치료용; 상기 화합물은 또한 모낭염과 같이 각질화 질환을 나타내지 않는 몇가지 염증성 징후에도 사용될 수 있음,
4) 양성 또는 악성, 및 바이러스성 기원 또는 기타 기원의 모든 피부 또는 상피 증식, 예컨대 심상성사마귀, 납작사마귀, 전염성 연속종 및 사마귀상 표피이상증, 구강 또는 개화성 유두종증 및, 특히 광선 각화증의 경우에, 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식 치료용,
5) 광 유도 또는 연대기적 피부 노화의 회복 또는 저항용, 또는 색소 감소용 또는 연대기적 또는 화학선 작용 노화와 연관되는 임의의 병상 감소용,
6) 반흔 형성 또는 피부 궤양 질환의 예방적 또는 치유적 치료용, 임신선의 예방 또는 회복용, 또는 반흔 형성 촉진용,
7) 여드름의 과지루 또는 단순 지루와 같은 피지성 기능 질환 퇴치용,
8) 무좀 및 어루러기와 같은 피부 상의 진균 기원의 임의 징후 치료용,
9) 면역적 성분을 갖는 피부학적 징후의 치료용,
10) UV 선 노출에 의한 피부 질환의 치료용, 및
11) 특히 미생물 이식 또는 감염, 특히 농가진, 지루성 피부염, 모낭염 또는 모창에 의한, 또는 임의 기타 박테리아제 또는 진균제에 관련된, 모발 소낭을 둘러싸는 조직의 염증 또는 감염과 연관된 피부학적 징후의 치료용.
본 발명에 따른 조성물은 특히 일반 여드름의 예방적 또는 치유적 치료에 적합하다.
본 발명의 주제는 또한 세포의 분화 및/또는 증식 및/또는 각질화, 바람직하게는 일반 여드름과 연관된 피부학적 징후의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 미용 분야에 적용되고, 특히 여드름 관련 성향을 갖는 피부의 치료, 모발의 성장, 모발 손실 퇴치, 피부 또는 모발의 지성 외관 퇴치, 태양의 유해 효과에 대한 보호, 또는 광 유발성 또는 연대기성 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위해 이용된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 신체 및 모발 위생에도 적용된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 서술된 조성물이 국부적으로 투약된다.
본 발명의 또다른 주제는 상기 기술된 조성물의 제조 방법이다. 이러한 방법은 하나 이상의 나프토산 유도체 및 벤조일 퍼옥시드와 생리학적으로 허용되는 매질을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
기타 임의적 부형제 및 첨가제가 화합물의 화학적 성질 및 선택된 제형 형태에 따라 주입될 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 예로서 하기의 주공정에 따라 일어난다:
a) 활성상 1 을 얻기 위해, 하나 이상의 레티노이드를 물과 함께 완전히 분산될때까지 혼합하는 단계;
b) 활성상 2 를 얻기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 물과 함께 완전히 분산될때까지 혼합하는 단계;
c) 수상을 얻기 위해, 하나 이상의 친수성 화합물을 물과 함께 혼합하는 단계;
d) 지방상을 얻기 위해, 하나 이상의 유화제를 친지방성 화합물과 함께 혼합하는 단계;
e) 유화액을 얻기 위해 d) 에서 얻어진 지방상을 c) 에서 얻어진 수상에 주입하는 단계;
f) a) 및 b) 에서 각각 얻어진 활성상 1 및 2 를 e) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;
g) 필요한 경우, 겔 형성제용 중화제를 e) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;
h) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;
i) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 예로서 하기의 대안적 공정에 따라 일어난다:
a') 단계 a) 및 b) 를 조합하여 얻은 단계 a') 로서, 단일 활성상을 얻기 위해 하나 이상의 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 습윤제를 물과 함께 이들이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계.
