EA014372B1 - Пена на основе фосфата клиндамицина - Google Patents
Пена на основе фосфата клиндамицина Download PDFInfo
- Publication number
- EA014372B1 EA014372B1 EA200701259A EA200701259A EA014372B1 EA 014372 B1 EA014372 B1 EA 014372B1 EA 200701259 A EA200701259 A EA 200701259A EA 200701259 A EA200701259 A EA 200701259A EA 014372 B1 EA014372 B1 EA 014372B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- foam
- clindamycin
- local delivery
- acid
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/046—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/38—Percompounds, e.g. peracids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение включает различные фармацевтически активные композиции местного применения (местной доставки). В частности, композиции по настоящему изобретению находятся в герметичном контейнере, содержащем быстроразрушающееся пенообразующее спиртовое вещество, так что после высвобождения композиции, т.е. распыления из герметичного контейнера, образуется быстроразрушающаяся пена, чувствительная к температуре. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает различные аспекты, относящиеся к таким композициям, включая способы изменения параметров пены, способы увеличения срока хранения фармацевтически активного соединения, способы чрескожного лечения различных расстройств, инфекций и заболеваний, и способы оценки параметров пены.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к местному введению (местной доставке) по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, в частности клиндамицина или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, одного или в комбинации с другим фармацевтически активным соединением.
Предшествующий уровень техники
Известно много способов местного применения фармацевтически активных веществ. Чаще всего, целью является проникновение активного вещества к месту воздействия через кожу. Композиция должна также иметь необходимые косметические характеристики. Нанесение должно быть легким, гладким и не должно оставлять заметного следа на поверхности кожи. Кроме того, композиция не должна вызывать раздражения, ощущения дискомфорта или неудобства.
Для местного лечения инфекций эпидермиса применяют много противогрибковых и антибактериальных препаратов. Некоторые антибиотики, например тетрациклин и клиндамицин, также применяют для лечения угревой сыпи и других кожных заболеваний, которые прямо или косвенно вызваны бактериями. Одним из побочных эффектов системного применения клиндамицина является колит, который может быть опасным и даже смертельным заболеванием. Поэтому при лечении угревой сыпи желательно вводить клиндамицин местно. Клеоцин Т®, выпускаемый Рйагшас1а-ир)ойп, содержит клиндамицина фосфат, который не активен ίη νίΐτο, но гидролизуется ίη νίνο с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью. Клеоцин Т® в настоящее время доступен в виде геля, лосьона и раствора для местного применения и используется для местного лечения аспе νιιίβαπι
Формы лосьона и геля для местного дозирования имеют тот недостаток, что требуют втирания на большой площади и могут оставлять масляные пятна. Форма раствора легко растекается с обрабатываемого места и поэтому при использовании такой формы трудно регулировать применяемые количества.
Настоящее изобретение преодолевает указанные недостатки, предлагая композицию, представляющую собой по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, которое используется для местного введения, как описано в тексте, в виде пены, которая не растекается, легка в применении и содержит малое количество носителя. Когда применяют пену, ее структура разрушается под действием тепла тела, оставляя активные ингредиенты в виде носителя, напоминающего раствор. Пенная композиция позволяет хорошо регулировать применение небольших количеств продукта на необходимой площади.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение устраняет недостатки предшествующего уровня техники, предлагая фармацевтически активную композицию, пригодную для местного введения в виде пены, которая не растекается, легка в применении и содержит малое количество носителя. Удивительно, но пенная композиция по настоящему изобретению обеспечивает повышенное выделение активных(ого) соединений(я) на коже по сравнению с гелевыми композициями, при отсутствии недостатков, связанных с применением композиций в форме растворов (например, растекание, трудность регулирования количества применяемого средства).
Так, в одном воплощении настоящее изобретение относится к композиции для местной доставки в герметических контейнерах, содержащей до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства;
от приблизительно 83 до приблизительно 97,9 мас.%, быстроразрушающегося пенообразующего средства и от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента (газа-вытеснителя), который выбирают из углеводорода, хлорфторуглерода и их смеси, причем композиция после высвобождения из контейнера представляет собой быстроразрушающуюся, температурочувствительную пену.
В одном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой спирт С1-С6 и воду. В предпочтительном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой спирт С1-С6, спирт С14-С22, воду и поверхностно-активное соединение. В другом воплощении вещество, быстроразрушающееся пенообразующее средство, не содержит спирта С1-С6. В некоторых воплощениях быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой смягчающее средство, которое действует также как гигроскопическое вещество. Кроме того, вещество, быстроразрушающееся пенообразующее средство, представляет собой соединение, регулирующее уровень рН.
В одном частном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой антибиотик. Предпочтительные антибиотики включают клиндамицин или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Особенно предпочтительный антибиотик представляет собой клиндамицина фосфат, который не активен ίη νίίτο, но гидролизуется ίη νίνο с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью.
В другом аспекте по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой сочетание активных веществ. В композиции по данному изобретению можно использовать любую ком
- 1 014372 бинацию активных реагентов, пригодную для местного применения. Предпочтительно, чтобы комбинация активных реагентов представляла собой по меньшей мере два вещества, которые выбирают из антибиотика, противогрибкового агента, ретиноида (например, третиноина, тазаротена), производного ретиноида (например, адапалена), салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия и бензоилпероксида. Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительно, чтобы комбинация активных агентов представляла собой клиндамицина фосфат и компонент, выбранный из противогрибковых агентов, ретиноидов (например, третиноина, тазаротена), производного ретиноида (например, адапалена), салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия, бензоилпероксида, другого антибиотика (например, эритромицина, тетрациклина, миноциклина, доксициклина) и их смесей. В особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой комбинацию клиндамицина фосфата и третиноина. В другом особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой комбинацию клиндамицина фосфата и бензоилпероксида.
Композиции по настоящему изобретению, представляющие собой комбинацию активных агентов, предпочтительно содержат эффективное количество каждого агента, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% антибиотика, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% антибиотика, любое эффективное количество салициловой кислоты или бензоилпероксида, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.% и любое эффективное количество ретиноида или производного ретиноида, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 мас.%. Однако концентрации каждого агента выше или ниже эффективного количества также входят в объем настоящего изобретения.
В другом воплощении фармацевтически активное соединение представляет собой противогрибковый агент. Предпочтительные противогрибковые агенты включают кетоконазол, например, в форме Низорала. В следующем воплощении фармацевтически активное вещество представляет собой комбинацию противогрибкового агента и агента, который выбирают из антибиотиков, ретиноидов (третиноина, тазаротена), производного ретиноида (например, адапалена), салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия, бензоилпероксида и их смесей. Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ регулирования температуры разрушения пены быстроразрушающейся пенной композиции, чувствительной к температуре. В одном частном воплощении температуру разрушения пены регулируют, например, изменением отношения спирта С1-Сб к воде в быстроразрушающейся пенной композиции, чувствительной к температуре.
В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ чрескожного лечения угревой сыпи с использованием, например, композиции по данному изобретению. Способ лечения угревой сыпи в целом включает применение быстроразрующейся пенной композиции, чувствительной к температуре, содержащей эффективное количество клиндамицина или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, к пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном воплощении быстроразрующаяся пенная композиция, чувствительная к температуре, дополнительно содержит ретиноид (например, третиноин, тазаротен). Предпочтительно, чтобы ретиноид присутствовал в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мас.%. В другом предпочтительном воплощении быстроразрушающаяся пенная композиция, чувствительная к температуре, дополнительно содержит бензоилпероксид. Предпочтительно, чтобы бензоилпероксид присутствовал в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.%.
В следующем аспекте настоящее изобретение включает способ оценки характеристик пены, причем способ включает визуальный подход к оценке различных пенных структур;
распределение быстроразрушающейся пенной композиции, чувствительной к температуре, из герметического контейнера, содержащего быстроразрушающееся пенообразующее средство и пропеллент; и оценку структуры пены с использованием визуального подхода.
В еще одном воплощении настоящее изобретение включает применение фармацевтической композиции в герметичном контейнере в приготовлении лекарственного средства для чрескожного лечения угревой сыпи, причем композиция содержит до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства; от приблизительно 83 до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающегося пенообразующего средства и от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента, который выбран из углеводорода, хлорфторуглеводорода и их смеси, причем композиция после выхода из контейнера представляет собой быстроразрушающуюся пену, чувствительную к температуре.
Эти и другие объекты, преимущества и воплощения будут более понятны после ознакомления с
- 2 014372 приведенным ниже подробным описанием и чертежами.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий влияние температуры на структуру пены клиндамицина фосфата; структуру определяли после первого распределения приблизительно 2 г пены при 20°С. Пену затем помещали в регулируемое окружение при заданных температурах и измеряли время, необходимое для превращения пены в жидкость.
Фиг. 2 показывает одно воплощение визуального контроля и может быть использовано при оценке структур пены.
Фиг. 3 представляет собой график, показывающий количество разложившегося клиндамицина фосфата при различных рН и количествах цитратного буфера, описанных в примере 1.
Фиг. 4 представляет собой график, показывающий зависимость от времени количества клиндамицина фосфата, оставшегося в баллоне при разных рН и температурах.
Фиг. 5 демонстрирует данные о стабильности клиндамицина фосфата, определенной в примере 4.
Фиг. 6 показывает концентрацию клиндамицина в плазме в зависимости от времени после применения пены клиндамицина и С1шбаОе1™.
Фиг. 7 показывает график кумулятивного поглощения через кожу пены клиндамицина, С1шбаОе1™ и раствора С1еос1п Т® в течение 24 ч. Каждая временная точка представляет среднее полное поглощение ± стандартная ошибка для трех доноров кожи (три реплики от каждого). *р<0,05 (гель против пены); р<0,06 (гель против раствора); р>0,1 (пена против раствора).
Фиг. 8 показывает графический профиль потока для поглощения через кожу пены клиндамицина, С11пбаСе1™ и раствора С1еос1п Т® в течение 24 ч. Каждая временная точка представляет среднее поглощение ± стандартная ошибка для трех доноров кожи (три реплики от каждого).
Фиг. 9 показывает график распределения клиндамицина в разных слоях кожи через 24 ч после применения пены клиндамицина, С1шба6е1™ и раствора С1еос1п Т® .
Подробное описание изобретения
1. Определения
Если в контексте не требуется другое, термины активный агент, активное соединение, по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и фармацевтически активный агент используются здесь в неизменном смысле и относятся к веществу, обладающему фармацевтическим, фармакологическим или терапевтическим эффектом.
Гомогенный означает равномерный везде, т.е. однофазную смесь.
Фармацевтически приемлемая соль активного соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и обладает необходимой фармакологической активностью основного соединения. Такие соли включают:
(1) соли кислот, образованные неорганическим кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п.; или (2) соли, образующиеся либо в результате замещения кислого протона основного соединения на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, либо в результате координации органического основания, такого как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Пролекарство относится к любому соединению, которое выделяет активный агент ш νίνο, когда это пролекарство вводят пациенту. Пролекарство активного агента получают модифицированием одной или более функциональных групп активного агента таким образом, что модифицирующие группы могут отщепляться ш νίνο с образованием основного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильной, амино или сульфгидрильная группы в молекуле активного агента связаны с другой группой, например, с защитной группой, которая может отщепляться ш νίνο с регенерацией свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной групп соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, активные агенты, чьи функциональные группы защищены одной или более защитными группами, приведенными в ТЛУ.Сгеепе апб Р.С.МЛУиК Рго1есЦуе Огоирк ш Огдашс Зупйеык, 3Γά еПП1оп, ДоПп \УПеу & 8оп§, Νονν Уогк, 1999, апб Наткой апб Наткой е1 а1., Сотрепбшт о! 8уп1Пе(1с
- 3 014372
Отдашс Ме11юб®. Уо1®. 1-8 (1о11п \УПсу & 8оп®. 1971-1996), которые приведены здесь в качестве ссылки. Представители гидроксил-защитных групп. которые используют при приготовлении пролекарств. включают ацильные группы (например. формильную. ацетильную или трифторацетильную). алкиловые простые эфиры. фосфатные эфиры. фосфатные сложные эфиры и т.п. Представители защитных аминогрупп. которые используют при приготовлении пролекарств. включают ацильные группы (например. формильную. ацетильную или трифторацетильную). бензилоксикарбонильную (ί,'ΒΖ). трет-бутоксикарбонильную (Вос) и другие.
Термины антибиотик и антибактериальный неизменно используются здесь по отношению к соединению. которое ингибирует рост. ингибирует вирулентность или убивает клетки бактерий. Антибиотики включают. например. вещества. выделяемые различными формами микроорганизмов (например. бактерий. грибов и актиномицетов). их разновидности и синтетические антибактериальные соединения. Полный список антибиотиков является слишком длинным. чтобы поместить его здесь. но специалистам известны многие антибиотики. которые можно использовать в настоящем изобретении. См.. например. СйатЬет® апб 8апбе. Ап11Ш1сгоЫа1 Адеп!®: Сепета1 Соп®1бета1юп® ίη Сообшап & СПшап'х Т1е Р1агтасо1ощса1 Ва®1® о! Тйетареийс®. Нагбтап апб ЫтЬатб еб®.. (1996); апб Кисет®. е1 а1.. Т1е и®е о! ЛпНЬюРс®: А Сйшса1 Ре\зе\\· о! Лп11Ьас(ег1а1. АпШипда1. апб ЛпНхТга1 Отид® ОхГогб Ишу. Рге®® (1997). Подходящие антибиотики включают. но не ограничиваются ими. клиндамицин. эритромицин. тетрациклин. миноциклин. доксициклин. пенициллин. ампициллин. карбенициллин. метициллин. цефалоспорин. ванкомицин и бацитрацин. стрептомицин. гентамицин. хлорамфеникол. фузидиевую кислоту. ципрофлоксин и другие хинолоны. сульфонамиды. триметоприм. дапсон. изониазид. тейкопланин. авопарцин. синерцид. вирджиниамицин. цефотаксим. цефтриаксон. пиперациллин. тикарциллин. цефепим. цефпиром. рифампицин. пиразинамид. ципрофлоксацин. левофлоксацин. энрофлоксацин. амикацин. нетилмицин. имипенем. меропенем. инезолид. их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Предпочтительно. чтобы антибиотиками были клиндамицин. эритромицин. тетрациклин. миноциклин. доксициклин. их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Более предпочтительно. чтобы антибиотиком был клиндамицин или его фармацевтически приемлемая соль. или пролекарство.
Наполнитель относится к композиции. которая содержит только эксципиент или компоненты. необходимые для переноса активного агента. но которые сами по себе не обладают фармацевтическим или терапевтическим действием.
Термин жирные спирты относятся к спиртам С14-С22.
Термин рН определяет значение. полученное на подходящем рН-метре с нужным электродом. стандартизованном соответствующим образом.
II. Общая часть
Настоящее изобретение включает различные фармацевтически активные композиции местной доставки. В одном воплощении композиция для местной доставки в герметичном контейнере содержит до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; от приблизительно 83 до приблизительно 97.9 мас.% быстроразрушающего пенообразующего средства и от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента. который выбран из группы. состоящей из углеводорода. хлорфторуглеводорода и их смеси. причем композиция после выхода из контейнера представляет собой быстроразрушающуюся пену. чувствительную к температуре.
