TWI355267B - Clindamycin phosphate foam - Google Patents

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玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明相關於至少-醫藥活性物質之局 是克林達黴素或其醫藥上可接受鹽類或前^尤其 與其他醫藥活性物質結合。 、’早獨或

t先前技術：J 發明背景 在醫藥活性物質局部施藥上正面臨許多挑戰。 個主要目標便在於使活性試劑能進行經皮穿透二— 位。該組成物應該具備良好之美觀特性。應易於塗 1 貭且不會明顯殘留於皮膚表面。此外，該組成物應該不： 造成刺激感、不舒適感以及不方便。 心 :多:黴菌或抗細菌試劑係以局部方式使用以治療皮 2某些抗生素’如四環«或克料《，亦用於 瘡或其他直接或間接由細菌引起之皮膚疾病。克林 =徽素㈣性投藥之副作用之-為引發結腸炎，其相4 險且可能致命。因 田危 投4 了 4歸，希望克林達黴素之 達:=，°cmT'由__，含有克林 酸鹽’其在體外為不具活性，但在體内經水解後 τ心 菌活性之克林達黴素。目前可獲得之α— 療。 局。卩洛液，並使用於尋常痤瘡之局部治 乳液與凝膠之片A % 之局⑷樂劑形式皆具有須廣泛擦拭且會有 油狀物殘留之缺點。溶液形式會很快的由施藥部位流出， 因此若使用溶液形式則難以控制施藥量。 本發明則克服了這些缺點，藉由提供至少—用於局部 ，樂之醫藥活性物質，其以泡沫體形式投藥，不會流失、 合易施藥且使用低殘留性載劑。當施m末體時，體溫 會使泡;未體、，.。構崩解並使活性成分以類似溶液之载劑形式 留下。該泡沫體組成物提供了良好的投藥控制，使小量藥 物可投至所需區域。 【發明内容】 發明概要 本發明則克服了先前技藝上之缺點，藉由提供至少一 用:局部絲之醫藥雜㈣m切形式投藥，不 會流失、容易施藥'且使用低殘留性載劑。令人意外地， 本發明之料體組成物，與_相較，活性化合物穿透皮 膚之傳輪效果更好，且*會有溶液形式所伴隨之問題(如會 流出、難以控制施藥量等）。 因此’就-觀點而言，本發明提供一種置於加壓容器 中之局部傳輸組成物，該組成物包含： =多15%之至少-醫藥活性化合物，或其醫藥可接受 现顒或前驅藥物； 約83%至約97.9% w/w之快速崩解發泡劑；以及 約2°/。至約7%w/w之氣霧推進劑，選自於由烴、氟氯碳 化物、甲醚、氟化烴及其混合物組成之姨鮮； 其中該組成物自該容器釋出後為快速崩解溫度敏感型 1355267 素包括’例如由不同物種或微生物（如細菌、黴菌與放線菌） 與其轉型物種所產生之物質，以及合成之抗細菌試劑。完 整的抗生素名單實在太長而無法列於此，而熟習此領域者 應可體認到本發明亦可使用多種抗生素之組合。請參照 5 Chamber 與 Sande 所著，General Considerations in Goodman & Gilman’s 。 The

TTjerapewi/cs，Hardman 與 Limbard 編輯（1996)，以及Kucers等人，The Use of Antibiotics ; J

Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, and Antiviral 10 ’ Oxfors Univ·印行（1997)。適用之抗生素包括，但

不侷限於，克林達黴素、紅黴素、四環黴素、米諾西林 (minocyclin)、多西環素（doxycycline)、盤尼西林、安必西 林（amipicillin)、叛苄青徽素（carbencillin)、青黴素 (methicillin)、頭孢子菌素（cephalosporins)、萬古黴素 15 (vancomycine)、桿菌肽(bacitracin)、鍵徽素（streptomycin)、 慶大黴素(gentamycin)、氣黴素(chloramphenicol)、梭鏈孢 酸（fusidic acid)、（ciprofloxin)以及其他諾酮類 (quinolones)、硫醯胺類（sulfoamides)、甲氧苄咬 (trimethoprim)、二胺苯颯(dapsone)、異煙月井（isoniazid)、 20 替考拉寧（teicoplanin)、阿伏黴素（avoparcin)、共殺菌素 (synercid)、維黴素（virginiamycin)、頭抱嗟躬·納 (cefotaxime)、頭孢曲松納（ceftriaxone)、旅拉西林 (piperacillin) '替軌西林（ticarcillin)、頭孢匹囉 (cefepirome)、利福平（rifampicin) 、°比 °秦醯胺 12 1355267 (pyrazineamide)、環丙沙星（ciprofloxacin)、左氟沙星 (levofloxacin)、恩諾沙星（enrofloxacin)、阿米卡星 (amikacin)、奈替米星(netilmycin)、亞胺培南（imipenem)、 美囉培南(meropenem)、引諾利（inezolid)、及其醫藥上可接 5受之鹽類與前驅藥物。該抗生素較佳為克林達黴素、紅黴 素、四環黴素、米諾西林(minocyclin)、多西環素(doxycycline) 或其醫藥上可接受之鹽類或前驅藥物。該抗生素更佳為克 林達黴素或其醫藥上可接受之鹽類或前驅藥物。 “載體”指稱僅含有輔藥或攜帶活性試劑所需成分之組 10 成物，其本身不具醫藥或治療效果。 術語“脂肪醇”指稱C14-C22醇類。 術語“pH”係定義為以一適用之標準pH儀與適當之電 極測量出之值。 II. 一般 15 本發明提供多種醫藥活性局部傳輸組成物。在一實施 例中，一置於加壓容器中之局部傳輸組成物包含：至多15% w/w之至少一醫藥活性化合物，或其醫藥可接受鹽類或前驅 藥物；約83%至約97.9% w/w之快速崩解發泡劑；以及約2% 至約7% w/w之氣霧推進劑，選自於由烴、氟氯碳化物、甲 20醚、氟化烴及其混合物組成之族群；其中該組成物自該容 器釋出後為快速崩解溫度敏感型泡沫體。 在一較佳例中，本發明之置於加壓容器中之組成物包 含一均勻混合物：約0.1 %至約1〇% w/w之至少—醫藥活性 化合物，或其醫藥可接受鹽類或前驅藥物；約83%至約 於· i d 13 1355267 97.9% w/w之快速崩解發泡劑；以及約2%至約7% w/w之氣 霧推進劑，選自於由烴、氟氣碳化物及其混合物組成之族 群。當上述組成物由一加壓容器中釋放，亦即分散時，便 會形成快速崩解溫度敏感型泡沫體。 5 所使用推進劑之最大量通常係由與組成物中其他物質 混溶而形成混合物，如一均勻混合物，之特性而決定。使 用於組成物中之推進劑最小量通常係由泡丨末體所希望之特 性’以及其可大量於容器中釋放之能力而定。 該快速崩解發泡劑包括水與活性界面劑，或活性界面 10劑組合物，或一選擇性成分，如Crce醇、Cm_C22醇、及其 組合物。在某些實施例中，該快速崩解發泡劑尚包含—柔 潤劑，亦可作為濕潤劑。 適用之柔潤劑包括，但不侷限於，多元醇類。多元醇 類較佳包括丙二醇與甘油。使用於快速崩解發泡劑之柔潤 15劑量為約〇%至20% w/w ’較佳為約0%至10% w/w，更佳為 約 2%至 7.5% w/w。 在一實施例中，該快速崩解發泡劑包含Cl_C6·與水。 在一較佳例中，該快速崩解發泡劑包含Crc6醇、ci4_c22 酵、水與界面活性劑。在另一實施例中，該快速崩解發泡 20 劑並不包含CpCe醇》 此外，該快速崩解發泡劑亦包含pH調節劑。在—實施 例中，該pH調節劑為一鹼。適用之pH調整鹼包括碳醆氫 鹽奴®^鹽、氫氧化物如驗金屬或驗土金屬氫氧化物，以 及過渡金屬氫氧化物。該pH調節劑較佳為氫氧化鉀。或者， 14 1355267 该pH調節劑可為一酸、酸性鹽類或其混合物。此外，該 調節劑亦可為一緩衝液，適用之缓衝液包括檸檬酸鹽/檸檬 酸缓衝液、醋酸鹽/醋酸緩衝液、磷酸鹽/鱗酸緩衝液、甲酸 鹽/甲酸緩衝液、丙酸鹽/丙酸緩衝液、乳酸鹽/乳酸緩衝液、 5碳酸鹽/碳酸緩衝液、銨鹽/氨緩衝液及其類似物。該阳調 郎劑為足夠量’可使組成物之pH值介於約pH 4.0至約pH 9.0 之間，較佳介於pH 4.0至約PH 6.5。 較佳的情況為，該快速崩解發泡劑包含醇，更佳 為Cl_C4醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇與其中兩者或多 者之/昆&物尤佳之C!-C6醇為乙醇或乙醇與其他至少一醇 類之混合物。快速崩解發泡劑申Ci_c6醇之含量〇%至95% w/w ’較佳為55%至65%w/w，更佳為观至6〇%w/w。 快速崩解發泡劑中Cl4-C22醇之含量〇%至1〇% w/w，較 佳為1/〇至5.0/〇 w/w。在某些情況下，該快速崩解發泡劑較 Η佳含有1%至2.5% wA^Cm_C22醇。醇之特佳濃度為 1.5%至2% w/w。 快速崩解發泡劑中之Cl4_c满較佳為Ci6_C2〇醇。尤其 是十六醇、硬崎及其混合物騎。特佳為十六醇與硬脂 20 醇之混合物。該十六醇與硬脂醇之比例為驗40至約 80:20，較佳之比例為70:30。 本發明組成物可使用之活性界面劑範圍相當廣包括 乙氧基化雜子性紅㈣⑽子料㈣㈣。適用於 本發明組成物之活性界面劑包括，但不侷限於，脂肪酸乙 氧基鹽、脂料乙氧錄、聚山梨㈣自旨、七㈣乙氧基

