EA009031B1 - Пена на основе фосфата клиндамицина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение включает различные фармацевтически активные композиции местного применения (местной доставки). В частности, композиции по настоящему изобретению находятся в герметичном контейнере, содержащем быстроразрушающееся пенообразующее спиртовое вещество, так что после высвобождения композиции, т.е. распыления из герметичного контейнера, образуется быстроразрушаемая пена, чувствительная к температуре. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает различные аспекты, относящиеся к таким композициям, включая способы изменения параметров пены, способы увеличения срока хранения фармацевтически активного соединения, способы чрескожного лечения различных расстройств, инфекций и заболеваний, и способы оценки параметров пены.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к местному введению (местной доставке) по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, в частности клиндамицина, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, одного или в комбинации с другим фармацевтически активным соединением.

Предшествующий уровень техники

Известно много способов местного применения фармацевтически активных веществ. Чаще всего, целью является проникновение активного вещества к месту воздействия через кожу. Композиция должна также иметь необходимые косметические характеристики. Нанесение должно быть легким, гладким и не должно оставлять заметного следа на поверхности кожи. Кроме того, композиция не должна вызывать раздражения, ощущения дискомфорта или неудобства.

Для местного лечения инфекций эпидермиса применяют много противогрибковых и антибактериальных препаратов. Некоторые антибиотики, например тетрациклин и клиндамицин, также применяют для лечения угревой сыпи и других кожных заболеваний, которые прямо или косвенно вызваны бактериями. Одним из побочных эффектов системного применения клиндамицина является колит, который может быть опасным и даже смертельным заболеванием. Поэтому при лечении угревой сыпи желательно вводить клиндамицин местно. Клеоцин Т®, выпускаемый Рйатшас1а-ир)ойп, содержит клиндамицина фосфат, который не активен ίη νίΐτο, но гидролизуется ίη νίνο с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью. Клеоцин Т® в настоящее время доступен в виде геля, лосьона и раствора для местного применения и используется для местного лечения аспе сиЦагк.

Формы лосьона и геля для местного дозирования имеют тот недостаток, что требуют втирания на большой площади и могут оставлять масляные пятна. Форма раствора легко растекается с обрабатываемого места и поэтому при использовании такой формы трудно регулировать применяемые количества.

Настоящее изобретение преодолевает указанные недостатки, предлагая композицию, представляющую собой по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, которое используется для местного введения, как описано в тексте, в виде пены, которая не растекается, легка в применении и содержит малое количество носителя. Когда применяют пену, ее структура разрушается под действием тепла тела, оставляя активные ингредиенты в виде носителя, напоминающего раствор. Пенная композиция позволяет хорошо регулировать применение небольших количеств продукта на необходимой площади.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение устраняет недостатки предшествующего уровня техники, предлагая фармацевтически активную композицию, пригодную для местного введения в виде пены, которая не растекается, легка в применении и содержит малое количество носителя. Удивительно, но пенная композиция по настоящему изобретению обеспечивает повышенное выделение активных(ого) соединений(я) на коже по сравнению с гелевыми композициями, при отсутствии недостатков, связанных с применением композиций в форме растворов (например, растекание, трудность регулирования количества применяемого средства).

Так, в одном воплощении настоящее изобретение относится к композиции для местной доставки в герметических контейнерах, содержащей до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства;

от приблизительно 83 мас.% до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающегося пенообразующего средства;

от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента (газавытеснителя), который выбирают из углеводорода, хлорфторуглерода и их смеси, причем композиция после высвобождения из контейнера представляет собой быстроразрушающуюся, температурочувствительную пену.

В одном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой спирт С₁-С₆ и воду. В предпочтительном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой спирт С₁-С₆, спирт С₁₄-С₂₂, воду и поверхностно-активное соединение. В другом воплощении вещество, быстроразрушающееся пенообразующее средство, не содержит спирта С₁-С₆. В некоторых воплощениях быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой смягчающее средство, которое действует также как гигроскопическое вещество. Кроме того, вещество, быстроразрушающееся пенообразующее средство, представляет собой соединение, регулирующее уровень рН.

В одном частном воплощении, по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой антибиотик. Предпочтительные антибиотики включают клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир. Особенно предпочтительный антибиотик представляет собой клиндамицина фосфат, который не активен ίη νίίτο, но гидролизуется ίη νίνο с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью.

В другом аспекте, по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой сочетание активных веществ. В композиции по данному изобретению можно использовать любую

- 1 009031 комбинацию активных реагентов, пригодную для местного применения. Предпочтительно, чтобы комбинация активных реагентов представляла собой по меньшей мере два вещества, которые выбирают из антибиотика, противогрибкового агента, ретиноида (например, третиноина, тазаротена), производного ретиноида (например, адапалена), салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия и бензоилпероксида. Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительно, чтобы комбинация активных агентов представляла собой клиндамицина фосфат и компонент, выбранный из противогрибковых агентов, ретиноидов (например, третиноина, тазаротена), производного ретиноида (например, адапалена), салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия, бензоилпероксида, другого антибиотика (например, эритромицина, тетрациклина, миноциклина, доксициклина) и их смесей. В особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой комбинацию клиндамицина фосфата и третиноина. В другом особенно предпочтительном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой комбинацию клиндамицина фосфата и бензоилпероксида.

Композиции по настоящему изобретению, представляющие собой комбинацию активных агентов, предпочтительно содержат эффективное количество каждого агента, например, от приблизительно 0,01% до приблизительно 10% антибиотика, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% антибиотика, любое эффективное количество салициловой кислоты или бензоилпероксида, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 10 мас.% и любое эффективное количество ретиноида или производного ретиноида, предпочтительно от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,5 мас.%. Однако концентрации каждого агента выше или ниже эффективного количества также входят в объем настоящего изобретения.

В другом воплощении фармацевтически активное соединение представляет собой противогрибковый агент. Предпочтительные противогрибковые агенты включают кетоконазол, например, в форме Низорала®. В следующем воплощении фармацевтически активное вещество представляет собой комбинацию противогрибкового агента и агента, который выбирают из антибиотиков, ретиноидов (третиноина, тазаротена), производного ретиноида (например, адапалена), салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия, бензоилпероксида и их смесей. Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ регулирования температуры разрушения пены быстроразрушаемой пенной композиции, чувствительной к температуре. В одном частном воплощении температуру разрушения пены регулируют, например, изменением отношения спирта С₁-С₆ к воде в быстроразрушаемой пенной композиции, чувствительной к температуре.

В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способ чрескожного лечения угревой сыпи с использованием, например, композиции по данному изобретению. Способ лечения угревой сыпи в целом включает применение быстроразрушаемой пенной композиции, чувствительной к температуре, содержащей эффективное количество клиндамицина, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, к пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном воплощении быстроразрушаемая пенная композиция, чувствительная к температуре, дополнительно содержит ретиноид (например, третиноин, тазаротен). Предпочтительно, чтобы ретиноид присутствовал в количестве от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 0,1 мас.%. В другом предпочтительном воплощении быстроразрушаемая пенная композиция, чувствительная к температуре, дополнительно содержит бензоилпероксид. Предпочтительно, чтобы бензоилпероксид присутствовал в количестве от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 10 мас.%.

В следующем аспекте настоящее изобретение включает способ оценки характеристик пены, причем способ включает визуальный подход к оценке различных пенных структур;

распределение быстроразрушаемой пенной композиции, чувствительной к температуре, из герметического контейнера, содержащего быстроразрушающееся пенообразующее средство и пропеллент.

В еще одном воплощении настоящее изобретение включает применение фармацевтической композиции в герметичном контейнере в приготовлении лекарственного средства для чрескожного лечения угревой сыпи, причем композиция содержит до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства;

от приблизительно 83 мас.% до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающегося пенообразующего средства;

от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента, который выбран из углеводорода, хлорфторуглеводорода и их смеси, причем композиция после выхода из контейнера представляет собой быстроразрушающуюся пену, чувствительную к температуре.

- 2 009031

Эти и другие объекты, преимущества и воплощения будут более понятны после ознакомления с приведенным ниже подробным описанием и чертежами.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий влияние температуры на структуру пены клиндамицина фосфата; структуру определяли после первого распределения приблизительно 2 г пены при 20°С. Пену затем помещали в регулируемое окружение при заданных температурах и измеряли время, необходимое для превращения пены в жидкость.

Фиг. 2 показывает одно воплощение визуального контроля и может быть использовано при оценке структур пены.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий количество разложившегося клиндамицина фосфата при различных рН и количествах цитратного буфера, описанных в примере 1.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий зависимость от времени количества клиндамицина фосфата, оставшегося в баллоне при разных рН и температурах.

Фиг. 5 демонстрирует данные о стабильности клиндамицина фосфата, определенной в примере 4.

Фиг. 6 показывает концентрацию клиндамицина в плазме в зависимости от времени после применения пены клиндамицина и С1шбаОе1™.

Фиг. 7 показывает график кумулятивного поглощения через кожу пены клиндамицина, С1шбаОе1™ и раствора С1еос1п Т® в течение 24 ч. Каждая временная точка представляет среднее полное поглощение±стандартная ошибка для трех доноров кожи (три реплики от каждого). *р<0,05 (гель против пены); р<0,05 (гель против раствора); р>0,1 (пена против раствора).

Фиг. 8 показывает графический профиль потока для поглощения через кожу пены клиндамицина, С1шбаОе1™ и раствора С1еос1п Т® в течение 24 ч. Каждая временная точка представляет среднее поглощение±стандартная ошибка для трех доноров кожи (три реплики от каждого).

Фиг. 9 показывает график распределения клиндамицина в разных слоях кожи через 24 ч после применения пены клиндамицина, С1шбаОе1™ и раствора С1еос1п Т®.

Подробное описание изобретения

1. Определения.

Если в контексте не требуется другое, термины «активный агент», «активное соединение», «по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение» и «фармацевтически активный агент» используются здесь в неизменном смысле и относятся к веществу, обладающему фармацевтическим, фармакологическим или терапевтическим эффектом.

«Гомогенный» означает равномерный везде, т.е. однофазную смесь.

«Фармацевтически приемлемая соль» активного соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и обладает необходимой фармакологической активностью основного соединения. Такие соли включают: (1) соли кислот, образованные неорганическим кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образующиеся либо в результате замещения кислого протона основного соединения на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, либо в результате координации органического основания, такого как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.

«Пролекарство» относится к любому соединению, которое выделяет активный агент ίη νίνο, когда это пролекарство вводят пациенту. Пролекарство активного агента получают модифицированием одной или более функциональных групп активного агента таким образом, что модифицирующие группы могут отщепляться ίη νίνο с образованием основного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино или сульфгидрильная группы в молекуле активного агента связаны с другой группой, например, с защитной группой, которая может отщепляться ίη νίνο с регенерацией свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной групп соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, активные агенты, чьи функциональные группы защищены одной или более защитными группами, приведенными в ТЛУ.Сгеепе апб Р.С.МЛУШз. Рго1есбуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, 3^гб ебйюп, боПп ^11еу & 8опз, Νονν Уогк, 1999, апб Натзоп апб Натзоп е! а1., Сошрепбшш о£ 8уп111ебс Огдашс Ме1йобз, Уо1. 1-8 (1о1т ^11еу & 8опз, 1971-1996), которые приведены здесь в качестве ссылки.

- 3 009031

Представители гидроксилзащитных групп, которые используют при приготовлении пролекарств, включают ацильные группы (например, формильную, ацетильную или трифторацетильную), алкиловые простые эфиры, фосфатные эфиры, фосфатные сложные эфиры и т.п. Представители защитных аминогрупп, которые используют при приготовлении пролекарств, включают ацильные группы (например, формильную, ацетильную или трифторацетильную), бензилоксикарбонильную (ί,'ΒΖ). трет-бутоксикарбонильную (Вос) и другие.

Термины «антибиотик» и «антибактериальный» неизменно используются здесь по отношению к соединению, которое ингибирует рост, ингибирует вирулентность или убивает клетки бактерий. Антибиотики включают, например, вещества, выделяемые различными формами микроорганизмов (например, бактерий, грибов и актиномицетов), их разновидности и синтетические антибактериальные соединения. Полный список антибиотиков является слишком длинным, чтобы поместить его здесь, но специалистам известны многие антибиотики, которые можно использовать в настоящем изобретении. См., например, СНатЬегк апб Баибе, Аибт1сгоЫа1 Адеи!к: Сеиега1 Соиыбегабоик ίη Сообтаи & Сйтаи'к ТНе Рйаттасо1ощса1 Вакта о£ Тйегареийск, Нагбтаи аиб ЫтЬагб ебк., (1996); аиб Кисета, е! а1., ТНе Ике о£ АибЬюйск: А СБшса1 Ве\зе\\· о£ АийЬас!ег1а1, АиШиида1, аиб Аи11упа1 Огидк Ох&гб Ишу. Ргекк (1997). Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, пенициллин, ампициллин, карбенициллин, метициллин, цефалоспорин, ванкомицин и бацитрацин, стрептомицин, гентамицин, хлорамфеникол, фузидиевую кислоту, ципрофлоксин и другие хинолоны, сульфонамиды, триметоприм, дапсон, изониазид, тейкопланин, авопарцин, синерцид, вирджиниамицин, цефотаксим, цефтриаксон, пиперациллин, тикарциллин, цефепим, цефпиром, рифампицин, пиразинамид, ципрофлоксацин, левофлоксацин, энрофлоксацин, амикацин, нетилмицин, имипенем, меропенем, инезолид, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Предпочтительно, чтобы антибиотиками были клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Более предпочтительно, чтобы антибиотиком был клиндамицин, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство.

