CN1004002B - 制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
制备７－卤－７去氧林可霉素和其类似化合物的方法是：ａ）林可霉素或它的类似化合物与卤化甲亚胺衍生物反应，生成林可霉素加成化合物：ｂ）加热步骤ａ）中生成的加成化合物，生成林可霉素７－卤－７去氧加成化合物；ｃ）水解由步骤ｂ）生成的７－卤－７去氧加成化合物；ｄ）分离７－卤－７去氧化合物。使用卤化甲亚胺衍生物的优点是，增加了７－卤－７去氧林可霉素的产率和减少了副产物的数量。本发明使用水合林可霉素，对产品产率和质量无不利影响。
Description
本发明是关于制备7-卤-7-去氧林可霉素（包括氯林霉素）的改进方法，也是关于由林可霉素及其类似化合物制备在药物上可接受的化合物的改进方法。氯林霉素是众所周知的抗菌素，它在药理学上具有实用的性质。
制备7-卤-7-去氧林可霉素的方法是已知的。美国专利3435025、3496163和3509127提供了一种方法。在此法中，林可霉素及其类似化合物与Rydon试剂反应，然后加热生成的产物，使卤素基团取代上述化合物中的7-羟基基团。在美国专利3496163、3509127和3574186中，已描述了用亚硫酰氯把林可霉素及其类似化合物转化成7-氯-7-去氧化物。在美国专利3714141中描述了用亚硫酸盐保护的林可霉素和Rydon试剂来制备7-卤-7-去氧林可霉素的方法。
人们已描述了使用Vilsmeier试剂来进行卤素原子取代羟基的方法。参见Eilingsfeld等人的Angew.Chem.72，836（1960）和Eilingsfeld等人的Chem.Ber.962671（1963）。Evans等人在JOC.33，1074（1968）的第1075页上揭示，当甲磺酰氯和二甲基甲酰胺制备的Vilsmeier试剂成功地用来取代一级羟基时，它不会取代二级羟基。
Ferre等人，Tet.Lett.2161（1969）已研究了二甲基甲酰胺和亚硫酰氯反应生成的加成化合物的结构。二氧化硫未从加成化合物中去掉。Kikagawa等人，Chem.Pharm.Bull.19，2629（1971）已描述了，把二甲基甲酰胺亚硫酰氯加成化合物转化成相应的氯化甲亚胺衍生物（amidechloride，下同）的条件。Bosshard等人，Helv.Chem.Acta.42，1653（1959）透露在羧酸转化成酰基氯的反应中，用二甲基甲酰胺作为催化剂。
Hepburn等人的J.Chem.Soc.Perkin I，754（1976）和Hepburn等人的Chem.＆ Ind.664（1974）描述了使用从Vilsmeier试剂得到的氯化甲亚胺衍生物，以氯或溴取代羟基。但是，含羟基的化合物用的是比较简单的醇类，因此没有得到组成复杂的林可霉素分子。
Edwards等人的Tetrahedron Letters，2369（1973）描述了使用甲磺酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，以氯取代己吡喃糖苷的一级基团。
Dobs等人的Tetrahedron Litters，165（1969）描述了用氯化甲亚胺衍生物来使核苷卤化。
虽然以前的技术也描述了把Vilsmeier试剂和由该试剂得到的氯化甲亚胺衍生物用于类似于本发明制备方法的反应中，但以前的技术是十分模糊不清的。特别是，究竟最好是使用Vilsmeier试剂，或是最好是从该试剂中除去二氧化硫后，使用生成的氯化甲亚胺衍生物。就这一点来说，以前的技术更是模糊不清了。
本发明的申请人已经发现，使用氯化甲亚胺衍生物（而不是使用Vilsmeier试剂）来转化林可霉素型化合物成7-卤-7-去氧林可霉素型化合物，可提高产品产率，并改进产品质量。
7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物用以下步骤制备：（a）林可霉素或它的类似化合物与卤化甲亚胺衍生物反应，生成林可霉素加成化合物;（b）加热步骤（a）中生成的加成化合物，生成林可霉素的7-卤-7-去氧加成化合物;（c）水解由步骤（b）生成的7-卤-7-去氧加成化合物;（d）分离7-囟-7-去氧化合物。使用卤化甲亚胺衍生物（而不是使用Vilsmeier试剂）的优点是，增加了7-卤-7-去氧林可霉素的产率和减少了副产物的数量。本发明制备方法的另一优点是，可以使用水合林可霉素，而对产品的产率和质量并无不利的影响。