S 15 1355267 鹽以及嵌段共聚物如聚醚(poloxamer)。這些範例包括聚山 梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯8〇、月桂醇 -4、月桂醇-23、P〇E( 15)單月桂酸甘油酯及其類似物。在一 較佳例中’該界面活性劑為聚山梨糖醇酯60、月桂醇_4、 5 P 〇 E (15)單月桂酸甘油酯或其混合物。快速崩解發泡劑中界 面活性劑之量為約〇%至約1 〇% w/w，較佳為約〇」％至約 10% w/w ’更佳為約〇. 1 %至約6% w/w，其中以為約〇 5%至 約5% w/w，約0.3%至約0.5% w/w尤佳。 該快速崩解發泡劑之剩餘部份通常包含水以及，選擇 10性地，pH調節劑。該快速崩解發泡劑之水含量為約1〇%至 約95% w/w，較佳為約1〇%至約9〇% w/w，更佳為約2〇%至 約90% w/w，其中以約30%至約4〇% w/w，或者約8〇%至約 95% w/w尤佳》 當上述快逮崩解發泡劑之每一成分皆達到適當量之 15後，應可體5忍到快速崩解發泡劑之每一成分之特定量皆取 決於所需泡沫特性。因此，本發明之範疇並不受限於上述 提供之數值。 就某一觀點而言，該快速崩解溫度敏感型泡沫體之泡 沐崩解溫度應為或接近於皮膚溫度。該泡沫崩解溫度可藉 20由改變快速崩解發泡劑中不同成分比例而調整，例如CrC6 醇與水之比例。在一特定實施例中，該泡珠崩解溫度可調 整為約 30°C 至約 36。(：，如 3〇〇C、31。(：、32。〇、33t、34t、 35°C、36°C。例如，克林達黴素之較佳祕崩解溫度為％ °C。 16 1355267 較佳的情況為，該加壓容器為一件式鋁容器，其内表 面襯塗有化學惰性内襯。較佳之表面内襯為聚酿胺-亞胺 (PAM)漆’由 HOBA Lacke und Farben GmbH提供。通常該 容器配置有一垂直或逆向閥，以及一一般泡泳喷射器。 5 此外，本發明尚提供相關於此種組成物之各種態樣， 包括··調整泡沫特性之方法；增進醫藥活性化合物或其醫 藥上可接受鹽類或前驅藥物之儲存期；經皮治療各種疾 病、感染或不舒適之方法；以及評估泡沫特性之方法。 III.抗生素成分 10 在一實例中，至少一醫藥活性化合物為抗細菌劑。適 用之抗生素包括，但不侷限於，克林達徵素、紅黴素、四 環黴素、米諾西林(minocyclin)、多西環素(doxycycline)、 盤尼西林、安必西林（amipicillin)、缓苄青黴素 (carbencillin)、青黴素（methidllin)、頭孢子菌素 15 (cephalosporins)、萬古黴素（vancomycine)、桿菌肽 (bacitracin)、鏈黴素（streptomycin)、慶大黴素（gentamycin)、 氯徽素（chloramphenicol)、梭鍵抱酸（fusidic acid)、 (ciprofloxin)以及其他諾酮類（quinolones)、硫醯胺類 (sulfoamides)、甲氧苄啶（trimethoprim)、二胺苯颯 20 (dapsone)、異煙月井（isoniazid)、替考拉寧（teicoplanin)、阿 伏黴素（avoparcin)、共殺菌素（synercid)、維黴素 (virginiamycin)、頭抱D塞將納（cefotaxime)、頭孢曲松鈉 (ceftriaxone)、α底拉西林（piperacillin)、替飢西林 (ticarcillin)、頭孢匹囉（cefepirome)、利福平（rifampicin)、 17 吡嗪醯胺(pyrazineamide)、環丙沙星（ciprofloxacin)、左氣 沙星（levofloxacin)、恩諾沙星（enrofloxacin)、阿米卡星 (amikacin)、奈替米星(netilmycin)、亞胺培南（imipenem)、 美囉培南(meropenem)、引諾利(inezolid)、及其醫藥上可接 5 受之鹽類與前駆藥物。該抗生素較佳為克林達黴素或其醫 藥上可接受之鹽類或前驅藥物。 克林達黴素為一抗生素，已知化學結構為7_氯_67,8_ 三去氧-6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-。比咬羰基醯胺)小硫_乙_蘇 基-α-D-半乳糖·八-η比喃醣或甲基7-氣_6,7,8-三去氧·6_[[(ι 10甲基-4-丙基-2-°比咬）数基]胺基]-1·硫_L-蘇基_α_〇_半乳糖 八->比喃醣。如此處所使用的，術語“克林達黴素，，單指自由 鹼基克林達黴素’及克林達黴素醫藥上可接受之鹽類與 類，包括，但不侷限於，克林達黴素氯化氫、克林達黴素 磷酸鹽 '克林達黴素棕招酸鹽、以及克林達黴素棕梠酸鹽 15氣化氫。本發明較佳使用克林達黴素之鹽類或酯類，以克 林達黴素磷酸鹽尤佳。 該至少一醫藥活性化合物之適合濃度包括，如約 0.001%至約50%评/评，較佳為約0.〇1%至約2〇%你/^， 多15% w/w，更佳為約〇. 1 %至約2% w/w。尤佳為約1 % 。 20 克林達黴素之使用、性質與合成方法係於美國專利號 3,969,516, Stoughton提出’ 1976年7月13曰頒布；美國專利 號3,475,407’ Bierkenmeyer提出，1969年頒布；美國專利號 3,487,068’ 1969年頒布；美國專利號3,509,127與3 544 551， Kagan與Magerlein提出，1970年頒布；美國專利號 18 1355267 3,513，155，Bierkenmeyer與Kagan提出，1970年頒布；美國 專利3,580,904，1971年頒布；美國專利號3,655,885，1972 年頒布；美國專利號3,714，丨41，]\/1〇1'(^〇\¥丨(；11與8丨111〇113提出， 1973年頒布；美國專利號4,568,74卜1986年頒布；美國專 5 利號4,710,565 ’ 1984年頒布。所有前述專利皆附於參考資 料中。 有關於克林達黴素之額外知識請參照，如Magerlein等 人所者，dg·· 727 (1966); Birkenmeyer 與Kagan所著，J. CAem· 13,616 (1970) ; Osterling所著 10 /·戶59, 63 (1970);Mcgehee等人所著 J. 256，279 (1968) ; D.A· Leigh所著」《/Mm/croZ)· 7 為)，3 (1981) ; J E Gray等人所著 7b；«_co/. Appl. /Tmrwaco/. 21，516 (1972) ; L W Brown與 W F Beyer所著，