«Наполнитель» относится к композиции, которая содержит только эксципиент или компоненты, необходимые для переноса активного агента, но которые сами по себе не обладают фармацевтическим или терапевтическим действием.

Термин «жирные спирты» относятся к спиртам С1₄-С₂₂.

Термин «рН» определяет значение, полученное на подходящем рН-метре с нужным электродом, стандартизованном соответствующим образом.

II. Общая часть.

Настоящее изобретение включает различные фармацевтически активные композиции местной доставки. В одном воплощении композиция для местной доставки в герметичном контейнере содержит до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства; от приблизительно 83 мас.% до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающего пенообразующего средства; и от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента, который выбран из группы, состоящей из углеводорода, хлорфторуглеводорода и их смеси, причем композиция после выхода из контейнера представляет собой быстроразрушаемую пену, чувствительную к температуре.

В предпочтительном воплощении композиции по настоящему изобретению находятся в герметичном контейнере и представляют собой гомогенную смесь: от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 10 мас.% фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства; от приблизительно 83 мас.% до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающегося пенообразующего средства; и от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента, который выбран из группы, состоящей из углеводорода, хлорфторуглерода и их смеси. Когда указанную композицию эвакуируют, т.е. распыляют из герметичного контейнера, образуется быстроразрушаемая пена, чувствительная к температуре.

Максимальное количество используемого пропеллента часто определяется его способностью смешиваться с другими компонентами композиции с образованием смеси, например гомогенной смеси. Минимальный уровень пропеллента, применяемый в композиции, часто определяется необходимыми характеристиками пены и ее способностью высвобождаться из контейнера.

Быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой воду и поверхностноактивное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ, и необязательные компоненты, например, спирт С₁-С₆, спирт С|.₄-С₂₂ и их комбинации. В некоторых воплощениях быстроразрушающееся пенообразующее средство может представлять собой смягчитель, который также является гигроскопическим веществом.

Подходящие смягчители включают, но не ограничиваются ими, полиолы. Предпочтительные полиолы включают пропиленгликоль и глицерин. Количество смягчителя в быстроразрушающемся пенообразующем средстве изменяется от приблизительно 0% до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0% до приблизительно 10 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 7,5 мас.%.

- 4 009031

В одном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство представляет собой спирт С1-С₆ и воду. В предпочтительном воплощении быстроразрушающееся пенообразующее средство содержит спирт С₁-С₆, спирт С₁₄-С₂₂, воду и поверхностно-активное вещество. В другом воплощении, быстроразрушающееся пенообразующее средство не содержит спирта С₁-С₆.

Кроме того, быстроразрушающееся пенообразующее средство может выполнять функцию поддержания уровня рН. В одном частном воплощении агентом, поддерживающим уровень рН, является основание. Подходящие для поддержания рН основания включают бикарбонаты, карбонаты и гидроксиды, например, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, а также гидроксиды переходных металлов. Предпочтительно, чтобы агентом, поддерживающим уровень рН, был гидроксид калия. Или же агентом, поддерживающим уровень рН, может также быть кислота, соль кислоты или их смеси. Далее, агентом, поддерживающим уровень рН, может также быть буфер. Подходящие буферы включают буфер цитрат/лимонная кислота, буфер ацетат/уксусная кислота, буфер фосфат/фосфорная кислота, буфер лактат/молочная кислота, буфер карбонат/угольная кислота, буфер аммоний/аммиак и т.п. Агент, поддерживающий уровень рН, присутствует в количестве, достаточном для поддержания рН композиции от приблизительно рН 4,0 до приблизительно 9,0, предпочтительно от приблизительно рН 4,0 до приблизительно 6,5.

Предпочтительно, чтобы композиция быстроразрушающегося пенообразующего средства представляла собой спирт С1-С₆, более предпочтительно спирт С₁-С₄, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол и смеси двух или более спиртов. Особенно предпочтительным спиртом С₁-С₆ является этанол или смесь этанола по меньшей мере с одним другим спиртом. Количество спирта С1-С6, используемого в быстроразрушающемся пенообразующем средстве, изменяется от приблизительно 0% до приблизительно 95 мас.%, предпочтительно от приблизительно 55 мас.% до приблизительно 65 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 58 мас.% до приблизительно 60 мас.%.

Количество спирта С₁₄-С₂₂ в быстроразрушающемся пенообразующем средстве изменяется от приблизительно 0% до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 5,0 мас.%. В специальных аспектах быстроразрушающееся пенообразующее средство предпочтительно содержит от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 2,5 мас.% спирта С₁₄-С₂₂. Особенно предпочтительное количество спирта С₁₄-С₂₂ в быстроразрушающемся пенообразующем средстве составляет от приблизительно 1,5 мас.% до приблизительно 2 мас.%.

Предпочтительным спиртом С14-С22 в быстроразрушающемся пенообразующем средстве является спирт С₁₆-С₂₀. В частности, особенно предпочтительны цетиловый спирт, стеариловый спирт или их смеси. Особенно предпочтительна смесь цетилового спирта и стеарилового спирта. Отношение цетилового спирта к стеариловому спирту может находиться в пределах от приблизительно 63:40 до приблизительно 80:20, предпочтительно приблизительно 70:30.

В композициях по настоящему изобретению используется широкий набор поверхностно-активных веществ, включающий, например, этоксилированные неионные и этоксилированные ионные поверхностно-активные вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в композициях по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, этокси-производные жирных кислот, этокси-производные жирных спиртов, полисорбаты, этокси-производные эфиров глицерина и блок-сополимеры, например полоксамеры. Примеры вышеуказанных соединений включают Полисорбат 20, Полисорбат 60, Полисорбат 80, Лаурет-4, Лаурет-23, монолаурат глицерина РОЕ(15) и т.п. В особенно предпочтительных воплощениях поверхностно-активным веществом является Полисорбат 60, Лаурет4, монолаурат глицерина РОЕ(15) или их смеси. Количество поверхностно-активного вещества в быстроразрушающемся пенообразующем средстве обычно находится в пределах от приблизительно 0% до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 10 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 6 мас.% и особенно предпочтительно от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 5 мас.% и от приблизительно 0,3 мас.% до приблизительно 0,5 мас.%.

Вода и необязательно агент, поддерживающий уровень рН, представляют собой оставшуюся часть быстроразрушающегося пенообразующего средства. Количество воды, присутствующей в быстроразрушающемся пенообразующем средстве находится в пределах от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 95 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 90 мас.% и особенно предпочтительно от приблизительно 30 мас.% до приблизительно 40 мас.% или, альтернативно, от приблизительно 80 мас.% до приблизительно 95 мас.%.

Хотя выше приведены типичные количества каждого компонента быстроразрушающегося пенообразующего средства, следует подчеркнуть, что количество каждого компонента быстроразрушающегося пенообразующего средства зависит от заданных характеристик пены. Поэтому объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными цифрами.

В специальных аспектах состав быстроразрушаемой пены, чувствительной к температуре, подобран таким образом, что температура разрушения пены равна или находится вблизи температуры кожи. Температуру разрушения пены можно регулировать изменением соотношения отдельных компонентов в

- 5 009031 быстроразрушающемся пенообразующем средстве, например, отношения спирта С₁-С₆ к воде. В одном частном воплощении температуру разрушения пены можно установить от приблизительно 30°С до приблизительно 36°С, например 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36°С. Например, особенно предпочтительной температурой разрушения пены клиндамицина является температура 35°С.

Предпочтительно, чтобы герметичный контейнер представлял собой цельный алюминиевый контейнер, внутренняя поверхность которого футерована химически инертным покрытием.

Предпочтительно покрывать внутреннюю поверхность полиамидимидным лаком (РАМ) от НОВА Ьаске ипй РатЬеи СтЬН. Обычно контейнер оборудован прямым или обратным клапаном и обычным устройством для выпуска пенной струи.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает разные аспекты, относящиеся к таким композициям, включая способы регулирования параметров пены; способы увеличения срока действия фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства; способы чрескожного лечения различных заболеваний, инфекций и расстройств и способы оценки параметров пены.

III. Составы антибиотиков.

В одном воплощении по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой антибактериальный агент. Подходящие антибактериальные агенты включают, но не ограничиваются ими, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, пенициллин, ампициллин, карбенициллин, метициллин, цефалоспорин, ванкомицин и бацитрацин, стрептомицин, гентамицин, хлорамфеникол, фузидиевую кислоту, ципрофлоксин и другие хинолоны, сульфонамиды, триметоприм, дапсон, изониазид, тейкопланин, авопарцин, синерцид, вирджиниамицин, цефотаксим, цефтриаксон, пиперациллин, тикарциллин, цефепим, цефпиром, рифампицин, пиразинамид, ципрофлоксацин, левофлоксацин, энрофлоксацин, амикацин, нетилмицин, имипенем, меропенем, инезолид, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Предпочтительно, чтобы антибактериальным агентом был клиндамицин, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство.

Клиндамицин является антибиотиком, известным также как метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-(1метил-транс-4-пропил-Ь-2-пирролидинкарбоксамидо)-1-тио-Ь-трео-а-О-галактооктопиранозид или метил-7-хлоро-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-Ь-трео-аΌ-галактооктопиранозид. Использованный здесь термин «клиндамицин» включает клиндамицин в виде свободного основания, а также его фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Примеры фармацевтически приемлемых солей и эфиров клиндамицина включают, но не ограничиваются ими, клиндамицина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, клиндамицина пальмитат и клиндамицина пальмитат гидрохлорид. В композициях по настоящему изобретению предпочтительно применять соль или эфир клиндамицина и, особенно предпочтительно, клиндамицина фосфат.

Интервалы подходящих концентраций по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения включают, например, от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 20 мас.%, например, до 15 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 2 мас.%. Особенно предпочтительна концентрация приблизительно 1 мас.%.

Применение, свойства и способы синтеза клиндамицина приведены в патенте США №3969516, δίοιίβΐιΐοη. от 13 июля 1976 г.; патенте США №3475407, В1егкептеуег, 1969 г.; патенте США №3487068, 1969 г.; патентах США № 3509127 и 3544551, Кадап апй Мадейеш, 1970 г.; патенте США №3513155, В1еткептеует апй Кадап, 1970 г.; ΜοΐΌζο\νΒ1ι апй 81пки1а, патенте США №3580904, 1971 г., и патенте США №3655885, 1972 г.; патенте США №3714141, 1973 г.; патенте США №4568741, 1986 г.; и патенте США №4710565, 1984 г. Все патенты приведены здесь в качестве ссылки.

Дополнительные сведения относительно клиндамицина можно найти, например, в работах Мадег1еш, е! а1., АпИтшсго. Ад. Сйетο!йе^. 727 (1966); Викептеует и Кадап, I. Мей. Сйет., 13, 616 (1970); Оез!ег1шд, I. Рйатт 8с1. 59, 63, (1970); Мсбейее, е! а1., Ат. I. Мей. 8с1. 256, 279 (1968); Ό.Α. Ье1дй, I. АпПтюгоЬ. Сйетοΐйе^. 7 (8ирр1етеп! А), 3 (1981); Ι.Ε. Сгау е! а1., Τοχΐοο1. Арр1. Ρ1ι;·ιηη;κο1. 21, 516 (1972), апй Η\ν. Вго\уп и ν.Ρ. Веуег ш Апа1у!юа1 РгоГйез οί Итид 8иЬ81апсе8, νο1. 10, К. Рктеу, ей!Юг (Асайетк Ртезз, №\ν ΥοιΈ 1981), стр. 75-91.

Специалистам будет особенно удивительно узнать о разработке пены клиндамицина. Во-первых, клиндамицин, так же как клиндамицина фосфат, является водорастворимым фармацевтическим агентом. Для получения пенной композиции и быстроразрушаемой пенной композиции необходимо, чтобы температура плавления композиции находилась в температурных интервалах, перечисленных выше (например, при температуре кожи или вблизи нее). В особых случаях необходимая температура плавления должна быть установлена и должна повышаться, что трудно осуществить из-за растворимости клиндамицина в воде и высоких используемых концентраций клиндамицина. Эти трудности частично преодолеваются установлением соотношений спирта С₁-Сб к воде, например, отношения этанола к воде.