주공정의 단계 c), d), e), f), g), h), i) 및 j) 는 변하지 않고 남는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 예로서 하기의 주공정에 따라 일어난다:
a) 활성상 1 을 얻기 위해, 레티노이드, 바람직하게는 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 활성 성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;
b) 활성상 2 를 얻기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 활성 성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;
c) 수상을 얻기 위해, 하나 이상의 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제 및 임의로는 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 방부제 및 열-민감성 친수성 첨가제 및 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제를 물에서 교반하여 용해시키고, 필요한 경우 고온 조건 하에, 균질해질 때까지 교반을 유지하고, 임의로는 가열을 유지하는 단계;
d) 지방상을 얻기 위해, 고온 조건 하에 하나 이상의 유화제를 오일 및/또는 지방성 고체 물질, 임의로는 방부제, 및 열-민감성 친지방성 첨가제와 함께 균질해질 때까지 혼합하는 단계;
e) 유화액을 얻기 위해, d) 에서 얻어진 상기 지방상을 c) 에서 얻어진 수상에 주입하는 단계;
f) 활성 유화액을 얻기 위해, a) 및 b) 에서 각각 얻어진 상기 활성상 1 및 2 를 e) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;
g) 필요한 경우, 요구되는 pH 를 얻기 위해 겔 형성제용 중화제를 f) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;
h) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;
i) 임의로는, 아크릴아미드 및 나트륨 아크릴아미도-2-메틸프로판설포네이트의 공중합체를, 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80 내에서 40% 분산으로서 첨가하는 단계;
j) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 예로서 하기의 대안적 공정에 따라 일어난다:
a') 단계 a) 및 b) 를 조합하여 얻은 단계 a') 로서, 단일 활성상을 얻기 위해 하나 이상의 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 습윤제를 물과 함께 이들이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계.
주공정의 단계 c), d), e), f), g), h), i) 및 j) 는 변하지 않고 남는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 주공정은, 예로서 하기의 단계를 포함한다:
단계 a: 활성상 1 의 제조:
활성 성분 1, 레티노이드 (바람직하게는 아다팔렌), 소량의 정제수 및 습윤제 (Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, 프로필렌 글리콜 유형) 를 비커에서 혼합하고, 성분이 완전히 분산될 때까지 교반되도록 한다.
단계 b: 활성상 2 의 제조:
정제수, 활성 성분 (벤조일 퍼옥시드) 및 습윤제 (Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44 및 프로필렌 글리콜 유형) 을 비커에 교반하면서 주입하고, 성분이 완전히 분산될 때까지 교반되도록 한다.
단계 c: 수상의 제조:
정제수 및 겔 형성제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제 (폴리아크릴아미드는 제외) 및 임의로는 킬레이트제 (EDTA 유형), 보습제 및/또는 연화제 (글리세롤 유형), 방부제 (메틸파라벤 유형), 유화제, 현탁제 (Avicel 유형) 및 안정화제 (나트륨 도큐세이트 유형) 을 교반하면서, 필요한 경우 고온 조건 하에 교반하면서 비커로 주입한다.
단계 d: 지방상의 제조:
친지방성 유화제 (Glucate SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Tefose 1500, Eumulgin B2 PH, Olepal isostearique 유형), 오일성 화합물 (Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol 유형), 임의적 열-비민감성 친지방성 첨가제 및 임의로는 방부제 (페녹시에탄올, 프로필파라벤 유형) 를 비커에서 혼합한다.
단계 e: 유화:
유화를 유발하기 위해 지방상을 고온 조건 하에 교반하면서 수상에 주입한다. 몇 분 동안 가열을 유지하고, 그 후 생성물을 서서히 냉각한다. 점성의 정도에 따라 교반을 조절한다. 휘발성 실리콘이 조성물 내에 존재하는 경우, 휘발성 실리콘을 50℃ 부터 주입하는 것이 가능하다.
단계 f: 활성상 1 및 2 의 혼입:
활성상 1 및 2 를 40℃ 미만의 온도에서 교반하면서 교대로 주입한다. 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 교반을 계속한다.
단계 g (임의적): 중화:
필요한 경우, 겔 형성제용 중화제 (트리에탄올아민 또는 10% 수산화나트륨 용액 유형) 또는 pH 완충제를 40℃ 미만에서 목적하는 pH 를 달성할 때까지 주입한다. 그 후 생성물은 짙은 점조도를 띠게 된다. 제조 공정의 마지막에, pH 를 재차 확인한다. 필요한 경우, 물을 이용해 100% 로의 조절을 수행한다. 활성성분 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 만족스러운 분산을 확실시하기 위해 최종적으로 생성물은 균질화한다 (균질하며 응집물이 함유되지 않은 분산액으로 나타나는지 현미경으로 관찰 확인).
단계 h (임의적): 기타 첨가제의 첨가:
임의적 첨가제를 40℃ 미만에서 교반하면서 첨가한다. 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 교반을 계속한다.