Toxicol. Profiles of Drug substances,第 10冊，K. Florey 編輯 15 (Academic Press，New York, 1981)，75-91 頁。 熟習此領域者應可體認到，克林達黴素泡沫體組成物 之發展是相當令人驚訝的。第一個原因，克林達黴素，如 克林達黴素磷酸鹽為水溶性醫藥試劑。為了製備出快速崩 解泡沫體組成物’該組成物所需之熔點範圍便早已受限(如 20為或接近於皮膚溫度）。在某些情況下’該溶點必須調整且 提尚’這相當困難，因為克林達黴素的水溶性，且所使用 的克林達黴素濃度相當高。這些困難已部分於本發明中被 克服’藉由s周整C]-C6醇與水之比例，如乙醇與水之比例而 達成。 19 1355267 此外，高濃度的活性化合物亦會破壞泡沫體結構與品 、及導致不希望的結晶情況。水溶性活性化合物會移 去系統中的水，實際上會改€Ci_C6醇與水之比例，因而改 變泡未特性，包括溶點。這也許需要其他物質介入以達到 5可接末品質。Ci_C6醇也許不是水溶性活性化合物之 良好冷劑’在低溫時可能會有結晶情況。僅增加水含量以 預防結晶改變泡珠特性及脂肪醇之溶解度，可能會引起的 沉殿。結晶會導致醫藥活性化合物之流失及/或阻礙氣霧 閥。 10 4常以加人緩衝液來增加紐化合物之穩定性在氣 霧容器的情況下，以降低金屬之腐钱。在某些情況下緩衝 液曰使成分變知更不穩定。在這些情況下，如克林達徵素 組成物’ pH調節劑會比完全的緩衝液來得更有效。 此現象顯示於第3圖，高濃度的緩衝液會導致更多的分解情 15 況。 在某一較佳實例中，克林達黴素磷酸鹽為活性化合 物’而該快速崩解發泡劑包含十六醇與硬脂醇，其溶於水/ 乙醇溶液中。較佳的情況為，該組成物係裝填於聚酿胺亞 胺·襯塗之關中，並以丙烧/丁烧混合物作為推進劑加壓。 在填充壓力下，推進劑會液化並與水/乙醇溶液混溶。 此液化之烴/水/乙醇溶液可增加十六醇與硬脂醇的溶解 度，與單獨水/乙醇溶液相較。當溫度高於irc，壓力罐中 之内容物仍可維持澄清均質溶液。不受限於任何特定理 淪，我們相信泡沫體結構，即特性，係於組成物於壓力罐 20 1355267 5 10 中釋放出時形成，此現象係由脂料(十六料硬脂醇之混 合物)於水/乙醇料巾之轉度科定。分«,該推進劑 會膨脹且揮發，使得麟醇(十謂與賴醇之混合物)形成 穩定泡珠體結構。因此，這些成分之比例(如水：乙醇十 六醇：硬關)與選擇便會轉泡_之物理性質。 較佳的情况為’該水、乙醇與推進劑之量係可提供罐 中脂肪醇最低溶解度。就某—觀點，本發明人發現改變水： 乙醇之比例會改變泡沫特性。例如，增加水：乙醇之比例 會導致脂肪醇溶解度降低，以及接下來泡沫體結構的變 化。相反的，降低水：乙醇之比例會導致脂肪醇溶解度增 加’而形成更流動之泡沫體。 聚山梨糖醇酯為一較佳界面活性劑，以聚山梨糖醇酯 6〇尤佳。不受限於任何理論，除了其泡沫體形成之角色， 一般相信聚山梨糖醇酯60可增加十六醇及/或硬脂醇之溶 15 解度。 克林達黴素磷酸鹽之局部傳輸組成物之製備通常先將 組成物溶於水或乙醇中。由於受限於在水中之溶解度，十 六醇與硬脂醇係溶於乙醇相中。聚山梨糖醇酯60與丙二醇 (即’柔潤劑或濕潤劑）可溶於水與乙醇中，但為了方便起 20 見，亦溶於乙醇相中。克林達黴素磷酸鹽與氫氧化鉀（即pH 調節劑）溶於水中。該水相與乙醇相之後以適當比例在填充 操作過程中加入罐中。罐上裝閥，密封定位。定量之推進 劑之後由閥注入以補滿組成物成分。另一種填充方法涉及 單液相填充，該組合物維持溫熱以端保均勻性，之後密封 21 1355267 並進行推進劑注入步驟。另—方法則是在壓力下調配整個 組成物’包含推進劑’之後在將整個組成物注人密封之喷 霧罐中。 本發明之典型局部傳輸克林達黴素鱗酸鹽組成物各成 分，除了推進劑之量以外，皆列於表j。 表1.本& θ之典型局部傳輸克林達黴素填酸鹽組成物各成分。 成分 含量(％ w/w) 克林達黴素磷酸鹽，USP (以克林達黴素計算） 1.25 無水酒精(乙醇），USP 58.21 十六醇，NF 1.16 --—— 硬脂醇，NF 0.53 聚山梨糖醇酯60，邪 0.42 丙二醇，USP 2.11 純水，USP 36.21 氫氧化鉀，USP，10% w/w溶液 ---------- 0.11 克林達黴素磷酸鹽之量係以其純度為基準（通常克林 達黴素之計算值為800 mg/g) ’並調整至最終組成物中含有 10 1.00%克林達黴素計算值。因此，克林達黴素磷酸鹽之準確 量係依據其純度而不同。 在一較佳觀點中，加入局部傳輸克林達黴素碟酸鹽組 成物中之推進劑量為約2.8克之丙烷/丁烷推進劑，每50克上 述混合物。除了作為推進劑以及在分散時產生泡沫體微結 15 構之功能外，該烴或混合物可幫助十六醇或硬脂醇溶解於 水/乙醇系統中，以於容器中產生一澄清、單相（即均相）系 22 1355267 統。通常，推進劑的濃度範圍為約2%至約7% w/w，相對於 組成物總量；較佳為約3%至約6% w/w，更佳為約4.6%至約 5.4% w/w。 氟氣碳化物(CFC)亦可使用作為推進劑，但由於環境考 量，較佳之推進劑為烴，尤其是丙烷'丁烷或其混合物。 其他適用之推進劑包括二甲謎與氟化煙如1343與227。一較 佳之推進劑為丙烷與丁烷之混合物。 下表2摘錄本發明克林達黴素磷酸鹽組成物每一成分 之某些功能。 10表2·本發明克林達黴素磷酸鹽組成物每一成分之某些功能。 成分 目的 克林達黴素磷酸鹽 活性成分；局部抗微生物素 十六醇，NF 維持泡沫體特性 硬脂醇，NF 維持泡沫體特性 聚山梨糖醇酯60，NF 硬騎之水紐，並加強 無水酒精(乙醇），USP 活性成分以及十六醇與硬脂醇之溶劑 純水，USP 溶劑，潮濕劑 丙二醇，USP 濕潤劑 氫氧化鉀，USP pH控制試劑 丙燒/丁烷推進劑(70psig) 通常該加壓容器會配置有一汲取管；因此該組成物係 藉由正握瓶罐並屋噴射器按知而散出。分散出的泡珠體為 熱不女定性，即為快速崩解溫度敏感型泡沫體。較佳的情 23 1355267 況為，該泡沫體結構會於接近皮膚溫度時崩解，即泡沫崩 解溫度，較佳介於3〇°C至36°C，該泡洙崩解溫度以35°C尤 佳。這使得該泡沫體可於室溫下相對較結實，而與皮膚接 觸後該泡沫體結構會隨即快速崩解。因此，本發明之克林 5 達黴素磷酸鹽快速崩解溫度敏感型泡沫體（即克林達黴素 磷酸鹽泡沫體)便可直接塗抹且容易到達目標區域。 就較難到達的區域而言，克林達黴素磷酸鹽泡沫體通 常可於局部施藥之前先分散於較方便之區域。克林達黴素 磷酸鹽泡沫體熱不穩定的特性通常使得該組成物須於一淺 10 盤、罐蓋或其他冰冷表面上分散，以維持泡沫體結構的整 體性。之後克林達黴素磷酸鹽泡沫體便可以手或塗抹器塗 抹。 分散後泡沫載體之熱不穩定性為溫度之函數’如第1圖 所示，顯示決定性溫度，即泡沫崩解溫度為約35°c。在此 15 溫度下，該泡沫相當穩定且可維持結構整體性超過5分鐘。 35°C以上時，十六醇與硬脂醇會溶解於溶液中，且泡沫會 崩解。 克林達徽素構酸鹽泡洙之品質亦會受到室溫影響。例 如，儲存於較高溫度（即介於28°C至34°C)下的容器會分散出 20 較軟的克林達黴素磷酸鹽泡沫體，相較於較低溫度(低於25 C)下分散出的。克林達徽素麟酸鹽泡泳體品質為谷溫度 之函數，如下表3所示。 24 1355267 泡泳體品質描述 表3.容器溫度與其對於克林達黴素磷酸鹽輸t品質之影響。 -；» & '~ -—-----

流動？邊緣之小洞。®表面傾斜時泡$體菜谷 -~~—__

34〇C

如表3所示，較佳之克林達黴素磷酸鹽泡沫分散溫度係 介於23 C至27 C之間，如25°C或更低。然而，溫度對於泡 5沫體結構之影響是可逆的。因此，冷卻一會分散出柔軟克 林達黴素磷酸鹽泡沫體的溫熱容器至25°C以下，便可分散 出一可接受的易碎乾泡沫體。 使用於本發明克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物之較佳 推進劑包含丙烷與丁烷混合物。尤佳之推進劑包含丙烷、 1〇正丁貌與異丁烷之混合物。較佳的推進劑組成物包含約 55%之丙烷、約30%正丁烷與約15%異丁烷。 不受限於任何理論，一般相信組成物由容器中分散出 時’溶液中的推進劑會蒸發並產生泡沫體結構。某些已蒸 發的推違劑會很快釋放並分散至大氣中’而其餘的會留在 15泡沫體結構中。 25 1355267 ιν.泡沫特性變化 本發明之另一觀點係提供一種調整快速崩解溫度敏感 里泡束體级成物泡泳特性之方法，藉由改變快速崩解發泡 劑中c, c6醇與水之比例。以此方法，便可變化各種泡床特 5陡’包括，但不侷限於’澄清度、密度、黏度、泡泳體中 小泡泡大小、泡殊膨膜速率、泡沫流動速率，及/或泡泳崩 解溫度。 在一實例中，q-C6醇與水之比例範圍為約丨5:1至約 1.8.1，較佳為約1.55:1至約175:1 ;更佳為約16:1至約 Η) 1 ·7:1。在另-實例巾’ Ci_c6醇與水之比例範圍小於^ :7。又 一實例.中，crc0醇與水之比例範圍為約1:7至約1:16，且較 佳為約1:7至約1:16。 在又一實例中，快速崩解發泡劑中Ci_C6醇與水之比例 係可麦化至所需泡沫崩解溫度。下表4顯示乙醇與水之比例 15對於克林達黴素磷酸鹽泡沫體熔點（即泡沫崩解溫度）之影 響。如表4所示，當乙醇與水之比例調整至丨⑼:丨時，泡沫 崩解溫度達35°C。此成分用於決定熱不穩定性，如第i圖所 ° 表4·泡沐朋解溫度vs·乙醇與水之比例 乙醇：水比例 1.66 ： 1 1.64 ： 1 熔點(°c) 32 33 V.實用性 162 : II 1.60 . 34 35 1.58 ： 36