В предпочтительном воплощении композиции по настоящему изобретению находятся в герметичном контейнере и представляют собой гомогенную смесь от приблизительно 0.1 до приблизительно 10 мас.% фармацевтически активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. или пролекарства; от приблизительно 83 до приблизительно 97.9 мас.% быстроразрушающегося пенообразующего средства; и от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента. который выбран из группы. состоящей из углеводорода. хлорфторуглерода и их смеси. Когда указанную композицию эвакуируют. т.е. распыляют. из герметичного контейнера. образуется быстроразрушающаяся пена. чувствительная к температуре.
Максимальное количество используемого пропеллента часто определяется его способностью смешиваться с другими компонентами композиции с образованием смеси. например гомогенной смеси. Минимальный уровень пропеллента. применяемый в композиции. часто определяется необходимыми характеристиками пены и ее способностью высвобождаться из контейнера.
Быстроразрушающееся пенообразующее средство. представляет собой воду и поверхностноактивное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ. и необязательные компоненты. например спирт С1-С6. спирт Си-С22 и их комбинации. В некоторых воплощениях быстроразрушающееся пенообразующее средство может представлять собой смягчитель. который также является гигроскопическим веществом.
Подходящие смягчители включают. но не ограничиваются ими. полиолы. Предпочтительные полиолы включают пропиленгликоль и глицерин. Количество смягчителя в быстроразрушающемся пенообразующем средстве изменяется от приблизительно 0 до приблизительно 20 мас.%. предпочтительно от
- 4 014372 приблизительно 0 до приблизительно 10 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 7,5 мас.%.
В одном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой спирт С1-С6 и воду. В предпочтительном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство содержит спирт С1-С6, спирт С14-С22, воду и поверхностно-активное вещество. В другом воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство не содержит спирта С1-С6.
Кроме того, быстроразрушающееся пенообразующее средство может выполнять функцию поддержания уровня рН. В одном частном воплощении агентом, поддерживающим уровень рН, является основание. Подходящие для поддержания рН основания включают бикарбонаты, карбонаты и гидроксиды, например гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, а также гидроксиды переходных металлов. Предпочтительно, чтобы агентом, поддерживающим уровень рН, был гидроксид калия. Или же агентом, поддерживающим уровень рН, может также быть кислота, соль кислоты или их смеси. Далее, агентом, поддерживающим уровень рН, может также быть буфер. Подходящие буферы включают буфер цитрат/лимонная кислота, буфер ацетат/уксусная кислота, буфер фосфат/фосфорная кислота, буфер лактат/молочная кислота, буфер карбонат/угольная кислота, буфер аммоний/аммиак и т.п. Агент, поддерживающий уровень рН, присутствует в количестве, достаточном для поддержания рН композиции от приблизительно рН 4,0 до приблизительно 9,0, предпочтительно от приблизительно рН 4,0 до приблизительно 6,5.
Предпочтительно, чтобы композиция быстроразрушающегося пенообразующего средства представляла собой спирт С1-С6, более предпочтительно спирт С1-С4, например метанол, этанол, изопропанол, бутанол и смеси двух или более спиртов. Особенно предпочтительным спиртом С1-С6 является этанол или смесь этанола по меньшей мере с одним другим спиртом. Количество спирта С1-С6, используемого в быстроразрушающемся пенообразующем средстве, изменяется от приблизительно 0 до приблизительно 95 мас.%, предпочтительно от приблизительно 55 до приблизительно 65 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 58 до приблизительно 60 мас.%.
Количество спирта С14-С22 в быстроразрушающемся пенообразующем средстве изменяется от приблизительно 0 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5,0 мас.%. В специальных аспектах быстроразрушающееся пенообразующее средство предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мас.% спирта С14-С22. Особенно предпочтительное количество спирта С14-С22 в быстроразрушающемся пенообразующем средстве составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2 мас.%.
Предпочтительным спиртом С14-С22 в быстроразрушающемся пенообразующем средстве является спирт С16-С20. В частности, особенно предпочтительны цетиловый спирт, стеариловый спирт или их смеси. Особенно предпочтительна смесь цетилового спирта и стеарилового спирта. Отношение цетилового спирта к стеариловому спирту может находиться в пределах от приблизительно 60:40 до приблизительно 80:20, предпочтительно приблизительно 70:30.
В композициях по настоящему изобретению используется широкий набор поверхностно-активных веществ, включающий, например, этоксилированные неионные и этоксилированные ионные поверхностно-активные вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в композициях по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, этокси-производные жирных кислот, этокси-производные жирных спиртов, полисорбаты, этокси-производные эфиров глицерина и блок-сополимеры, например полоксамеры. Примеры вышеуказанных соединений включают Полисорбат 20, Полисорбат 60, Полисорбат 80, Лаурет-4, Лаурет-23, монолаурат глицерина РОЕ(15) и т.п. В особенно предпочтительных воплощениях поверхностно-активным веществом является Полисорбат 60, Лаурет4, монолаурат глицерина РОЕ(15) или их смеси. Количество поверхностно-активного вещества в быстроразрушающемся пенообразующем средстве обычно находится в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мас.% и особенно предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% и от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,5 мас.%.
Вода и необязательно агент, поддерживающий уровень рН, представляют собой оставшуюся часть быстроразрушающегося пенообразующего средства. Количество воды, присутствующей в быстроразрушающемся пенообразующем средстве, находится в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 95 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 90 мас.% и особенно предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40 мас.% или, альтернативно, от приблизительно 80 до приблизительно 95 мас.%.
Хотя выше приведены типичные количества каждого компонента быстроразрушающегося пенообразующего средства, следует подчеркнуть, что количество каждого компонента быстроразрушающегося пенообразующего средства зависит от заданных характеристик пены. Поэтому объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными цифрами.
В специальных аспектах состав быстроразрушающейся пены, чувствительной к температуре, подобран таким образом, что температура разрушения пены равна или находится вблизи температуры кожи. Температуру разрушения пены можно регулировать изменением соотношения отдельных компонен
- 5 014372 тов в быстроразрушающемся пенообразующем средстве, например, отношения спирта С1-С6 к воде. В одном частном воплощении температуру разрушения пены можно установить от приблизительно 30°С до приблизительно 36°С, например 30°С, 31°С, 32°С, 33°С, 34°С, 35°С, 36°С. Например, особенно предпочтительной температурой разрушения пены клиндамицина является температура 35°С.
Предпочтительно, чтобы герметичный контейнер представлял собой цельный алюминиевый контейнер, внутренняя поверхность которого футерована химически инертным покрытием.
Предпочтительно покрывать внутреннюю поверхность полиамид-имидным лаком (РАМ) от НОВА Баске ипб РагЬеи СтЬН. Обычно контейнер оборудован прямым или обратным клапаном и обычным устройством для выпуска пенной струи.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает разные аспекты, относящиеся к таким композициям, включая способы регулирования параметров пены/способы увеличения срока действия фармацевтически активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства; способы чрескожного лечения различных заболеваний, инфекций и расстройств и способы оценки параметров пены.
III. Составы антибиотиков
В одном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой антибактериальный агент. Подходящие антибактериальные агенты включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, пенициллин, ампициллин, карбенициллин, метициллин, цефалоспорин, ванкомицин и бацитрацин, стрептомицин, гентамицин, хлорамфеникол, фузидиевую кислоту, ципрофлоксин и другие хинолоны, сульфонамиды, триметоприм, дапсон, изониазид, тейкопланин, авопарцин, синерцид, вирджиниамицин, цефотаксим, цефтриаксон, пиперациллин, тикарциллин, цефепим, цефпиром, рифампицин, пиразинамид, ципрофлоксацин, левофлоксацин, энрофлоксацин, амикацин, нетилмицин, имипенем, меропенем, инезолид, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Предпочтительно, чтобы антибактериальным агентом был клиндамицин или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
Клиндамицин является антибиотиком, известным также как метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-(1метил-транс-4-пропил-Б-2-пирролидинкарбоксамидо)-1-тио-Б-трео-а-О-галактооктопиранозид или метил-7-хлоро-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-Б-трео-аΌ-галактооктопиранозид. Использованный здесь термин клиндамицин включает клиндамицин в виде свободного основания, а также его фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Примеры фармацевтически приемлемых солей и эфиров клиндамицина включают, но не ограничиваются ими, клиндамицина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, клиндамицина пальмитат и клиндамицина пальмитат гидрохлорид. В композициях по настоящему изобретению предпочтительно применять соль или эфир клиндамицина и, особенно предпочтительно, клиндамицина фосфат.
Интервалы подходящих концентраций по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения включают, например, от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мас.%, например до 15 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.%. Особенно предпочтительна концентрация приблизительно 1 мас.%.
Применение, свойства и способы синтеза клиндамицина приведены в патенте США №3969516, 8!оидй!оп, от 13 июля 1976 г.; патенте США №3475407, В1егкептеуег, 1969 г.; патенте США №3487068, 1969 г.; патентах США №№ 3509127 и 3544551, Кадап апб Мадебеш, 1970 г.; патенте США №3513155, В1егкептеуег апб Кадап, 1970 г.; Могохо\\'1с11 апб 81пки1а, патенте США №3580904, 1971 г., и патенте США №3655885, 1972 г.; патенте США №3714141, 1973 г.; патенте США №4568741, 1986 г.; и патенте США №4710565, 1984 г. Все патенты приведены здесь в качестве ссылки.
Дополнительные сведения относительно клиндамицина можно найти, например, в работах Мадег1еш, е! а1., АЩишсго. Ад. Сйето!йег. 727 (1966); Викепгаеуег и Кадап, I. Меб. Сйет., 13, 616 (1970); Ое§!ег1шд, I. Рйагт 8с1. 59, 63, (1970); МсСейее. е! а1., Ат. I. Меб. 8с1. 256, 279 (1968); Ό. А. Бе1дй, I. Апбт1сгоЬ. СйетоШег. 7 (8ирр1етеп! А), 3 (1981); I. Е. Сгау е! а1., Тохюо1. Арр1. Рйагтасо1. 21, 516 (1972), апб Б. У. Вго\\'П и У. Е. Веуег т Апа1у!юа1 РгоД1е§ о! Эгид ЗиЬйапсек, уо1. 10, К. Е1огеу, ебйог (Асабетк Рге§8, Ыете Уогк, 1981), стр. 75-91.
Специалистам будет особенно удивительно узнать о разработке пены клиндамицина. Во-первых, клиндамицин, также как клиндамицина фосфат, является водорастворимым фармацевтическим агентом. Для получения пенной композиции и быстроразрушающейся пенной композиции необходимо, чтобы температура плавления композиции находилась в температурных интервалах, перечисленных выше (например, при температуре кожи или вблизи нее). В особых случаях необходимая температура плавления должна быть установлена и должна повышаться, что трудно осуществить из-за растворимости клиндамицина в воде и высоких используемых концентраций клиндамицина. Эти трудности частично преодолеваются установлением соотношений спирта С1-Сб к воде, например отношения этанола к воде.
Более того, высокие концентрации активных соединений могут также влиять на структуру и качество пены, а также вызывать нежелательную кристаллизацию. Водорастворимые активные соединения
- 6 014372 могут удалять воду из системы, фактически изменяя отношение воды к спирту С1-С6 и, следовательно, характеристики пены, включая температуру плавления. Это может потребовать вмешательства для достижения приемлемого качества пены. Спирты С1-С6, по-видимому, не являются хорошими растворителями для водорастворимых активных соединений, поскольку они вызывают кристаллизацию при более низких температурах. Простое повышение содержания воды для того, чтобы предотвратить кристаллизацию, приведет к изменению характеристик пены и изменит растворимость жирных спиртов, что может вызвать их осаждение. Кристаллизация может привести к потере фармацевтически активных соединений и/или к выходу из строя аэрозольного клапана.
Для повышения стабильности активного соединения и в случае аэрозольных контейнеров для понижения коррозии металла часто применяют добавки буфера. В особых случаях буфер может понизить, а не повысить стабильность состава. В этих случаях, например, для композиций клиндамицин фосфата более эффективным может оказаться установление рН, а не введение буфера. Это показано на фиг. 3, где более высокие концентрации буфера не предотвращают разложение, а, наоборот, усиливают его.
В частных предпочтительных воплощениях клиндамицин фосфат является активным агентом и композиция быстроразрушающегося пенообразующего средства представляет собой смесь цетилового спирта и стеарилового спирта, которые растворены в смеси вода/этанол. Предпочтительно, чтобы эта композиция была упакована в алюминиевую банку, футерованную полиамид-имидом, и герметизирована вместе со смесью пропан/бутан в качестве пропеллента. При давлении в банке углеводородный пропеллент сжижается и может смешаться с раствором вода/этанол. Растворимость цетилового и стеарилового спиртов в таком сжиженном растворе углеводород/вода/этанол повышена по сравнению с растворами, содержащими только воду и этанол. При температурах выше 11°С содержимое банки под давлением остается в виде прозрачного гомогенного раствора. Даже вне связи с какой-либо теорией, известно, что структура пены, т.е. ее параметры, которые фиксируются при ее выделении из банки, регулируются растворимостью жирных спиртов (например, смеси цетилового спирта и стеарилового спирта) в водноэтанольном растворе. При распылении пропеллент расширяется и испаряется, что позволяет жирным спиртам (например, смеси цетилового спирта и стеарилового спирта) образовать стойкую пену. Таким образом, соотношение и выбор этих компонентов (например, вода:этанол:цетиловый спирт:стеариловый спирт) оказывают влияние на физические параметры пены.
Предпочтительно, чтобы концентрации воды, этанола и пропеллента были выбраны таким образом, чтобы обеспечить минимальную растворимость жирных спиртов в банке. В специальных аспектах авторы изобретения обнаружили, что изменение соотношения вода:этанол изменяет параметры пены. Например, повышение соотношения вода:этанол ведет к уменьшению растворимости жирных спиртов и далее к упрочнению структуры пены. Наоборот, уменьшение отношения вода:этанол приводит к повышению растворимости жирных спиртов и образованию более жидкой пены.
В качестве предпочтительного поверхностно-активного вещества используется Полисорбат и особенно предпочтительным является Полисорбат 60. Даже без теоретического обоснования очевидно, что помимо участия в формировании пены Полисорбат 60 повышает растворимость цетилового спирта и/или стеарилового спирта.
Приготовление композиции для местной доставки на основе клиндамицина фосфата обычно начинают с растворения компонентов в воде либо этаноле. Из-за ограниченной растворимости в воде цетиловый спирт и стеариловый спирт растворяют в этанольной фазе. Полисорбат 60 и пропиленгликоль (т.е. смягчитель, который также может действовать как гигроскопическое вещество) растворимы как в этаноле, так и в воде, но для удобства их растворяют в этанольной фазе. Фосфат клиндамицина и гидроксид калия (т.е. агент, поддерживающий рН) растворяют в воде. Водную и этанольную фазы в определенном отношении добавляют в индивидуальные банки в ходе операции заполнения. К банкам присоединяют клапаны и закрепляют их на место обжимом. В завершение процедуры приготовления заправляют через клапан отмеренное количество пропеллента. Другой способ заполнения банок включает введение однофазной жидкости, в которой композиция сохраняется теплой для поддержания гомогенности с последующим запечатыванием и заправкой пропеллента. Еще один способ заключается в составлении полной композиции, включая пропеллент, в объеме под давлением и затем введении состава в запечатанную аэрозольную банку.
Типичная композиция на основе клиндамицина фосфата для местной доставки по настоящему изобретению, за исключением количества газа-вытеснителя, приведена ниже в табл. 1.