단계 i (임의적): 폴리아크릴아미드의 첨가:
폴리아크릴아미드를 40℃ 미만에서 교반하면서 첨가한다. 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 교반을 계속한다.
단계 j: 물 손실의 보정:
제품의 제조 동안의 물 손실을 계산하여, 손실된 물을 교반하면서 재첨가한다. 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 교반을 계속한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 대안적 공정은 예로서 하기 단계를 포함한다:
a') 단계 a) 및 b) 를 조합하여 얻은 단계 a') 로서, 단일 활성상을 얻기 위해 하나 이상의 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 습윤제를 물과 함께 이들이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계.
주공정의 단계 c), d), e), f), g), h), i) 및 j) 는 변하지 않고 남는다.
본 발명은 이제 하기의 실시예 및 하기에 나타나는 물리적 및 화학적 안정성 자료에 의해 설명될 것이다.
제형의 물리적 안정성은 T1 개월, T2 개월 및 임의로는 T+15 일에서 주위 온도(ambient temperature) 및 40℃ 에서 제형을 육안 및 현미경으로 관찰하여 측정하였다.
AT 에서, 육안 관찰은 제품의 물리적 온전성을 보장하는 것을 가능하게 한다.
현미경 관찰은 두 활성 성분의 분산의 특성을 평가하는 것을 가능하게 한다. 아다팔렌은 형광등 빛 내에서 관찰되는 반면 벤조일 퍼옥시드는 편광된 빛 내에 서 관찰된다.
완제품의 특성 평가는 항복점 및 점성의 측정에 의해 완결된다.
SVDIN 측정 스핀들(spindle)을 갖는 VT550 유형의 Haake 유량계의 포인트 측정.
유량측정은 25℃ 및 4 s-1, 20 s-1 및 100 s-1 (γ) 의 전단율에서 도출되고, 전단응력을 측정하였다. "항복점" (τ0, 파스칼(pascal)로 표시) 이란 용어는 반 데르 발스 유형의 응집력을 극복하여 흐름을 가져오는데 필요한 힘 (최소 전단응력) 을 의미한다. 4 s- 1 의 전단율에서 측정된 값을 항복점으로 간주하였다.
점성의 측정을 위하여, Brookfield RVDVII+ 및 LDVDII+ 유형의 점도계를 이용하였다.
두 Brookfield 유형으로 측정될 수 있는 점성 범위는 하기와 같다:
RVDVII+ 점도계: 100 cP-40 McP
LVDVII+ 점도계: 15 cP-6 McP.
시작 시간 T0 에서, 하기가 존재하는 것으로 파악한다:
점성이 30 000 cP 초과인 경우 크림
점성이 30 000 cP 미만인 경우 로션 (Lucinda Bushe, ACPS 2003년 10월 22일, 2003, Pharmaceutical nomenclature-Issues and challenges).
화학적 안정성은 활성 성분의
HPLC
정량 측정에 의해 보장된다.
결과는
아다팔렌
및
벤조일
퍼옥시드의
g/g 및 기대 함량에 대한 %
로서
표 시하였다.
하기의 제형의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명하는 것을 가능하게 하지만, 이의 범주를 제한하지는 않는다. 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법의 실시예는 암묵적 제한 없이 언급된다.
실시예
1: 0.1%
아다팔렌
및 2.5%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 크림유형의 제형
제형은 상기 기술된 절차에 따라 제조되었다.