图A表示出制备的7-卤-7-去氧化合物和林可霉素型原料的例子。它们是氯林霉素（Ⅰ）和林可霉素（Ⅱ）。在图B中，用图说明了这一制备的过程。
在步骤（a）中，林可霉素或它的类似化合物，它们或以游离的形式或作为无水盐或水合盐与卤化甲亚胺衍生物反应。最好是用氯化甲亚胺衍生物，特别是由N-甲酰基哌啶和二甲基甲酰胺制备的氯化甲亚胺衍生物。反应在溶剂存在下进行。反应温度大约-5℃-室温，反应时间约10分钟到约2小时。反应温度和时间最好分别为0-5℃和10-30分钟。可以使用的溶剂包括氯化烃类（如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、各种氯化芳烃（即氯苯、二氯苯等）、乙腈、甲苯、二甲苯、苯和它们的混合物。甚至过量的氯化甲亚胺衍生物或它的母体胺也可作为溶剂。可选的溶剂包括：1∶1的二氯甲烷和甲苯的溶液、二氯乙烷或二氯甲烷。每当量林可霉素大约使用3-6当量卤化甲亚胺衍生物。最佳比例大约是4∶1或5∶1。可以用常规的方法（如蒸发、结晶和它们两者结合的方法）来回收林可霉素加成化合物。
在某些情况下，人们把抑制剂（3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫醚）加到反应混合物中，试图消除产品的颜色和提高产品的产率。现在认为，它的作用是值得怀疑的。
在步骤（b）中，林可霉素的加成化合物加热到50-75℃，保持2-40小时，生成林可霉素的7-卤-7-去氧加成化合物。这一步的温度取决于所使用的特定囟化甲亚胺衍生物。当使用的卤化甲亚胺衍生物是由N-甲酰基哌啶或二甲基甲酰胺和亚硫酰二氯反应制备时，所使用的温度为55-65℃左右。
在步骤（c）中，7-卤-7-去氧加成化合物通过它在冷的碱溶液中骤冷的方法来水解，生成7-囟-7-去氧林可霉素。任何一种碱的水溶液都可使用。碱的用量应足以防止反应混合物变成强酸溶液。氢氧化钠和氢氧化钾特别有效。可以用重结晶、蒸发、抽提、色谱法或相结合的方法回收产品。
该制备方法的原料是林可霉素或它的类似化合物，和由甲酰胺与反应试剂（如亚硫酰二囟、碳酰氯、乙二酰氯、五囟化磷等）反应制备的卤化甲亚胺衍生物，如Eilingsfeld等人在Angew.Chem.中所描述的。
林可霉素是一种大家都知道的抗菌素。制备林可霉素和它的类似化合物的方法也是十分有名的技术。它已在美国专利3086912和315580中说明。除了上面所引专利描述的林可霉素的类似化合物外，在美国专利3380992中也举例说明了这些化合物：保护的林可霉素及其类似化合物，如methylthiolincosaminide林可霉素-3，4-丙酮化合物、3，4-（对叔丁基苯亚甲基）-林可霉素、3，4-亚枯基-林可霉素和3，4-苯亚甲基林可霉素。这里所用的林可霉素或林可霉素类似化合物指的是游离碱或它们的盐类。这些盐可能是无水盐或水合盐。
卤化甲亚胺衍生物是众所周知的，它可用大家熟悉的方法制备。参阅《有机化学进展》第9卷，第2部分，“有机化学中的亚铵盐类”H.Bohme＆ H.G.Viehe，ed.Wiley（1979）。在本发明的制备方法中，使用的卤化甲亚胺衍生物有图A表示的分子式Ⅲ。式中，“hal”为溴原子或氯原子;R1和R2是相同的基团或不同的基团。它们选自含1-8个碳原子的烷基。或者R1和R2和与它们连接的氮原子一起构成一个杂环。该杂环选自：（a）含碳和氮的4-8元杂环和-（b）吗啉代。杂环基团包括哌啶子基、N-取代哌啶基、吡咯烷基、六氢吖庚因和八氢吖辛因。它们可以用卤化物与甲酰胺反应来制备。这些卤化物包括亚硫酰溴、亚硫酰二氯、碳酰氯、乙二酰氯、五氯化磷、五溴化磷和碳酰溴。在亚硫酰二氯的情况下，在有代表性的反应在溶剂存在下、30-60℃、真空条件下进行。反应时间10分钟至3小时。最佳的反应温度和时间分别为40-50℃和10分钟至1小时。它们取决于所采用的真空度。在本发明的制备方法中，所采用的条件足以基本从混物中除去二氧化硫。人们认为，残留的二氧化硫对产品的产率和质量都有很坏的影响。假设是由于生成3，4-亚硫酸酯。人们认为3，4-亚硫酸酯在反应条件下是不稳定的。同时它的结构也可能对反应的空间选择性产生有害的影响。