Более того, высокие концентрации активных соединений могут также влиять на структуру и качество пены, а также вызывать нежелательную кристаллизацию. Водорастворимые активные соединения

- 6 009031 могут удалять воду из системы, фактически изменяя отношение воды к спирту С₁-С₆ и, следовательно, характеристики пены, включая температуру плавления. Это может потребовать вмешательства для достижения приемлемого качества пены. Спирты С₁-С₆, по-видимому, не являются хорошими растворителями для водорастворимых активных соединений, поскольку они вызывают кристаллизацию при более низких температурах. Простое повышение содержания воды для того, чтобы предотвратить кристаллизацию, приведет к изменению характеристик пены и изменит растворимость жирных спиртов, что может вызвать их осаждение. Кристаллизация может привести к потере фармацевтически активных соединений и/или к выходу из строя аэрозольного клапана.

Для повышения стабильности активного соединения и в случае аэрозольных контейнеров для понижения коррозии металла часто применяют добавки буфера. В особых случаях буфер может понизить, а не повысить стабильность состава. В этих случаях, например, для композиций клиндамицин фосфата более эффективным может оказаться установление рН, а не введение буфера. Это показано на фиг. 3, где более высокие концентрации буфера не предотвращают разложение, а, наоборот, усиливают его.

В частных предпочтительных воплощениях клиндамицин фосфат является активным агентом и композиция быстроразрушающегося пенообразующего средства представляет собой смесь цетилового спирта и стеарилового спирта, которые растворены в смеси вода/этанол. Предпочтительно, чтобы эта композиция была упакована в алюминиевую банку, футерованную полиамидимидом, и герметизирована вместе со смесью пропан/бутан в качестве пропеллента. При давлении в банке углеводородный пропеллент сжижается и может смешаться с раствором вода/этанол. Растворимость цетилового и стеарилового спиртов в таком сжиженном растворе углеводород/вода/этанол повышена по сравнению с растворами, содержащими только воду и этанол. При температурах выше 11°С содержимое банки под давлением остается в виде прозрачного гомогенного раствора. Даже вне связи с какой-либо теорией, известно, что структура пены, т. е. ее параметры, которые фиксируются при ее выделении из банки, регулируются растворимостью жирных спиртов (например, смеси цетилового спирта и стеарилового спирта) в водноэтанольном растворе. При распылении пропеллент расширяется и испаряется, что позволяет жирным спиртам (например, смеси цетилового спирта и стеарилового спирта) образовать стойкую пену. Таким образом, соотношение и выбор этих компонентов (например, вода:этанол:цетиловый спирт:стеариловый спирт) оказывают влияние на физические параметры пены.

Предпочтительно, чтобы концентрации воды, этанола и пропеллента были выбраны таким образом, чтобы обеспечить минимальную растворимость жирных спиртов в банке. В специальных аспектах авторы изобретения обнаружили, что изменение соотношения вода:этанол изменяет параметры пены. Например, повышение соотношения вода:этанол ведет к уменьшению растворимости жирных спиртов и далее к упрочнению структуры пены. Наоборот, уменьшение отношения вода:этанол приводит к повышению растворимости жирных спиртов и образованию более жидкой пены.

В качестве предпочтительного поверхностно-активного вещества используется Полисорбат и особенно предпочтительным является Полисорбат 60. Даже без теоретического обоснования очевидно, что помимо участия в формировании пены, Полисорбат 60 повышает растворимость цетилового спирта и/или стеарилового спирта.

Приготовление композиции для местной доставки на основе клиндамицина фосфата обычно начинают с растворения компонентов в воде либо этаноле. Из-за ограниченной растворимости в воде цетиловый спирт и стеариловый спирт растворяют в этанольной фазе. Полисорбат 60 и пропиленгликоль (т.е. смягчитель, который также может действовать как гигроскопическое вещество) растворимы как в этаноле, так и в воде, но для удобства их растворяют в этанольной фазе. Фосфат клиндамицина и гидроксид калия (т.е. агент, поддерживающий рН) растворяют в воде. Водную и этанольную фазы в определенном отношении добавляют в индивидуальные банки в ходе операции заполнения. К банкам присоединяют клапаны и закрепляют их на место обжимом. В завершение процедуры приготовления заправляют через клапан отмеренное количество пропеллента. Другой способ заполнения банок включает введение однофазной жидкости, в которой композиция сохраняется теплой для поддержания гомогенности с последующим запечатыванием и заправкой пропеллента. Еще один способ заключается в составлении полной композиции, включая пропеллент, в объеме под давлением и затем введении состава в запечатанную аэрозольную банку.

Типичная композиция на основе клиндамицина фосфата для местной доставки по настоящему изобретению, за исключением количества газа-вытеснителя, приведена ниже в табл. 1.

- 7 009031

Таблица 1

Пример типичной композиции на основе клиндамицина фосфата для местной доставки по настоящему изобретению

Компонент	Количество (мае. %)
Клиндамицина фосфат, 05Р (в расчете на	1,25
клиндамицин)
Безводный спирт (этанол), и5Р	58,21
Цетиловый спирт, МГ	1,16
Стеариновый спирт, ΝΓ	0,53
Полисорбат 60, ΝΓ	0,42
Пропиленгликоль, иЗР	2,11
Очищенная вода,	36,21
Гидроксид калия, иЗР, 10 мае. % раствор	0,11

И8Р - Фармакопея США;

ΝΕ - Национальный Формуляр лекарственных средств.

Количество клиндамицина фосфата зависит от его чистоты (обычно 800 мг/г в расчете на клиндамицин) и устанавливается на уровне 1,00% в расчете на клиндамицин в конечной композиции, как показано в табл. 1. Таким образом, точное количество клиндамицина фосфата может изменяться в зависимости от его чистоты.

В предпочтительном аспекте количество пропеллента, добавляемого к композиции на основе клиндамицина фосфата для местной доставки, составляет приблизительно 2,8 г пропан/бутанового пропеллента на каждые приблизительно 50 г указанной смеси. Кроме его функции как газа-вытеснителя и создания микроструктуры пены после распыления, углеводород или смесь углеводородов помогает растворению цетилового спирта и стеарилового спирта в водно/этанольной системе с образованием прозрачной монофазной (т.е. гомогенной) системы в контейнере. Обычно интервал концентраций пропеллента составляет от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 7 мас.% от общего количества композиции, предпочтительно от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 6 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 4,6 мас.% до приблизительно 5,4 мас.%.

Хотя хлорфторуглеводороды (СРСз) также можно применять в качестве пропеллента, предпочтительными пропеллентами из-за экологических требований являются углеводороды, в частности пропан, бутан или их смесь. Другие подходящие пропелленты включают диметиловый эфир и фторуглеводороды типа 134а и 227.

Особенно предпочтительным пропеллентом является смесь пропана и бутана.

Табл. 2 суммирует некоторые функции каждого компонента в композициях на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.

Таблица 2

Некоторые функции ингредиентов в композициях по настоящему изобретению на основе клиндамицина фосфата

Компонент	Назначение
Клиндамицина фосфат	Активный ингредиент; местное антимикробное средство
Цетиловый спирт, МГ	Сохраняет параметры пены
Стеариловый спирт, МЕ	Сохраняет параметры пены
Полисорбат 60, ΝΕ	Повышает растворимость цетилового спирта и стеарилового спирта, и способствует ценообразованию
Безводный спирт (этанол), У5Р	Растворитель для активного ингредиента и для цетилового и стеарилового спиртов
Очищенная вода, ϋ3Ρ	Растворитель, увлажнитель
Пропиленгликоль, □ БР	Гигроскопическое вещество
Калий гидроксид, изр	Регулирование рН
Пропан/бутановый пропеллент (70 рзгд)	Растворяет цетиловый спирт и стеариловый спирт в водно/этанольной системе с образованием прозрачной однофазной системы, выдавливает продукт из банки и создает микроструктуру пены при распылении

- 8 009031

Обычно герметичный контейнер снабжен распылительной головкой; следовательно, композицию распыляют, держа банку вертикально и нажимая на кнопку клапана. Распыленная пена термолабильна, т.е. ее разрушение чувствительно к температуре. Предпочтительно, чтобы пена разрушалась при такой температуре, которая, например, соответствует температуре быстрого разрушения пены и была равна приблизительно температуре кожи, предпочтительно от приблизительно 30°С до приблизительно 36°С, и особенно предпочтительной является температура быстрого разрушения пены приблизительно 35°С. Тогда при обычной температуре распыляется относительно прочная пена и последующее разрушение структуры пены происходит при контакте с кожей. Таким образом, пену на основе клиндамицина фосфата, чувствительную к температуре быстрого разрушения (т.е. пену на основе клиндамицина фосфата), по настоящему изобретению можно непосредственно наносить на легкодоступные поверхности.

Для менее доступных поверхностей пену на основе клиндамицина фосфата перед местным нанесением обычно распределяют по удобной поверхности. Из-за термолабильной природы пены на основе клиндамицина фосфата необходимо вначале нанести композицию на блюдце, крышку банки или другую холодную поверхность, чтобы сохранить целостность пены. Затем клиндамицин-фосфатную пену можно нанести с помощью руки или аппликатора.

Термолабильные свойства распыленной пены в зависимости от температуры приведены на фиг. 1, которая показывает, что критическая температура, т.е. температура разрушения пены, составляет приблизительно 35°С. Ниже этой температуры пена остается устойчивой и сохраняет целостность более 5 мин. Выше 35°С цетиловый спирт и стеариловый спирт переходят в раствор и пена разрушается.

Качество пены на основе клиндамицина фосфата зависит также от окружающей температуры. Например, контейнеры, хранившиеся при более высоких температурах (т.е. от 28 до 34°С), выделяют более мягкую пену, чем контейнеры, использованные при более низких температурах (т.е. ниже 25°С). Общее описание зависимости качества пены на основе клиндамицина фосфата от температуры контейнера приведено ниже в табл. 3.

Таблица 3

Влияние температуры контейнера на качество пены на основе клиндамицина фосфата

Температура	Описание качества пены
Температура окружающей среди ниже 25°С	Твердая, сухая, хорошо держит форму. Пена содержит очень мелкие пузырьки. Отобранный маленький кусочек пены создает дырку с четко счерченными краями. Пена не скользит

	по наклонной поверхности*
31°С	Мягкая, слегка текучая. Пена содержит мелкие пузырьки. Отобранный маленький кусочек пены создает дырку с более мягкими округлыми краями. Пена не скользит по наклонной поверхности.
34°С	Очень мягкая, умеренно текучая. Пена содержит видимые более крупные пузырьки. Отобранные маленькие кусочки пены создают дырки, которые, медленно соединяются. Пена медленно скользит по наклонной поверхности.
37°С	Жидкая, слабая, текучая. Пена состоит из сравнительно больших пузырьков. Отбор кусочка приводит к разрыву пузырьков, разрушающему структуру пены. Пена легко скользит по наклонной поверхности.

Как показано в табл. 3, предпочтительная температура выхода из контейнера пены на основе клиндамицина фосфата находится в интервале от приблизительно 23 °С до приблизительно 27°С, например 25°С или ниже. Однако влияние температуры на пенообразование обратимо. Так, охлаждение согретого контейнера, выделяющего мягкую пену на основе клиндамицина фосфата, до температуры ниже 25°С приводит к выделению приемлемой жесткой сухой пены.

Предпочтительный пропеллент для использования в композициях пены на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению представляет собой смесь пропана и бутана. Особенно предпочтительный пропеллент представляет собой смесь пропана, н-бутана и изобутана. Особенно предпочтительна композиция пропеллента, содержащая приблизительно 55% пропана, приблизительно 30% н-бутана и приблизительно 15% изобутана.

Вне связи с какой-либо теорией полагают, что после распыления композиции из контейнера пропеллент испаряется из раствора и создает пузырьки в структуре пены. Часть испарившегося пропеллента быстро удаляется в атмосферу, а остальная часть захватывается структурой пены.

- 9 009031

IV. Изменение параметров пены.

Другой аспект настоящего изобретения представляет способ изменения параметров быстроразрушаемой пенной композиции, чувствительной к температуре, путем изменения соотношения спирта С₁ -С₆ к воде в быстроразрушающемся пенообразующем средстве. Таким образом можно изменить многие параметры пены, включая, но не ограничиваясь этим, чистоту, плотность, вязкость, размер пузырьков пены, скорость распространения пены, скорость течения пены и/или температуру разрушения пены.