- 7 014372
Таблица 1. Пример типичной композиции на основе клиндамицина фосфата для местной доставки по настоящему изобретению
Компонент | Количество (мае. %) |
Клиндамицина фосфат, БЗР (в расчете на клиндамицин) | 1,25 |
Безводный спирт (этанол), ЦЗР | 58,21 |
Цетиловый спирт, ΝΕ | 1,16 |
Стеариновый спирт, ΝΡ | 0,53 |
Полисорбат 60, ΝΡ | 0,42 |
Пропиленгликоль, ТЗЗР | 2 г 11 |
Очищенная вода, | 36,21 |
Гидроксид калия, иЗР, 10 мае. % раствор | 0,11 |
И8Р - Фармакопея США;
ΝΡ - Национальный Формуляр лекарственных средств.
Количество клиндамицина фосфата зависит от его чистоты (обычно 800 мг/г в расчете на клиндамицин) и устанавливается на уровне 1,00% в расчете на клиндамицин в конечной композиции, как показано в табл. 1. Таким образом, точное количество клиндамицина фосфата может изменяться в зависимости от его чистоты.
В предпочтительном аспекте количество пропеллента, добавляемого к композиции на основе клиндамицина фосфата для местной доставки, составляет приблизительно 2,8 г пропан/бутанового пропеллента на каждые приблизительно 50 г указанной смеси. Кроме его функции как газа-вытеснителя и создания микроструктуры пены после распыления, углеводород или смесь углеводородов помогает растворению цетилового спирта и стеарилового спирта в водно/этанольной системе с образованием прозрачной монофазной (т.е. гомогенной) системы в контейнере. Обычно интервал концентраций пропеллента составляет от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% от общего количества композиции, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 4,6 до приблизительно 5,4 мас.%.
Хотя хлорфторуглеводороды (СРС§) также можно применять в качестве пропеллента, предпочтительными пропеллентами из-за экологических требований являются углеводороды, в частности пропан, бутан или их смесь. Другие подходящие пропелленты включают диметиловый эфир и фторуглеводороды типа 134а и 227. Особенно предпочтительным пропеллентом является смесь пропана и бутана.
Табл. 2 суммирует некоторые функции каждого компонента в композициях на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.
- 8 014372
Таблица 2. Некоторые функции ингредиентов в композициях по настоящему изобретению на основе клиндамицина фосфата
Компонент | Назначение | |
Клиндамицина фосфат | Активный ингредиент; антимикробное средство | местное |
Цетиловый спирт, КГ | Сохраняет параметры пены | |
Стеариловый спирт, ΝΓ | Сохраняет параметры пены | |
Полисорбат 60, ΝΓ | Повышает растворимость цетилового спирта и стеарилового спирта, и способствует ценообразованию | |
Безводный спирт (этанол), изр | Растворитель для активного ингредиента и для цетилового и стеарилового спиртов | |
Очищенная вода, иЗР | Растворитель, увлажнитель | |
Пропилентликоль, изр | Гигроскопическое вещество | |
Калий гидроксид, из₽ | Регулирование рН | |
Пропан/бутановый пропеллент (70 рв1д) | Растворяет цетиловый спирт и стеариловый спирт в водно/этанольной системе с образованием прозрачной однофазной системы, выдавливает продукт из банки и создает микроструктуру пены при распылении |
Обычно герметичный контейнер снабжен распылительной головкой, следовательно, композицию распыляют, держа банку вертикально и нажимая на кнопку клапана. Распыленная пена термолабильна, т.е. ее разрушение чувствительно к температуре. Предпочтительно, чтобы пена разрушалась при такой температуре, которая, например, соответствует температуре быстрого разрушения пены, и была равна приблизительно температуре кожи, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 36°С, и особенно предпочтительной является температура быстрого разрушения пены приблизительно 35°С. Тогда при обычной температуре распыляется относительно прочная пена, и последующее разрушение структуры пены происходит при контакте с кожей. Таким образом, пену на основе клиндамицина фосфата, чувствительную к температуре быстрого разрушения (т.е. пену на основе клиндамицина фосфата), по настоящему изобретению можно непосредственно наносить на легкодоступные поверхности.
Для менее доступных поверхностей пену на основе клиндамицина фосфата перед местным нанесением обычно распределяют по удобной поверхности. Из-за термолабильной природы пены на основе клиндамицина фосфата необходимо вначале нанести композицию на блюдце, крышку банки или другую холодную поверхность, чтобы сохранить целостность пены. Затем клиндамицин-фосфатную пену можно нанести с помощью руки или аппликатора.
Термолабильные свойства распыленной пены в зависимости от температуры приведены на фиг. 1, которая показывает, что критическая температура, т.е. температура разрушения пены, составляет приблизительно 35°С. Ниже этой температуры пена остается устойчивой и сохраняет целостность более 5 мин. Выше 35°С цетиловый спирт и стеариловый спирт переходят в раствор и пена разрушается.
Качество пены на основе клиндамицина фосфата зависит также от окружающей температуры. Например, контейнеры, хранившиеся при более высоких температурах (т.е. от 28 до 34°С), выделяют более мягкую пену, чем контейнеры, использованные при более низких температурах (т.е. ниже 25°С). Общее описание зависимости качества пены на основе клиндамицина фосфата от температуры контейнера приведено ниже в табл. 3.
- 9 014372
Таблица 3. Влияние температуры контейнера на качество пены на основе клиндамицина фосфата
Температура | Описание качества пены |
Температура | Твердая, сухая, хорошо держит форму. Пена |
окружающей | содержит очень мелкие пузырьки. Отобранный |
среды ниже 25°С | маленький кусочек пены создает дырку с четко очерченными краями. Пена не скользит по наклонной поверхности. |
ЗГС | Мягкая, слегка текучая. Пена содержит мелкие пузырьки. Отобранный маленький кусочек пены создает дырку с более мягкими округлыми краями. Пена не скользит по наклонной поверхности. |
34°С | Очень мягкая, умеренно текучая. Пена содержит видимые более крупные пузырьки. Отобранные маленькие кусочки пены создают дырки, которые медленно соединяются. Пена медленно скользит по наклонной поверхности. |
37°С | Жидкая, слабая, текучая. Пена состоит ив сравнительно больших пузырьков. Отбор кусочка приводит к разрыву пузырьков, разрушающему структуру пены. Пена легко скользит по наклонной поверхности. |
Как показано в табл. 3, предпочтительная температура выхода из контейнера пены на основе клиндамицина фосфата находится в интервале от приблизительно 23 до приблизительно 27°С, например 25°С или ниже. Однако влияние температуры на пенообразование обратимо. Так, охлаждение согретого контейнера, выделяющего мягкую пену на основе клиндамицина фосфата, до температуры ниже 25°С приводит к выделению приемлемой жесткой сухой пены.
Предпочтительный пропеллент для использования в композициях пены на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению представляет собой смесь пропана и бутана. Особенно предпочтительный пропеллент представляет собой смесь пропана, н-бутана и изобутана. Особенно предпочтительна композиция пропеллента, содержащая приблизительно 55% пропана, приблизительно 30% н-бутана и приблизительно 15% изобутана.
Вне связи с какой-либо теорией полагают, что после распыления композиции из контейнера пропеллент испаряется из раствора и создает пузырьки в структуре пены. Часть испарившегося пропеллента быстро удаляется в атмосферу, а остальная часть захватывается структурой пены.
IV. Изменение параметров пены
Другой аспект настоящего изобретения представляет способ изменения параметров быстроразрушающейся пенной композиции, чувствительной к температуре, путем изменения соотношения спирта С1-С6 к воде в быстроразрушающемся пенообразующем средстве. Таким образом можно изменить многие параметры пены, включая, но не ограничиваясь этим, чистоту, плотность, вязкость, размер пузырьков пены, скорость распространения пены, скорость течения пены и/или температуру разрушения пены.
В одном воплощении отношение спирта С1-С6 к воде находится в интервале от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1,8:1, предпочтительно от приблизительно 1,55:1 до приблизительно 1,75:1 и более предпочтительно от приблизительно 1,6:1 до приблизительно 1,7:1. В другом воплощении отношение спирта С1-С6 к воде меньше, чем приблизительно 1:7. В еще одном воплощении отношение спирта С1-С6 к воде находится в интервале от приблизительно 1:7 до приблизительно 1:16 и предпочтительно приблизительно 1:7 или приблизительно 1:16.
В другом воплощении отношение спирта С1-С6 к воде в быстроразрушающемся пенообразующем средстве корректируют для достижения желаемой температуры разрушения пены. В табл. 4, приведенной ниже, показано влияние отношения этанола к воде на температуру плавления (т. е. температуру разрушения) пены на основе клиндамицина фосфата. Как показано в табл. 4, температура разрушения пены 35°С достигается путем установления отношения этанола к воде до 1,60:1. Этот состав использовали для определения термолабильности, как показано в примере 1.
- 10 014372
Таблица 4. Зависимость температуры разрушения пены от соотношения этанола к воде
Соотношение этанол:вода | 1,66:1 | 1,64:1 | 1,62:1 | 1,60:1 | 1,58:1 |
Температура плавления (°С) | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
V. Применение
Композиции пены на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению используют для лечения различных расстройств или заболеваний, вызванных бактериями, путем местного нанесения, например, для лечения аспе уи1дап8 и бактериального вагиноза. Аналогично, для лечения других расстройств или заболеваний, вызванных бактериями, можно применять другие антибиотики или соответствующие пролекарства вместо клиндамицина. Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более того, для лечения грибковых инфекций, например, заболеваний ног у спортсменов и т.п., можно использовать противогрибковые агенты типа кетоконазола.
Следует подчеркнуть, что, когда вместо клиндамицина фосфата используют другие фармацевтические соединения, один или более компонентов композиции (например, быстроразрушающееся пенообразующее средство, и/или пропеллент) могут быть заменены или их количества должны быть подобраны для получения желаемых параметров пены (например, гладкости пены, температуры разрушения пены, стабильности активного компонента и т.п.).
VI. Оценка качества пены
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки параметров пены. Такой способ включает визуальную оценку различных структур или параметров пены, дисперсности пены, а также визуальную оценку структуры пены (например, по протоколу осмотра). Параметры, которые можно оценить визуально, включают форму, структуру, прозрачность, плотность, вязкость, размер пузырьков пены, скорость распространения пены, скорость течения пены и температуру разрушения пены. Один или более параметров можно описать визуально и включить в таблицу осмотра.
Визуальная оценка (например, протокол осмотра) может включать один или более способов описания структуры или параметров пены, такие как визуальное описание (например, картинки в виде фотографий или файлов, т. е. в электронной форме) различных типов структуры, числовое или алфавитноцифровое обозначения каждой структуры пены (например, протокольные значения), и/или буквенное описание каждой структуры пены. Визуальное описание составляют обычно путем генерирования структур пены с различными количествами одного или более компонентов быстроразрушающейся пенной композиции. Пример визуальной оценки приведен на фиг. 2, которая предлагает различные форматы, т.е. визуальный, числовой или буквенный, для оценки параметров пены. Такие протоколы осмотра и визуальной оценки особенно полезны для поиска или разработки, хорошей производственной практики (СМР) и способов регулирования качества (ОС).
В одном воплощении оцениваемая пена является быстроразрушающейся пенной композицией, чувствительной к температуре, которая выпускается из герметичного контейнера, содержащего быстроразрушающееся пенообразующее средство и пропеллент. Пенная композиция может также представлять собой фармацевтически активное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут ясны специалистам после ознакомления с приведенными примерами, которые не ограничивают изобретение.
VII. Примеры
Следующие примеры предлагаются для иллюстрации заявленного изобретения, но не ограничивают его.
Пример 1.
Этот пример иллюстрирует влияние рН на стабильность клиндамицина фосфата с использованием цитратного буфера и контейнера, футерованного эпоксид-фенольным полимером.
Образцы композиций пены на основе клиндамицина фосфата, аналогичные приведенным в табл. 1, готовили в алюминиевых аэрозольных банках со стандартной эпоксид-фенольной (эпон) футеровкой и заполняли через клапан от Ргесыоп ν;·ι1\Ό Сотрапу. В этой работе для установления рН смеси на уровне 4,5; 5,5 и 6,5 использовали растворы цитратного буфера с различными концентрациями (т.е. 0; 0,1; 0,3; 0,5%) и два альтернативных смягчителя или гигроскопических вещества, т.е. пропиленгликоль и глицерин. Контейнеры хранили при 50°С в течение 1 месяца и затем тестировали. Результаты показаны на фиг. 3.
Как показано, на фиг. 3, буферы с более высокими концентрациями (например, 0,5, 0,3%) приводят к более высокой степени разложения клиндамицина фосфата, чем буферы с более низкими концентрациями (например, 0,1, 0,0%). Более того, фосфат клиндамицина более устойчив при более низких значениях рН.
- 11 014372
Пример 2.
Этот пример иллюстрирует влияние рН на стабильность клиндамицина фосфата с использованием контейнеров с различной футеровкой. В целом исполнена методика примера 1 за исключением отличий, приведенных ниже.
Были протестированы банки, футерованные либо эпоксид-фенольным полиамид-имидным (РАМ) покрытием, либо покрытием М1соДех, в буферных растворах с низкими концентрациями при рН 4,5 или 6,5, а также рН 4,5 без буфера. Некоторые банки, футерованные РАМ, были внутри поцарапаны для проверки влияния коррозии самого алюминия. Банки хранили при 4, 40 и 50°С в течение 4 недель и затем протестированы. Результаты приведены на фиг. 4.
Как показано на фиг. 4, присутствие буферного раствора не является необходимым для стабильности клиндамицина фосфата. Кроме того, неожиданно высокая стабильность клиндамицина фосфата была обнаружена в контейнере, футерованном РАМ. Более того, в интенсивно поцарапанных контейнерах были найдены протечки содержимого. Таким образом, целостность футеровки контейнера важна для сохранения стабильности клиндамицина фосфата.
В целом, сравнительно сильное разложение клиндамицина фосфата наблюдали при 50°С, умеренное разложение клиндамицина фосфата происходило при 40°С. Однако, поскольку клиндамицина фосфат неустойчив при 50°С (данные не приведены), тесты при этой температуре нельзя использовать для прогнозирования его стабильности при обычной температуре. Как и ожидалось, разложение клиндамицина фосфата протекает быстрее при более высоких температурах.
Пример 3.
Этот пример иллюстрирует влияние рН на стабильность клиндамицина фосфата при использовании гидроксида калия в качестве реагента, поддерживающего уровень рН. В целом использована методика примера 1 за исключением отличий, приведенных ниже.
Были изучены пенные композиции на основе клиндамицина фосфата при двух значениях рН: не поддерживаемом естественном рН 4,5 и поддерживаемом рН 5,5 с использованием гидроксида калия. Тестированные банки были футерованы РАМ или покрытием М1со1ех. Также были протестированы банки, футерованные РАМ, которые были процарапаны изнутри. Образцы хранили при 4, 25, 40 и 50°С в течение 12 месяцев.
Этот тест привел к выбору состава, показанного выше в табл. 1 при целевом рН 5,0 (рН приготовленной основы при 40°С). Это значение рН поддерживали с помощью гидроксида калия. Было подтверждено, что РАМ является предпочтительным покрытием для пенных композиций на основе клиндамицина фосфата.
Тестирование показало, что для достижения рН приблизительно 5,0 необходимо иметь приблизительно 0,11% 10%-ного раствора гидроксида калия, как показано в табл. 1.
Пример 4.