本發明克林達黴素磷酸鹽泡洙體係用於治療各種細菌 產生之疾病或不舒適，經由局部投藥，如治療尋常痤瘡與 26 20 1355267 陰道細菌增生。類似的情況’其他抗細菌劑或其對應之前 驅藥物亦可用來替代克林達黴素，以治療細菌產生之疾病 或不舒適。適用之其他抗細菌劑包括’但不侷限於，紅徵 素、四環黴素、單黴素、多西環素，其醫藥上可接受鹽類 5 及其前媒藥物。此外’抗黴菌劑如ketoconazole可用於治療 黴菌感染，如香港腳或其類似病症。 應可體認到當另一醫藥化合物用於取代克林達徵素碟 酸鹽，組成物（快速崩解發泡劑及/或推進劑）中一或多種成 分可被變化或調整量以達到所需的泡沫特性（如泡沫光风 1〇度、泡沫崩解溫度、活性化合物之穩定度及其類似特性）。 VI.泡沫體評估 就另一觀點而言，本發明提供一種泡沫體評估之方 法。此種方法一般涉及提供一包含描述各種泡沫體結構之 形象化工具，其可描述各種泡沫體結構與特性；分散該 15沫體；以及使用形象化工具(如查詢表)評估泡床體結構。可 :形象化工具描述之特性範例包括形狀、結構、澄清度、 =度黏度、泡床體中小泡泡大小、泡床膨服速率、 抓動速率，m末崩解溫度。這純性的-或多者 形象化工具如查詢表描述。 20 $形象化卫具(如查詢表）可包含—或多種方法 ’包;末體結贼純，如各㈣㈣結構之贼 ’〔 照片〜或數位照片，電子形式）、每一泡沐體結構之^复印 查詢值)及/或每，體結構之字面梅 人J 工具通常藉由快速崩解溫度敏感型泡沫體短 27 1355267 成物中一或多種成分量不同所產生之不同泡沫體結構而 得。一形象化工具範例如第2圖所示，其提供各種格式，如 視覺、數值與字面敘述以評估泡沫特性。這些查詢表與形 象化工具對於研究與發展、優良製造過程(GMP)與品管控 5 制（QC)相當有用。 在一實例中，該泡沐體被評估為快速崩解溫度敏感型 泡沫體組成物，其由一含有快速崩解溫度敏感型發泡劑與 推進劑之加壓容器中分散出。該泡沫體組成物亦可包含一 醫藥活性化合物或其醫藥上可接受之鹽類或前驅藥物。 ίο 本發明之其他目的、優點與新穎特性將以下列各範例 作更完整之揭示，但不用於限制其範圍。 VII.範例 下列範例用於描述本發明之專利申請範圍，但不受限 於此。 15 範例1 本範例描述pH對克林達黴素磷酸鹽穩定性之影響，其 係利用檸檬酸鹽緩衝溶液與一具有環氧酚内襯之容器。 克林達黴素磷酸鹽泡洙體組成物樣本類似表1所示，其 係於標準環氧酚(epon)内襯且配置一閥門之鋁製氣霧罐中 20 製備，購自Precision Valve公司。在本研究中，將檸檬酸鹽 緩衝溶液之pH值校正至pH 4.5、pH 5.5與pH 6.5，並使用四 種缓衝液濃度（亦即，0, 0.1, 0.3, 0.5%)與兩種其他柔潤劑或 濕潤劑，亦即，丙二醇與甘油。置於50°C容器中1個月並測 試。其結果如第3圖所示。 28 1355267 如第3圖所示，高濃度緩衝溶液（例如〇 5%，0.3%)所導 致之克林達黴素磷酸鹽分解量較低濃度緩衝溶液（例如 0.1%，0.0%)高。此外，在較低pH下克林達黴素磷酸鹽更穩 定。 5 範例2 本範例描述pH對克林達黴素碟破鹽穩定性之影響，其 係利用不同内襯材料之容器。一般而言，係依據範例1之步 驟，除非特別指明。 將pH 4.5或6.5之低緩衝溶液，包括未緩衝之pH 4.5溶 10液係置於具環氧酚、聚醯胺-亞胺(PAM)或Micoflex内襯之 罐中測試。刮下某些PAM内襯以檢查紹罐腐钱情形。將|呂 罐保存在4°C、40°C與50°C下4週並檢測。其結果如第4圖所 示。 如第4圖所示，緩衝溶液之存在不影響克林達黴素磷酸 15鹽之穩定性。此外，具PAM内襯之容器能夠提供令人意外 的高克林達黴素磷酸鹽穩定性。再者，故意到下容器内襯 會使鋁罐出現裂痕。因此’容器内襯的完整性對於維持克 林達黴素磷酸鹽之穩定性很重要。 一般而言’ 5〇。(：時可見到克林達黴素磷酸鹽的高度分 20解情形，而40 C時可見其中度分解。然而，由於克林達黴 素確酸鹽在5〇°C時不穩定(數據未列出），故此溫度之檢測不 可用於預測其於環境溫度下之穩定性。如所預期的，一般 而5，克林達黴素磷酸鹽在高溫下分解較快。 29 1355267 範例3 本範例描述pH對克林達黴素磷酸鹽穩定性之影響，其 係利用氫氧化鉀為pH校正劑。一般而言，係依據範例1之步 驟，除非特別指明。 5 測試兩種之克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物：一非校 正”天然”之pH 4.5組成物；以及利用氫氧化鉀校正之pH 5.5 組成物。測試罐為PAM或Micoflex内襯。刮下PAM内襯並檢 測。樣本保存在4°C、25°C、40°C與50°C下12個月。 由此檢測可知，在pH 5_0之下（40。(：之pH)各組成物之選 10擇，如表1所示。此PH以氫氧化鉀校正。並以PAM為較佳之 容器内襯確認克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物。 其他檢測顯示，在1 〇%氫氧化鉀溶液組中，大約有 0.11%需達到pH 5，其如表1所示。 範例4 15 本範例顯不克林達黴素磷酸鹽在不同條件下之穩定 性。 ’ 在上述各時間/溫度點之穩定性實驗中（亦即，範例1、2 與3)，其亦檢測下列參數：重量之減少、喷出率屋力、 pH (貌時脫氣之pH)、藥效（以HpLC測得之克林達徵素罐 2〇酸鹽濃度）、配藥與溶解時之外觀以及罐子内概與門間之= 動。 研究中各溫度間或超時之後，所觀察之喷出率、壓力 或配藥與溶解時之外觀等參數變化均可忽略。罐子内概互 動之觀察僅針對％氧紛内襯；未觀察到有門闊互動。 30 1355267 穩定性檢測之重量減少、pH與效用之結果如第5圖所 示。如第5圖所示，在6個月内，25T：下pH 4.5與pH 5.5之克 林達黴素磷酸鹽濃度有一最小變化，而在4(TC卻有10%的 減少。Cleocin T之克林達黴素填酸鹽分解情況類似。整體 5 而言’此數據顯示，在正常保存溫度下，克林達黴素磷酸 鹽有好的穩定度。主要分解劑為克林達黴素鹼基。 兩種組成物，pH 4.5 (天然pH)與pH 5.5 (校正pH)，顯 示在4°C與25°C時有輕微的重量減少，但溫度增加時重量減 少率開始增加。在保存3個月後，25。(：、40°C與50°C之減少 10 量分別為 0.10g、0.25g與0.45g。 範例5 本範例描述本發明之克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物 之克林達黴素磷酸鹽穩定性。 克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物與前述表1類似，保存 15於25 c與40°C。每月分析各泡沫體組成物之外觀(例如，泡 沐體特徵如顏色）、pH與克林達黴素磷酸鹽相對量，其係以 HPLC分析。不同時間下，亦即〇 9個月，穩定度之檢測結 果如表5所示。

31 1355267 表5. 1%克林達黴素磷酸鹽泡沫體穩定度檢測結果。 容器：35x125 mm銘罐 閉合：1”鋁蓋選樣管 明顯 pH 產物& 總克林達 克林達 相關物質 方法 外觀 裝置之 黴素 黴素 (%尖峰 互動 (% w/w) (% w/w) 區域） 詳細說明 儲存 月份 見A 報告值 見B 0.90-1.10 ^0.10 報告值 0 通過 5.0 通過 0.97 0.004 1.23 1 通過 5.0 通過 1.03 0.004 0.89 25〇C/ 2 通過 5.3 通過 1.02 0.006 1.26 50% RH 3 通過 5.0 通過 1.01 0.008 0.45 6 通過 4.9 通過 1.00 0.009 1.37 9 通過 5.4 通過 1.01 0.013 0.54 0 通過 5.0 通過 0.97 0.004 1.23 1 通過 5.0 通過 1.02 0.013 1.06 40°C/ 75% 2 通過 5.3 通過 1.04 0.025 0.79 RH 3 通過 4.9 通過 1.01 0.032 0.37 6 通過 4.8 通過 0.99 0.062 1.92 9 通過 5.2 通過 0.99 0.097 0.76