В одном воплощении отношение спирта С₁-С₆ к воде находится в интервале от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1,8:1, предпочтительно от приблизительно 1,55:1 до приблизительно 1,75:1 и более предпочтительно от приблизительно 1,6:1 до приблизительно 1,7:1. В другом воплощении отношение спирта С₁-С₆ к воде меньше чем приблизительно 1:7. В еще одном воплощении отношение спирта С1-С6 к воде находится в интервале от приблизительно 1:7 до приблизительно 1:16 и предпочтительно приблизительно 1:7 или приблизительно 1:16.

В другом воплощении отношение спирта С1-С6 к воде в быстроразрушающемся пенообразующем средстве корректируют для достижения желаемой температуры разрушения пены. В табл. 4, приведенной ниже, показано влияние отношения этанола к воде на температуру плавления (т.е. температуру разрушения) пены на основе клиндамицина фосфата. Как показано в табл. 4, температура разрушения пены 35°С достигается путем установления отношения этанола к воде до 1,60:1. Этот состав использовали для определения термолабильности, как показано в примере 1.

Таблица 4 Зависимость температуры разрушения пены от соотношения этанола к воде

Соотношение этанол:вода	1,66:1	1,64:1	1,62:1	1,60:1	1,58:1
Температура плавления (°С)	32	33	34	35	36

V. Применение.

Композиции пены на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению используют для лечения различных расстройств или заболеваний, вызванных бактериями, путем местного нанесения, например, для лечения аспе уи1дап8 и бактериального вагиноза. Аналогично, для лечения других расстройств или заболеваний, вызванных бактериями, можно применять другие антибиотики или соответствующие пролекарства вместо клиндамицина. Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, эритромицин, тетрациклин, миноциклин, доксициклин, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более того, для лечения грибковых инфекций, например заболеваний ног у спортсменов и т.п., можно использовать противогрибковые агенты типа кетоконазола.

Следует подчеркнуть, что когда вместо клиндамицина фосфата используют другие фармацевтические соединения, один или более компонентов композиции (например, быстроразрушающееся пенообразующее средство и/или пропеллент) могут быть заменены или их количества должны быть подобраны для получения желаемых параметров пены (например, гладкости пены, температуры разрушения пены, стабильности активного компонента и т.п.).

VI. Оценка качества пены.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу оценки параметров пены. Такой способ включает визуальную оценку различных структур или параметров пены, дисперсности пены, а также визуальную оценку структуры пены (например, по протоколу осмотра). Параметры, которые можно оценить визуально, включают форму, структуру, прозрачность, плотность, вязкость, размер пузырьков пены, скорость распространения пены, скорость течения пены и температуру разрушения пены. Один или более параметров можно описать визуально и включить в таблицу осмотра.

Визуальная оценка (например, протокол осмотра) может включать один или более способов описания структуры или параметров пены, такие как визуальное описание (например, картинки в виде фотографий или файлов, т. е. в электронной форме) различных типов структуры, числовое или алфавитноцифровое обозначения каждой структуры пены (например, протокольные значения) и/или буквенное описание каждой структуры пены. Визуальное описание составляют обычно путем генерирования структур пены с различными количествами одного или более компонентов быстроразрушаемой пенной композиции. Пример визуальной оценки приведен на фиг. 2, которая предлагает различные форматы, т.е. визуальный, числовой или буквенный, для оценки параметров пены. Такие протоколы осмотра и визуальной оценки особенно полезны для поиска или разработки, хорошей производственной практики (ОМР) и способов регулирования качества (ОС).

В одном воплощении оцениваемая пена является быстроразрушаемой пенной композицией, чувствительной к температуре, которая выпускается из герметичного контейнера, содержащего быстроразрушающееся пенообразующее средство и пропеллент. Пенная композиция может также представлять собой фармацевтически активное соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство.

Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут ясны специалистам после ознакомления с приведенными примерами, которые не ограничивают изобретение.

- 10 009031

VII. Примеры.

Следующие примеры предлагаются для иллюстрации заявленного изобретения, но не ограничивают его.

Пример 1.

Этот пример иллюстрирует влияние рН на стабильность клиндамицина фосфата с использованием цитратного буфера и контейнера, футерованного эпоксид-фенольным полимером.

Образцы композиций пены на основе клиндамицина фосфата, аналогичные приведенным в табл. 1, готовили в алюминиевых аэрозольных банках со стандартной эпоксид-фенольной (эпон) футеровкой и заполняли через клапан от РгесКюп ναΐνο Сотрапу. В этой работе для установления рН смеси на уровне 4,5; 5,5 и 6,5 использовали растворы цитратного буфера с различными концентрациями (т.е. 0; 0,1; 0,3; 0,5%) и два альтернативных смягчителя или гигроскопических вещества, т.е. пропиленгликоль и глицерин. Контейнеры хранили при 50°С в течение 1 месяца и затем тестировали. Результаты показаны на фиг. 3.

Как показано на фиг. 3, буферы с более высокими концентрациями (например, 0,5, 0,3%) приводят к более высокой степени разложения клиндамицина фосфата, чем буферы с более низкими концентрациями (например, 0,1, 0,0%). Более того, фосфат клиндамицина более устойчив при более низких значениях рН.

Пример 2.

Этот пример иллюстрирует влияние рН на стабильность клиндамицина фосфата с использованием контейнеров с различной футеровкой. В целом исполнена методика примера 1 за исключением отличий, приведенных ниже.

Были протестированы банки, футерованные либо эпоксидфенольным полиамидимидным (РАМ) покрытием, либо покрытием М1соДех, в буферных растворах с низкими концентрациями при рН 4,5 или 6,5, а также рН 4,5 без буфера. Некоторые банки, футерованные РАМ, были внутри поцарапаны для проверки влияния коррозии самого алюминия. Банки хранили при 4, 40 и 50°С в течение 4 недель и затем протестированы. Результаты приведены на фиг. 4.

Как показано на фиг. 4, присутствие буферного раствора не является необходимым для стабильности клиндамицина фосфата. Кроме того, неожиданно высокая стабильность клиндамицина фосфата была обнаружена в контейнере, футерованном РАМ. Более того, в интенсивно поцарапанных контейнерах были найдены протечки содержимого. Таким образом, целостность футеровки контейнера важна для сохранения стабильности клиндамицина фосфата.

В целом, сравнительно сильное разложение клиндамицина фосфата наблюдали при 50°С, умеренное разложение клиндамицина фосфата происходило при 40°С. Однако поскольку клиндамицина фосфат неустойчив при 50°С (данные не приведены), тесты при этой температуре нельзя использовать для прогнозирования его стабильности при обычной температуре. Как и ожидалось, разложение клиндамицина фосфата протекает быстрее при более высоких температурах.

Пример 3.

Этот пример иллюстрирует влияние рН на стабильность клиндамицина фосфата при использовании гидроксида калия в качестве реагента, поддерживающего уровень рН. В целом использована методика примера 1 за исключением отличий, приведенных ниже.

Были изучены пенные композиции на основе клиндамицина фосфата при двух значениях рН: не поддерживаемом «естественном» рН 4,5 и поддерживаемом рН 5,5 с использованием гидроксида калия. Тестированные банки были футерованы РАМ или покрытием М1со1ех. Также были протестированы банки, футерованные РАМ, которые были процарапаны изнутри. Образцы хранили при 4, 25, 40 и 50°С в течение 12 месяцев.

Этот тест привел к выбору состава, показанного выше в табл. 1 при целевом рН 5,0 (рН приготовленной основы при 40°С). Это значение рН поддерживали с помощью гидроксида калия. Было подтверждено, что РАМ является предпочтительным покрытием для пенных композиций на основе клиндамицина фосфата.

Тестирование показало, что для достижения рН приблизительно 5,0 необходимо иметь приблизительно 0,11% 10%-го раствора гидроксида калия, как показано в табл. 1.

Пример 4.

Этот пример показывает стабильность клиндамицин фосфата в различных условиях.

В каждой точке зависимости время/температура в описанных выше опытах по стабильности (т.е. примерах 1-3) измеряли следующие параметры: потеря веса, скорость разбрызгивания, давление, рН (рН дегазированной основы при 40°С), активность (концентрация клиндамицина фосфата по данным ВЭЖХ), внешний вид после распыления и плавления и взаимодействие материала футеровки банки и клапана.

В ходе исследования, а также при изменении температуры или во времени наблюдались незначительные изменения в скорости разбрызгивания, давлении или внешнем виде после распыления и плавления. Взаимодействие с материалом футеровки банки наблюдалось только в случае эпоксид-фенольного покрытия на начальной стадии; взаимодействие с клапаном не обнаружено.

На фиг. 5 показаны результаты измерения потери массы, рН и тестов активности. Как показано на фиг. 5, при рН 4,5 и рН 5,5 при 25°С наблюдались минимальные изменения в концентрации клиндамицина фосфата в течение 6 месяцев, в то время как при 40°С уменьшение составляло почти 10%. Клинда

- 11 009031 мицина фосфат в С1еосш Т разлагался аналогичным образом. Более того, эти данные показали хорошую стабильность клиндамицина фосфата при хранении при нормальных температурах. Наибольшее разложение наблюдалось для клиндамицина основания.

Оба состава при рН 4,5 (естественный рН) и рН 5,5 (поддерживаемый рН) обнаружили слабую потерю массы при 4 и 25°С, но с повышением температуры скорость потери массы увеличивалась. Через три месяца хранения потери массы составляли приблизительно 0,10, 0,25 и 0,45 г при 25, 40 и 50°С соответственно.

Пример 5.

Этот пример иллюстрирует стабильность клиндамицина фосфата в пенных композициях на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.

Пенные композиции на основе клиндамицина фосфата, аналогичные приведенным выше в табл. 1, хранили при 25 и 40°С. Для каждой пенной композиции каждый месяц проверяли внешний вид (например, такую характеристику пены, как цвет), рН и относительное количество клиндамицина фосфата, которое определяли методом ВЭЖХ. Результаты оценки стабильности за различные интервалы времени, т.е. 0-9 месяцев, приведены в табл. 5.

Таблица 5

Результаты испытаний на стабильность 1% пены на основе клиндамицина фосфата Контейнер: 35х125 мм алюминиевый баллон

Крышка: 1 алюминиевая с распылительной головкой

Методы		Внешний вид	Наблюдаемый рН	Взаимодействие продуктов и упаковки	Всего клиндамицина (мас.%)	Клиндамицин (мае.%)	Родственные вещества (¾ площади пика)
Хра- нение	Месяцы					Спецификации
		См. А		Отчет		См. В	0,90- 1,10		ίθ, 10		Отчет
	0	Пройден		5,0		Пройден	0,97		0,004		1,23
	1	Пройден		5, 0		Пройден	1,03		0,004		0,89
25°С/ 50% КН	2	Пройден		5, 3		Пройден	1,02		0,006		1,26
3	Пройден		5, 0		Пройден	1,01		0,008		0,45
6	Пройден		4,9		Пройден	1,00		0,009		1,37
	9	Пройден		5,4		Пройден	1,01		0,013		0,54
	0	Пройден		5, 0		Пройден	0, 97		0,004		1,23
	1	Пройден		5, 0		Пройден	1,02		0,013		1,06
40°С/ 75% КН	2	Пройден		5,3		Пройден	1,04		0,025		0,79
3	Пройден		4,9		Пройден	1,01		0,032		0,37
6	Пройден		4,8		Пройден	0,99		0,062		1,92
	9	Пройден		5,2		Пройден	0,99		0,097		0,76

А=После активации образуется белая пена. При 40°С продукт представляет собой прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор без видимых примесей.

В=Без видимых следов взаимодействия продукта с материалом банки, футеровки или клапана.

Пример 6.

Этот пример иллюстрирует клинические испытания для оценки эффективности пены на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.

Клинические испытания проводили во многих центрах. Для тестирования были выбраны методом случайной выборки и двойного слепого исследования всего 125 испытуемых мужского и женского пола от 12 лет и старше со слабым и умеренным аспе уц1дап8. Каждый испытуемый подвергался одному из трех методов лечения: 1% пена на основе клиндамицина, просто пена (т. е. плацебо) или 1% местно гель клиндамицина фосфата. Испытуемые были выбраны случайным образом в соотношении 2:1:2 (пена клиндамицин фосфата:плацебо:гель клиндамицина фосфата).

Испытуемые были распределены по лечебным группам после рандомизации. Испытуемые и сиделки/координаторы были осведомлены о форме лекарственного лечения (пена или гель). Отнесение к группе лечения пеной (активной или плацебо) было секретом для испытуемых, сиделок/координаторов и исследователей.

Исследователи/обработчики (т. е. лица, которых научили проводить оценку эффективности) не зна

- 12 009031 ли о форме исследуемой лекарственной терапии (пена или гель), и испытуемым было указано не обсуждать эту информацию с исследователями/обработчиками.