Этот пример показывает стабильность клиндамицин фосфата в различных условиях.
В каждой точке зависимости время/температура в описанных выше опытах по стабильности (т.е. примерах 1, 2 и 3) измеряли следующие параметры: потеря веса, скорость разбрызгивания, давление, рН (рН дегазированной основы при 40°С), активность (концентрация клиндамицина фосфата по данным ВЭЖХ), внешний вид после распыления и плавления и взаимодействие материала футеровки банки и клапана.
В ходе исследования, а также при изменении температуры или во времени наблюдались незначительные изменения в скорости разбрызгивания, давлении или внешнем виде после распыления и плавления. Взаимодействие с материалом футеровки банки наблюдалось только в случае эпоксид-фенольного покрытия на начальной стадии; взаимодействие с клапаном не обнаружено.
На фиг. 5 показаны результаты измерения потери массы, рН и тестов активности. Как показано на фиг. 5, при рН 4,5 и рН 5,5 при 25°С наблюдались минимальные изменения в концентрации клиндамицина фосфата в течение 6 месяцев, в то время как при 40°С уменьшение составляло почти 10%. Клиндамицина фосфат в С1еос1п Т разлагался аналогичным образом. Более того, эти данные показали хорошую стабильность клиндамицина фосфата при хранении при нормальных температурах. Наибольшее разложение наблюдалось для клиндамицина основания.
Оба состава при рН 4,5 (естественный рН) и рН 5,5 (поддерживаемый рН) обнаружили слабую потерю массы при 4 и 25°С, но с повышением температуры скорость потери массы увеличивалась. Через три месяца хранения потери массы составляли приблизительно 0,10, 0,25 и 0,45 г при 25, 40 и 50°С соответственно.
Пример 5.
Этот пример иллюстрирует стабильность клиндамицина фосфата в пенных композициях на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.
Пенные композиции на основе клиндамицина фосфата, аналогичные приведенным выше в табл. 1, хранили при 25 и 40°С. Ддя каждой пенной композиции каждый месяц проверяли внешний вид (например, такую характеристику пены как цвет), рН и относительное количество клиндамицина фосфата, которое определяли методом ВЭЖХ. Результаты оценки стабильности за различные интервалы времени, т.е. 0-9 месяцев, приведены в табл. 5.
- 12 014372
Таблица 5. Результаты испытаний на стабильность 1% пены на основе клиндамицина фосфата Контейнер: 35x125 мм алюминиевый баллон Крышка: 1 алюминиевая с распылительной головкой
Методы | Внешний вид | Наблюдаемый рН | Взаимо действие продуктов и упаковки | Всего клиндамицина (мас.%) | Клинда- мицин (мае.%> | Родственные вещества (% площади пика) | |
Хра- нение | Меся- цы | Спецификации | |||||
См. А | Отчет | См. В | 0,90- 1,10 | £0, 10 | Отчет |
0 | Пройден | 5,0 | Пройден | 0,97 | 0,004 | 1,23 | |
1 | Пройден | 5,0 | Пройден | 1, 03 | 0,004 | 0,89 | |
25’С/ 50% КН | 2 | Пройден | 5,3 | Пройден | 1,02 | 0,006 | 1,26 |
3 | Пройден | 5,0 | Пройден | 1,01 | 0,008 | 0,45 | |
6 | Пройден | 4,9 | Пройден | 1,00 | 0,009 | 1,37 | |
9 | Пройден | 5,4 | Пройден | 1,01 | 0,013 | 0,54 | |
0 | Пройден | 5,0 | Пройден | 0,97 | 0,004 | 1,23 | |
1 | Пройден | 5,0 | Пройден | 1,02 | 0,013 | 1,06 | |
40°С/ 75% КН | 2 | Пройден | 5,3 | Пройден | 1, 04 | 0,025 | 0,79 |
3 | Пройден | 4,9 | Пройден | 1,01 | 0,032 | 0,37 | |
б | Пройден | 4,8 | Пройден | 0,99 | 0,062 | 1, 92 | |
9 | Пройден | 5,2 | Пройден | 0,99 | 0,097 | 0,76 |
А=После активации образуется белая пена. При 40°С продукт представляет собой прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор без видимых примесей.
В=Без видимых следов взаимодействия продукта с материалом банки, футеровки или клапана.
Пример 6.
Этот пример иллюстрирует клинические испытания для оценки эффективности пены на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.
Клинические испытания проводили во многих центрах. Для тестирования были выбраны методом случайной выборки и двойного слепого исследования всего 125 испытуемых мужского и женского пола от 12 лет и старше со слабым и умеренным аспе уиЦагй. Каждый испытуемый подвергался одному из трех методов лечения: 1% пена на основе клиндамицина, просто пена (т. е. плацебо) или 1% местно гель клиндамицина фосфата. Испытуемые были выбраны случайным образом в соотношении 2:1:2 (пена клиндамицин фосфата:плацебо:гель клиндамицина фосфата).
Испытуемые были распределены по лечебным группам после рандомизации. Испытуемые и сиделки/координаторы были осведомлены о форме лекарственного лечения (пена или гель). Отнесение к группе лечения пеной (активной или плацебо) было секретом для испытуемых, сиделок/координаторов и исследователей.
Исследователи/обработчики (т. е. лица, которых научили проводить оценку эффективности) не знали о форме исследуемой лекарственной терапии (пена или гель), и испытуемым было указано не обсуждать эту информацию с исследователями/обработчиками.
Продолжительность исследования составляла 12 недель с контрольными посещениями через 3 недели, 6 недель, 9 недель и 12 недель после начала исследования (неделя 0, день 1). Все лечебные процедуры проводили один раз в сутки (утром или вечером) в течение 12 недель. Примерно пятидесяти испытуемым, отобранным по случайной выборке, было предписано лечение пеной фосфатата клиндамицина, примерно двадцати пяти испытуемым по случайной выборке давали плацебо и примерно пятидесяти отобранным по случайной выборке испытуемым давали клиндамицин-фосфатный гель. Испытуемые получали достаточное количество лекарства для покрытия всего лица. Если у испытуемого были поражены угрями шея, верхние отделы груди и спины, он или она получали разрешение на лечение также всех этих участков. Однако шея, верхние отделы груди и спины не включали в оценку эффективности.
Эффективность изучаемой лекарственной терапии определяли путем подсчета дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) и с помощью Исследовательской Статической Глобальной Оценки (18СА) по пятибальной шкале от основного уровня через 3, 6, 9 и 12 недель. На 12-й неделе проводили
- 13 014372 дополнительную оценку по шестибальной шкале. Кроме того, проводили Исследовательскую Статическую Глобальную Оценку на исходном уровне и через 3, 6, 9 и 12 недель. Полученные данные по эффективности, приведенные ниже в табл. б, иллюстрируют тот результат, что пена по настоящему изобретению обладает высокой эффективностью.
Таблица 6. Результаты изучения эффективности
Пена по настоящему изобретению | Средство для сравнения | Плацебо | |
Число испытуемых | 49 | 46 | 24 |
Общее число дефектов (среднее) | -46,2 | -41,1 | -32,8 |
Воспалительные дефекты [среднее) | -60,0 | -54,4 | -38,4 |
Невоспалительные дефекты (среднее) | -38,5 | -25,0 | -23,5 |
Как показывают результаты изучения эффективности, пенная композиция на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению значительно эффективнее, чем композиция на основе геля клиндамицина, которая доступна в настоящее время.
Пример 7.
Этот пример иллюстрирует второе клиническое испытание с большим числом испытуемых для оценки эффективности пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.
Было проведено 12-недельное многоцентровое (18 мест) исследование двойным слепым методом с двойной имитацией и контролируемой маркировкой со случайной выборкой 1026 испытуемых мужского и женского пола от 12 лет и старше со слабым и умеренным аспе уи1дап8. Испытуемые относились ко второй или выше степени по Исследовательской Статической Глобальной Оценке (18СА) (см. табл. 7), характеризующейся наличием 17-40 лицевых воспалительных дефектов (папул и гнойников), включая носовые повреждения, и 20-150 лицевых невоспалительных дефектов (открытые и закрытые угри), исключая носовые повреждения.
Испытуемые были здоровы. От участия в исследовании были отстранены те, кто имел любые активные узловато-кистозные дефекты, или больные регионарным энтеритом или воспалением кишечника. Также исключались от участия в исследовании те, кто применял следующие виды лечения угревой сыпи: систематическую терапию антибиотиками или стероидами в течение предшествующих 4 недель; систематически ретиноиды в течение предшествующих 3 месяцев; или местное лечение угревой сыпи или местное применение антибиотиков в течение предшествующих 4 недель. Испытуемые также отстранялись в том случае, если их уровень эстрогена или андрогена изменялся в течение 12 недель или менее, или если они собирались использовать любое вещество следующих типов: бензоилпероксид, салициловая кислота, ретинол, α- или β-оксикислоты, нервно-мышечные блокаторы, дубящие вещества, а также процедуры загорания, процедуры для лица (например, химический или лазерный пилинг) или виды лечения, которые обостряют угревую сыпь.
Испытуемых регистрировали и распределяли для получения одного из четырех видов лечения в соотношении 3:3:1:1: (1) 1% пена клиндамицина фосфата; (2) 1% гель клиндамицина фосфата; (3) пенный наполнитель; или (4) гель-наполнитель. Лечение продолжалось 12 недель с контрольными посещениями через 3, 6, 9 и 12 недель после начала исследования. Все лечебные процедуры проводили один раз в сутки (утром или вечером) в течение 12 недель.
Эффективность каждого вида лечения оценивали путем подсчета дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) по Исследовательской Статической Глобальной Оценке (18СА) и субъективной глобальной оценке испытуемых с лицевым аспе уи1дап8 при каждом контрольном посещении. Безопасность оценивали по основным показателям состояния организма, на основании клинических лабораторных исследований и сообщенных неблагоприятных реакций. Кроме того, при всех контрольных посещениях оценивали степень выраженности признаков (например, шелушение, сухость, эритема, маслянистые выделения) и симптомов (например, жжение, зуд) аспе уи1дап8. Данные по шкале 18СА для лицевого аспе уи1дап8 приведены ниже в табл. 7. Результаты по эффективности приведены ниже в табл. 8 (18СА). табл. 9 (процент уменьшения при подсчете воспалительных дефектов), табл. 10 (процент уменьшения при подсчете невоспалительных дефектов) и табл. 11 (процент уменьшения при подсчете общего числа дефектов).
- 14 014372
Таблица 7. Исследовательская Статическая Глобальная Оценка (18СА) по лицевому аспе уиДагк
Шкала | Определение |
0 | Нормальная чистая кожа без признаков аспе чи2даг1з |
1 | Кожа почти чистая: присутствуют редкие невоспалительные дефекты с редкими невоспалительными папулами (папулы должны быть изолированными и могут быть гиперпигментированы, хотя и не розово-красными), которые по мнению исследователя не требуют дальнейшего лечения |
2 | Присутствуют невоспалительные дефекты с несколькими воспалительными дефектами (только папулы/гнойники без узловато-кистозных повреждений) |
3 | Преобладают невоспалительные дефекты при многих воспалительных дефектах: от нескольких до множества угрей и папул/гнойников и также может присутствовать или не присутствовать один маленький узловато-кистозный дефект |
4 | Воспалительные дефекты более очевидны: много угрей и папул/гнойников и могут присутствовать или отсутствовать несколько узловато-кистозных повреждений |
5 | Преобладают сильно воспалительные дефекты: переменное число угрей, много папул/гнойников и узловато-кистозных повреждений |
Таблица 8. Исследовательская Статическая Глобальная Оценка (18СА): испытуемые с успехом лечения на 12 неделе
Пена клиндамицина | СИшЗаде!™ | Пенный наполнитель | Гелевый наполнитель | |
Число испытуемых | 386 | 385 | 12 7 | 128 |
Успех | 120 (31%) | 105 (27%) | 23 (18%) | 26 (20%) |
Доверительный предел1 | -2,60%, 10,23% | |||
р-значение·* | 0,0025 | |||
Примечание: Успех определяется как доля числа пациентов, которые на 12-й неделе (или в конце лечения) попадают в группы 0 или 1 по Исследовательской Статической Глобальной Оценке (ТЗвА) Двухсторонний 95¾ доверительный интервал для различия в скорости достижения успеха в случае пены клиндамицина и СИпсЗаде1™ ^Значение Р получено с помощью теста СосПгап-МапРе1-Наепз2е1 (а=0,05), распределено по слоям и сравнением пены клиндамицина с пенным наполнителем. Тест Вгеа1оы-Пау на однородность по отношениям шансов на успех лечения для пены клиндамицина по сравнению с СИпйаде!™ : р=0г9445, для пены клиндамицина по сравнению с наполнителем пены р=0,6505 |
- 15 014372
Таблица 9. Процентное уменьшение числа воспалительных дефектов от основного уровня до 12-й недели
Пена клиндамицина | СИпдаде!™ | Пенный наполнитель | Гелевый наполнитель | |
Число испытуемых | 386 | 385 | 127 | 128 |
Процентное уменьшение от основного уровня | ||||
п | 385 | 384 | 127 | 128 |
Среднее (станд.) | 49,0 (37,1) | 45,0 (37,6) | 34,7 (37,5) | 36,6 (40,5) |
Среднее | 57, 9 | 50,0 | 40,5 | 45,9 |
Минимумг максимум | (-93,100) | (-135,100) | (-112,100) | (-111,96) |
Доверительный предел1 | -0,97, 9,7% | |||
р-значениег | 0,1096 0,0478 | 0,0001 <0,0001 | ||
“Двухсторонний 35¾ доверительный интервал для различия в среднем проценте уменьшения между пеной клиндамицина и СИпйаде!™. Для местной терапии: р=0,7291. 23начения Р получены с помощью параметрической модели ΑΝΟνΑ (верхние) и модели отнесения к категории (нижние) (а=0,05) с указанием способа лечения и места и сравнением пены клиндамицина с СИп<Заде1™ и пенным наполнителем соответственно. |
Таблица 10. Процентное уменьшение числа невоспалительных дефектов от основного уровня до 12-й недели
Пена клиндамицина | СИпс1аде1™ | Пенный наполнитель | Гелевый наполнитель | |
Число испытуемых | 386 | 385 | 127 | 128 |
Процентное уменьшение от основного уровня | ||||
η | 386 | 384 | 127 | 128 |
Среднее (станд.) | 38,3 (31,7) | 30,2 (38,8) | 27,1 (38,4) | 20,8 (45,8) |
Среднее | 41,3 | 33,3 | 31,0 | 26,3 |
Минимум, максимум | (-82,100) | (-133,100) | (-192,90) | (-200,100) |
Доверительный предел1 | 3,25%, 13,03% | |||
р-значение2 | 0,0013 0,0037 | 0,0018 0,0038 | ||
“Двухсторонний 95% доверительный интервал для различия в среднем проценте уменьшения между пеной клиндамицина и СИп<1аде1™. Взаимодействие лечения-по-месту: р=0,6922. “Значения Р получены с помощью параметрической модели ΑΝΟνΑ (верхние) и модели отнесения к категории (нижние) (а=0,05) с указанием метода и места лечения и сравнением пены клиндамицина с СИпйаде!™ и пенным наполнителем соответственно. |
- 16 014372
Таблица 11. Процентное уменьшение общего числа дефектов от основного уровня до 12-й недели
Пена клиндамицина | СИпбаде!™ | Пенный наполнитель | Гелевый наполнитель | |
Число испытуемых | 386 | 385 | 127 | 128 |
Процентное уменьшение от основного уровня | ||||
η | 385 | 384 | 127 | 128 |
Среднее (станд.) | 42,8 (27,5) | 35,7 (31,6) | 30,5 (29,6) | 27,6 (34,4) |
Среднее | 45,7 | 39,9 | 33,7 | 34,0 |
Минимум, максимум | (-43,100) | (-93,100) | (-87,85) | (-77,91) |
Доверительный предел1 | 3,03%, 11,20% | |||
р-значение2 | 0,0007 0,0014 | <0,001 <0,0001 | ||
Двухсторонний 95% доверительный интервал для различия в среднем проценте уменьшения между пеной клиндамицина и СИпс1аде1™. Взаимодействие лечения-по-месту: р=0,6782. 23начения Р получены с помощью параметрической модели ΆΝΟνΑ (верхние) и модели отнесения к категории (нижние) (сх-0,05) с указанием метода и места лечения и сравнением пены |
клиндамицина с СИпбаде!™ и пенным наполнителем соответственно
Из 1026 испытуемых, зарегистрированных в исследовании, 54% составляли женщины и 46% мужчины. Большинство испытуемых были кавказцы (64%) и средний возраст составлял 18,9 лет (интервал 12-55 лет). Распределение возрастов в исследовании составляло 50% (516/1026) в интервале 12-16 лет и 50% (510/1026) в интервале от 17 лет и старше. Подсчет дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) вели одинаково во всех группах лечения на основном уровне. Более того, большинство испытуемых (54%; 549/1026) относились на основном уровне к уровню 3 Исследовательской Статической Глобальной Оценки (18СА) и аналогичная картина наблюдалась в других группах. На исходном уровне между группами лечения не отмечались заметные различия в демографии или тяжести заболевания.