| 성분 | 함량 (w/w %) |
| 벤조일 퍼옥시드 | 2.50 |
| 아다팔렌 | 0.10 |
| 프로필렌 글리콜 | 4.00 |
| Synperonic PE/L44 | 0.20 |
| 나트륨 도큐세이트 | 0.05 |
| 프로필렌 글리콜 | 2.00 |
| EDTA | 0.10 |
| Carbopol Ultrez 20 | 0.40 |
| 글리세롤 | 3.00 |
| Glucamate SSE 20 | 3.50 |
| Glucate SS | 3.50 |
| Cosbiol | 6.00 |
| ST-Cyclomethicone 5 NF | 13.00 |
| 정제수 | 100 을 위해 충분하도록 |
| 트리에탄올아민 | pH 5.5 ±0.5 위해 충분하도록 |
안정성 자료 :
▷물리적 안정성:
| T0 에서의 특성 평가 | ||
| 육안 외관 | 백색 크림 | |
| 현미경 외관 | 100㎛ 초과의 응집물 없이 활성 성분이 분산됨 | |
| pH | 6.07 | |
| 점성 자료 | Haake (4 s-1/20 s-1/ 100 s-1) | 233/312/418 |
| Brookfield RVDVII+ (S29; 5 rpm) | 184 990 cP | |
| T+15 일 | T+1 개월 | T+2 개월 | T+3 개월 | ||
| 육안 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| 현미경 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| pH | AT | 5.98 | 5.96 | 5.87 | 5.84 |
| 40℃ | 5.56 | 5.37 | 4.81 | 4.55 | |
| Haake 유동 4 s-1/20 s-1/ 100 s-1 | N.R. | 223/310/379 | 245/328/385 | N.R. | |
| Brookfield RVDVII+ (S29; 5 rpm) | N.R. | 196 042 cP | 189 880 cP | 187 610 cP | |
화학적 안정성:
⇒
아다팔렌
⇒
벤조일
퍼옥시드
실시예
2: 0.3%
아다팔렌
및 5%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 크림 유형의 제형
제형은 상기 기술된 절차에 따라 제조되었다.
| 성분 | 함량 (w/w %) |
| 벤조일 퍼옥시드 | 5.00 |
| 아다팔렌 | 0.30 |
| 디프로필렌 글리콜 | 5.00 |
| Synperonic PE/L44 | 0.20 |
| 글리세롤 | 7.00 |
| Xantural 180 | 0.40 |
| Eumulgin B2 PH | 3.00 |
| Arlacel 165FL | 3.00 |
| Speziol C18 Pharma | 2.00 |
| Mygliol 812 N | 7.00 |
| ST-Cyclomethine 5 NF | 6.00 |
| Simulgel 600 PHA | 2.50 |
| 정제수 | 100 을 위해 충분하도록 |
| 수산화나트륨 | pH 5.5 ±0.5 위해 충분하도록 |
안정성 자료:
▷물리적 안정성:
| T0 에서의 특성 평가 | ||
| 육안 외관 | 백색 크림 | |
| 현미경 외관 | 100㎛ 초과의 응집물 없이 활성 성분이 분산됨 | |
| pH | 6.18 | |
| 점성 자료 | Haake (4 s-1/20 s-1 / 100 s-1) | 135/189/311 |
| Brookfield RVDVII+ (S29; 5 rpm) | 99 810 cP | |
| T+15 일 | T+1 개월 | T+2 개월 | T+3 개월 | ||
| 육안 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| 현미경 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| pH | AT | 5.78 | 5.39 | 5.35 | 5.14 |
| 40℃ | 4.36 | 4.12 | 3.82 | 3.74 | |
| Haake 유동 4 s-1/20 s-1/ 100 s-1 | N.R. | N.R. | 117/190/287 | N.R. | |
| Brookfield RVDVII+ (S29; 5 rpm) | N.R. | N.R. | 90 310 cP | 94 580 cP | |
화학적 안정성:
⇒
아다팔렌
⇒
벤조일
퍼옥시드
실시예
3: 0.1%
아다팔렌
및 5%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 크림 유형의 제형
제형은 상기 기술된 절차에 따라 제조되었다.
| 성분 | 함량 (w/w %) |
| 벤조일 퍼옥시드 | 5.00 |
| 아다팔렌 | 0.10 |
| 프로필렌 글리콜 | 6.00 |
| Synperonic PE/L44 | 0.20 |
| EDTA | 0.10 |
| 글리세롤 | 7.0 |
| Veegum K | 0.20 |
| Natrosol HHX | 0.20 |
| Eumulgin B2 PH | 3.0 |
| Speziol C18 Pharma | 2.0 |
| Miglyol 812 N | 7.0 |
| Arlacel 165FL | 3.0 |
| ST-Cyclomethicone 5 NF | 6.0 |
| Simulgel 600 | 2.0 |
| 정제수 | 100 을 위해 충분하도록 |
| 트리에탄올아민 | pH 5.5 ±0.5 위해 충분하도록 |
안정성 자료:
▷물리적 안정성:
| T0 에서의 특성 평가 | ||
| 육안 외관 | 백색 크림 | |
| 현미경 외관 | 100㎛ 초과의 응집물 없이 활성 성분이 분산됨 | |
| pH | 6.68 | |
| 점성 자료 | Haake (4 s-1/20 s-1 / 100 s-1) | 82/112/178 |
| T+15 일 | T+1 개월 | T+2 개월 | T+3 개월 | ||
| 육안 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| 현미경 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| pH | AT | 5.80 | 5.85 | 5.59 | 5.47 |
| 40℃ | N.R. | 4.41 | 4.13 | 3.82 | |
| Haake 유동 4 s-1/20 s-1/ 100 s-1 | N.R. | N.R. | 69/108/168 | 61/95/168 | |
실시예
4: 0.3%
아다팔렌
및 5%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 크림 유형의 제형
제형은 상기 기술된 절차에 따라 제조되었다.