Продолжительность исследования составляла 12 недель с контрольными посещениями через 3 недели, 6 недель, 9 недель и 12 недель после начала исследования (неделя 0, день 1). Все лечебные процедуры проводили один раз в сутки (утром или вечером) в течение 12 недель. Примерно пятидесяти испытуемым, отобранным по случайной выборке, было предписано лечение пеной фосфатата клиндамицина, примерно двадцати пяти испытуемым по случайной выборке давали плацебо и примерно пятидесяти отобранным по случайной выборке испытуемым давали клиндамицин-фосфатный гель. Испытуемые получали достаточное количество лекарства для покрытия всего лица. Если у испытуемого были поражены угрями шея, верхние отделы груди и спины, он или она получали разрешение на лечение также всех этих участков. Однако шея, верхние отделы груди и спины не включали в оценку эффективности.

Эффективность изучаемой лекарственной терапии определяли путем подсчета дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) и с помощью Исследовательской Статической Глобальной Оценки (18СА) по пятибальной шкале от основного уровня через 3, 6, 9 и 12 недель. На 12-й неделе проводили дополнительную оценку по шестибальной шкале. Кроме того, проводили Исследовательскую Статическую Глобальную Оценку на исходном уровне и через 3, 6, 9 и 12 недель. Полученные данные по эффективности, приведенные ниже в табл. 6, иллюстрируют тот результат, что пена по настоящему изобретению обладает высокой эффективностью.

Таблица 6

Результаты изучения эффективности

	Пена по настоящему изобретению	Средство для сравнения	Плацебо
Число испытуемых	49	46	24
Общее число дефектов (среднее)	-46,2	-41,1	-32,8
Воспалительные дефекты (среднее)	-60,0	-54,4	-38,4
Невоспалительные дефекты (среднее)	-38,5	-25,0	-28,5

Как показывают результаты изучения эффективности, пенная композиция на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению значительно эффективнее, чем композиция на основе геля клиндамицина, которая доступна в настоящее время.

Пример 7.

Этот пример иллюстрирует второе клиническое испытание с большим числом испытуемых для оценки эффективности пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.

Было проведено 12-недельное многоцентровое (18 мест) исследование двойным слепым методом с двойной имитацией и контролируемой маркировкой со случайной выборкой 1026 испытуемых мужского и женского пола от 12 лет и старше со слабым и умеренным аспе уи1дат18. Испытуемые относились ко второй или выше степени по Исследовательской Статической Глобальной Оценке (18СА) (см. табл. 7), характеризующейся наличием 17-40 лицевых воспалительных дефектов (папул и гнойников), включая носовые повреждения, и 20-150 лицевых невоспалительных дефектов (открытые и закрытые угри), исключая носовые повреждения.

Испытуемые были здоровы. От участия в исследовании были отстранены те, кто имел любые активные узловато-кистозные дефекты или больные регионарным энтеритом или воспалением кишечника. Также исключались от участия в исследовании те, кто применял следующие виды лечения угревой сыпи: систематическую терапию антибиотиками или стероидами в течение предшествующих 4 недель; систематически ретиноиды в течение предшествующих 3 месяцев; или местное лечение угревой сыпи или местное применение антибиотиков в течение предшествующих 4 недель. Испытуемые также отстранялись в том случае, если их уровень эстрогена или андрогена изменялся в течение 12 недель или менее, или если они собирались использовать любое вещество следующих типов: бензоилпероксид, салициловая кислота, ретинол, α- или β-оксикислоты, нервно-мышечные блокаторы, дубящие вещества, а также процедуры загорания, процедуры для лица (например, химический или лазерный пилинг) или виды лечения, которые обостряют угревую сыпь.

Испытуемых регистрировали и распределяли для получения одного из четырех видов лечения в соотношении 3:3:1:1: (1) 1% пена клиндамицина фосфата; (2) 1% гель клиндамицина фосфата; (3) пенный наполнитель или (4) гель-наполнитель. Лечение продолжалось 12 недель с контрольными посещениями через 3, 6, 9 и 12 недель после начала исследования. Все лечебные процедуры проводили один раз в сутки (утром или вечером) в течение 12 недель.

Эффективность каждого вида лечения оценивали путем подсчета дефектов (общих, воспалительных

- 13 009031 и невоспалительных), по Исследовательской Статической Глобальной Оценке (Ι8ΟΑ) и субъективной глобальной оценке испытуемых с лицевым аспе уи1дапк при каждом контрольном посещении. Безопасность оценивали по основным показателям состояния организма, на основании клинических лабораторных исследований и сообщенных неблагоприятных реакций. Кроме того, при всех контрольных посещениях оценивали степень выраженности признаков (например, шелушение, сухость, эритема, маслянистые выделения) и симптомов (например, жжение, зуд) аспе уи1дапк. Данные по шкале Ι8ΟΑ для лицевого аспе уи1даг18 приведены ниже в табл. 7. Результаты по эффективности приведены ниже в табл. 8 (Ι8ΟΑ), табл. 9 (процент уменьшения при подсчете воспалительных дефектов), табл. 10 (процент уменьшения при подсчете невоспалительных дефектов) и табл. 11 (процент уменьшения при подсчете общего числа дефектов).

Таблица 7 Исследовательская Статическая Глобальная Оценка (Ι8ΟΑ) по лицевому аспе уи1дапк

Шкала	Определение
0	Нормальная чистая кожа без признаков аспе
1	Кожа почти чистая: присутствуют редкие невоспалительные дефекты с редкими невоспалительными папулами (папулы должны быть изолированными и могут быть гиперпигментированы, хотя и не розово-красными), которые по мнению исследователя не требуют дальнейшего лечения
2	Присутствуют невоспалительные дефекты с несколькими воспалительными дефектами (только папулы/гнойники без узловато-кистозных повреждений)
3	Преобладают невоспалительные дефекты при многих воспалительных дефектах: от нескольких до множества угрей и папул/гнойников и также может присутствовать или не присутствовать один маленький узловато-кистозный дефект
4	Воспалительные дефекты более очевидны: много угрей и папул/гнойников и могут присутствовать или отсутствовать несколько узловато-кистозных повреждений
5	Преобладают сильно воспалительные дефекты: переменное число угрей, много папул/гнойников и узловато-кистозных повреждений

Таблица 8 Исследовательская Статическая Глобальная Оценка (Ι8ΟΑ): испытуемые с успехом лечения на 12 неделе

	Пена клиндамицина	С11пОаде1™	Пенный наполнитель	Гелевый наполнитель
Число испытуемых	386	395	127	126
Успех	120 (31%)	105 (27%)	23 (18%)	26 (20%)
Доверительный предел1		-2,60%, 10,23%
р-значение2			0,0025
Примечание: Успех определяется как доля числа пациентов, которые на 12-й неделе (или в конце лечения) попадают в группы 0 или 1 по Исследовательской Статической Глобальной Оценке (Ι36Α) Двухсторонний 95% доверительный интервал для различия в скорости достижения успеха в случае пены клиндамицина и СИпбаде1™ Значение Р получено с помощью теста СосЬгап-МапДе1-Наепз2е1 (с<=0,05), распределено по слоям и сравнением пены клиндамицина с пенным наполнителем. Тест Вгез1он-Цау на однородность по отношениям шансов на успех лечения для пены клиндамицина по сравнению с СИп0аде1™ : р=0,9445, для пены клиндамицина по сравнению с наполнителем пены р=0,6505

- 14 009031

Таблица 9 Процентное уменьшение числа воспалительных дефектов от основного уровня до 12-й недели

	Пена клиндамицина	СИпс1аде1™	Пенный наполнитель	Гелевый наполнитель
Число испытуемых	336	335	127	128
Процентное уменьшение от основного уровня
η	385	384	127	128
Среднее (станд.)	49,0 (37,1)	45,0 (37,6)	34,7 (37,5)	36, 6 (40,5)
Среднее	57,9	50,0	40,5	45,9
Минимум, максимум	(-93,100)	(-135, 100)	(-112,100)	(-111,96)
Доверительный предел1		-0,97, 9,7%
р-значение2		0,1096 0,0478	0,0001 <0,0001

'Двухсторонний 95% доверительный интервал для различия в среднем проценте уменьшения между пеной клиндамицина и СИпс1аде1™. Для местной терапии: р-0,7291.

²3начения Р получены с помощью параметрической модели ΑΝΟνΑ (верхние) и модели отнесения к категории (нижние) (а=0,05) с указанием способа лечения и места и сравнением пены клиндамицина с СИпйаде!™ и пенным наполнителем соответственно.

Таблица 10

Процентное уменьшение числа невоспалительных дефектов от основного уровня до 12-й недели

	Пена клиндамицина	СИпс1адеГ‘м	Пенный наполнитель	Гелевый наполнитель
Число испытуемых	386	385	127	128
Процентное уменьшение от основного уровня
η	386	384	127	128
Среднее (станд.)	38,3 (31,7)	30,2 (38,8)	27, 1 (38,4)	20, 8 (45,8)
Среднее	41,3	33, 3	31,0	26, 3
Минимум, максимум	(-82,100)	(-183,100)	(-192,90)	(-200,100)
Доверитель ный предел1		3,25%, 13,03%
р-значение2		0,0013 0,0С37	0,0018 0,0038
Двухсторонний 95% доверительный интервал для различия в среднем проценте уменьшения между пеной клиндамицина и С11пс1аде1™. Взаимодействие лечения-по-месту: р=0,6922. Значения Р получены с помощью параметрической модели ΆΝΟνΑ (верхние) и модели отнесения к категории (нижние) (о=0,05) с указанием метода и места лечения и сравнением пены клиндамицина с СИпйаде!™ и пенным наполнителем соответственно.

- 15 009031

Таблица 11

Процентное уменьшение общего числа дефектов от основного уровня до 12-й недели

	Пена клиндамицина	СИпбадеГ™	Пенный наполнитель	Гелевый наполнитель
Число испытуемых	386	385	127	128
Процентное уменьшение от основного уровня
η	385	384	127	128
Среднее (станд.)	42,8 (27,5)	35,7 (31,6)	30, 5 (29,6)	27,6 (34,4)
Среднее	45,7	39,9	33,7	34,0
Минимум, максимум	(-43,100)	(-93,100)	(-87,85)	(-77,91)
Доверительный предел1		3,03%, 11,20%
р-значение2		0,0007 0,0014	<0,001 <0,0001

Двухсторонний 95% доверительный интервал для различия в среднем проценте уменьшения между пеной клиндамицина и СИпс1аде1™. Взаимодействие лечения-по-месту: р=0,6782.

Значения Р получены с помощью параметрической модели АИОУА (верхние) и модели отнесения к категории (нижние) (а=0,05) с указанием метода и места лечения и сравнением пены клиндамицина с СЫпДаде!™ и пенным наполнителем соответственно.

Из 1026 испытуемых, зарегистрированных в исследовании, 54% составляли женщины и 46% мужчины. Большинство испытуемых были кавказцы (64%) и средний возраст составлял 18,9 лет (интервал 12-55 лет). Распределение возрастов в исследовании составляло 50% (516/1026) в интервале 12-16 лет и 50% (510/1026) в интервале от 17 лет и старше. Подсчет дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) вели одинаково во всех группах лечения на основном уровне. Более того, большинство испытуемых (54%; 549/1026) относились на основном уровне к уровню 3 Исследовательской Статической Глобальной Оценки (18СА) и аналогичная картина наблюдалась в других группах. На исходном уровне между группами лечения не отмечались заметные различия в демографии или тяжести заболевания.

Как показывают результаты оценки эффективности (см. табл. 8-11), пенная композиция на основе клиндамицина фосфата настоящего изобретения статистически превосходит по клинической эффективности 1%-й гель клиндамицина фосфата, судя по среднему процентному уменьшению трех подсчетов дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных), и статистически превосходит пенный наполнитель, судя по среднему процентному уменьшению трех подсчетов дефектов (общих, воспалительных и невоспалительных) и успеху лечения на основании результатов Исследовательской Статической Глобальной Оценки (18СА) в конце лечения.

Пенная композиция на основе клиндамицина фосфата по настоящему изобретению также очень хорошо переносится. Наиболее распространенным нежелательным кожным эффектом являлось жжение на месте применения: у 6% (24/386) испытуемых в группе пены клиндамицина; у 1% (3/385) испытуемых в группе С1тбаде1™; у 7% (9/127) испытуемых в группе пенного наполнителя и 2% (2/128) испытуемых в группе гелевого наполнителя. Однако эти проявления были слабыми или умеренными, перемежающимися по природе и хорошо переносились пациентами. Все другие реакции в местах применения пены клиндамицина, включая зуд и сухость, отмечались у <2% пациентов.

Пример 8.

Этот пример иллюстрирует изучение сравнительного усвоения препарата пены клиндамицина фосфата и препарата местного геля клиндамицина фосфата при использовании один раз в сутки.