可以用常规的方法从反应混合物中回收卤化甲亚胺衍生物。在氯林霉素制备中，亚硫酰二氯和N-甲酰基哌啶或二甲基甲酰胺是最优的试剂。
以下描述的制备7-囟-去氧林可霉素和中间体方法的一些例子是本发明范围的说明，但不能把它们作为本发明的限制。
制备方法1 氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓
在干燥氮气下，N-甲酰基哌啶（170克，1.5摩尔）的无水乙醚（1.5升）溶液在5℃下迅速搅拌，用气态碳酰氯（142克，1.44摩尔）处理1.5小时。用冰浴冷却，以保持温度低于12℃。在干燥氮气和真空条件下，过滤生成的白色固体，得到94.4%（228克，1.36摩尔）氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓。
制备方法2 氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵
采用类似方法1的制备步骤，但开始时使用二甲基甲酰胺（170克，2.33摩尔）和碳酰氯（228克，2.31摩尔）。得到氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵252克，1.97摩尔。
制备方法3 氯化N-（氯代亚甲基）-吡咯烷鎓
采用类似方法1的制备步骤，但开始时使用N-甲酰基吡咯烷（258克，2.60摩尔）和碳酰氯（235克，2.47摩尔）。得到96.0%（364克，2.37摩尔）的氯化N-（氯代亚甲基）-吡咯烷鎓。
制备方法4 氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉鎓
采用类似方法1的制备步骤，但开始时使用N-甲酰基吗啉（346克，3.01摩尔）和碳酰氯（301克，3.05摩尔）。得到产率为65%（333克，1.96摩尔）的氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉鎓。
制备方法5 氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉鎓
在干燥氮气下，N-甲酰基吗啉（50.6克）的无水乙醚（300毫升）溶液在冰浴中迅速搅拌，用草酰氯（50.8克，400毫摩尔）的己烷（30毫升）溶液成滴处理。加热到室温后保持30分钟。在干燥氮气下过滤出固体产品，并在真空下干燥。得到91.5%（62.2克，366毫摩尔）氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉鎓。
制备方法6 氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓
在干燥氮气下，N-甲酰基-哌啶（124克，1.10摩尔）在-4℃下迅速搅拌，用亚硫酰二氯（144克，1.21摩尔）成滴处理30分钟。用冰浴冷却，把温度保持在0℃以下。在真空（大约30毫米汞柱）下，在80分钟内缓慢把生成的溶液加热到56℃。10毫升二氯甲烷和40毫升甲苯的混合液加到溶液中。在37℃、30毫米汞柱真空度下，把生成的浆液浓缩干燥。重复这一汽提步骤。用更高的真空度（大约5毫米汞柱），在30-42℃进行30分钟最后的浓缩，得到固体的氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓。
制备方法7 氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵
在类似方法6的制备方法中，用二甲基甲酰胺（32.5克，445毫摩尔）和亚硫酰二氯（58.2克，490毫摩尔）来制备氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵。
例1 水合盐酸氯林霉素
（a）盐酸林可霉素的加成化合物
在干燥氮气下，迅速搅拌氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶（36.2克，215毫摩尔）在100毫升二氯乙烷中生成的浆液，并在冰浴中冷却。用水合盐酸林可霉素（18.1克，39.2毫摩尔）分批处理（每批15分钟），然后用0.17克抑制剂3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫醚处理。得到盐酸林可霉素加成化合物的溶液。