Как показывают результаты оценки эффективности (см. табл. 8-11), пенная композиция на основе клиндамицина фосфата настоящего изобретения статистически превосходит по клинической эффективности 1%-й гель клиндамицина фосфата, судя по среднему процентному уменьшению трех подсчетов дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных), и статистически превосходит пенный наполнитель, судя по среднему процентному уменьшению трех подсчетов дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) и успеху лечения на основании результатов Исследовательской Статической Глобальной Оценки (18СА) в конце лечения.
Пенная композиция на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению также очень хорошо переносится. Наиболее распространенным нежелательным кожным эффектом являлось жжение на месте применения: у 6% (24/386) испытуемых в группе пены клиндамицина; у 1% (3/385) испытуемых в группе С1шбаде1™; у 7% (9/127) испытуемых в группе пенного наполнителя и 2% (2/128) испытуемых в группе гелевого наполнителя. Однако эти проявления были слабыми или умеренными, перемежающимися по природе и хорошо переносились пациентами. Все другие реакции в местах применения пены клиндамицина, включая зуд и сухость, отмечались у <2% пациентов.
Пример 8.
Этот пример иллюстрирует изучение сравнительного усвоения препарата пены клиндамицина фосфата и препарата местного геля клиндамицина фосфата при использовании один раз в сутки.
Способы: фармакокинетический профиль поглощения препарата 1%-ной пены клиндамицина фосфата (пена клиндамицина) сравнивали с профилем для 1%-ного геля клиндамицина фосфата (гель клиндамицина). Это исследование проводили в одном центре со случайной выборкой испытуемых мужского
- 17 014372 и женского пола от 12 лет и старше со слабым и умеренным аспе уи1дап8. Для лечения пену клиндамицина или гель клиндамицина вводили один раз в сутки утром в течение 5 дней. Каждый раз испытуемым назначали 4 г медикамента на лицо, шею, верхние отделы груди и спины. Оценку поглощения проводили на пятый день лечения и определяли клиндамицин в плазме и моче, собранной за 12 ч после применения последней дозы. Образцы плазмы отбирали до введения лекарства (т.е. до начала медикаментозного лечения) в первый день лечения и на пятый день за 30 мин до введения лекарства и спустя 1, 2, 4, 8 и 12 ч после введения лекарства. Мочу собирали в течение 12 ч на пятый день для определения выделения клиндамицина. Переносимость лечения оценивали по отзывам о неблагоприятных последствиях.
Демография
Двадцать четыре испытуемых были зарегистрированы и отобраны для получения одного из двух лечений (22 испытуемых являлись белыми, 1 негр и 1 испанец). Средний возраст испытуемых был 19 лет (интервал: 13-46 лет), средний рост был 66,9 дюймов (интервал: 62-71 дюйм) и средний вес составлял 146,1 фунтов (интервал: 113-185 фунтов).
Фармакокинетические результаты
Концентрации клиндамицина удалось измерить у 11 из 12 испытуемых после введения пены клиндамицина и у всех 12 испытуемых после введения геля клиндамицина. Средние значения Стах и ЛИС(0-12) оказались более низкими для пены клиндамицина, чем для геля клиндамицина, средние значения Стах на 25% ниже и средние значения ЛИС(0-12) на 9%; средние значения Ттах были близки для обоих видов лечения (см. табл. 12 и фиг. 6). Доля дозы клиндамицина, выведенного с мочой, была пограничной после обоих видов лечения и составляла 0,24% после применения пены клиндамицина по сравнению с 0,30% после применения геля клиндамицина.
Таблица 12. Фармакокинетические параметры клиндамицина (концентрация клиндамицина в плазме)
Фармакокинетические параметры | Пена клиндамицина | Гель клиндамицина | ||
Среднее арифметич. | Стандартное отклонение | Среднее арифметич. | Стандартное отклонение | |
Стах (НГ/МП) | 1,562 | 0,813 | 2,075 | 1,239 |
Тпвх (час) | 6,16 | 2,08 | 6,66 | 2,46 |
АиС(0.1г) (нг-час/ыл) | 13,69 | 6,248 | 15,12 | 10,26 |
Безопасность
Во время исследования было сообщено о нескольких неблагоприятных последствиях, но только у четырех из 24 испытуемых проявились все четыре признака за время от начала до завершения исследования. Двое испытуемых, получавшие лечение пеной клиндамицина, сообщили об одном осложнении каждый (а именно сухость на месте применения и головная боль в рамках N08) и два пациента, подвергавшиеся лечению гелем клиндамицина, сообщили об одном осложнении каждый (а именно волдыри и головокружение). Большинство неприятных осложнений были умеренными и были признаны не связанными с лекарственной терапией; только сообщение о сухости на месте применения, по-видимому, связано с применением лекарства. Никаких сообщений о смерти, серьезных осложнениях, случаях диареи или другом значительном неблагоприятном признаке не поступало, и ни один из испытуемых не прерывал исследование до завершения анализов крови на пятый день (окончание исследования).
- 18 014372
Выводы
Степень абсорбции клиндамицина после введения пены клиндамицина была ниже, но сравнима с его абсорбцией после введения геля клиндамицина. Средние значения Стах и ЛИС(0-12) в плазме на пятый день оказались на 25 и 9% соответственно ниже после лечения пеной клиндамицина по сравнению с лечением гелем клиндамицина. Количество клиндамицина, выделенного с мочой в течение первых 12 ч после применения лекарства, было на 21% ниже в группе, получавшей лечение пеной клиндамицина. Повидимому, доза в 4 г пены клиндамицина, введенной местно в течение пяти последовательных дней, безопасна и хорошо переносится пациентами.
Пример 9.
Этот пример представляет сравнительное исследование проникновения через кожу различных препаратов клиндамицина фосфата ίη νίίΓΟ с использованием модельной системы кожи человека.
Резюме
Целью исследования было:
(1) оценить количественно абсорбцию клиндамицина через кожу ίη νίίτο; и (2) охарактеризовать распределение клиндамицина в различных участках кожи после нанесения: (1) препарата 1% пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению (пена);
(2) препарата 1% С1тбаСе1™ для местного применения (гель) и (3) препарата 1% раствора С1еост Тк (раствор) в препарате кожи человека с использованием метода конечной дозы и последовательных диффузионных ячеек.
Способы
Препараты (пена, гель и раствор) тестировали на кожное поглощение клиндамицина на участках кожи от трех разных доноров. Участки кожи обрабатывали в течение 24 ч, во время которых кожный рецепторный раствор собирали каждые 4 ч и хранили до последующего анализа. В конце периода обработки поверхность кожи промывали и кожу расщепляли на эпидермис и дерму. Смывки с поверхности кожи, эпидермиса, дермы и образцы рецепторной жидкости затем определяли клиндамицин методом ВЭЖХ в комбинации с масс-спектрометрией (БС/М8).
Результаты
В конце 24-часового периода обработки препарат раствора содержал наибольшее количество клиндамицина в рецепторной жидкости, затем следовал препарат пены и последним был препарат геля (см. табл. 13 ниже). Как показано в табл. 13, в количествах накопленного клиндамицина в рецепторной жидкости от препаратов пены и раствора после обработки в течение 24 ч не было большого различия (р>0,1). В этой временной точке препараты пены и раствора выделяли больше клиндамицина в рецепторной жидкости, чем препарат геля (р<0,1). Близкие количества клиндамицина были найдены в эпидермисе при использовании всех препаратов. Однако препарат геля привел к накоплению большего количества клиндамицина в дерме, чем препараты пены и раствора. Препараты как пены, так и раствора привели к близким количествам клиндамицина в дерме.
Таблица 13. Содержание клиндамицина в рецепторной жидкости и в коже после 24-часовой обработки (среднее ± станд.ошибка)
Препарат | Пена (п=ЗхЗ) | Гель (п=ЗхЗ) | Раствор (п=ЗхЗ) |
Ра определение | |||
В рецепторе | 0,1б%±0,02% | 0,05%±0,04% | 0,39%±0,16% |
В дерме | 3,08%±0,71% | 5,45%±1,33% | 3,33%±0,83% |
В эпидермисе | 5,35%±0,69% | 5,48%±1,25% | 5,78%±1,54% |
Временные профили для всех трех препаратов весьма близки по форме; максимальная скорость достигается уже в первой точке измерения во времени (т. е. между 0 и 4 ч после применения) и далее постепенно уменьшается. Максимальная скорость получена для препарате раствора, затем следует пена и наконец гель.
Вывод
Профиль скорости доставки клиндамицина из пенной композиции сходен с профилем скорости доставки из композиции в виде раствора, которая показала наибольшую скорость доставки клиндамицина в течение всего исследования ίη νίίτο проникновения через кожу. Количества клиндамицина в эпидермисе, дерме и рецепторной жидкости весьма близки между пенной композицией и не обнаружили заметной разницы между пенной композицией и композицией в виде раствора.
Пример 10.
Введение:
Препарат 1%-ной пены клиндамицина пригоден для местного лечения угревой сыпи. В отличие от продуктов, доступных на рынке в настоящее время, пенный препарат обеспечивает элегантный, быстрый и устойчивый к коррозии способ применения лекарства, оставляющего очень слабый след на коже. В настоящей работе исследованы и сопоставлены введение, временной профиль проникновения и распре
- 19 014372 деление клиндамицина в коже при применении препаратов пены, геля и раствора.
Модель ш ν 11го проникновения через кожу человека оказалась ценным средством изучения поглощения кожей и определения фармакокинетики лекарств местного применения. Этот метод имеет исторический прецедент точного прогнозирования кинетики поглощения кожей ш νί\Ό. Модель использует иссеченную кожу человека, помещенную в специально сконструированные диффузионные камеры или ячейки, которые позволяют поддерживать кожу при температуре и влажности, типичных для условий ш νί\Ό. Конечную дозу (например, 4-6 мг/см2) препарата применяют на внешней поверхности кожи и измеряют поглощение лекарства путем мониторинга скорости его появления в рецепторном растворе, омывающем внутреннюю поверхность кожи. Содержание в коже можно определить путем экстрагирования и анализа лекарства из различных слоев кожи. Таким образом, с помощью этой модели можно получить точные данные о полном поглощении, скорости поглощения и распределении лекарства в коже и на ее поверхности.
Отклонения
Одна ячейка (1О) не прошла теста на целостность кожи и вместо этого была использована в качестве необработанного эталона. Ни одна из других ячеек не была исключена из результатов.
Тестовые образцы
Аналитические стандарты были получены от 81дта Сйет1са1 апй ИшЕей 8ЕаЕек Р1агтасоре1а (И8Р).
Были протестированы следующие препараты:
1. Пена: 1%-ная пена клиндамицина фосфата по настоящему изобретению; партия производителя № 8ЕАХ-С.
2. Гель: 1% С1шйаСе1™ для местного применения (гель клиндамицина фосфата для местного применения эквивалентен 1% клиндамицина; Са1йегта ЬаЬогаЕопек, Ь.Р., Еой ^огЕй, ТХ); партия производителя № ΚΕΌΑ.
3. Раствор: 1% раствор С1еост Т (раствор клиндамицина фосфата для местного применения, И8Р; эквивалентен 1% (10 мг/мл) клиндамицина; Рйагтааа & ир)о1т Сотрапу, Ка1ата/оо, М1); партия производителя № 89ЕТК.
Способы и методики Методология
Поглощение кожей измеряли ш хлЕго методом конечной дозы в коже. Для изучения использовали кожу с живота человека без видимых признаков заболевания, взятую при косметической операции. Образцы кожи представляли собой кожные пластинки толщиной приблизительно 0,25 мм, запаянные в водонепроницаемый контейнер, и хранились при —8 0°С до дня эксперимента. Перед использованием образцы кожи нагревали, выдерживая контейнер при обычной температуре.
Кожу от одного донора разрезали на более мелкие кусочки, но достаточные для того, чтобы покрыть площадь 0,64 см2 в диффузионных ячейках, выстроенных в линию (Регтедеаг 1пс., ВеЕЫейет, РА). Емкость камеры для кожи заполняли рецепторным раствором 10-кратно разбавленного изотонического солевого раствора с фосфатным буфером (РВ8), рН 7,4 ± 0,2, а камеры с эпидермисом оставляли открытыми в атмосферу лаборатории. Затем ячейки помещали в нагреватель, в котором температуру камеры с кожей выдерживали при 37 ± 0,2°С.
Чтобы убедиться в целостности каждого кусочка кожи, определяли его проницаемость по меченой тритием воде перед применением тестируемых препаратов (Егапх еЕ а1., АЬкЕ. 1. ИкекЕ. Эегт., 94:525 (1990)). После короткого (0,5-1 ч) периода уравновешивания 100 мкл 3Н2О ((Могауек, СА, кр. АсЕ. ~5 мк С1/мл) наносили слоями поверх кожи с помощью пипетки, пока не будет покрыта вся открытая поверхность. Через 5 мин удаляли водный слой с 3Н2О. Через 30 мин собирали рецепторный раствор и анализировали на содержание радиоактивного изотопа с помощью жидкостного сцинциляционного счетчика. Образцы кожи, в которых проникновение 3Н2О было менее 1,75% использованной дозы, рассматривали как приемлемые.
Дозирование и отбор проб
Вначале переносили препарат пены (в виде пены) в 20 мл пробирку и нагревали до 37°С на водяной бане для тщательного ожижения пены. Затем на кусочки кожи наносили все препараты с помощью автоматической пипетки на 5 мкл. Каждый тестируемый препарат наносили на три кусочка кожи одного и того же донора при целевой дозе 5 мкл/0,64 см2. Дозу распределяли по всей поверхности кожи с помощью кончика пипетки. Кусочки кожи выдерживали 24 ч, в течение этого времени рецепторный раствор отбирали каждые 4 ч и оставляли для анализа. Запасную камеру с необработанной кожей использовали для тестирования любых мешающих веществ в ходе аналитического тестирования.