Способы. Фармакокинетический профиль поглощения препарата 1%-й пены клиндамицина фосфата (пена клиндамицина) сравнивали с профилем для 1%-го геля клиндамицина фосфата (гель клиндамицина). Это исследование проводили в одном центре со случайной выборкой испытуемых мужского и женского пола от 12 лет и старше со слабым и умеренным аспе уи1дап8. Для лечения пену клиндамицина или гель клиндамицина вводили один раз в сутки утром в течение 5 дней. Каждый раз испытуемым на

- 16 009031 значали 4 г медикамента на лицо, шею, верхние отделы груди и спины. Оценку поглощения проводили на пятый день лечения и определяли клиндамицин в плазме и моче, собранной за 12 ч после применения последней дозы. Образцы плазмы отбирали до введения лекарства (т.е. до начала медикаментозного лечения) в первый день лечения и на пятый день за 30 мин до введения лекарства и спустя 1, 2, 4, 8 и 12 ч после введения лекарства. Мочу собирали в течение 12 ч на пятый день для определения выделения клиндамицина. Переносимость лечения оценивали по отзывам о неблагоприятных последствиях.

Демография. Двадцать четыре испытуемых были зарегистрированы и отобраны для получения одного из двух лечений (22 испытуемых являлись белыми, 1 негр и 1 испанец). Средний возраст испытуемых был 19 лет (интервал: 13-46 лет), средний рост был 66,9 дюймов (интервал: 62-71 дюйм) и средний вес составлял 146,1 фунтов (интервал: 113-185 фунтов).

Фармакокинетические результаты. Концентрации клиндамицина удалось измерить у 11 из 12 испытуемых после введения пены клиндамицина и у всех 12 испытуемых после введения геля клиндамицина. Средние значения С_тах и ЛиС(₀.₁2) оказались более низкими для пены клиндамицина, чем для геля клиндамицина, средние значения С_тах на 25% ниже и средние значения ЛиС(₀.₁2) на 9%; средние значения Т_тах были близки для обоих видов лечения (см. табл. 12 и фиг. 6). Доля дозы клиндамицина, выведенного с мочой, была пограничной после обоих видов лечения и составляла 0,24% после применения пены клиндамицина по сравнению с 0,30% после применения геля клиндамицина.

Таблица 12 Фармакокинетические параметры клиндамицина (концентрация клиндамицина в плазме)

Фармакокинетические параметры	Пена клиндамицина	Гель клиндамицина
Среднее арифметич.	Стандартное отклонение	Среднее арифметич.	Стандартное отклонение
Стах (нг/мл)	1, 562	0,813	2,075	1,239
Ттак (час)	6, 16	2, 08	6,66	2,46
ΑυΟ,ο-ιζι (нг-час/мл)	13, 69	6,248	15,12	10,26

Безопасность. Во время исследования было сообщено о нескольких неблагоприятных последствиях, но только у четырех из 24 испытуемых проявились все четыре признака за время от начала до завершения исследования. Двое испытуемых, получавшие лечение пеной клиндамицина, сообщили об одном осложнении каждый (а именно сухость на месте применения и головная боль в рамках N08) и два пациента, подвергавшиеся лечению гелем клиндамицина, сообщили об одном осложнении каждый (а именно волдыри и головокружение). Большинство неприятных осложнений были умеренными и были признаны не связанными с лекарственной терапией; только сообщение о сухости на месте применения, повидимому, связано с применением лекарства. Никаких сообщений о смерти, серьезных осложнениях, случаях диареи или другом значительном неблагоприятном признаке не поступало, и ни один из испытуемых не прерывал исследование до завершения анализов крови на пятый день (окончание исследования).

Выводы. Степень абсорбции клиндамицина после введения пены клиндамицина была ниже, но сравнима с его абсорбцией после введения геля клиндамицина. Средние значения С_тах и ЛиС(₀.₁2) в плазме на пятый день оказались на 25 и 9% соответственно ниже после лечения пеной клиндамицина по сравнению с лечением гелем клиндамицина. Количество клиндамицина, выделенного с мочой в течение первых 12 ч после применения лекарства, было на 21% ниже в группе, получавшей лечение пеной клиндамицина. По-видимому, доза в 4 г пены клиндамицина, введенной местно в течение пяти последовательных дней, безопасна и хорошо переносится пациентами.

Пример 9.

Этот пример представляет сравнительное исследование проникновения через кожу различных препаратов клиндамицина фосфата ίη νίίτο с использованием модельной системы кожи человека.

Резюме.

Целью исследования было: (1) оценить количественно абсорбцию клиндамицина через кожу ίη νίίτο; и (2) охарактеризовать распределение клиндамицина в различных участках кожи после нанесения: (1) препарата 1% пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению (пена); (2) препарата 1% С1тйаОе1™ для местного применения (гель) и (3) препарата 1% раствора С1еост Т^к (раствор) в препарате кожи человека с использованием метода конечной дозы и последовательных диффузионных ячеек.

Способы. Препараты (пена, гель и раствор) тестировали на кожное поглощение клиндамицина на участках кожи от трех разных доноров. Участки кожи обрабатывали в течение 24 ч, во время которых кожный рецепторный раствор собирали каждые 4 ч и хранили до последующего анализа. В конце периода обработки поверхность кожи промывали и кожу расщепляли на эпидермис и дерму. Смывки с поверхности кожи, эпидермиса, дермы и образцы рецепторной жидкости затем определяли клиндамицин методом ВЭЖХ в комбинации с масс-спектрометрией (ЬС/М8).

Результаты. В конце 24-часового периода обработки препарат раствора содержал наибольшее количество клиндамицина в рецепторной жидкости, затем следовал препарат пены и последним был препарат

- 17 009031 геля (см. табл. 13 ниже). Как показано в табл. 13, в количествах накопленного клиндамицина в рецепторной жидкости от препаратов пены и раствора после обработки в течение 24 ч не было большого различия (р>0,1). В этой временной точке препараты пены и раствора выделяли больше клиндамицина в рецепторной жидкости, чем препарат геля (р<0,1). Близкие количества клиндамицина были найдены в эпидермисе при использовании всех препаратов. Однако препарат геля привел к накоплению большего количества клиндамицина в дерме, чем препараты пены и раствора. Препараты как пены, так и раствора привели к близким количествам клиндамицина в дерме.

Таблица 13

Содержание клиндамицина в рецепторной жидкости и в коже после 24-часовой обработки (среднее±станд. ошибка)

Препараг	Пена	Гель	Раствор
Ра определение	(п=ЗхЗ)	(п=ЗхЗ)	(п=ЗхЗ)
В рецепторе	0,16%±0,02%	0,05%+0,04%	0,39%±0,16%
В дерме	3,08%±О,71%	5,45%±1,33%	3,33%±С1,83%
В эпидермисе	5,35%+0,69%	5,48%+1,25%	5,78%+].,54%

Временные профили для всех трех препаратов весьма близки по форме; максимальная скорость достигается уже в первой точке измерения во времени (т. е. между 0 и 4 ч после применения) и далее постепенно уменьшается. Максимальная скорость получена для препарате раствора, затем следует пена и наконец гель.

Вывод. Профиль скорости доставки клиндамицина из пенной композиции сходен с профилем скорости доставки из композиции в виде раствора, которая показала наибольшую скорость доставки клиндамицина в течение всего исследования ίη νίίτο проникновения через кожу. Количества клиндамицина в эпидермисе, дерме и рецепторной жидкости весьма близки между пенной композицией и не обнаружили заметной разницы между пенной композицией и композицией в виде раствора.

Пример 10.

Введение.

Препарат 1%-й пены клиндамицина пригоден для местного лечения угревой сыпи. В отличие от продуктов, доступных на рынке в настоящее время, пенный препарат обеспечивает элегантный, быстрый и устойчивый к коррозии способ применения лекарства, оставляющего очень слабый след на коже. В настоящей работе исследованы и сопоставлены введение, временной профиль проникновения и распределение клиндамицина в коже при применении препаратов пены, геля и раствора.

Модель ίη νίίτο проникновения через кожу человека оказалась ценным средством изучения поглощения кожей и определения фармакокинетики лекарств местного применения. Этот метод имеет исторический прецедент точного прогнозирования кинетики поглощения кожей ίη νίνο. Модель использует иссеченную кожу человека, помещенную в специально сконструированные диффузионные камеры или ячейки, которые позволяют поддерживать кожу при температуре и влажности, типичных для условий ίη νίνο. Конечную дозу (например, 4-6 мг/см²) препарата применяют на внешней поверхности кожи и измеряют поглощение лекарства путем мониторинга скорости его появления в рецепторном растворе, омывающем внутреннюю поверхность кожи. Содержание в коже можно определить путем экстрагирования и анализа лекарства из различных слоев кожи. Таким образом, с помощью этой модели можно получить точные данные о полном поглощении, скорости поглощения и распределении лекарства в коже и на ее поверхности.

Отклонения

Одна ячейка (10) не прошла теста на целостность кожи и вместо этого была использована в качестве необработанного эталона. Ни одна из других ячеек не была исключена из результатов.

Тестовые образцы.

Аналитические стандарты были получены от Бщта Сйетюа1 аой υηίίβά 31а1с5 Р^^а^ета (И8Р).

Были протестированы следующие препараты:

1. Пена: 1%-я пена клиндамицина фосфата по настоящему изобретению; партия производителя № 8ЕАХ-С.

2. Гель: 1% С1тбаОе1™ для местного применения (гель клиндамицина фосфата для местного применения эквивалентен 1% клиндамицина; ОаШетта ^аЬο^аίοπе8, Ь.Р., Εοτί \νοτ11ι. ТХ); партия производителя № ΚΕΌΑ.

3. Раствор: 1% раствор ί,Έοοίη Т® (раствор клиндамицина фосфата для местного применения, υδΡ; эквивалентен 1% (1С мг/мл) клиндамицина; Рйаттааа & υρίοΐιη ^тралу, Κа1атаζοο, М1); партия производителя № 8 9ЕТК.

Способы и методики.

Методология: Поглощение кожей измеряли ίη νίίτο методом конечной дозы в коже. Для изучения использовали кожу с живота человека без видимых признаков заболевания, взятую при косметической операции. Образцы кожи представляли собой кожные пластинки толщиной приблизительно 0,25 мм, за

- 18 009031 паянные в водонепроницаемый контейнер, и хранились при —80°С до дня эксперимента. Перед использованием образцы кожи нагревали, выдерживая контейнер при обычной температуре.

Кожу от одного донора разрезали на более мелкие кусочки, но достаточные для того, чтобы покрыть площадь 0,64 см² в диффузионных ячейках, выстроенных в линию (Регтедеаг 1пс., Ве1111е11ет. РА). Емкость камеры для кожи заполняли рецепторным раствором 10-кратно разбавленного изотонического солевого раствора с фосфатным буфером (РВЗ), рН 7,4±0,2, а камеры с эпидермисом оставляли открытыми в атмосферу лаборатории. Затем ячейки помещали в нагреватель, в котором температуру камеры с кожей выдерживали при 37±0,2°С.

Чтобы убедиться в целостности каждого кусочка кожи, определяли его проницаемость по меченой тритием воде перед применением тестируемых препаратов (Егапх е1 а1., АЬШ 1. 1пге51. Эегт., 94:525 (1990)). После короткого (0,5-1 ч) периода уравновешивания 100 мкл ³Н2О (Могауек, С.А, 5р. Ас1. ~5 мкС1/мл) наносили слоями поверх кожи с помощью пипетки, пока не будет покрыта вся открытая поверхность. Через 5 мин удаляли водный слой с ³Н2О. Через 30 мин собирали рецепторный раствор и анализировали на содержание радиоактивного изотопа с помощью жидкостного сцинциляционного счетчика. Образцы кожи, в которых проникновение ³Н₂О было менее 1,75% использованной дозы, рассматривали как приемлемые.

Дозирование и отбор проб. Вначале переносили препарат пены (в виде пены) в 20 мл пробирку и нагревали до 37°С на водяной бане для тщательного ожижения пены. Затем на кусочки кожи наносили все препараты с помощью автоматической пипетки на 5 мкл. Каждый тестируемый препарат наносили на три кусочка кожи одного и того же донора при целевой дозе 5 мкл/0,64 см². Дозу распределяли по всей поверхности кожи с помощью кончика пипетки. Кусочки кожи выдерживали 24 ч, в течение этого времени рецепторный раствор отбирали каждые 4 ч и оставляли для анализа. Запасную камеру с необработанной кожей использовали для тестирования любых мешающих веществ в ходе аналитического тестирования.

В конце 24-часового периода дозирования после отбора образца последнего рецепторного раствора поверхность кожи промывали 50 мкл ацетонитрила, дважды последовательно протирали предварительно отрезанной бумажной полоской и дважды протирали последовательно прозрачной липкой лентой. Бумажную полоску и ленту помещали в пробирку. Кожу помещали на 1,5 мин в нагретый до 50°С блок, затем эпидермис осторожно отделяли от кожи и помещали в одну пробирку, а оставшийся кусочек кожи (дермы) - в другую пробирку. В каждую из этих трех пробирок добавляли по 5 мл ацетонитрила для экстракции лекарства из образцов.