（b）氯林霉素加成化合物
例1（a）中得到的混合物加热到室温，保持4小时。然后在10小时内直线升温到60℃。在60℃保持4小时后，在65℃保持4小时。得到含有氯林霉素加成化合物的混合物。
（c）水合盐酸氯林霉素
例1（b）中得到的加成化合物的混合物冷却到0℃，然后迅速注入到氢氧化钠（17.2克，430毫摩尔）的冰水（200克）溶液中，并迅速搅拌。用盐酸使pH值下降到10.5，混合物在室温下搅拌2小时，然后在pH＝7的条件下过夜。用冰浴冷却，加盐酸把pH值调节到1.5。用5份（每份50毫升）二氯甲烷抽提混合物。每一份有机相再用三份（每份75毫升）pH值为1.5的稀盐酸洗涤。合并水相，用氢氧化钠水溶液把pH值调节到10.5。再用5份（每份50毫升）二氯甲烷抽提。然后每一有机抽提物用2份（每份75毫升）pH值为6.2的0.5摩尔磷酸盐缓冲液洗涤。合并的有机相置于硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩成油。该油溶解在200毫升乙酸乙酯中。溶剂在真空条件下汽提，并重复汽提步骤。生成的油溶解在另一份乙酸乙酯中，并用5%活性炭（0.9克Darco G-60）脱色30分钟，经Celit 454过滤。并再次浓缩成油。该油溶解在81毫升乙酸乙酯和23毫升无水乙醇中。并在迅速搅拌的条件下，加入浓盐酸，使最后的pH值等于0.5。生成的浆液在室温下搅拌1小时，然后在0℃搅拌30分钟。过滤出固体产物，用10毫升乙酸乙酯洗涤。在80℃、真空下干燥过夜。得到93.5%（18.6克，36.6毫摩尔）盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物。
其中一部分（17.7克，34.9毫摩尔）溶剂化物溶解在30毫升水中，并汽提成30毫升浓缩浆。在回荡的情况下，加入415毫升沸腾的丙酮。溶液放晶种，让溶液在4小时内缓慢冷却到室温，晶化过程中还不断地搅拌。在冰浴中搅拌30分钟后，滤出白色结晶产物，并在空气流中干燥。得到96.9%（16.2克，33.8毫摩尔）水合盐酸氯林霉素，总产率90.6%。
例2 水合盐酸氯林霉素
（a）水合盐酸林可霉素的加成化合物
在干燥氮气下，迅速搅拌在制备方法2中制备的氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵（22.9克，179毫摩尔）在56毫升二氯乙烷中生成的浆液，在冰浴中冷却。用水合盐酸林可霉素（15.0克，32.5毫摩尔）分批（每批15分钟）处理，然后用0.15克3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫醚处理。得到林可霉素加成化合物。
（b）氯林霉素加成化合物
在例2（a）中得到的加成化合物加热到室温，保持2小时。然后经过10小时直线升温到60℃。在60℃保持6小时，然后在68℃保持持5小时。得到含有氯林霉素加成化合物的溶液。
（c）水合盐酸氯林霉素
例2（b）中制备的溶液冷却到0℃，然后在氢氧化钠（10.7克268毫摩尔）溶于100克冰水生成的溶液中骤冷。用冰-丙酮浴把温度保持在21℃以下。在骤冷过程中，通过加入额外的氢氧化钠溶液，把pH值维持在6以上。该混合物在pH＝10.5，室温下搅拌2小时，然后在pH＝7的条件下过夜。
进行完全类似例1的操作步骤和晶化过程，得到90.4%（14.9克，29.4毫摩尔）盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物。取其中一部分（14.3克，28.1毫摩尔）制备水合盐酸氯林霉素。产率94.8%（12.8克，26.7毫摩尔），总产率85.7%。
例3 水合盐酸氯林霉素
（a）林可霉素的加成化合物
在干燥氮气下，迅速搅拌氯化N-（氯代亚甲基）-吡咯烷鎓（3.30克，215毫摩尔）在80毫升二氯甲烷中生成的浆液，在冰浴中冷却。用水合盐酸林可霉素（18.0克，39.0毫摩尔）分批（每批20分钟）处理。然后用0.18克抑制剂3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫醚处理。得到林可霉素加成化合物的溶液。