A=作用時，產生白色泡沫體。在40°C時，產物為澄清無色至暗黃色溶 5 液，且無明顯可見之雜質。 B =產物與鋁罐、内襯或閥門無明顯可見之交互作用。 範例6 本範例描述一臨床試驗以評估本發明之克林達黴素磷 10 酸鹽泡沫體之效用。 此臨床試驗於多個中心内進行。總數125位男女個體， 年紀12歲或更大，具有輕微或中度青春痘症狀，進行隨機 之雙盲測試。每一個體接受三種治療中之任一種：1%克林 達黴素磷酸鹽泡沫體、媒介泡沫體（即安慰劑）或1%克林達 〖S1 32 1355267 黴素填酸鹽局部凝膠。個體隨機分配為2:1:2 (克林達彳數素鱗 酸鹽泡沫體:安慰劑:克林達黴素磷酸鹽凝膠）。 個體之治療分組為隨機分配。個體與護士/協助人員知 悉其分配之藥物形式(泡沫體或凝膠）。在泡>末體治療組中， 5個體與護士/協助人員與調查人員均不知其藥物分配（藥物 或安慰劑）。調查人員/設計者（即受訓且派任之有效評估人 員）不知其藥物分配（藥物或安慰劑），且個體被告知不可與 調查人員/設計者討論用藥資訊。 研究期為12週之訪談，包括基線（第0週第1天）、第3週、 10 第6週、第9週與第12週。所有治療均為每日一次(早上或傍 晚)且維持12週。约有5〇位個體為隨機處理克林達黴素碟酸 鹽泡沫體、約有25位個體為隨機處理安慰劑，且約有5〇位 個體為隨機處理克林達黴素磷酸鹽凝膠。個體之臉上均敷 有足量之研究藥劑。若個體頸部、上胸部與/或下背部亦有 青春痘，他或她亦允許於局部塗抹藥劑。不過，頸部、上 胸部與/或下背部之區域不列入評估範圍。 本研究藥物之效用評估係依據損害計數(總和、發 、非發炎性)以及調查員之靜態整體評量表(5點評分），其時 Μ間點為基線、第3、第6、第9與第12週。在第12週時，進行 =種6點評分之調查員之靜態整體評量表。此外，個體之 疋體評量表亦於基線、第3、第6、第9與第12週進行。其效 用結果顯秘表6 ’錢示本發明藥編彡式具有較大之效 1355267 表6 ·政用研究結果。 本發明之泡沫體 比較組 安慰劑 個體數 49 46 24 總損害（中位數） -46.2 -41.1 -32.8 發·押害 (中位數） -60.0 -54.4 -38.5 非f炎性損害 (中位數） ----—- -38.5 ___—' 」 -25.0 -28.5 如效用研究之結果所示，本發明之克林達黴素磷酸鹽 泡沫體組成物明顯比目前可得之克林達黴素凝膠組成物更 5具效用。 蝽 範例7 本範例描述第二項臨床試驗’其包含更多個體以評估 本發明之克林達黴素磷酸鹽泡洙體之效用。 此試驗為12週、多個中心（18個地點）、隨機、雙盲、雙 仿且已媒介為控制組之為數1026位男女個體之研究，受測 者為12歲或以上且具有輕微至中度青春痘症狀。個體在調 查員之靜態整體評量表（ISGA)中評分為2點或以上者（見表 7) ’有17-40處臉部發炎性損害（丘疹與膿包）包括鼻損害， 〇 150處臉部非發炎性損害（開放或封閉之面皰）不包括 5鼻損害。 個體之健康狀況良好。退出試驗者多為產生囊性瘤損 傷或局部腸炎病史或發炎性腸症者。退出試驗者亦為使用 下列冶療青春癌者··前4週内以系統性抗生素或固醇類治療 者，則3個月内以系統性視黃酮治療者；或前4週内以局部 34 1355267 表7.調查員之臉部青春痘之靜態整體評量表。 評分 --—— 定義 0分 ----— 正*，乾淨皮膚上無明顯青春疫 1分 ---- 2分 --------- 許發炎性損害(僅有 3分 ----- 4分 — — 嚮 ϊϊΐΐΐΐ涵ϊϊΐ^^ 5分 ^ 多數為面皰，並有許多丘 表8·調查員之靜態整體評量表：個體於12週之成功案例 ------ 個體數 —----- 克林達黴素 泡沫體 Clindagel™ 媒介泡沫體 媒介凝膠 386 385 127 128 ^ 成功案例 --- 120(31%) 105 (27%) 23 (18%) 26 卩0〇/〇) 信賴範圍1 -2.60%, 10.23% P-值2 --- 0.0025 产註W功案例之定義為個體於Π週時具有靜態整體評分〇或1之比例。 克林達黴素泡洙體與Clindagel™之95%信賴區間。 2P-值來自Cochran-Mantal-Haenszel檢定（α=0·〇5)，其為克林達黴素 泡沫體與Clindagel™之表較。 ’、 Breslow-Day檢定係針對克林達黴素泡沫體與Clindagel™治療時， Odds Ratios之同質性：P=0.9445，而克林達黴素泡沫體與媒介泡洙 體p=0.6505。 36 5 1355267 表9.由基線至第12週之發炎性損傷數之下降百分比。

克林達黴素 泡沫體 Clindagel™ 媒介泡沫體 媒介凝膠 個體數 386 385 127 128 由基線起之 下降百分比 η 385 384 127 128 平均值 (標準差） 49.0(37.1) 45.0 (37.6) 34.7 (37.5) 36.6 (40.5) 中位數 57.9 50.0 40.5 45.9 最小，最大 (-93,100) (-135,100) (-112,100) (-111,96) 信賴範圍1 -0.97%, 9.17% Ρ-值2 0.1096 0.0478 0.0001 <0.0001 1克林達黴素泡沫體與Clindagel™之95%信賴區間。施藥部位治療之交 互作用·· p=0.7291。 2P-值來自參數ANOVA模式(上)與rank-transformed^莫式(下） (α=0·05)就治療而言，並以克林達黴素泡沫體分別比較Clindagel™與媒 介泡沫體。

37 1355267 表10.由基線至第12週之非發炎性損傷數之下降百分比。 克林達黴素 泡沫體 Clindagel™ 媒介泡床體 媒介凝膠 個體數 386 385 127 128 由基線起之下 降百分比 η 386 384 127 128 平均值 (標準差） 38.3(31.7) 30.2 (38.8) 27.1 (38.4) 20.8 (45.8) 中位數 41.3 33.3 31.0 26.3 最小，最大 (-82,100) (-183,100) (-192,90) (-200,100) 信賴範圍1 3.25%, 13.03% Ρ-值2 0.0013 0.0037 0.0018 0.0038 1克林達黴素泡沫體與CUndagel™之95%信賴區間。施藥部位治療之交 互作用：p=0.6922。 2P-值來自參數ANOVA模式(上)與rank-transformed^奠式(下） (α=0.05)就治療而言，並以克林達黴素泡沫體分別比較Clindagel™與媒 介泡沫體。

^>1； I ^ 1 38 1355267 表11.由基線至第12週之總損傷數之下降百分比。 — 克林達黴素 泡沫體 Clindagel™ 媒介泡沫體 媒介凝膠 個體數 386 385 127 128 皂蠢線起之 下降百分比 N 385 384 127 128 千均值 中位數 42.8 (27.5) ------ 35.7(31.6) 30.5(29.6) 27.6(34.4) 45.7 39.9 33.7 34.0 最小，最大 (-43,100) (-93,100) (-87, 85) (-77,91) 信賴範圍1 3.03%, 11.20% P-值2 0.0007 0.0014 <0.0001 <0.0001 fclindagel™之95%信麵間。鋪雜治療之交 P-值來自參數ANOVA模式(上)與rank-transforme罐式(下） 治療而言，並以克林達徽素泡珠體分別k、匕較C1論㈣™與媒 在參與試驗的1026位個體中，54%為女性且46%為男 性。多數的個體為白種人(64%)且平均年齡為18 9歲(範圍為 5 I2-55歲）。本研究之年齡分佈平均，有50% (516/1026)為 12-16歲年紀且50% (510/1026)為17歲或更大。所有治療組 之棊線損害計數(總和、發炎性與非發炎性)均類似。整體而 言，多數個體(54%; 549/1026)於基線時之調查員靜態整體 評量為3，且平均分佈於各治療組間。基線時各治療組間的 10 人口統計學或疾病特徵並無顯著差異。 如所不之效用結果（見表8-11)，本發明之克林達黴素碟 酸鹽泡沫體組成物之效用明顯優於1%克林達黴素磷酸鹽 39 '疑膠，其係依S所有三種損害計數(總和、發炎性與非發炎 性）之平均下降百分比，且明顯優於媒介泡沫體其係依據 所有三種損害計數(總和、發炎性與非發炎性)之平均下降百 分比，而成功之治療則依據治療終止時之調查員靜態整體 5評量。 〜、正 本發明之克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物之耐受性 兩。最常見的皮膚不良影響為局部灼熱感：克林達黴素泡 沫體治療組個體有6% (24/386) ; Clindagel™治療組個體有 7% (9/127);媒介泡洙體治療組個體有1% (1/385);以及媒 10介凝膠治療組個體有2% (2/128)。不過，這些影響通常是輕 微或中度、間歇的且個體於研究中都有好的耐受性β克林 達黴素泡洙體治療組的所有其他紀錄之施藥部位反應，包 括搔癯·與乾燥，發生率<2%。 範例8 15 本範例顯示克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物與每曰一 次局部之克林達黴素磷酸鹽凝膠組成物之吸收比較研究。 方法：以克林達黴素磷酸鹽1%泡沫體組成物（克林達黴 素泡沫體）之藥物動力學吸收情形相較於克林達黴素磷酸 鹽1%凝膠組成物（克林達黴素凝膠）。本研究為單一中心、 2〇 隨機、開放標示之男女個體研究，年齡為12歲或更大，且 具有輕微或中度青春痘症狀。真對每一治療，克林達黴素 泡沫體與克林達黴素凝膠之給藥為每日早上一次並為期5 天。個體於臉部、頸部、上胸部與上背部各敷上4克藥劑。 於治療後第15天評估吸收效用，包括最後一劑後之每12小 40 1355267 時之血清與尿液之收集。取得治療第丨天之前劑量（即開始 進行藥物治療之前），以及第2天投藥前3〇分鐘之血清樣 本，並取得投藥後丨、2、4、8與丨2小時之樣本。血液樣本 係於第5天時採取12小時樣本，並測定克林達黴素之排放。 5 治療之耐受性係評估其不良反應。 人口統計資料：以24位個體隨機接受兩種治療之一種 (22位白種人、丨位黑人與丨位西班牙人）。個體平均年齡為^ 歲（枕圍· 13-46歲），平均身命為66.9英π寸(範圍：62—71英