В конце 24-часового периода дозирования после отбора образца последнего рецепторного раствора поверхность кожи промывали 50 мкл ацетонитрила, дважды последовательно протирали предварительно отрезанной бумажной полоской и дважды протирали последовательно прозрачной липкой лентой. Бумажную полоску и ленту помещали в пробирку. Кожу помещали на 1,5 мин в нагретый до 50°С блок, затем эпидермис осторожно отделяли от кожи и помещали в одну пробирку, а оставшийся кусочек кожи (дермы) - в другую пробирку. В каждую из этих трех пробирок добавляли по 5 мл ацетонитрила для экс
- 20 014372 тракции лекарства из образцов.
Приготовление образцов
Клиндамицин экстрагировали из рецепторного раствора путем пропускания 3,0 мл образцов (к которым было добавлено 200 мкл внутреннего стандарта гидрохлорида линкомицина) через твердофазный экстрагент (картриджи С18 8РЕ) и элюирования клиндамицина с помощью 0,5 мл метанола. После встряхивания 100 мкл раствора помещали в сосуды для ВЭЖХ, содержащие 900 мкл очищенной воды МПП-О и тщательно перемешивали перед анализом. Из образцов, содержащих ацетонитрил, 100 мкл раствора смешивали со 100 мкл раствора внутреннего стандарта в тест-трубках. После добавления 800 мкл воды МПй-О трубки центрифугировали и надосадочную жидкость переносили в сосуды для анализа ВЭЖХ.
Аналитические методы
Количественное определение клиндамицина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЬС/М§/М8) на приборе М1сгоша88 ЬС/М8/М§. Подвижную фазу, состоящую из ацетонитрила, метанола, воды и муравьиной кислоты (33%:33%:33%:0,1%) прокачивали через колонку с КеуЧопе Адиакй С18 (1,0x30 мм, 3 мкм) при обычной температуре и скорости потока 0,05 мл/мин (продолжительность опыта 5 мин). Вводили сорок микролитров образца. За пиками элюирования следили при М/Ζ, равном 425>126 Да. Концентрации рассчитывали по площадям пиков с использованием гидрохлорида клиндамицина в качестве внешнего стандарта и поправкой на внутренний стандарт линкомицина гидрохлорид.
Подробности основного исследования
Цель этого исследования состояла в том, чтобы выяснить влияние различных препаратов на поглощение клиндамицина кожей. Были приготовлены образцы кожи от трех доноров, каждый образец был разрезан на 9-10 одинаковых кусков, которые были помещены в камеры. Образцы рецепторного раствора собирали с 4-часовыми интервалами до истечения 24 ч после применения. Использованный рецепторный раствор представлял собой РВ8 (т.е. 1 мМ раствор фосфатного буфера, рН 7,4 при 25°С; ВюСйешЖа). Экстракты из смывок с поверхности, эпидермиса и дермы анализировали для получения массового баланса примененного лекарства. Данные для различных препаратов были сравнены и оценены на статистические различия с помощью критерия Стьюдента для многократных сравнений.
Результаты
Таблица 14. Результаты тестов на целостность кожи
Донор ΙΏ | Пол | Результаты теста на целостность* | |
2003,001 | Женский | 0, 05%±0,02% | Пройден** |
2003,002 | Женский | 0,04%%+0,05% | Пройден |
2003,003 | Женский | 0, 03%%±0,02% | Пройден |
*Результаты приведены в виде % от использованной 3Н2О ± стандартное отклонение. **3а исключением 1 ячейки, которая не прошла тест.
Содержание лекарства и распределение
Результаты среднего поглощения клиндамицина кожей в протестированных препаратах суммированы графически на фиг. 7 в виде суммарного количества проникшего вещества (т.е. среднее полное поглощение) за 24 ч и на фиг. 8 в виде временного профиля за период 24 ч. Численные данные приведены ниже в табл. 15. Фиг. 9 приводит распределение клиндамицина в различных слоях кожи.
- 21 014372
Таблица 15. Распределение клиндамицина на поверхности кожи, в слоях кожи и рецепторной жидкости в течение 24 ч после введения дозы (среднее ± стандартная ошибка)
Пена (п=ЗхЗ) | Гель (п»ЗхЗ) | Раствор (п=ЗхЗ) | |
Распределение | |||
В рецепторной жидкости | 0,16%±0,02% | 0,05%±0,04% | 0,39%±0,16% |
в дерме | 3,08%±0,71% | 5,45%+1,33% | з,зз%+о,аз% |
В эпидермисе | 5,35%±0,69% | 5,48%±1,25% | 5,78%±1,54% |
Б смывках с поверхности | 2,77%±0,39% | 20,72%±1,59% | 6,56%±1,12% |
Всего обнаружено | 11,37 | 31,70% | 16,06% |
Как показано на фиг. 7, кумулятивное количество клиндамицина, проникшего через кожу за 24 ч, резко возрастало для всех препаратов уже в первый момент времени и постепенно достигало плато к 24
ч. Препарат раствора выделял наибольшее количество клиндамицина, затем шел препарат пены и наконец препарат геля. Как препарат раствора, так и препарат пены выделяли значительно больше клиндамицина в рецепторную жидкость, чем препарат геля (р<0,06 и р<0,05 соответственно) вплоть до момента 24 ч. В кумулятивном количестве клиндамицина в рецепторной жидкости за 24 ч от препаратов пены и раствора нет значимой разницы (р>0,1).
Это видно также из временного профиля. График на фиг. 8 показывает, что максимальная скорость выделения достигается в первый момент времени (0-4 ч после применения) для всех препаратов и затем постоянно снижается. Временные профили для трех препаратов были очень близки по форме. Наибольшая скорость получена в случае препарата раствора, за ней шел препарат пены и наконец препарат геля.
Близкие количества клиндамицина были найдены в эпидермисе для всех препаратов. Хотя препарат геля приводил к более высокому количеству клиндамицина в дерме, как препарат пены, так и препарат раствора давали близкие количества клиндамицина в дерме.
Количество, определенное в смывах, было очень низким благодаря высокому сродству клиндамицина к адгезивному веществу на ленте, которое было отфильтровано во время приготовления образца. Баланс массы в экспериментах также представлен в табл. 15.
Выводы
Полученные данные показали, что:
1. Пенный носитель облегчает достижение более высокого уровня проникновения клиндамицина через кожу, чем препарат геля, но более низкий уровень, чем препарат раствора;
2. Максимальная скорость проникновения быстро достигалась после применения всех препаратов в следующем порядке от самой высокой до самой низкой величины: раствор>пена>гель и
3. Распределение в коже в течение 24 ч показало равное количество клиндамицина в эпидермисе для всех препаратов и несколько более высокое количество в дерме для препарата геля по сравнению с препаратами пены и раствора.
Таким образом, данное исследование показывает, что по доставке клиндамицина через кожу и более высокой скорости проникновения пена клиндамицина фосфата по настоящему изобретению превосходит препарат геля клиндамицина. Далее, в отличие от препарата раствора клиндамицина препарат пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению не проходит мимо места применения, что обеспечивает возможность введения более точно регулируемого количества клиндамицина.
Пример 11.
Этот пример иллюстрирует не содержащую спирта и спиртовую композиции пены по настоящему изобретению, представляющие собой комбинацию клиндамицина фосфата и третиноина.
Не содержащая спирта пена клиндамицина/третиноина | |||
Пункт | Ингредиент | Мас. % (без пропеллента) | Мас.% (с пропеллентом) |
1 | Очищенная вода | 86,90 | 82,545 |
2 | Пропиленгликоль | 7,50 | 7,13 |
- 22 014372
3 | Динатриевая соль ЭДТА | 0,10 | 0,10 |
4 | Клиндамицина фосфат | 1,255 | 1,191 |
5 | Лаурет-4 | 2,00 | 1, 90 |
6 | РОЕ(15) Глицерин монолаурат | 2,00 | 1,90 |
7 | Бутилокситолуол | 0,02 | 0,02 |
8 | Ретиноевая кислота (третиноин) | 0,025 | 0,024 |
9 | Метилпарабен | 0,20 | 0,19 |
10 | Аэрозольная основа (пункты 1-9) | 100,00 | 95,00 |
11 | Углеводородный пропеллент | ΗΙΙ. | 5,00 |
Всего | 100,00 | 100,00 |
Вещества 1-4 последовательно добавляют в смеситель А. Вещества 5-9 последовательно добавляют в смеситель В. Каждую смесь нагревают до приблизительно 60°С. При перемешивании фазу В добавляют к фазе А. перемешивают до однородного состояния и охлаждают до 30°С. Затем добавляют в аэрозольную банку аэрозольную основу (пункт 10) и устанавливают на аэрозольную банку клапан. Пропеллент (пункт 11) добавляют в аэрозольную упаковку (т.е. аэрозольную банку с клапаном. содержащую аэрозольную основу). Аэрозольную упаковку помещают в водяную баню с температурой 55°С на 1-2 мин. затем хорошо встряхивают и охлаждают до комнатной температуры. Аэрозольную упаковку встряхивают непосредственно перед распылением.
Спиртовая пена клиндамицина/третиноина | |||
Пункт | Ингредиент | Мас. % (без пропеллента) | Мас.% (с пропеллентом) |
1 | Очищенная вода | 81,90 | 77,795 |
2 | Этанол | 5,00 | 4,75 |
3 | Пропиленгликоль | 7,50 | 7,13 |
4 | Динатриевая соль ЭДТА | 0,10 | 0,10 |
5 | Клиндамицина фосфат | 1,255 | 1,191 |
б | Лаурет-4 | 2,00 | 1,90 |
7 | РОЕ(15) монолаурат | глицерин | 2,00 | 1,90 |
8 | Бутилокситолуол | 0,02 | 0,02 | |
9 | Ретиноевая (третиноин) | кислота | 0,025 | 0, 024 |
10 | Метилпарабен | 0,20 | 0,19 | |
11 | Аэрозольное основание (пункты 1-10) | 100,00 | 95,00 | |
12 | Углеводородный пропеллент | 5,00 | ||
Всего | 100,00 | 100,00 |
Вещества 1-5 последовательно добавляют в смеситель А. Вещества 6-10 последовательно добавляют в смеситель В. При перемешивании фазу В добавляют к фазе А и перемешивают до однородного состояния. Добавляют аэрозольную основу (пункт 11) в аэрозольную банку и устанавливают клапан на аэрозольную банку. Пропеллент (пункт 12) добавляют в аэрозольную упаковку (т.е. аэрозольную банку с клапаном. содержащую аэрозольное основание). Аэрозольную упаковку помещают в водяную баню с температурой 55°С на 1-2 мин. затем хорошо встряхивают и охлаждают до комнатной температуры. Аэ
- 23 014372 розольную упаковку встряхивают непосредственно перед распылением.
Пример 12.
Этот пример иллюстрирует не содержащую спирта и спиртовую композиции пены по настоящему изобретению, представляющие собой комбинацию клиндамицина фосфата и бензоилпероксида
Не содержащая спирта пена клиндамицина/бензоилпероксида | |||
Пункт | Ингредиент | Мас. % (без пропеллента) | Мас.% (с пропеллентом) |
1 | Очищенная вода | 86,39 | 82,07 |
2 | Динатриевая соль ЭДТА | 0,50 | 0,47 |
3 | Клиндамицина фосфат | 1,25 | 1,19 |
4 | Лаурет-4 | 4,00 | 3,80 |
5 | Метилпарабен | 0,20 | 0,19 |
6 | Бензоилпероксид (75%) | 6,66 | 6,33 |
7 | Ксантановая смола | 1,00 | 0,95 |
8 | Аэрозольная основа (пункты 1-7) | 100,00 | 95,00 |
9 | Углеводородный пропеллент | N11, | 5,00 |
Всего | 100,00 | 100,00 |
Спиртовая пена клиндамицина/бензоилпероксида | |||
Пункт | Ингредиент | Мас. % (без пропеллента) | Мас.% (с пропеллентом) |
1 | Очищенная вода | 76,38 | 72,56 |
2 | Этанол | 10,00 | 9,50 |
3 | Динатриевая соль ЭДТА | 0,50 | 0,48 |
4 | Клиндамицина фосфат | 1, 25 | 1,19 |
5 | Лаурет-4 | 4,00 | 3,80 |
6 | Метилпарабен | 0,20 | 0,19 |
7 | Бензоилпероксид (75%) | 6,67 | 6,33 |
8 | Ксантановая смола | 1,00 | 0,95 |
9 | Аэрозольная основа (пункты 1-8) | 100,00 | 95,00 |
10 | Углеводородный пропеллент | Ы1Е | 5,00 |
Всего | 100,00 | 100,00 |
Не содержащая спирта пена клиндамицина/бензоилпероксида | |||
Пункт | Ингредиент | Мас» % (без пропеллента) | Мас»% (с пропеллентом) |
1 | Очищенная вода | 79,72 | 75,73 |
2 | Динатриевая соль ЭДТА | 0,50 | 0,48 |
3 | Клиндамицина фосфат | 1,25 | 1,19 |
4 | Лаурет-4 | 4,00 | 3,80 |
5 | Метилпарабен | 0,20 | 0,19 |
6 | Бензоилпероксид (75%) | 13,33 | 12,66 |
7 | Ксантановая смола | 1,00 | 0,95 |
8 | Аэрозольная основа (пункты 1-7) | 100, 00 | 95, 00 |
- 24 014372
9 | Углеводородный пропеллент | Ы1Ь | 5,00 |
Всего | 100,00 | 100,00 |
Спиртовая пена клиндамицина/бенвоилперокоида | |||
Пункт | Ингредиент | Мас. % (без пропеллента) | Мас.% (с пропеллентом) |
1 | Очищенная вода | 69,72 | 66,23 |
2 | Этанол | 10, 00 | 9,50 |
3 | Динатриевая соль ЭДТА | 0,50 | 0,48 |
4 | Клиндамицина фосфат | 1,25 | 1,19 |
5 | Лаурет-4 | 4,00 | 3,80 |
б | Метилпарабен | 0,20 | 0,19 |
7 | Бензоилпероксид (75%) | 13,33 | 12,66 |
8 | Ксантеновая смола | 1,00 | 0,95 |
9 | Аэрозольная основа (пункты 1-8) | 100,00 | 95,00 |
10 | Углеводородный пропеллент | ΝΙΙι | 5,00 |
Всего | 100,00 | 100,00 |
Пример 13.
Этот пример иллюстрирует крупномасштабное получение композиций пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.
Для смешения и производства использовали два смесителя. Один бак из нержавеющей стали использовали для приготовления раствора этанольной фазы, содержащего эксципиенты (цетиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60 и пропиленгликоль). Второй бак из нержавеющей стали использовали для приготовления водного раствора активного агента и гидроксида калия. Сначала наливали в соответствующие баки воду и этанол, взвешивали и добавляли другие компоненты. Растворы перемешивали до полного растворения каждого компонента перед добавлением следующего. Затем обе фазы переносили в сосуды для заполнения. Водную фазу перед подачей в сосуд для заполнения фильтровали через 0,2микронный фильтр. Каждый сосуд для заполнения соединяли с цилиндром или линией заполнения через 10-микронный фильтр перед подачей растворов регулировали с помощью диафрагменного насоса. Аликвоту раствора каждой фазы независимо вносили в каждую банку и затем банку запрессовывали в вакууме и запаивали. Для завершения композиции вводили через клапан отмеренное количество пропеллента. Перед тем, как смонтировать исполнительное устройство клапана, каждую банку проверяли на отсутствие протечки, наносили этикетки и повторно упаковывали.