Приготовление образцов. Клиндамицин экстрагировали из рецепторного раствора путем пропускания 3,0 мл образцов (к которым было добавлено 200 мкл внутреннего стандарта гидрохлорида линкомицина) через твердофазный экстрагент (картриджи С18 ЗРЕ) и элюирования клиндамицина с помощью 0,5 мл метанола. После встряхивания 100 мкл раствора помещали в сосуды для ВЭЖХ, содержащие 900 мкл очищенной воды МгШ-р и тщательно перемешивали перед анализом. Из образцов, содержащих ацето нитрил, 100 мкл раствора смешивали со 100 мкл раствора внутреннего стандарта в тест-трубках. После добавления 800 мкл воды МПк-Ц трубки центрифугировали и надосадочную жидкость переносили в сосуды для анализа ВЭЖХ.

Аналитические методы. Количественное определение клиндамицина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЬС/МЗ/МЗ) на приборе М|сгота55 БС/МЗ/МЗ. Подвижную фазу, состоящую из ацетонитрила, метанола, воды и муравьиной кислоты (33:33:33:0,1%) прокачивали через колонку с Кеуйопе АсцтП С18 (1,0x30 мм, 3 мкм) при обычной температуре и скорости потока 0,05 мл/мин (продолжительность опыта 5 мин). Вводили 40 мкл образца. За пиками элюирования следили при М/Ζ, равном 425>126 Эа. Концентрации рассчитывали по площадям пиков с использованием гидрохлорида клиндамицина в качестве внешнего стандарта и поправкой на внутренний стандарт линкомицина гидрохлорид.

Подробности основного исследования. Цель этого исследования состояла в том, чтобы выяснить влияние различных препаратов на поглощение клиндамицина кожей. Были приготовлены образцы кожи от трех доноров, каждый образец был разрезан на 9-10 одинаковых кусков, которые были помещены в камеры. Образцы рецепторного раствора собирали с 4-часовыми интервалами до истечения 24 ч после применения. Использованный рецепторный раствор представлял собой РВЗ (т.е. 1 мМ раствор фосфатного буфера, рН 7,4 при 25°С; ВюСйеиика). Экстракты из смывок с поверхности, эпидермиса и дермы анализировали для получения массового баланса примененного лекарства. Данные для различных препаратов были сравнены и оценены на статистические различия с помощью критерия Стьюдента для многократных сравнений.

- 19 009031

Результаты.

Таблица 14

Результаты тестов на целостность кожи

Донор Ю	Пол	Результаты теста на целостность*
2003,001	Женский	0,05%+0,02%	Пройден**
2003,002	Женский	0,04%%±0,05%	Пройден
2003,003	Женский	0,03%%+0,02%	Пройден

*Результаты приведены в виде % от использованной ³Н₂О±стандартное отклонение **3а исключением 1 ячейки, которая не прошла тест.

Содержание лекарства и распределение. Результаты среднего поглощения клиндамицина кожей в протестированных препаратах суммированы графически на фиг. 7 в виде суммарного количества проникшего вещества (т.е. среднее полное поглощение) за 24 ч и на фиг. 8 в виде временного профиля за период 24 ч. Численные данные приведены ниже в табл. 15. Фиг. 9 приводит распределение клиндамицина в различных слоях кожи.

Таблица 15 Распределение клиндамицина на поверхности кожи, в слоях кожи и рецепторной жидкости в течение 24 час после введения дозы (среднее±стандартная ошибка)

	Пена (п=ЗхЗ)	Гель (п=ЗхЗ)	Раствор (п=ЗхЗ)
Ра спределеняе
В рецепторной жидкости	0,16%±0,02%	0,05%±0,04%	0,39%±0,16%
В дерме	3,08%±0,71%	5,45%±1,33%	3,33%±0,83%
В эпидермисе	5,35%+0,69%	5,48%±1,25%	5,78%+1,54%
В смывках с поверхности	2,77%±0,39%	20,72%+1,59%	б,56%±1,12%
Всего обнаружено	11, 37	31,70%	16,06%

Как показано на фиг. 7, кумулятивное количество клиндамицина, проникшего через кожу за 24 ч, резко возрастало для всех препаратов уже в первый момент времени и постепенно достигало плато к 24 ч. Препарат раствора выделял наибольшее количество клиндамицина, затем шел препарат пены и наконец препарат геля. Как препарат раствора, так и препарат пены выделяли значительно больше клиндамицина в рецепторную жидкость, чем препарат геля (р<0,06 и р<0,05 соответственно) вплоть до момента 24 ч. В кумулятивном количестве клиндамицина в рецепторной жидкости за 24 ч от препаратов пены и раствора нет значимой разницы (р>0,1).

Это видно также из временного профиля. График на фиг. 8 показывает, что максимальная скорость выделения достигается в первый момент времени (0-4 ч после применения) для всех препаратов и затем постоянно снижается. Временные профили для трех препаратов были очень близки по форме. Наибольшая скорость получена в случае препарата раствора, за ней шел препарат пены и наконец препарат геля.

Близкие количества клиндамицина были найдены в эпидермисе для всех препаратов. Хотя препарат геля приводил к более высокому количеству клиндамицина в дерме, как препарат пены, так и препарат раствора давали близкие количества клиндамицина в дерме.

Количество, определенное в смывах, было очень низким благодаря высокому сродству клиндамицина к адгезивному веществу на ленте, которое было отфильтровано во время приготовления образца. Баланс массы в экспериментах также представлен в табл. 15.

Выводы.

Полученные данные показали, что:

1) пенный носитель облегчает достижение более высокого уровня проникновения клиндамицина через кожу, чем препарат геля, но более низкий уровень, чем препарат раствора;

2) максимальная скорость проникновения быстро достигалась после применения всех препаратов в следующем порядке от самой высокой до самой низкой величины: раствор>пена>гель; и

3) распределение в коже в течение 24 ч показало равное количество клиндамицина в эпидермисе для всех препаратов и несколько более высокое количество в дерме для препарата геля по сравнению с препаратами пены и раствора.

Таким образом, данное исследование показывает, что по доставке клиндамицина через кожу и более высокой скорости проникновения пена клиндамицина фосфата по настоящему изобретению превосходит препарат геля клиндамицина. Далее, в отличие от препарата раствора клиндамицина препарат пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению не проходит мимо места применения, что обеспечивает возможность введения более точно регулируемого количества клиндамицина.

- 20 009031

Пример 11.

Этот пример иллюстрирует не содержащую спирта и спиртовую композиции пены по настоящему изобретению, представляющие собой комбинацию клиндамицина фосфата и третиноина.

Не содержащая спирта пена клиндамицина/третиноина
Пункт	Ингредиент	Мас. % (без пропеллента)	Мас.% (с пропеллентом)
1	Очищенная вода	86,90	82,545
2	Пропиленгликоль	7,50	7,13
3	Динатриевая соль ЭДТА	0,10	0, 10
4	Клиндамицина фосфат	1,255	1,191
5	Лаурет-4	2,00	1,90
.6	РОЕ(15) Глицерин монолаурат	2,00	1,90
7	Бутилокситолуол	0,02	0,02
8	Ретиноевая кислота (третиноин)	0,025	0, 024
9	Метилпарабен	0,20	0,19
10	Аэрозольная основа (пункты 1-9)	100,00	95,00
11	Углеводородный пропеллент	Й1Ь	5,00
	Всего	100,00	100,00

Вещества 1-4 последовательно добавляют в смеситель А. Вещества 5-9 последовательно добавляют в смеситель В. Каждую смесь нагревают до приблизительно 60°С. При перемешивании фазу В добавляют к фазе А, перемешивают до однородного состояния и охлаждают до 30°С. Затем добавляют в аэрозольную банку аэрозольную основу (пункт 10) и устанавливают на аэрозольную банку клапан. Пропеллент (пункт 11) добавляют в аэрозольную упаковку (т.е. аэрозольную банку с клапаном, содержащую аэрозольную основу). Аэрозольную упаковку помещают в водяную баню с температурой 55°С на 1-2 мин, затем хорошо встряхивают и охлаждают до комнатной температуры. Аэрозольную упаковку встряхивают непосредственно перед распылением.

Спиртовая пена клиндамицина/третиноина
Пункт	Ингредиент	Мас. % (без пропеллента)	Мас.% (с пропеллентом)
1	Очищенная вода	81,90	77,795
2	Этанол	5,00	4,75
3	Пропиленгликоль	7,50	7,13
4	Динатриевая соль ЭДТА	0,10	0,10
5	Клиндамицина фосфат	1,255	1,191
6	Лаурет-4	2,00	1,90
7	РОЕ(15) глицерин монолаурат	2,00	1,90
8	Бутилокситолусл	0, 02	0,02
9	Ретиноевая кислота (третиноин)	0, 025	0,024
10	Метилпарабен	0,20	0, 19
11	Аэрозольное основание (пункты 1-10)	100,00	95,00
12	Углеводородный пропеллент	N11,	5,00
	Всего	100,00	100,00

Вещества 1-5 последовательно добавляют в смеситель А. Вещества 6-10 последовательно добавляют в смеситель В. При перемешивании фазу В добавляют к фазе А и перемешивают до однородного состояния. Добавляют аэрозольную основу (пункт 11) в аэрозольную банку и устанавливают клапан на аэ

- 21 009031 розольную банку. Пропеллент (пункт 12) добавляют в аэрозольную упаковку (т. е. аэрозольную банку с клапаном, содержащую аэрозольное основание). Аэрозольную упаковку помещают в водяную баню с температурой 55°С на 1-2 мин, затем хорошо встряхивают и охлаждают до комнатной температуры. Аэрозольную упаковку встряхивают непосредственно перед распылением.

Пример 12.

Этот пример иллюстрирует не содержащую спирта и спиртовую композиции пены по настоящему изобретению, представляющие собой комбинацию клиндамицина фосфата и бензоилпероксида.

Не содержащая спирта пена клиндамицина/бензоилпероксида
Пункт	Ингредиент	Мас. % (без пропеллента)	Мас.% (с пропеллентом)
1	Очищенная вода	86,39	82,07
2	Динатриевая соль ЭДТА	0,50	0,47
3	Клиндамицина фосфат	1,25	1,19
4	Лаурет-4	4,00	3, 80
5	Метилпарабен	0,20	0,19
6	Бензоилпероксид (75%)	6, 66	6,33
Ί	Ксантановая смола	1,00	0,95
8	Аэрозольная основа (пункты 1-7)	100,00	95,00
9	Углеводородный пропеллент	N11	5, 00
	Всего	100,00	100,00

Спиртовая пена клиндамицина/бензоилпероксида
Пункт	Ингредиент	Мас. % (без пропеллента)	Мас.% (с пропеллентом)
1	Очищенная вода	76,38	72,56
2	Этанол	10,00	9,50
3	Динатриевая соль ЭДТА	0,50	0, 48
4	Клиндамицина фосфат	1,25	1,19
5	Лаурет-4	4, 00	3,80
6	Метилпарабен	0,20	0, 19
7	Бензоилпероксид (75%)	6, 67	6,33
8	Ксантановая смола	1,00	0, 95
9	Аэрозольная основа (пункты 1-8)	100,00	95, 00
10	Углеводородный пропеллент	N11	5, 00
	Всего	100,00	100,00

- 22 009031

Не содержащая спирта пена клиндамицина/бензоилпероксида
Пункт	Ингредиент	Мас. % (без пропеллента)	Мас.% (с пропеллентом)
1	Очищенная вода	79,72	75,73
2	Динатриевая соль ЭДТА	0,50	0,48
3	Клиндамицина фосфат	1,25	1,19
4	Лаурет-4	4,00	3,80
5	Метилпарабен	0,20	0,19
6	Бензоилпероксид (75%)	13,33	12,66
7	Ксантановая смола	1,00	0, 95
8	Аэрозольная основа (пункты 1-7)	100,00	95,00
9	Углеводородный пропеллент	Ы1Ь	5,00
	Всего	100,00	100,00

Спиртовая пена клиндамицина/бензоилпероксида
Пункт	Ингредиент	Мас. % (без пропеллента)	Мас.% (с пропеллентом)
1	Очищенная вода	69,72	66,23
2	Этанол	10,00	9,50
3	Динатриевая соль ЭДТА	0,50	0,48
4	Клиндамицина фосфат	1,25	1,19
5	Лаурет-4	4,00	3,80
6	Метилпарабен	0,20	0,19
7	Бензоилпероксид (75%)	13,33	12,66
8	Ксантановая смола	1,00	0, 95
9	Аэрозольная основа (пункты 1-8)	100,00	95,00
10	Углеводородный пропеллент	И1Ь	5,00
	Всего	100,00	100,00

Пример 13.

Этот пример иллюстрирует крупномасштабное получение композиций пены клиндамицина фосфата по настоящему изобретению.