（b）氯林霉素加成化合物
例3（a）中得到的林可霉素加成化合物溶液加热到室温，保持1小时。然后经过16小时直线升温到60℃。在60℃下保持45小时后，升温到65℃。得到林可霉素加成化合物溶液。
（c）水合盐酸氯林霉素
例3（b）中得到的加成化合物溶液冷却到0℃，然后迅速注入到溶于200克冰水中的氢氧化钠（15.5克，388毫摩尔）溶液中，同时迅速搅拌。加入另外的氢氧化钠水溶液，使pH值保持在8以上。再把pH值调节到10.0，混合物在室温下搅拌3小时，然后把pH值降到7.0。
如上所述，进行例1的操作步骤和晶化过程。得到89.8%（17.8克，35.0毫摩尔）盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物。象例2那样，取其中的一部分（16.8克，32.4毫摩尔）制成水合盐酸氯林霉素，产率94.3%（14.6克，30.5毫摩尔），总产率84.7%。
例4 水合盐酸氯林霉素
（a）盐酸林可霉素加成化合物
在干燥氮气下，制备方法4得到的氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉（37.1克，218毫摩尔）在90毫升二氯乙烷中生成的浆液用水合盐酸林可霉素（18.3克，39.6毫摩尔）分批处理。然后用0.19克3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫醚处理。残留的固体用10毫升二氯乙烷洗涤，然后用10毫升二氯甲烷洗涤。得到盐酸林可霉素加成化合物的混合物。
（b）氯林霉素的加成化合物
该混合物加热到室温，保持3小时。然后经2小时直线升温到45℃。在45℃保持16小时后，在60℃保持6小时，溶液冷至0℃。
（c）水合盐酸氯林霉素
在例4（b）中得到的溶液然后迅速注入到溶于200克冰水中的氢氧化钠（17.5克，438毫摩尔）溶液中，同时迅速搅拌。用盐酸把pH值降到10.5。混合物在室温下搅拌30分钟，然后进一步把pH值降到1.5。
进行类似例2的操作步骤和晶化过程，得到78.7%（15.8克，31.2毫摩尔）盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物。取其中一部分（14.4克，28.4毫摩尔）制备水合盐酸氯林霉素。产率为93.0%（12.7克，26.4毫摩尔），总产率73.1%。
例5 水合盐酸氯林霉素
（a）盐酸林可霉素加成化合物
在干燥氮气下，迅速搅拌在15毫升乙腈中的无水盐酸林可霉素（10.7克，24.2毫摩尔）浆液，用制备方法5中得到的在40毫升乙腈中的氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉（18.3克，109毫摩尔）浆液处理1小时，得到盐酸林可霉素的加成化合物。
（b）氯林霉素加成化合物
例5（a）中得到的加成化合物在52℃左右加热1小时，然后回流30分钟，得到氯林霉素加成化合物。
（c）水合盐酸氯林霉素
例5（b）中得到的加成化合物溶液冷却到0℃，然后用30毫升无水甲醇骤冷。搅拌后在室温下过液，然后在真空下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，用冷的10%氢氧化钠溶液洗涤。水相再用乙酸乙酯抽提两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再用0.5克活性炭（Darco G-60）脱色1小时。再经Celite 454过滤，并在真空下浓缩成40克。加63克乙酸乙酯，然后加13毫升无水乙醇。在迅速搅拌下滴入浓盐酸，使最后的pH值等于1。在室温下搅拌1小时后，过滤出生成的固体，在真空下干燥直到恒重。得到78.6%（9.66克，19.0毫摩尔）盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物。象例1那样，取其中的一部分（8.57克，16.9毫摩尔）制成水合盐酸氯林霉素。产率为89.3%（7.24克，15.1毫摩尔），总产率70.2%。
例6 水合盐酸氯林霉素
（a）盐酸林可霉素的加成化合物