| 성분 | 함량 (w/w %) |
| 벤조일 퍼옥시드 | 5.00 |
| 아다팔렌 | 0.30 |
| 디프로필렌 글리콜 | 5.00 |
| Synperonic PE/L44 | 0.20 |
| 글리세롤 | 7.00 |
| Xantural 180 | 0.40 |
| Eumulgin B2 PH | 3.00 |
| Arlacel 165FL | 3.00 |
| Speziol C18 Pharma | 2.00 |
| Mygliol 812 N | 7.00 |
| ST-Cyclomethicone 5-NF | 6.00 |
| Simulgel 600 PHA | 2.50 |
| 정제수 | 100 을 위해 충분하도록 |
| 숙신산 + 나트륨 숙시네이트 완충제 | pH 5.5 ±0.5 위해 충분하도록 |
안정성 자료:
▷물리적 안정성:
| T0 에서의 특성 평가 | ||
| 육안 외관 | 백색 크림 | |
| 현미경 외관 | 100㎛ 초과의 응집물 없이 활성 성분이 분산됨 | |
| pH | 5.06 | |
| 점성 자료 | Haake (4 s-1/20 s-1 / 100 s-1) | 103/154/253 |
| T+15 일 | T+1 개월 | T+2 개월 | T+3 개월 | ||
| 육안 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| 현미경 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| pH | AT | 4.86 | 4.82 | 4.66 | 4.59 |
| 40℃ | N.R. | 3.80 | 3.62 | 3.45 | |
| Haake 유동 4 s-1/20 s-1/ 100 s-1 | N.R. | N.R. | 72/123/215 | 97/156/245 | |
실시예
5: 0.3%
아다팔렌
및 1%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 로션 유형의 제형
제형은 상기 기술된 절차에 따라 제조되었다.
| 성분 | 함량 (w/w %) |
| 벤조일 퍼옥시드 | 1.00 |
| 아다팔렌 | 0.30 |
| Avicel CL-611 | 1.50 |
| 디프로필렌 글리콜 | 3.00 |
| Synperonic PE/L44 | 0.20 |
| Methylparaben | 0.15 |
| Brij 721 | 3.00 |
| Arlacel 165FL | 3.00 |
| 프로필파라벤 | 0.05 |
| 퍼히드로스쿠알렌 | 5.00 |
| Cetiol SN PH | 5.00 |
| Simulgel 600 PHA | 1.50 |
| 정제수 | 100 을 위해 충분하도록 |
| 트리에탄올아민 | pH 5.5 ±0.5 위해 충분하도록 |
안정성 자료:
▷물리적 안정성:
| T0 에서의 특성 평가 | ||
| 육안 외관 | 백색 로션 | |
| 현미경 외관 | 100㎛ 초과의 응집물 없이 활성 성분이 분산됨 | |
| pH | 5.534 | |
| 점성 자료 | Haake (4 s-1/20 s-1 / 100 s-1) | 23/40/88 |
| Brookfield LVDVII+ (5 rpm; S63) | 21 283 cP | |
| T+1 개월 | T+2 개월 | ||
| 육안 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| 현미경 외관 | AT | T0 와 같음 | T0 와 같음 |
| 40℃ | T0 와 같음 | T0 와 같음 | |
| pH | AT | 5.00 | 4.75 |
| 40℃ | 4.09 | 3.87 | |
| Haake 유동 4 s-1/20 s-1/100 s-1 | 18/35/69 | 17/27/63 | |
| Brookfield LVDVII+ 점성; (5 rpm; S63) | 15 861 cP | 14 637 cP | |
화학적 안정성:
⇒
아다팔렌
⇒
벤조일
퍼옥시드
Claims (21)
- 유화액 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 매질 내에 하나 이상의 분산된 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드에 더하여 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 하나 이상의 친수성상;- 하나 이상의 지방상;- 하나 이상의 유화제.