Для смешения и производства использовали два смесителя. Один бак из нержавеющей стали использовали для приготовления раствора этанольной фазы, содержащего эксципиенты (цетиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60 и пропиленгликоль). Второй бак из нержавеющей стали использовали для приготовления водного раствора активного агента и гидроксида калия. Сначала наливали в соответствующие баки воду и этанол, взвешивали и добавляли другие компоненты. Растворы перемешивали до полного растворения каждого компонента перед добавлением следующего. Затем обе фазы переносили в сосуды для заполнения. Водную фазу перед подачей в сосуд для заполнения фильтровали через 0,2микронный фильтр. Каждый сосуд для заполнения соединяли с цилиндром или линией заполнения через 10-микронный фильтр перед подачей растворов регулировали с помощью диафрагменного насоса. Аликвоту раствора каждой фазы независимо вносили в каждую банку и затем банку запрессовывали в вакууме и запаивали. Для завершения композиции вводили через клапан отмеренное количество пропеллента. Перед тем как смонтировать исполнительное устройство клапана, каждую банку проверяли на отсутствие протечки, наносили этикетки и повторно упаковывали.

Как отмечено выше, для приготовления композиций пены клиндамицина фосфата отдельно готовили этанольный и водный растворы. Этанол используют для быстрого и полного растворения цетилового и стеарилового спирта, которые плохо растворяются в воде. Полисорбат 60 и пропиленгликоль являются жидкостями, которые смешиваются с этанолом и водой. Активное соединение представляет собой сухое

- 23 009031 твердое вещество и легко растворяется в воде. Раствор гидроксида калия добавляют для поддержания рН.

Пример 14.

Пример описывает шкалу рейтинга качества пены и набор экспериментов, которые можно провести для получения качественной и количественной характеристики пены.

В этом частном примере пены ранжированы по наблюдаемым физическим характеристикам, таким как визуальные параметры образцов пены:

1. Жидкая - определяется как жидкость с низкой вязкостью, которая легко стекает с поверхности, на которую ее наносят. Кроме того, «жидкая» может содержать мельчайшие пузырьки, напоминающие газированный напиток. Обычно «жидкая» обладает свойством текучести, как у проб воды или молока, нанесенных на похожий субстрат.

2. Текучая пена - определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая легко стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще «текучая пена» содержит относительно крупные пузырьки, обычно меньше 10 мм диаметром. Обычно «текучая пена» обладает такими параметрами текучести, как у пены взбитого молока.

3. Мягкая пена - определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая с трудом стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще «мягкая пена» содержит относительно крупные пузырьки, обычно меньше 5 мм диаметром. Обычно «мягкая пена» обладает такими параметрами текучести, как у пены взбитых яичных белков.

4. Кремовидная пена - определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая с трудом стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще «кремовидная пена» содержит относительно малые пузырьки, обычно меньше 1 мм диаметром. Обычно «кремовидная пена» обладает такими параметрами текучести, как у взбитого крема/крема для бритья.

5. Хрупкая пена - определяется как трехмерная полутвердая пенная структура, которая с трудом стекает с поверхности, на которую ее наносят. Вообще «хрупкая пена» содержит относительно малые пузырьки, обычно меньше 1 мм диаметром. Обычно «хрупкая пена» обладает такими параметрами текучести, как у рыхлого мороженого, и такой эластичностью, как у ломкого вещества (т. е. такого, которое можно легко разделять), с параметрами существенно «твердого тела».

Общий физический вид пены описывают с помощью рейтинговой шкалы пены в интервале температур.

Размер пузырьков и средний размер пузырьков измеряют визуально с помощью шкалы соответствующих эталонов в интервале температур. Методики включают: (ί) визуальную, например, определение размера пузырька в метрической шкале; и (и) микроскопическую, например, определение размера пузырька с помощью калиброванной окулярной сетки.

Вязкость пены измеряют с помощью подходящего вискозиметра. Методики включают: (ί) ВоокДе1б Бупс11го-1ес1пс вращающийся шпиндельный вискозиметр с датчиком на сверхнизкую вязкость, в который сжиженную пену вводят в устройство с регулируемой температурой, и вязкость измеряют в интервале температур; и (и) ВоокПе1б Соие & Р1а1е У1ксоте!ег, в который пробы пены вводят между конусом и плашкой и реологию пены определяют в широком интервале скоростей и температур.

Плотность пены измеряют с помощью подходящего прибора для измерения плотности. Методики включают: (ί) пикнометр, в котором пену при фиксированной температуре осторожно вводят в сосуд с известным объемом и массой; и (и) электронный измеритель плотности, в котором медленный поток пены при заданных температурах вводят в проточную ячейку, и плотность определяют методом колеблющегося тела.

Скорость распространения пены - это скорость, с которой пена расползается. Подходящие методики измерения скорости расширения включают: (ί) визуальную, когда пену вводят в измерительный цилиндр и занятый ею объем фиксируется во времени в интервале температур, (и) визуальную фотографию с разрешением по времени, когда определяют площадь поперечного сечения/объем в относительно короткой временной шкале, и (ш) визуальную/скорость роста, когда определенное количество пены вводят в капиллярную трубку с постоянным диаметром и записывают время, за которое пена проходит через калиброванные метки.

Прозрачность продукта определяют путем его визуального обследования. Этот метод включает приготовление препаратов в прозрачных покрытых пластиком стеклянных аэрозольных сосудах и хранение продуктов в инкубаторе, обеспечивающем регулирование температуры хранения в интервале 0-30°С. Температуру понижают (от минимальной температуры хранения, при которой продукт остается прозрачным) со скоростью приблизительно -1°С/сутки и записывают наблюдения. По достижении самой низкой температуры температуру повышают со скоростью +1°С/сутки и записывают наблюдения.

«Минимальная температура использования» - это самая низкая зарегистрированная температура (т.е. повышающаяся температура), при которой осадок вещества снова растворяется.

Скорость потока - это измерение параметров течения. Эта методика включает распределение пены в интервале температур на поверхность с регулируемой температурой в виде наклонной плоскости (или возможно разбрызгивание на вертикальную поверхность), и затем записывают длину траектории жидко

- 24 009031 сти по поверхности, на которую пену наносят, и требуемые для этого затраты времени.

Приведенное выше обсуждение изобретения было представлено для иллюстрации и описания. Оно не направлено на ограничение изобретения в приведенной форме или формах. Хотя описание изобретения включает описание одного или более воплощений и определенных вариаций и модификаций, другие изменения и модификации также входят в объем изобретения, например, в соответствии с квалификацией и знаниями специалистов, после ознакомления с настоящим изобретением. В намерения входит получение прав, которые включали бы альтернативные воплощения до разрешенной степени, включая альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, параметры или стадии по отношению к заявленным, независимо от того, раскрыты ли здесь эти альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, параметры или стадии, и при отсутствии намерений публично раскрывать патентоспособные объекты.

Claims (32)

1. Композиция для местной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, где указанная композиция находится в герметичном контейнере и содержит до 15 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, где указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой антибиотик;

от приблизительно 83 до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающегося пенообразующего средства, где указанное быстроразрушающееся пенообразующее средство включает спирт С1-С6, спирт С₁₄-С₂₂, воду и поверхностно-активное вещество; и от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента, выбранного из группы, состоящей из углеводорода, хлорфторуглерода, диметилового эфира, фторуглеводородов и их смеси, причем указанная композиция после высвобождения из указанного контейнера представляет собой быстроразрушающуюся пену, чувствительную к температуре.

2. Композиция по п.1, в которой указанный по меньшей мере один антибиотик представляет собой клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство.

3. Композиция по п.2, в которой указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой клиндамицина фосфат.

4. Композиция по п.1, в которой указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение включает комбинацию активных агентов.

5. Композиция по п.4, в которой указанная комбинация активных агентов включает дополнительный агент, который выбран из группы, состоящей из антибиотика, противогрибкового агента, ретиноида, производного ретиноида, салициловой кислоты, азелаиновой кислоты, сульфацетамида натрия и бензоилпероксида.

6. Композиция по п.4, в которой указанная комбинация активных агентов включает клиндамицина фосфат и третиноин.

7. Композиция по п.4, в которой указанная комбинация активных агентов включает клиндамицина фосфат и бензоилпероксид.

8. Композиция по п.1, в которой отношение указанного спирта С₁-С₆ к воде составляет от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1,8:1.

9. Композиция по п.1, в которой температура разрушения указанной быстроразрушающейся пены, чувствительной к температуре, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 36°С.

10. Композиция по п.1, в которой отношение указанного спирта С₁-С₆ к воде составляет приблизительно 1,7:1.

11. Композиция по п.1, в которой указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.%.

12. Композиция по п.11, в которой указанное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из этоксилированного неионного поверхностно-активного вещества, этоксилированного ионного поверхностно-активного вещества и их смеси.

13. Композиция по п.11, в которой указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.

14. Композиция по п.1, дополнительно содержащая смягчитель.

15. Композиция по п.14, в которой указанный смягчитель представляет собой полиол.

16. Композиция по п.15, в которой указанный полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина и их смеси.

17. Композиция по п.1, в которой количество указанного спирта С₁-С₆ в указанном быстроразрушающемся пенообразующем средстве, составляет от приблизительно 55 до приблизительно 65 мас.%.

18. Композиция по п.17, в которой указанный спирт С₁-С₆ выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, бутанола и их смеси.

- 25 009031

19. Композиция по п.18, в которой указанный спирт С₁-С₆ представляет собой этанол.

20. Композиция по п.18, в которой указанный спирт С₁-С₆ представляет собой смесь этанола и по меньшей мере одного спирта С₁-С₆, отличающегося от этанола.

21. Композиция по п.1, в которой количество указанного спирта С_и-С₂₂ в быстроразрушающемся пенообразующем средстве составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5,0 мас.%.

22. Композиция по п.21, в которой указанный спирт С1₄-С₂₂ представляет собой спирт С1₆-С₂₀.

23. Композиция по п.22, в которой указанный спирт С1₆-С₂₀ выбран из группы, состоящей из цетилового спирта, стеарилового спирта и их смеси.

24. Композиция по п.23, в которой указанный спирт С1₆-С₂₀ является смесью цетилового спирта и стеарилового спирта.

25. Композиция по п.24, в которой отношение цетилового спирта к стеариловому спирту составляет от приблизительно 60:40 до приблизительно 80:20.

26. Композиция по п.25, в которой отношение цетилового спирта к стеариловому спирту составляет приблизительно 70:30.

27. Композиция по п.1, где указанная композиция содержит воду в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 40 мас.%.

28. Композиция по п.1, дополнительно содержащая агент, поддерживающий рН.

29. Композиция по п.28, где рН указанной композиции составляет от приблизительно 4,0 до приблизительно 9,0.

30. Композиция по п.29, где рН указанной композиции составляет от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,5.

31. Композиция по п.1, где указанная композиция содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, где указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой антибиотик;

от приблизительно 83 до приблизительно 97,9 мас.% быстроразрушающегося спиртового пенообразующего средства и от приблизительно 2 до приблизительно 7 мас.% аэрозольного пропеллента, который выбран из группы, состоящей из углеводорода, хлорфторуглерода и их смеси.

32. Способ чрескожного лечения угревой сыпи, включающий нанесение быстроразрушающейся пенной композиции, чувствительной к температуре, на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанная композиция содержит эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, где указанное по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой, по меньшей мере, клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство.

>300 *— —·— —·— -----------| / / / 1 18(Г Время (сек.) 120ή • • 60ή • • 0 -----..4,.., . -----------------------------1-------------------------- —4-—.——1—---- -и— ----1—1

10 15 20 25 30 35 40 45

Температура (°С) Фиг. 1

- 26 009031

Шкала качества пены

Описание

Рейтинг

Наполненная, дисперсная,стабильная (удерживает структуру или только очень медленно слабо разрушается в течение 30-60 сек.)

Наиболее дисперсная в сочетании с более крупными пузырьками на поверхности, затем стабильная, или дисперсная, затем слегка укрупняется со временем

Слегка грубая сначала, но стабильная в разумных пределах или дисперсная (возможны несколько слабых дефектов) в сочетании с более крупными пузырьками, появляющимися на поверхности, или плоская, но дисперсная и разумно стабильная

Небольшое количество крупных пузырьков, затем укрупняющихся по всей массе, или очень крупная, но стабильная, или дисперсная (возможны дефекты) с большим количеством более крупных пузырьков, появляющихся на поверхности, или дисперсная, но затем быстро разрушается

Крупные пузырьки быстро растут до более крупных по всей массе или дисперсная, но с грубой поверхностью и быстро превращается в более крупные пузырьки по всей массе или дисперсная с большим количеством крупных пузырьков сразу на поверхности

Снаружи как крупные пузырьки или сразу разрушение до крупных пузырьков