在干燥氮气下，制备方法6中制备的300毫升氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓的混合物在-4℃下迅速搅拌，同时用水合盐酸林可霉素（80.0克，174毫摩尔）分批处理25分钟。然后用0.80克3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫醚处理。用50毫升二氯甲烷漂洗残留的固体。得到盐酸林可霉素加成化合物的混合物。
（b）氯林霉素加成化合物
例6（a）中得到的盐酸林可霉素加成化合物的混合物缓慢加热回流30分钟。蒸出溶剂，然后在1.5小时内等速加入175毫升甲苯。最终的温度达到52℃。回流16小时使温度达到57℃。得到氯林霉素加成化合物。
（c）水合盐酸氯林霉素
例6（b）中得到的加成化合物冷却到0℃，在溶于500毫升冷水中的氢氧化钠（47.0克，1.18毫摩尔）溶液中骤冷。经过类似例1使用的操作步骤和晶化过程，得到97.2%（85.6克，169毫摩尔）盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物。其中一部分（85.1克，168毫摩尔）转化成水合盐酸氯林霉素（如例2那样）。得到的产率为93.0%（74.8克，156毫摩尔），总产率90.4%。
例7 水合盐酸氯林霉素
类似例6中使用的方法，用氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵把水合盐酸林可霉素（32.8克，71.2毫摩尔）转化成盐酸氯林霉素乙醇溶剂化物（32.1克，63.3毫摩尔），产率为88.9%。其中一部分（30.5克，60.6毫摩尔）转化成水合盐酸氯林霉素（25.9克，54.1毫摩尔），产率为90.1%，总产率为80.1%。
例8 水合盐酸氯林霉素
类似例6使用的方法，但用基本上无水的盐酸林可霉素（用卡尔-费歇尔滴定法测定，含水量为1.3%）代替水合盐酸林可霉素。得到水合盐酸氯林霉素的总产率为86.0%。
例9
采用类似例1-8使用的步骤，但用以下化合物代替林可霉素：
methylthiolincosaminide，
林可霉素-3，4-丙酮化合物，
3，4-亚枯基林可霉素，
3，4-（对叔丁基苯亚甲基）林可霉素，
分别得到：
7-chloromethylthiolincosaminiole
氯林霉素-3，4-丙酮化合物，
3，4-亚枯基氯林霉素，
3，4-（对叔丁基苯亚甲基）氯林霉素，
3，4-苯亚甲基氯林霉素。
Claims (13)
1、制备7-卤-7-去氧林可霉素及其类似化合物的方法，该方法包括以下步骤：
（a）使一种林可霉素或其类似化合物与下式的卤化甲亚胺衍生物在约-5℃至室温下反应约10分钟至2小时左右，
Ⅲ
其中，卤素是溴原子或氯原子，R1和R2是相同的基团或不同的基团，它们可为含有1-8个碳原子的烷基，或者R1和R2及与它们连接的氮原子一起构成一个杂环，该杂环可为：（a）含碳和氮的四至八元杂环或（b）吗啉代基团，
（b）将步骤（a）中所生成的加成化合物在约50-75℃的温度下加热约2-4小时，以便生成7-卤-7-去氧加成化合物，
（c）用碱的水溶液水解步骤（b）中生成的7-卤-7-去氧加成化合物，
（d）分离7-卤-7-去氧林可霉素化合物。
2、根据权利要求1的方法，其中卤化甲亚胺衍生物是氯化甲亚胺衍生物。
3、根据权利要求2的方法，其中氯化甲亚胺衍生物可为氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵、氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓、氯化N-（氯代亚甲基）-吗啉鎓和氯化N-（氯代亚甲基）-吡咯烷鎓。
4、根据权利要求2或3的方法，其中在步骤（a）中反应的化合物是林可霉素，所制备的化合物是氯林霉素。
5、根据权利要求3的方法，其中氯化甲亚胺衍生物是氯化N-（氯代亚甲基）-N-甲基甲铵，步骤（a）中反应的化合物是水合盐酸林可霉素。
6、根据权利要求3的方法，其中氯化甲亚胺衍生物是氯化N-（氯代亚甲基）-哌啶鎓，步骤（a）中反应的化合物是水合盐酸林可霉素。
7、根据权利要求5或6的方法，其中在步骤（a）中反应的化合物是水合盐酸林可霉素，得到的化合物是水合盐酸氯林霉素。
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