- 제 2 항에 있어서, 친수성상은 수상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 물리적 및 화학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제는 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트, PEG-6 스테아레이트 및 PEG-12 스테아레이트, 수크로오스 에스테르, 세테아레스-20 및 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.0001 내지 20 % 의 레티노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 레티오이드는 아다팔렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.0001 내지 20 % 의 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤조일 퍼옥시드는 캡슐화 된 또는 유리 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제를 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량% 로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 0.001 내지 20 % 의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제는 프로필렌 글리콜 또는 Synperonic PE/L44 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 0.001% 내지 5%, 바람직하게는 0.01% 내지 0.5% 의 레티노이드 및 바람직하게는 나프토산 유도체;- 0.025% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 10% 의 벤조일 퍼옥시드;- 30% 내지 95%, 바람직하게는 50% 내지 85% 의 물;- 0.01% 내지 15%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제;- 1% 내지 15%, 바람직하게는 3% 내지 11% 의 유화제;- 2% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 30% 의 지방상;- 0% 내지 1.5%, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5% 의 하나 이상의 킬레이트제;- 0% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 7% 의 하나 이상의 습윤제;- 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 2% 내지 15% 의 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제;- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 1% 의 방부제;- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 2% 의 안정화제;- 0% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 중화제.
- 제 1 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서의 조성물.
- 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법:a) 활성상 1 을 얻기 위해, 하나 이상의 레티노이드를 물과 함께 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;b) 활성상 2 를 얻기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 물과 함께 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;c) 수상을 얻기 위해, 하나 이상의 친수성 화합물을 물과 함께 혼합하는 단계;d) 지방상을 얻기 위해, 하나 이상의 유화제를 친지방성 화합물과 함께 혼합하는 단계;e) 유화액을 얻기 위해 d) 에서 얻어진 지방상을 c) 에서 얻어진 수상에 주입하는 단계;f) a) 및 b) 에서 각각 얻어진 활성상 1 및 2 를 e) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;g) 필요한 경우, 겔 형성제용 중화제를 e) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;h) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;i) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
- 제 16 항에 있어서, 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물의 제조 방법:a) 활성상 1 을 얻기 위해, 레티노이드, 바람직하게는 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 활성 성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;b) 활성상 2 를 얻기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 활성 성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;c) 수상을 얻기 위해, 하나 이상의 겔 형성제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 겔 형성제 및 임의로는 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 방부제 및 열-민감성 친수성 첨가제 및 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제를 물에서 교반하여 용해시키고, 필요한 경우 고온 조건 하에, 균질해질 때까지 교반을 유지하고, 임의로는 가열을 유지하는 단계;d) 지방상을 얻기 위해, 적어도 유화제, 오일 및/또는 지방성 고체 물질을 임의로는 방부제 및 기타 열-민감성 친지방성 첨가제와 함께 고온 조건 하에 균질해질 때까지 혼합하는 단계;e) 유화액을 얻기 위해, d) 에서 얻어진 상기 지방상을 c) 에서 얻어진 수상에 주입하는 단계;f) 활성 유화액을 얻기 위해, a) 및 b) 에서 각각 얻어진 상기 활성상 1 및 2 를 e) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;g) 필요한 경우, 요구되는 pH 를 얻기 위해 겔 형성제용 중화제를 f) 에서 얻어진 유화액에 주입하는 단계;h) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계.
- 제 17 항에 있어서, h) 단계 이후에, 아크릴아미드 및 나트륨 아크릴아미도-2-메틸프로판설포네이트의 공중합체를, 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80 내에서 40% 분산으로서 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물의 제조 방법.
- 세포의 분화 및/또는 증식 질환, 및/또는 각질화의 장애와 연관된 피부학적 징후의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조에 있어, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 일반 여드름의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조에 있어, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 여드름 관련 성향을 갖는 피부의 치료, 모발 성장 야기 및 모발 손실 방지, 피부 및 모발의 지성 외관 퇴치, 태양의 유해 효과에 대한 보호 또는 광 유발성 또는 연대기성 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용적 용도.
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