Как отмечено выше, для приготовления композиций пены клиндамицина фосфата отдельно готовили этанольный и водный растворы. Этанол используют для быстрого и полного растворения цетилового и стеарилового спирта, которые плохо растворяются в воде. Полисорбат 60 и пропиленгликоль являются жидкостями, которые смешиваются с этанолом и водой. Активное соединение представляет собой сухое твердое вещество и легко растворяется в воде. Раствор гидроксида калия добавляют для поддержания рН.
Пример 14.
Пример описывает шкалу рейтинга качества пены и набор экспериментов, которые можно провести для получения качественной и количественной характеристики пены.
В этом частном примере пены ранжированы по наблюдаемым физическим характеристикам, таким как визуальные параметры образцов пены:
1. Жидкая - определяется как жидкость с низкой вязкостью, которая легко стекает с поверхности, на которую ее наносят. Кроме того, жидкая может содержать мельчайшие пузырьки, напоминающие газированный напиток. Обычно жидкая обладает свойством текучести, как у проб воды или молока, нанесенных на похожий субстрат.
2. Текучая пена определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая легко стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще текучая пена содержит относительно крупные пузырьки, обычно меньше 10 мм диаметром. Обычно текучая пена обладает такими параметрами текучести, как у пены взбитого молока.
- 25 014372
3. Мягкая пена определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая с трудом стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще мягкая пена содержит относительно крупные пузырьки, обычно меньше 5 мм диаметром. Обычно мягкая пена обладает такими параметрами текучести, как у пены взбитых яичных белков.
4. Кремовидная пена определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая с трудом стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще кремовидная пена содержит относительно малые пузырьки, обычно меньше 1 мм диаметром. Обычно кремовидная пена обладает такими параметрами текучести, как у взбитого крема/крема для бритья.
5. Хрупкая пена определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая с трудом стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще хрупкая пена содержит относительно малые пузырьки, обычно меньше 1 мм диаметром. Обычно хрупкая пена обладает такими параметрами текучести, как у рыхлого мороженого, и такой эластичностью, как у ломкого вещества (т.е. такого, которое можно легко разделять), с параметрами существенно твердого тела.
Общий физический вид пены описывают с помощью рейтинговой шкалы пены в интервале температур.
Размер пузырьков и средний размер пузырьков измеряют визуально с помощью шкалы соответствующих эталонов в интервале температур. Методики включают: (1) визуальную, например определение размера пузырька в метрической шкале; и (ίί) микроскопическую, например определение размера пузырька с помощью калиброванной окулярной сетки.
Вязкость пены измеряют с помощью подходящего вискозиметра. Методики включают: (1) ВоокПе1б 8упс11го-1ес1пс вращающийся шпиндельный вискозиметр с датчиком на сверхнизкую вязкость, в который сжиженную пену вводят в устройство с регулируемой температурой, и вязкость измеряют в интервале температур; и (ίί) ВоокйеИ Сопе & Р1а1е У15соше1ег. в который пробы пены вводят между конусом и плашкой и реологию пены определяют в широком интервале скоростей и температур.
Плотность пены измеряют с помощью подходящего прибора для измерения плотности. Методики включают: (ί) пикнометр, в котором пену при фиксированной температуре осторожно вводят в сосуд с известным объемом и массой; и (ίί) электронный измеритель плотности, в котором медленный поток пены при заданных температурах вводят в проточную ячейку, и плотность определяют методом колеблющегося тела.
Скорость распространения пены - это скорость, с которой пена расползается. Подходящие методики измерения скорости расширения включают: (ί) визуальную, когда пену вводят в измерительный цилиндр и занятый ею объем фиксируется во времени в интервале температур, (ίί) визуальную фотографию с разрешением по времени, когда определяют площадь поперечного сечения/объем в относительно короткой временной шкале, и (ш) визуальную/скорость роста, когда определенное количество пены вводят в капиллярную трубку с постоянным диаметром и записывают время, за которое пена проходит через калиброванные метки.
Прозрачность продукта определяют путем его визуального обследования. Этот метод включает приготовление препаратов в прозрачных покрытых пластиком стеклянных аэрозольных сосудах и хранение продуктов в инкубаторе, обеспечивающем регулирование температуры хранения в интервале 0-30°С. Температуру понижают (от минимальной температуры хранения, при которой продукт остается прозрачным) со скоростью приблизительно -1°С/сутки и записывают наблюдения. По достижении самой низкой температуры температуру повышают со скоростью +1°С/сутки и записывают наблюдения.
Минимальная температура использования - это самая низкая зарегистрированная температура (т.е. повышающаяся температура), при которой осадок вещества снова растворяется.
Скорость потока - это измерение параметров течения. Эта методика включает распределение пены в интервале температур на поверхность с регулируемой температурой в виде наклонной плоскости (или возможно разбрызгивание на вертикальную поверхность), и затем записывают длину траектории жидкости по поверхности, на которую пену наносят, и требуемые для этого затраты времени.
Приведенное выше обсуждение изобретения было представлено для иллюстрации и описания. Оно не направлено на ограничение изобретения в приведенной форме или формах. Хотя описание изобретения включает описание одного или более воплощений и определенных вариаций и модификаций, другие изменения и модификации также входят в объем изобретения, например, в соответствии с квалификацией и знаниями специалистов, после ознакомления с настоящим изобретением. В намерения входит получение прав, которые включали бы альтернативные воплощения до разрешенной степени, включая альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, параметры или стадии по отношению к заявленным, независимо от того, раскрыты ли здесь эти альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, параметры или стадии, и при отсутствии намерений публично раскрывать патентоспособные объекты.
Claims (14)
1. Пенная композиция для местной доставки в герметичном контейнере, содержащая
- 26 014372 бензоилпероксид и клиндамицин или его соль или сложный эфир;
быстроразрушающееся пенообразующее средство, содержащее:
а) воду в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 95 мас.%;
б) поверхностно-активное вещество;
в) соединение, регулирующее уровень рН; и
г) ксантановую смолу; и аэрозольный пропеллент, выбранный из группы, состоящей из углеводорода, хлорфторуглерода, диметилового эфира, фторуглеводородов и их смеси, причем указанная композиция после высвобождения из указанного контейнера представляет собой быстроразрушающуюся пену, и соединение, регулирующее уровень рН, присутствует в количестве, достаточном для поддержания рН композиции от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,5.
2. Пенная композиция для местной доставки в герметичном контейнере, содержащая бензоилпероксид и клиндамицин или его соль или сложный эфир;
быстроразрушающееся пенообразующее средство, содержащее:
а) воду в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 95 мас.%;
б) поверхностно-активное вещество и
в) соединение, регулирующее уровень рН; и аэрозольный пропеллент, выбранный из группы, состоящей из углеводорода, хлорфторуглерода, диметилового эфира, фторуглеводородов и их смеси, причем указанная композиция после высвобождения из указанного контейнера представляет собой быстроразрушающуюся пену, и соединение, регулирующее уровень рН, присутствует в количестве, достаточном для поддержания рН композиции от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,5.
3. Пенная композиция для местной доставки по п.2, которая дополнительно содержит ксантановую смолу.
4. Пенная композиция для местной доставки по любому из пп.1-3, в которой клиндамицин представлен клиндамицина фосфатом.
5. Пенная композиция для местной доставки по любому из пп.1-4, в которой указанное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из блок-сополимера, этоксилатов жирных кислот, этоксилатов жирных спиртов, полисорбатов и этоксилатов эфиров глицерина.
6. Пенная композиция для местной доставки по п.5, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой блок-сополимер.
7. Пенная композиция для местной доставки по п.6, в которой блок-сополимер представляет собой полоксамер.
8. Пенная композиция для местной доставки по п.5, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой этоксилат жирного спирта.
9. Пенная композиция для местной доставки по любому из пп.1-8, в которой поверхностноактивное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.%.
10. Пенная композиция для местной доставки по п.9, в которой поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мас.%.
11. Пенная композиция для местной доставки по любому из пп.1-10, в которой соединение, регулирующее уровень рН, представляет собой основание или буфер.
12. Пенная композиция для местной доставки по п.11, в которой соединение, регулирующее уровень рН, представляет собой буфер, выбранный из группы, состоящей из следующих: цитрат/лимонная кислота, ацетат/уксусная кислота, фосфат/фосфорная кислота, формиат/муравьиная кислота, пропионат/пропионовая кислота, лактат/молочная кислота, карбонат/угольная кислота, аммоний/аммиак.
13. Пенная композиция для местной доставки по п.12, в которой буфер представляет собой буфер цитрат/лимонная кислота.
14. Применение пенной композиции для местной доставки по любому из пп.1-13 в приготовлении лекарственного средства для лечения кожного заболевания.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44228003P | 2003-01-24 | 2003-01-24 | |
US45483203P | 2003-03-13 | 2003-03-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200701259A1 EA200701259A1 (ru) | 2008-02-28 |
EA014372B1 true EA014372B1 (ru) | 2010-10-29 |
Family
ID=32776128
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501169A EA009031B1 (ru) | 2003-01-24 | 2004-01-23 | Пена на основе фосфата клиндамицина |
EA200701259A EA014372B1 (ru) | 2003-01-24 | 2004-01-23 | Пена на основе фосфата клиндамицина |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501169A EA009031B1 (ru) | 2003-01-24 | 2004-01-23 | Пена на основе фосфата клиндамицина |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7141237B2 (ru) |
EP (2) | EP2289512B8 (ru) |
JP (2) | JP4828404B2 (ru) |
AR (2) | AR042906A1 (ru) |
AU (2) | AU2004206769B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0406905B8 (ru) |
CA (1) | CA2513773C (ru) |
EA (2) | EA009031B1 (ru) |
ES (2) | ES2450133T3 (ru) |
IL (2) | IL169761A (ru) |
MX (1) | MXPA05007722A (ru) |
NO (1) | NO339620B1 (ru) |
NZ (1) | NZ541526A (ru) |
RS (1) | RS20050557A (ru) |
TW (2) | TWI388322B (ru) |
WO (1) | WO2004064833A1 (ru) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
US20050239675A1 (en) * | 2002-04-01 | 2005-10-27 | Munzer Makansi | Carrier foam to enhance liquid functional performance |
US20050008576A1 (en) * | 2002-04-01 | 2005-01-13 | Munzer Makansi | Carrier foam to enhance liquid functional performance |
US20040171561A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-09-02 | Popp Karl F. | Topical formulations for treatment of rosacea |
US20040167223A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-08-26 | Popp Karl F. | Topical antibacterial formulations |
US20040043946A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-04 | Popp Karl F. | Topical formulations for treatment of skin disorders |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US9265725B2 (en) * | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
US7700076B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
ES2532906T5 (es) | 2002-10-25 | 2022-03-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Espuma cosmética y farmacéutica |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US7141237B2 (en) | 2003-01-24 | 2006-11-28 | Connetics Australia Pty Ltd. | Pharmaceutical foam |
US7575739B2 (en) * | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
US7186416B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-03-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
WO2005030917A1 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Ethena Healthcare Inc. | High alcohol content gel-like and foaming compositions |
US20050123484A1 (en) * | 2003-10-02 | 2005-06-09 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Non-flammable topical anesthetic liquid aerosols |
US20060188449A1 (en) * | 2003-10-03 | 2006-08-24 | Jane Hirsh | Topical aerosol foams |
US8571648B2 (en) * | 2004-05-07 | 2013-10-29 | Aesthera | Apparatus and method to apply substances to tissue |
FR2877842B1 (fr) * | 2004-11-13 | 2008-12-12 | Unilever Nv Naamlooze Vennoots | Produit aerosol anti-transpirant |
DE102004062775A1 (de) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Stockhausen Gmbh | Alkoholischer Pumpschaum |
EP3292757A1 (en) | 2005-03-07 | 2018-03-14 | Deb IP Limited | High alcohol content foaming compositions with silicone-based surfactants |
WO2007039825A2 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
EP2526930B1 (en) * | 2005-06-01 | 2013-12-25 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Vitamin formulation |
EP1919449A2 (en) * | 2005-06-07 | 2008-05-14 | Foamix Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
CA2626208A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Topical pharmaceutical foam composition |
US20070224143A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Kamedis Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
WO2008007224A2 (en) * | 2006-03-31 | 2008-01-17 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Foamable suspension gel |
WO2008075207A2 (en) * | 2006-04-04 | 2008-06-26 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
US8580860B2 (en) * | 2007-02-23 | 2013-11-12 | Gojo Industries, Inc. | Foamable alcoholic composition |
US20080287373A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Popp Karl F | Topical skin treating kits |
US20090012434A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Anderson Robert S | Apparatus, method, and system to treat a volume of skin |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US20090069795A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-12 | Anderson Robert S | Apparatus and method for selective treatment of tissue |
WO2009069006A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
EP2242476A2 (en) | 2008-01-14 | 2010-10-27 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
DE102008006416A1 (de) | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Mayer, Thomas, Dr. med. | Clindamycin zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der bakteriellen Vaginosis |
AU2009255679B2 (en) | 2008-06-05 | 2015-04-09 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Topical pharmaceutical formulations containing a low concentration of benzoyl peroxide in suspension in water and a water-miscible organic solvent |
WO2010019953A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Arcion Therapeutics, Inc. | High concentration local anesthetic formulations for treating non-neuropathic pain |
CA2646932A1 (fr) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Lancelot Biotech Inc. | Methode pour l'application topique d'une formulation medicamenteuse |
EP2395994A4 (en) * | 2009-02-12 | 2013-05-22 | Prec Dermatology Inc | FOAMING COMPOSITIONS OF BENZOYL PEROXIDE FOR TOPICAL ADMINISTRATION |
JP6130992B2 (ja) * | 2009-02-25 | 2017-05-17 | スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド | 局所用フォーム組成物 |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CN102665734A (zh) * | 2009-09-25 | 2012-09-12 | 法马索尔有限公司 | 皮肤用表面涂层 |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
US8871184B2 (en) | 2009-10-02 | 2014-10-28 | Foamix Ltd. | Topical tetracycline compositions |
WO2011119585A2 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Precision Dermatology, Inc. | Aerosol foams comprising clindamycin phosphate |
US8968755B2 (en) | 2010-10-23 | 2015-03-03 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
US8685381B2 (en) | 2010-10-23 | 2014-04-01 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
FR2969493B1 (fr) * | 2010-12-23 | 2013-07-05 | Galderma Res & Dev | Mousses dermatologiques obtenues a partir d'un gel ou d'une suspension contenant du bpo |
EP2726052A1 (en) * | 2011-06-30 | 2014-05-07 | Allergan, Inc. | Retinoid topical compositions and methods for treating skin conditions |
US20140170080A1 (en) * | 2011-08-11 | 2014-06-19 | Stiefel Research Australia Pty Ltd. | Antioxidant topical compositions |
US8486463B1 (en) | 2012-05-09 | 2013-07-16 | L'oreal | Cosmetic composition comprising aloe vera and caprylyl salicylic acid and method of making |
WO2014011893A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Mercy Medical Research Institute | Colorectal delivery device |
WO2014130846A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Seungpyo Hong | Transdermal drug delivery using amphiphilic dendron-coil micelles |