吋），且平均體重為146丨磅(範圍：U3_185碎）。 1〇 藥物動力學結果：克林達黴素濃度之測定，在克林達 黴素泡沫體治療組中12位個體中有11位可測得，而在克林 達黴素凝膠治療組中12位個體均可測得。整體而言，相較 於克林達黴素凝膠治療組，克林達黴素泡沫體治療組之平 均Cmax與AUC(◦•丨2)值均較低，其平均Cmax下降25%且AUc卟⑺ 15下降9%，@治療組之平均Cmax值接近（見表12與第6圖）。兩 治療組之尿液中釋出之克林達黴素濃度均很微小相較於

克林達黴素凝膠治療組敝3G%，克林達黴素泡沫體治療組 為 0.24%。 20 表〖2.藥物動力學。 參數(jk鼓林賴素濃度）

41 1355267 安全性：研究期間鮮少有不良影響產生，開使用藥至 研究完成期間内2 4位個體t只有4位具有四種不良影響。克 林達黴素息珠體治療組中有2位個體報告各有一種不良影 響（即施藥部位乾燥與頭痛刪），且克林達黴素凝勝治療組 5中亦有2位個體報告各有一種不良影響（即水泡與頭昏眼 化）夕數不良影響均為輕微且被認為與藥物治療無關；只 有把藥4位乾燥情形可能與用藥有關。並無死亡、嚴重不 良影響、腹填情形或其他明顯不良影響之發生且沒有個 體在第5天抽血完成前(研究結束)停止研究。 1〇 結論：克林達黴素泡沫體處理後之克林達黴素吸收程 度較低，但比得上克林達黴素凝膠處理後之情形。在克林 達黴素雜體與克林達黴錢軸理後，第5天之血清平均 Cmax與AUCwi^值分別下降25%與9%。克林達黴素泡沫體治 療組之投劑後12小時期間尿液釋出量下降21%。連續局部 15投予克林達黴素泡沬體4毫克達5天，個體仍健康且有良好 的对受性。 範例9 本範例係利用人體皮膚模式系統，比較各種克林達徽 素磷酸鹽組成物之體外皮膚穿透性。 20摘要 本研究之目的：（1)克林達黴素於體外經皮吸收之量 化，以及(2)確認克林達黴素於下列投藥後，於皮膚不同部 位之分佈：（1)本發明之1%克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物 (泡沫體）；（2) 1% ClindagelTM之局部凝膠組成物（凝膠）；以 42 及(3)1% aeocln τ@溶液組成物(溶液），其係利用有限劑量 法與同軸擴散單位作用於皮膚。 、、位供皮者進行組成物（泡床體凝膠與溶液) 於皮膚之克林達黴素經皮吸收情形。以皮膚切片投劑24小 5時，期間每4小時收集皮膚之受體溶液，並保存以作分析。 在投劑末期，清洗表皮並剝開表皮與真皮。皮膚、表皮、 真皮表面之清洗液隨即以高效驗Μ析儀結合質譜儀 (LC/MS)分析克林達黴素。 結果·在24小％投劑末期，溶液組成物受體液中含有 10最同里的克林達黴素’接著是泡沐體組成物，最後是凝膠 組成物（見表13下方）。如表13所示，投劑μ小時後，泡沐組 與凝膠組受魏中克林達黴素之累積量無明顯差異 (ρ>0.1)。在此時間點’泡沫體與溶液組成物比起凝膠組成 物，可運送更多的克林達黴素進入受體液中(ρ<〇1)。所有 15組成物於表皮上均可發現類似量的克林達黴素。然而，凝 膠組成物比泡沫體與溶液組成物有更高量的克林達黴素存 在於真皮。泡沫體與溶液組成物於真皮内有類似量之克林 達黴素。 表13.投劑24小時後克林達黴素於受體、體液與皮膚之量。 2〇___ (平均值±標準誤） 配方 泡沫體 (η=3x3) 凝膠 (η=3χ3) 溶液 (η=3x3) 分佈 受體 0.16% ±0.02% 0.05% ±0.04% 0.39% ± 0.16% 真皮 3.08% ±0.71% 5.45% ± 1.33% 3.33% ±0.83% 表皮 5.35% ±0.69% 5.48% ±1.25% 5.78% ±1.54% 43 1355267 三種組成物之溶化情形非常類似，最大速率可達第一 時點（即用藥後0至4小時之間）隨後並穩定下降。最高速率由 溶液組成物產生，接著為泡朱體組成物，最後為凝夥組成 物0 5 肋.祕㈣成物妓克林賴权情賴似溶液 組成物’其為目前克林達黴素之體外皮膚渗透研究之最快 者。表皮、真皮與受體液之克林達徵素量非常類似，且於 泡沫體與溶液組成物之間無顯著差異。 · 範例10 10 導論 1%克林達黴素泡沫體組成物用於面皰之局部治療。相 較於目前市面上的產品，泡洙體組成物提供精緻、快速非 污染之藥物運送’且皮膚之殘留率極少。本研究調查與比 較泡沐體、凝膠與溶液組成物之克林達黴素之運輸、皮膚 15滲透情形與藥物之皮膚分佈》 體外人體皮膚滲透模式證實為有價值之研究經皮吸收 與藥物局部塗抹之藥物動力學研究工具。本方法具有準確 預測體内經皮吸收之動力學之先例。此模式使用人體皮膚 切片固定於特殊設計之擴散槽或單位，使皮膚維持固定溫 度與溼度以符合體内之皮膚環境。皮膚内容物可利用萃取 一不同皮層之藥物分析而進行測定。如此一來，數據使總 吸收量、吸收率與皮膚之藥物分佈情形更明確，且利用此 模式可準確決定其皮膚上之表現。 1355267 誤差 單一單位（1G)無發通過皮膚完整性試驗，故作為處理 控制組。並無其他單位被排除在結果之外。 檢測物件 5 分析標準品係購自Sigma Chemicals與United States

Pharmacopeia (USP) » 檢測組成物如下： 1.泡沫體：本發明之1%克林達黴素磷酸鹽泡沫體；商 品批 7虎no_ SEAX-C。 10 2.凝膠：1% Clindagel™局部凝膠（克林達黴素磷酸鹽局 部凝膠等於1%克林達黴素；Galderma Laboratories，L.P.， Fort Worth, TX);商品批號no. RFDA。 3.溶液：1% Cleocin T®溶液(克林達黴素填酸鹽局部溶 液，USP ;等於1% (10 mg/mL)克林達黴素；Pharmacia & 15 Upjohn公司，Kalamazoo, MI);商品批號no. 89FTK。 方法與步驟 方法學：經皮吸收之量測係利用體外皮膚有限劑量 法。本研究使用無明顯皮膚病變之人體腹部皮膚，其係取 自於美容手術。將皮膚樣本切割為〇.25 mm，並封於水不通 20 透容器内，儲存於-80°C直到實驗之日。使用前，將容器暴 露於室溫下以解凍皮膚樣本。將供皮者之皮膚切成許多小 片，但仍夠大以符合〇·64 cm2之同軸擴散單位之暴露區域 (Permegear公司，Bethlehem，PA)。皮膚槽内充滿倍稀釋 磷酸鹽緩衝等張受體液(PBS)，pH 7.4 ±0.2，而表皮槽則於 45 1355267 環境溫度下開展。擴散單位隨即置於其加熱器支撐，使皮 膚槽之溫度維持在37。(：土0.2。(：。

為確保每片皮膚之完整度，於檢測組成物塗抹之前進 行水通透性測試(Franz等人，j&i· / /«veW. Dem·, 94: 525 5 (1990))。在簡短(0.5-1小時)平衡後，使用移液管將100 pL 的3H20 (Moravek，CA，sp· Act.〜5 pCi/mL)堆積於皮膚上 方，並涵蓋整個暴露表面。5分鐘後，移去3H20水層。在30 分鐘時，收取受體溶液並以液態閃燦計數法分析其放射活 性。3ΗζΟ滲透性低於投劑量之丨.75%之皮膚樣本視為可接受 10 樣本。 投藥與採樣：泡泳體組成物首先配成20-mL小瓶並於37 °C水浴下加熱以使其完全液化。所有組成物皆以移液管吸 取5 μί至於皮膚片上。每個檢測組成物加在同一皮膚之三 處位置上，其劑量為5 μΙ70.64 cm2。以移液管尖端將投劑 15量分散於整個皮膚表面。皮膚片上投劑24小時，期間每4小 時收集皮膚受體液並儲存以待分析。使用分出槽以放置未 處理皮膚，並測試分析期間之任何干擾物質。 在24小時投劑期末，收取最終之受體液後，皮膚表面 以50 pL丙烯腈清洗，並以事先切好的紙巾連續擦拭兩次， 20並以透明膠帶連續黏貼並撕除兩次。將紙巾與膠帶置於小 瓶申。皮膚置於50°C加熱箱中1.5分鐘，隨後小心剝開表皮 並置於一小瓶，其餘皮膚部分（真皮）則置於另一小瓶中。三 個小瓶均加入5 mL的丙烯腈以萃取樣本中之藥物。

樣本之製備：克林達黴素係由受體液中萃取，以3 〇 mL

46 1355267 之樣本(加入200 μ!的内在標準品：林可黴素氯化氯)經過固 相萃取(C18 SPE筒）並以〇.5社甲醇沖提出克林達徵素。震 盪後，將100 μί的溶液裝入内合9〇〇成Mim_Q純水的HpLc 注射管中並混合均句以待分析。以丙稀腈為主的樣本於 5檢測管内混合1〇〇 4[的溶液與100 μί的内在標準液。在加 入800 pL Milli-Q純水後，將試管離心並取出上清液進行 HPLC分析。 分析方法：克林達黴素之定量係以高效能液態層析儀 結合質譜儀（LC/MS/MS)以組成微量LC/MS/MS系統。移動 10相包括丙烯腈、甲醇、水與甲酸(33%:33%:33%:0.1%)，並 於室溫下注入 Keystone Aquasil C18 管柱（1.0x30 mm， 3μ)，其流速為0.05 mL/min (為期5分鐘）〇注入4〇 pL的樣 本。冲k尖峰經M/Z 425之偵測為>12ό Da。尖峰區域使用 克林達黴素氯化鹽之外標準品量化為濃度，其相對於内標 15準品林可黴素氣化氫。 重要研究細節：本研究之設計係評估不同組成物於克 林達黴素經皮吸收之效用。三組供皮樣本，每組切成9-10 片，處理並置於固定槽。投藥24小時後，每4小時收集受體 液樣本。受體液全程為PBS(即1 mM磷酸鹽緩衝溶液，25°C 20時pH 7·4，BioChemika)。表面沖洗、表皮與真皮萃取物之 分析以得到所用藥劑之質量平衡。比較不同組成物之數據 並評估其統計差異，其係利用Student-t檢定之多重比較法。 結果 47 1355267 表14·皮膚完整性檢測結果 供皮者编號 性別 完整性檢測結果 2003.001 女 0.05 ± 0.02 通過** 2003.002 女 _ _ --- 0.04 士 0.05 通過 2003.003 女 0.03 ±0.02 通過 —-- 接受度：<1.75%。所有皮膚均取自腹部美容手術。 料排除1個會歧制失敗之知Λ丨^謂財料齡不詳。 藥物内容與分伟：試驗組成物之克林達黴素之經皮吸 收平均值結果摘錄於第7圖之Μ小時内累積渗透量^平均 總吸收）’而第8圖為24小時之熔化情形。其數 : 、从卞、，，。果列於 表15。第9圖顯示克林達黴素於不同皮層之分佈。 10 表投驗料時之克林賴素於皮膚表面 受體液之分佈（平均值±標準誤）。 皮膚層與 泡沫體 凝膠 (η=3x3) 分佈 (η=3χ3) 受體液 —-------- 0.16% ± 0.02% 0.05% ± 0.04% 真皮 3·08ο/〇±0·71〇/ο 5.45% ± 1.33% 表皮 5.35% ± 0.69% 5.48% ± 1.25% 表面清洗液 2.77% ±0.39% 20.72% ± 1.59% 總回復率 11.37% 31.70% — /溶液 (η=3χ3) ^2^83% ^^2% ^.06% 在第7圖中，24小時之克林達黴素經皮膚渗透累曰 於第一時點各組成物即有明確之增加，24小時即達至積$ ’ 值。溶液組成物運輸最多的克林達黴素，接著是包/穩定 成物，且最後是凝膠組成物。在24小時，溶液與来體組 ’包珠體組 48 15 1355267 成物比凝膠組成物明顯運輪較多的克林達黴素進入受體液 (分別為P<〇.〇6與ρ<〇·〇5)。泡沫體與溶液組成物之μ小時受 髏液克林達黴素累積量並無明顯差異(ρ>〇1)。 此情形亦可由流量_果看出，圖之流量圖顯示所 5有組成物之最大運輸率在第一時點（投藥後〇至4小時）即達 到’之後私心降低。二種組成物的熔化情形非常類似。最 大率出現於溶液組成物，接著為泡沫體組成物，最後是凝 膠組成物。 所有組成物投藥組之表皮均可發現類似量之克林達徽 10素。雖然凝敎成物投藥組於真皮有較高的克林達徽素量 表現，但泡沫體與溶液組成物則表現類似量。 清洗後之回復量非常低，此乃因為克林達黴素對於膠 帶黏性物質之親和性高，其可於樣本製備時滤除 。實驗之 質量平衡亦列於表15。 15 結論 本研究之結果證實： 1’泡沫體媒介比凝膠組成物更能增進高量的克林達黴 素運輸進入皮膚，但比溶液組成物低； 所有組成物之最大熔化率在投藥後短時間内即到 20達’其南低順序為溶液>泡床體〉凝膠 ;以及 J時之皮膚分佈顯示所有組成物於表皮均有等量 之克林達黴素表現，且相較於泡沫體與溶液組成物，凝膠 組成物具有於真皮具有較高量之表現。 因此，本研究顯示本發明之克林達黴素泡洙體組成 49 1355267 物，在運輸克林達黴素至皮膚上，優於克林達徵素凝膠組 成物’且具有較高炫化率。此外，不同於克林達黴素溶液 組成物，本發明之克林達黴素磷酸鹽泡沫體組成物不至流 出投藥點’提供治療上更易控制之克林達黴素量。 5 範例11 此範例說明本發明含有克林達黴素/全反視黃酮 (tretinoin)之酒精性與非酒精性泡沫組成物。 非酒精性克林達黴素/全反視黃酮泡沫體 項目 成分 % w/w (不含推進劑） % w/w (包含推進劑） 1 純水 86.90 82.545 2 丙二醇 7.50 7.13 3 EDTA二鈉鹽 0.10 0.10 4 克林達黴素磷酸鹽 1.255 1.191 5 月桂醇-4 (Laureth4) 2.00 1.90 6 P0E(15)單月桂酸甘油酯 2.00 1.90 7 丁烷基羥基甲苯 0.02 0.02 8 全反視黃銅 0.025 0.024 9 曱基對苯曱酸 0.20 0.19 10 氣霧基底(第1-9項） 100.00 95.00 11 碳氫推進劑 NIL 5.00 總量 100.00 100.00 1-4項逐步加入混合管A中。5-9項逐步加入混合管B 10 中。每一相均加熱至60°C。攪拌時，B相加入A相，混合至 均勻並冷卻至30°C。該氣霧基底（項目10)之後加入氣霧罐 50 1355267 中，並將閥固定至氣霧罐上。推進劑（項目11)之後加入氣霧 包裝（即裝有閥之氣霧罐）中。該氣霧罐置於55°C水浴中1-2 分鐘，之後搖晃均勻並冷卻至室溫。在噴出之前氣霧包裝 須搖晃均勻。 酒精性克林達黴素/全反視黃酮泡沫體 項目 成分 % w/w (不含推進劑） % w/w (包含推進劑） 1 純水 81.90 77.795 2 乙醇 5.00 4.75 3 丙二醇 7.50 7.13 4 EDTA二鈉鹽 0.10 0.10 5 克林達黴素磷酸鹽 1.255 1.191 6 月桂醇-4 (Laureth4) 2.00 1.90 7 POE(15)單月桂酸甘油酯 2.00 1.90 8 丁烷基羥基甲笨 0.02 0.02 9 全反視黃酮 0.025 0.024 10 曱基對苯曱酸 0.20 0.19 11 氣霧基底(第1-10項） 100.00 95.00 12 碳氫推進劑 NIL 5.00 總量 100.00 100.00 1-5項逐步加入混合管A中。6-10項逐步加入混合管B 中。攪拌時，B相加入A相，混合至均勻。該氣霧基底（項目 11)之後加入氣霧罐中，並將閥固定至氣霧罐上。推進劑（項 目12)之後加入氣霧包裝（即裝有閥之氣霧罐）中。該氣霧罐 10 置於55°C水浴中1-2分鐘，之後搖晃均勻並冷卻至室溫。在

t- L S 51 1355267 5 10 15 2〇 正向取代隔膜幫浦控制傳送。六配至每-罐中，該罐會隨即真*密封二之水會'刀別分 由闕注入以補滿整個成分。每:罐皆進::推進劑之後經 喷_罐蓋，喷墨標識，:進:=試驗’裝上 利用乙醇明，克林達黴素魏m组成物之製備係 開製傷。乙醇係用於快速溶解十六醇 ^ ’、水讀較低。聚山梨糖醇S旨6G與丙二醇為液 狀，可互溶於乙醇與水中。該活性化合物為乾燥固體，可 快速溶於水巾。職氧切频制於調整ρΗ值。範例14„描述一泡沫體品質評量表以及-系列確認泡珠 艘虞。。質與量之實驗。 在此特殊範例中，泡朱體依據泡床體樣本可觀察之物 理特性’如形象化工具，而評量： 1·流體-具有低域之液體，分散時可快速流過分散區 威。“流體”可㈣具❹種水泡，故其外表類似含碳酸飲 科。典型巾s ’讀’’與水或牛奶具有_之流動特性。 2·流動泡朱-特徵為三維之半固態泡珠結構，分散時可 一流過分散區域。-般而言’“流動泡沫，，有較大之泡泡， 〆躲直徑小於10卿再者，“流動泡珠，，具有與奶昔上層泡 沐_似之流動特性。 3.軟性泡沫特徵為三維之半固L體結構，分散時 不會快速流過分散區域。—般而言，“軟性泡沫，，有較大之 泡·/包’一般直役小於5 mm。。再者，“軟性泡珠，，具有與打

55 1355267 過之蛋白類似之流動特性。 4.礼狀泡沫特徵為三維之半固態泡沐結構分散時不 會快速流過分散區域。-般而言，“泡洙，，有較小之泡 泡’-般直徑小於1 mm。再者，“乳狀泡沫，，具有與生奶油/ 到鬍膏類似之流動特性。 5. #々脆/&沫·特徵為三維之半固n末體受質，分散時 不會快速流過分散區域…般而言，“鬆脆泡沫，，有非常小 之泡泡’ -般直控小於i _。再者，“鬆脆泡沫，，具有鬆他 ^球之特性’且表現類似可伸展之特性例如易脆性（即易撕 10開）且實際上具有‘‘固體特徵”。 '

Aw包床物理外觀之描述係利用各種溫度下之泡沫評 里表。泡泡大小與平均泡泡大小之量測係利用一適當之多 ’皿度參考量測表。方法包括：⑴視覺觀察例如以公制表 D平估水泡大小，以及(⑴顯微鏡，例如利用校正之接目鏡標 15 線評估水泡大小。 泡泳體黏度之量測係利用適當之黏度測量工具。方法 包括.（i)Brookfield Synchro-lectric轉轴黏度計與超低黏度 接合器’其中將液化之泡沫加入溫控裝置中並於固定溫度 範圍内測量黏度；以及（ii) Brookfield Cone & Plate黏度計， 20其中將泡沫樣本加入圓錐體與盤之間，而泡沫流變學之決 定係於固定切變率與溫度範圍内進行。 泡沫密度之量測係利用適當之密度測量工具。方法包 括.（1)每加侖之比重瓶/重量，其中將固定溫度下之泡沐小 心置於體積與質量已知之定量管；以及(ii)電子密度/特殊重 56 1355267 力計，其令將固定溫度下之泡洙緩流置於流通單位内，並 以振蘯法決定其密度。 泡沫膨脹率係量測泡沫擴張之速率。量測膨脹率之適 用方法包括：⑴肉眼觀察，其中將泡沫體加入量筒並記錄 5其固定時間與溫度範圍内之所佔體積；（Π)肉眼/時間差照相 法，其中切面區域/體積可於一較短時間内測得；以及(出) 肉眼/成長率，其中將固定量之泡沫加入一固定直徑之毛細 管中，並記錄泡沫通過校正標誌處之時間。 產物'登清度之描述係依據肉眼之觀察。此涉及製備透 10明之配方塑耀·披覆之玻璃氣霧管以及產物之儲存於溫度〇 °C至30°C之培養器。溫度下降率（產物澄清時之最小儲存溫 度）為約每日-rc並觀察與記錄。一旦到達最低溫溫度開 始以+ 1°C之速率增加並觀察與記錄。 敢小利用溫度’’為最低之紀錄溫度（即增加溫度），其中 15 沉澱物質可再溶。 流速為流動性質之量測。此方法涉及於限定範圍内， 在控溫斜面上配置泡沫(也許可喷至垂直面上），並記錄液體 由配置區域游動之距離與時間。 本發明之前述討論係用於詳細說明與描述，並非用於 艮制本發明所揭示之形式。雖然本發明已以各種較佳實施 J進行。羊細說明，熟習此技術領域者在了解本發明揭示内 容後所作的各種變化皆落於本發明範嘴中。本發明之權利 範圍包括其他可替代之實施例，包括替代物、可交換及/或 等效結構、功能、範圍或於此揭示之步驟，不論是不是本 57

Claims (1)

1355267 -------公告本 ~~~號t請案申請專概多正本拾、申請專利範圍： 1 \丘 ;·山充 00年8月1曰 一種用於局部輸送至少一醫藥活性化合物、或其醫藥上 可接受鹽類或其酯類的組成物，其中該組成物係於一加 壓容器中，且其中該組成物包含： 至多15% w/w之至少一醫藥活性化合物，或其醫藥 可接受鹽類或其酯類’其中該至少一醫藥活性化合物係 克林達黴素(CLINDAMYCIN)或其醫藥上可接受鹽類或酯 類；

自約83%至約97.9% w/w之快速崩解發泡劑，其中 該快速崩解發泡劑包含一Cl_C6醇、一Cl4-C22醇、水及 一界面活性劑；以及 自約2%至約7% w/w之氣霧推進劑，其係選自於由 烴類、氟氣碳化物、曱醚、氟化烴及其等之混合物所構 成之族群中；且 其令該心-匸6醇與水的比例為約1.5 : 1至約1.8 : 1 ; 且

其中該組成物自該容器釋出後為快速崩解溫度敏 感型泡沫體。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該克林達黴素或 其醫藥上可接受鹽類或酯類為克林達黴素磷酸鹽。 3.如申凊專利範圍第1或2項之組成物，其進一步包含選自 於由抗黴菌劑、視黃_、視黃酮衍生物、水楊酸、壬二 酸、乙酿續胺納與過氧化苯甲酿所構成之族群中之另— 個試劑。 60 1355267 第093101716號申請案申請專利範圍修正本 100年8月i曰 申《月專利範圍第3項之組成物，其中該組成物包含克 林達黴素《4酸鹽與全反視黃酮(咖郎⑻之組合物。 5.如申請專利範圍第3項之組成物，其中該組成物包含— ' 克林達徵素磷酸鹽與過氧化笨甲醯之組合物。 ： 如申》月專利範圍第1項之組成物，其中該快速崩解溫度 敏感型泡沫之泡沫崩解溫度為自約3(TC至約36。(：。 7.如申β專利範圍第丨項之組成物，其中該醇與水之 比例為約1.7 : 1。 8·如申請專利範圍第i項之組成物，其中該界面活性劑之 φ 量為自約0.1 %至約1 〇% w/w。 9_如申請專利範圍第8項之組成物其中該界面活性劑係 選自於由乙氧基化非離子性界面活性劑、乙氧基化離子 性界面活性劑及其等之混合物所構成的族群中。 10·如申請專利範圍第9項之組成物，其中該界面活性劑為 I山梨糖醇醋。 η·如申請專利範圍第1項之組成物，其更包含一柔潤劑。 12.如申請專利範圍第11項之組成物，其中該柔潤劑為一多 · 元醇。 13·如申請專利範圍第12項之組成物’其中該多元醇係選自 於由丙二醇、甘油及其等之混合物所構成之族群中。 14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其十該快速崩解發泡 劑所含之該crc6醇之量為自約55%至約65% w/w。 15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該CrC6醇係選 自於由甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇及其等之混合物所構 61 1355267 第093101716號申請案申請專利範圍修正本 100年8月1曰 成之族群中。 16. 如申请專利範圍第15項之組成物，其中該CrC6醇為乙 · 醇。 、· 17. 如申請專利範圍第15項之組成物，其中該CrG醇為乙 ' 醇與至少一該CrC6醇之混合物。 18·如申请專利範圍第1項之組成物，其中該讲速崩解發泡 劑所含之該C丨4-C22醇之量為自約1%至約5% w/w。 19·如申s青專利範圍第1或18項之組成物’其中該Ci4-C22醇 為C16-C2。醇。 籲 2〇·如申請專利範圍第19項之組成物，其中該Cl6_C2〇醇係選 自於由十六醇、硬脂醇及其等之混合物所組成之族群。 21·如申請專利範圍第20項之組成物’其中該Ci6_C2〇醇為十 六醇與硬脂醇之混合物。 22.如申請專利範圍第21項之組成物，其中該十六醇與硬脂 醇之比例為自約6〇 : 40至約80 : 20。 23·如申請專利範圍第22項之組成物，其中該十六醇與硬脂 醇之比例為約7〇 : 30。 籲 24.如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該組成物包含自 約30%至約40% w/w之量的水。 25·如申請專利範圍第1項之組成物，更包含一pH調節劑。 26·如申請專利範圍第25項之組成物，其中該組成物之pH 值為自約pH 4.0至約pH 9.0。 27.如申請專利範圍第26項之組成物，其中該組成物之pH 值為自約pH 4.0至約pH 6.5。 62 1355267 第093101716號申請案申請專利範圍修正本 1〇〇年8月！曰 28·如申請專利範圍第25項之組成物，其中^pH調節劑係 一驗基。 29.如申請專利範圍第28項之組成物，其中該驗基為選自下 列構成之群組的一者：重碳酸鹽、碳酸鹽、驗金屬氳氣 化物、鹼土金屬氫氧化物、及過渡金屬氫氧化物。 3〇.如申請專利範圍第Μ項之組成物’其中該驗基為氫氧化 鉀。 31.如申請專利範圍第25項之組成物，其中該pH調節劑為緩

衝液。 32.如申請專利範圍第31項之組成物，其中該緩衝液為選自 下列所構成之群組：檸檬酸鹽/擰檬酸缓衝液 '乙酸鹽/ 乙酸緩衝液、磷酸鹽/磷酸緩衝液、甲酸鹽/甲酸緩衝液、 丙酸鹽/丙酸緩衝液、乳酸鹽/乳酸緩衝液、碳酸鹽/碳酸 緩衝液、以及銨/氨緩衝液。 3·如申凊專利範圍第32項之組成物，其中該缓衝液為檸檬 酸鹽/檸檬酸緩衝液。 34. 種如申請專利範圍第丨至33項任一項之快速崩解溫度 備一藥劑的用途，該藥劑係

用於經皮治療痤瘡。 63 第093101716號專利申請案圖式修@9月 >珍1幻止替硖豆 务正曰期：99年4月