WO2015144906A1 (fr) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincée contenant de l'adapalene et du peroxyde de benzoyle |
US9895311B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-02-20 | Pharmiva Ab | Foam-forming compositions and methods for delivering an active to a body cavity |
US9265727B1 (en) * | 2015-01-14 | 2016-02-23 | Delcor Asset Corporation | Spray foam corticosteroid product |
CN108024954A (zh) | 2015-07-13 | 2018-05-11 | 瑞迪博士实验室有限公司 | 局部用类视黄醇组合物 |
FR3041541B1 (fr) | 2015-09-29 | 2018-11-30 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee comprenant de l'ivermectine |
CA2978573A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-08 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
WO2018129555A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods and compositions for treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
JP7364556B2 (ja) | 2017-05-23 | 2023-10-18 | ファーミバ アーベー | 体腔に活性物質を送達するための泡形成性組成物 |
EP3641725A1 (en) | 2017-06-23 | 2020-04-29 | The Procter and Gamble Company | Composition and method for improving the appearance of skin |
WO2019226571A1 (en) * | 2018-05-19 | 2019-11-28 | Gary Binyamin | Foam formulations and delivery methods to the body |
CN112437657A (zh) | 2018-07-03 | 2021-03-02 | 宝洁公司 | 处理皮肤状况的方法 |
MX2022001020A (es) | 2019-07-29 | 2022-04-06 | Univ Illinois | Composicion y metodo para promover la cicatrizacion de heridas. |
EP4157206A1 (en) | 2020-06-01 | 2023-04-05 | The Procter & Gamble Company | Method of improving penetration of a vitamin b3 compound into skin |
US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2677369A1 (fr) * | 1991-06-05 | 1992-12-11 | Promotion Rech Innovation Tec | Mousse aerosol. |
RU2093152C1 (ru) * | 1991-05-29 | 1997-10-20 | Сандос АГ | Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты) |
RU2134101C1 (ru) * | 1993-07-01 | 1999-08-10 | Яманаухи Эуропе Б.В. | Стабильные местнодействующие ретиноидные композиции |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3487068A (en) | 1966-12-16 | 1969-12-30 | Upjohn Co | Lincomycin-2-phosphates,7-substituted compounds and salts thereof |
US3475407A (en) | 1967-12-22 | 1969-10-28 | Upjohn Co | Process for preparing 7(r)- and 7(s)-halolincomycins |
US3509127A (en) | 1968-04-30 | 1970-04-28 | Upjohn Co | Isologs of lincomycins and process for preparing the same |
US3544551A (en) | 1968-04-30 | 1970-12-01 | Upjohn Co | 7-mercapto-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
US3513155A (en) | 1968-05-07 | 1970-05-19 | Upjohn Co | Sulfoxides of 7-halo-7-deoxylincomycins and process |
US3580904A (en) | 1969-04-03 | 1971-05-25 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxy-lincomycin derivatives |
US3714141A (en) | 1970-05-26 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Process for making 7-halolincomycins |
US3655885A (en) | 1970-06-10 | 1972-04-11 | Upjohn Co | Antibacterial compositions and methods of treating bacterial infections |
US3969516A (en) | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
JPS5271052A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-14 | Tooyoo Daiyamondo Kougiyou Kk | Chain block |
IL52045A (en) * | 1976-08-25 | 1979-12-30 | Mundipharma Ag | Sprayable germicidal foam compositions |
WO1985001876A1 (en) | 1983-10-24 | 1985-05-09 | Lockley Services Pty. Ltd. | Foamable biocide composition |
US4568741A (en) | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
EP0190158A1 (en) | 1984-06-21 | 1986-08-13 | Soltec Research Pty. Ltd. | Aerosol product |
CN1004002B (zh) | 1984-11-29 | 1989-04-26 | 厄普约翰公司 | 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 |
US4806262A (en) | 1985-08-14 | 1989-02-21 | The Procter & Gamble Company | Nonlathering cleansing mousse with skin conditioning benefits |
US5446028A (en) * | 1985-12-12 | 1995-08-29 | Dermik Laboratories, Inc. | Anti-acne method and composition |
US4882182A (en) | 1987-01-08 | 1989-11-21 | Soltec Research Pty. Ltd. | Aerosol product |
US4920101A (en) | 1987-09-30 | 1990-04-24 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising 1-oxo- or thiohydrocarbyl substituted azacycloaklkanes |
AU619256B2 (en) | 1988-03-03 | 1992-01-23 | Connetics Australia Pty Ltd | Acne treatment |
WO1990011068A1 (fr) | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation aerosol a usage externe |
CA2042583C (en) | 1989-07-28 | 1995-06-20 | Akira Nakagawa | Foamable aerosol preparation |
US5935554A (en) | 1990-09-03 | 1999-08-10 | Soltec Research Pty. Ltd. | Concentrated aerosol space spray that is not an emulsion |
EP0591195A1 (en) | 1990-09-03 | 1994-04-13 | Soltec Research Pty. Ltd. | A concentrated aerosol space spray |
JPH05271052A (ja) * | 1992-03-26 | 1993-10-19 | Dotsuto:Kk | 尋常性ザ瘡治療用ローション |
US5635469A (en) * | 1993-06-10 | 1997-06-03 | The Procter & Gamble Company | Foaming cleansing products |
US5466446A (en) * | 1994-02-16 | 1995-11-14 | Stiefel Laboratories, Inc. | Topical compositions containing bensoyl peroxide and clindamycin and method of use thereof |
FR2722098B1 (fr) | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine |
US5679324A (en) * | 1994-07-08 | 1997-10-21 | The Procter & Gamble Co. | Aerosol foamable fragrance composition |
US5776430A (en) | 1994-11-01 | 1998-07-07 | Calgon Vestal, Inc. | Topical antimicrobial cleanser containing chlorhexidine gluconate and alcohol |
GB9504265D0 (en) * | 1995-03-03 | 1995-04-19 | Medeva Plc | Corticosteroid-containing pharmaceutical composition |
US5783202A (en) * | 1995-03-14 | 1998-07-21 | Soltec Research Pty. Ltd. | Pediculicidal mousse composition for killing head lice |
FR2740685B1 (fr) | 1995-11-08 | 1998-01-23 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique topique moussante pour le traitement des dermatoses, induites par pityrosporum ovale |
US5788155A (en) | 1996-06-28 | 1998-08-04 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Air freshener dispenser device with dual cartridge capacity |
AUPO379596A0 (en) | 1996-11-22 | 1996-12-19 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
US5843881A (en) * | 1997-02-13 | 1998-12-01 | The Procter & Gamble Company | Spray compositions |
AUPO688997A0 (en) | 1997-05-20 | 1997-06-12 | Soltec Research Pty Ltd | Sunscreen composition |
AUPO983897A0 (en) | 1997-10-17 | 1997-11-06 | Soltec Research Pty Ltd | Topical antifungal composition |
EP1054681B1 (de) * | 1998-02-02 | 2003-05-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von wirkstoffkombinationen aus antibiotika und terpenhaltigen pflanzenextrakten in der tiermedizin |
US6231875B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
AUPP310798A0 (en) | 1998-04-22 | 1998-05-14 | Soltec Research Pty Ltd | Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative |
CA2330318A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Larex, Inc. | Derivatives of arabinogalactan and compositions including the same |
US6013637A (en) * | 1998-06-12 | 2000-01-11 | Dermik Laboratories Inc. | Anti-acne method and composition |
US6284234B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
AUPP583198A0 (en) * | 1998-09-11 | 1998-10-01 | Soltec Research Pty Ltd | Mousse composition |
US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
DE19855097A1 (de) * | 1998-11-28 | 2000-05-31 | Wella Ag | Pigmenthaltiges, verschäumbares Gel |
US7115277B2 (en) * | 1999-03-04 | 2006-10-03 | Allergan, Inc. | Method for enabling delivery of an active agent |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US20030003170A1 (en) * | 2000-06-02 | 2003-01-02 | Theresa Callaghan | Method for the topical treatment and prevention of inflammatory disorders and related conditions using extracts of feverfew (Tanacetum parthenium) |
US6358541B1 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-19 | David S. Goodman | Topical preparation for the treatment of hair loss |
US6387383B1 (en) | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
US6428772B1 (en) * | 2001-06-25 | 2002-08-06 | Blistex Inc. | Acne treatment composition with cooling effect |
WO2003009559A1 (fr) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Fujitsu Limited | Unite peripherique |
HU0104790D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-28 | Human Rt | Pharmaceutical combinations for topical application |
FR2832311B1 (fr) * | 2001-11-21 | 2004-04-16 | Besins Int Belgique | Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations |
US20040043946A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-04 | Popp Karl F. | Topical formulations for treatment of skin disorders |
AU2004266502B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-09-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US20070292461A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US20050205086A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-09-22 | Foamix Ltd. | Retinoid immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US9265725B2 (en) * | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7820145B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US20060193789A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-31 | Foamix Ltd. | Film forming foamable composition |
US7704518B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9668972B2 (en) * | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
ES2532906T5 (es) | 2002-10-25 | 2022-03-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Espuma cosmética y farmacéutica |
US7700076B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US20080031907A1 (en) * | 2002-10-25 | 2008-02-07 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US7141237B2 (en) * | 2003-01-24 | 2006-11-28 | Connetics Australia Pty Ltd. | Pharmaceutical foam |
DK1477166T3 (da) * | 2003-04-28 | 2006-12-11 | Biofrontera Bioscience Gmbh | Anvendelse af riluzoler kombineret med egnede hjælpe- og tilsætningsstoffer til behandling af sygdomme, som er kendetegnet ved en hyperproliferation af keratinocytter, navnlig neurodermitis og psoriasis |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
WO2005011567A2 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Foamix Ltd. | Foam carrier containing amphiphilic copolymeric gelling agent |
US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
ITMI20032019A1 (it) * | 2003-10-17 | 2005-04-18 | Fidia Farmaceutici | Microemulsioni di retinoidi e composizioni farmaceutiche che le contengono |
CA2537029C (en) * | 2003-11-26 | 2013-03-12 | Likan Liang | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
WO2005079775A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pcr Technology Holdings, Lc | Method and preparation for reducing irritation and/or inflammatory reaction in human skin |
US20050238597A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Mccook John P | Topical treatment of acne, seborrheic dermatitis, and oily skin with formulations containing histamine antagonists |
US20070189977A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196323A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196453A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US8907153B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
CA2578594C (en) * | 2004-08-31 | 2012-04-17 | Connetics Australia Pty Ltd | Microemulsion & sub-micron emulsion process & compositions |
WO2006040644A2 (en) | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of substituted thiochroman derivatives |
TW200711649A (en) * | 2005-06-17 | 2007-04-01 | Combinatorx Inc | Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US9393218B2 (en) * | 2005-12-23 | 2016-07-19 | Epinamics Gmbh | Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers |
ATE476969T1 (de) | 2005-12-23 | 2010-08-15 | Epinamics Gmbh | Verwendung filmbildender haarpflegepolymere aus der gruppe der polyurethane und diese polymere enthaltende pharmazeutische zubereitungen und pflaster |
WO2007082864A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Polichem Sa | Use of chavicol as an antiseptic |
US7252816B1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-08-07 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical acne vulgairs medication with a sunscreen |
WO2008007224A2 (en) * | 2006-03-31 | 2008-01-17 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Foamable suspension gel |
WO2008075207A2 (en) | 2006-04-04 | 2008-06-26 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
MXPA06008988A (es) | 2006-08-08 | 2008-02-07 | Fernando Ahumada Ayala | Preparaciones topicas antiacne que contienen retinoide (tazaroteno o adapaleno), antibiotico (fosfato de clindamicina) y/o queratolitico (peroxido de bonzoilo en microesponjas). |
WO2008063842A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-29 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuropathic pain with agonists of ppar-gamma |
WO2008152444A2 (en) | 2006-11-29 | 2008-12-18 | Foamix Ltd. | Foamable waterless compositions with modulating agents |
EP1958613A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Polichem S.A. | Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin |
DE102007059703A1 (de) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Wirkstoff-stabiliserte O/W-Emulsionen II |
DE102007059704A1 (de) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Reinigende O/W-Emulsion |
FR2915682B1 (fr) | 2007-05-04 | 2009-07-03 | Galderma Res & Dev | Compositions depigmentantes dermatologiques et cosmetiques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations |
WO2009029046A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Agency For Science, Technology And Research | Sugar-based surfactant microemulsions containing essential oils for cosmetic and pharmaceutical use |
-
2004
- 2004-01-23 US US10/763,379 patent/US7141237B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 EA EA200501169A patent/EA009031B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 ES ES04704507.5T patent/ES2450133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 JP JP2006500417A patent/JP4828404B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 EP EP10158720.2A patent/EP2289512B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 EA EA200701259A patent/EA014372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 CA CA2513773A patent/CA2513773C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 WO PCT/AU2004/000088 patent/WO2004064833A1/en active Search and Examination
- 2004-01-23 NZ NZ541526A patent/NZ541526A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-23 BR BRPI0406905A patent/BRPI0406905B8/pt active IP Right Grant
- 2004-01-23 ES ES10158720.2T patent/ES2637956T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 EP EP04704507.5A patent/EP1592420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-23 RS YUP-2005/0557A patent/RS20050557A/sr unknown
- 2004-01-23 AU AU2004206769A patent/AU2004206769B2/en not_active Expired
- 2004-01-23 AR ARP040100187A patent/AR042906A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-23 MX MXPA05007722A patent/MXPA05007722A/es active IP Right Grant
- 2004-01-27 TW TW099113101A patent/TWI388322B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-01-27 TW TW093101716A patent/TWI355267B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-19 IL IL169761A patent/IL169761A/en active IP Right Grant
- 2005-07-22 NO NO20053577A patent/NO339620B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-07 US US11/349,820 patent/US7749488B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-08-09 US US11/463,573 patent/US7374747B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-11-10 AU AU2009235974A patent/AU2009235974B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-05-20 US US12/783,824 patent/US20100266511A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-10 JP JP2011130433A patent/JP5480201B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-07-14 IL IL214118A patent/IL214118A/en active IP Right Grant
- 2011-08-01 AR ARP110102768A patent/AR082432A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-30 US US13/307,533 patent/US8586008B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-10-14 US US14/053,085 patent/US9486394B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2093152C1 (ru) * | 1991-05-29 | 1997-10-20 | Сандос АГ | Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты) |
FR2677369A1 (fr) * | 1991-06-05 | 1992-12-11 | Promotion Rech Innovation Tec | Mousse aerosol. |
RU2134101C1 (ru) * | 1993-07-01 | 1999-08-10 | Яманаухи Эуропе Б.В. | Стабильные местнодействующие ретиноидные композиции |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cunliffe W.J. et al. A randomized, double-blind comparison of a clindamycin phosphate/benzpyl peroxide gel formulation and a matching clindamycin gel with respect to microbiologic activity and clinical effcacy in the topical treatment of acne vulgaris//Clin Ther.2002 Jul; 24(7): 117-33, referat, on-layn [Naydeno v Internet 10.10.2007] [ www.pubmed.com], PMID: 12182256 [PubMed-indexed for MEDLINE] * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA014372B1 (ru) | Пена на основе фосфата клиндамицина | |
US9603861B2 (en) | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases | |
US20180235984A1 (en) | Tetracycline management of egfr inhibitor associated dermatoses | |
SK151499A3 (en) | Activated vitamin d3 emulsion-type lotions | |
CA3163530A1 (en) | Topical composition comprising tofacitinib and fingolimod |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |