FI78708B - Syntetisering av 7-halo-7 -deoxilincomyciner. - Google Patents
Syntetisering av 7-halo-7 -deoxilincomyciner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78708B FI78708B FI854711A FI854711A FI78708B FI 78708 B FI78708 B FI 78708B FI 854711 A FI854711 A FI 854711A FI 854711 A FI854711 A FI 854711A FI 78708 B FI78708 B FI 78708B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lincomycin
- dimethylformamide
- clindamycin
- reaction
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 claims abstract description 23
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- -1 thionyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001595 lincomycin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- POUMFISTNHIPTI-BOMBIWCESA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 POUMFISTNHIPTI-BOMBIWCESA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AEEIMWYSDWZKAT-HJTGYUAHSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(1r,2r)-1-amino-2-hydroxypropyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound CS[C@H]1O[C@H]([C@H](N)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEEIMWYSDWZKAT-HJTGYUAHSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.CN(C)C=O FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 78708 7-halo-7-deoksilinkomysiinien syntetisointi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 7-halo-7-deoksi-linkomysiinien, kuten klindamysiinin ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien muotojen valmistamiseksi linkomysiinistä ja niiden analogeista. Klindamysiini on hyvin tunnettu antibiootti, jolla on farmakologisesti hyödyllisiä ominaisuuksia.
Tunnetaan menetelmiä 7-halo-7-deoksilinkomysiinien valmistamiseksi, US-patenteissa 3 435 025, 3 496 163 ja 3 509 127 esitetään menetelmä, jossa linkomysiinin ja analogisten yhdisteiden 7-hydroksyyliryhmä korvataan halogeeniryhmällä antamalla sanottujen yhdisteiden reagoida Rydon-reagenssin kanssa ja kuumentamalla saatua tuotetta. Tionyylikloridin käyttöä linkomysiinin ja analogisten yhdisteiden konvertoimiseksi 7-kloori-7-deoksiyhdisteiksi on kuvattu US-patenteissa 3 496 163, 3 509 127 ja 3 574 186. Lämpötila, joka tarvitaan näissä patenteissa kuvatun muutoksen suorittamiseen neutraaleissa liuottimissa, on selvästi huoneen lämpötilan yläpuolella. Tässä suhteessa kaikissa esimerkeissä kuvataan suoritettava reaktio refluksoi-malla hiilitetrakloridissa (n. 77°C).
Menetelmä 7-halo-7-deoksilinkomysiinin valmistamiseksi käyttämällä sulfiitilla suojattuja linkomysiini- ja Rydon-reagensse-ja, on kuvattu US-patentissa 3 714 141.
Vilsmeier-reagenssin käyttöä hydroksyyliryhmän korvaamiseksi haloatomilla on kuvattu, Eilingsfield et ai., Angew, Chem. 72, 836 (1960) ja Eilingsfield et ai, Chem. Ber. 9£, 2671 (1963). Evans et ai., J0C T3, 1074 (1968) esittävät sivulla 1075, että vaikka Vilsmeier-reagenssia, joka oli valmistettu metaanisulfo-nyylikloridista ja dimetyyliformamidista, käytettiin menestyksellä primäärisen hydroksyyliryhmän korvaamiseen, se ei onnistunut korvaamaan sekundääristä hydroksyyliryhmää.
2 78708
Sen adduktin rakennetta, joka on muodostettu dimetyyliformami-din ja tionyylikloridin välillä ja josta rikkidioksidia ei ole poistettu, ovat tutkineet Ferre et ai., Tet. Lett. 2161 (1969) ja olosuhteita dimetyyliformamidi-tionyylikloridi-adduktin konvertoimiseksi vastaavaksi amidikloridiksi on kuvattu; Kikagawa et ai. Chem. Pharm. Bull, lj), 2629 (1971) .
Bosshard et ai., Helv. Chim. Acta 42, 16153 (1959) selostavat dimetyyliformamidin käyttöä katalyyttinä karboksyylihappojen konversiossa happoklorideiksi.
Hepburn et ai., J. Chem. Soc, Perkin I, 754 (1976) ja Hepburn et ai., Chem & Ind. 664 (1974) kuvaavat Vilsmeier-reagensseista saatujen amidikloridien käyttöä hydroksyyliryhmien korvaamiseksi kloori- tai bromiryhmillä. Hydroksyyliä sisältävät yhdisteet olivat kuitenkin suhteellisen yksinkertaisia alkoholeja eivätkä olleet lähelläkään linkomysiinimolekyylin monimutkaisuutta .
Mesyylikloridin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seoksen käyttöä heksapyranosidien primääristen ryhmien korvaamiseksi kloorilla ovat kuvanneet Edwards et ai.. Tetrahedron Letters, 2369 (1973).
Nukleosidien halogenointia amidiklorideilla ovat kuvanneet Dobs et ai., Tetrahedron Letters, 165 (1969).
Vaikka aikaisemmassa tekniikassa on kuvattu sekä Vilsmeier-rea-genssien että niistä saatujen amidikloridien käyttöä samantapaisissa reaktioissa kuin tämän keksinnön prosessin reaktio on, aikaisempi tekniikka on parhaimmillaankin sekaannusta aiheuttava. Tämä on totta erityisesti sen suhteen, onko vai ei edullista käyttää Vilsmeier-reagenssia tai poistaa rikkidioksidi siitä ja käyttää saatua amidikloridia.
Tämän hakemuksen tekijän tiedon mukaan ei kuitenkaan mitään aikaisemman tekniikan prosesseista voida suorittaa niissä lievissä olosuhteissa, joita käytetään tässä esitetyssä prosessissa.
3 78708
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 7-halo-7-deokailinkomysiinin ja een analogien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) linkomysiinin tai sen analogin ja ylimäärin olevan tionyy-lihalogenidin välisestä reaktiosta saadun tuotteen annetaan reagoida liuottimessa, joka koostuu oleellisesti dimetyyli-formamidista, tai b) linkomysiinin tai sen analogin ja dime-tyyliformamidin seosta käsitellään ylimäärin olevan tionyyli-halogenidin kanssa. Vaihtoehdossa a) liuotin voi sisältää osan siitä 1iuottimesta, jota käytetään linkomysiinin ja tio-nyylikloridin välisessä reaktiossa <ts. metyleenikloridiata).
Reaktion epätavallisen lievät olosuhteet yhdistettynä siihen helppouteen, jolla se voidaan suorittaa ja alhaisiin energia-vaatimuksiin, ovat eräitä tämän keksinnön prosessin etuja. Esimerkiksi erikoislaitteiston käyttöä, jota ankarammissa olosuhteissa suoritetut prosessit vaativat, ei tässä vaadita.
On havaittu, että reagenssien lisäysjärjestys on kriittinen tämän tuloksen saavuttamiselle. On todettu, että hyödyllinen o reaktionopeus saavutetaan alle 40 C:ssa vain, jos käytetään tässä kuvattuja lisäysjärjestyksiä. Muutoin olosuhteet osoittautuvat normaaleiksi amidikloridille tai tionyylikloridi1le inertin liuottimen menetelmissä.
Käytettäessä joko keksinnön tapaa a> tai b) reaktio suorite-o taan n. 0-50 C:n lämpötilassa n. 10-48 tunnin ajan. Edullinen o lämpötila on n. 15-30 C ja edullinen reaktioaika on n. 1-5 tuntia, Tässä käytettynä termi "ylimäärin tionyylihalogenidia" tarkoittaa n. 4-13 ekvivalenttia halogenidia yhtä ekvivalenttia kohti linkomysiiniä tai sen analogia. Edullinen tionyylihalo-genidin suhde linkomysiiniin tai sen analogiin on n. 4-6 ekvivalenttia .
Prosessin lähtöaineet ovat linkomysiini tai jokin sen analogeista ja tionyylihalogenidi ja dimetyyliformamidi.
4 78708
Linkomysiini on tunnettu antibiootti ja menetelmät sen ja sen analogien valmistamiseksi ovat tekniikassa hyvin tunnettuja ja niitä on kuvattu US-patenteissa 3 086 912 ja 3 155 580.
Yllä mainituissa patenteissa kuvattujen lisäksi linkomysiinin analogeista on esitetty esimerkkejä myös US-patentissa 3 380 992 ja niitä ovat suojattu linkomysiini ja analogit, kuten metyyli-tiolinkosaminidi, 3,4-kumylideenilinkomysiini ja 3,4-bentsyli-deenilinkomysiini. Tässä käytettynä linkomysiini, linkomysiini-analogit, 7-halo-7-deoksilinkomysiini ja sen analogit merkitsevät vapaita emäksiä tai niiden suoloja. Suolat voivat olla kidevedettömiä tai hydratoituja.
Seuraavassa kuvatut esimerkit prosessista 7-halo-7-deoksilinko-mysiinin ja siinä hyödyllisten välituotteiden valmistamiseksi ovat osoituksena tämän keksinnön suojapiiristä eikä niitä ole pidettävä rajoittavina.
Esimerkki 1
Uunissa kuivattuun pyöreäpohjäiseen kolviin, joka sisältää magneettisen sekoitussauvan typpiatmosfäärissä, lisätään metyleeni-kloridia (53 ml, 1,5 kertaa tionyylikloridin tilavuus) ja tionyy-likloridia (35 ml, 479 mmol). Saatu liuos jäähdytetään jää-hauteella ja linkomysiinihydrokloridin monohydraattia (35,0 g, 75,1 mmol, 3,90 % I^O Karl Fischer-titrauksella) lisätään kiinteän aineen lisäyslaitteen kautta hitaasti 30 minuutin aikana. Jäljelle jäänyt kiinteä aine huuhdotaan sisään 4 ml:11a metylee-nikloridia. Saatua seosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia täydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Käyttäen jää-asetonijäähdytystä N,N-dimetyyliformamidi (70 ml, 900 mmol) lisätään hitaasti pitäen lämpötila alle 5°C:ssa (vaaditaan **30 minuuttia). Jäähdytyskylpy poistetaan ja talon alipaine kohdistetaan keltaiseen liuokseen. Käytetään kuivaa jää/asetonilouk-kua. 21/4 tunnin aikana reaktion lämpötila kohoaa huoneen lämpötilaan, jolloin havaitaan lievä eksotermi 29°C:een ja enemmän kaasun kehitystä. Lämpötila säädetään 25°C:een vesi-hauteella ja kaasun kehitys lakkaa. Tässä vaiheessa ohutlevy-kromatografia osoittaa hyvin puhdasta reaktiota klindamysiiniksi, 5 78708 jolloin jäljelle jää hyvin vähän linkomysiiniä. Vesihaude poistetaan ja reaktion annetaan olla sekoitettuna alipaineessa vielä tunnin ajan (kokonaisreaktioaika 3 1/4 tuntia). Saatu punaisen värinen liuos jäähdytetään lähelle 0°C:a ja vedetöntä metanolia (40 ml) lisätään hitaasti. Putken kautta reaktio sammutetaan 114 g:aan 50 %:sta natriumhydroksidia 200 g:ssa jäätä, joka on jäähdytetty lähelle -10°C:a, jolloin lämpötila pysyy 37°C:n alapuolella. Lähellä sammutuksen loppua käytetään vielä 50 %:sta natriumhydroksidia pH:n pitämiseksi arvon 11 yläpuolella. Saatua seosta hämmennetään 37 + 4°C:ssa 45 minuuttia.
Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pH säädetään arvoon 7 väkevällä suolahapolla. Liuos väkevöidään tyhjössä n. puoleen tilavuuteen kaiken metanolin poistamiseksi. Käyttäen jäähaude-jäähdytystä liuos säädetään pH-arvoon 1,5 väkevällä kloorivety-hapolla, jolloin seoksesta tulee homogeeninen. Metyleeniklori-dia (100 ml) lisätään ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan peräkkäin pH-arvoltaan 1,5 olevien vesifaasien läpi (3 x 150 ml) (0,5-M kaliumvetyfosfaattipuskuri säädetty pH-arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla). Mahdollinen rajapinta jätetään vesifaasiin. Jokainen vesifaasi uutetaan uudelleen metyleenikloridilla (4 x 150 ml). Kaikki neljä vesifaasia yhdistetään ja säädetään pH-arvoon 10,2 50 %:sella natrium-hydroksidilla ja sitten pH-arvoon 8,2 väkevällä kloorivetyhapolla (jäätä lisätään lämpötilan pitämiseksi n. 25°C:ssa). Mety-leenikloridia (100 ml) lisätään ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan pH-arvoltaan 6,2 olevan (0,5-M) fosfaatti-puskurin läpi (2 x 100 ml). pH-arvoltaan 8,2 ja 6,2 olevat vesifaasit uutetaan peräkkäin uudelleen metyleenikloridilla (4x5 ml). yhdistetyt orgaaniset osat kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan öljyksi. Jäännösmetyleenikloridi poistetaan kahdella etyyliasetaattiaseotroopilla. öljy liuotetaan etyyliasetaattiin (158 ml) ja absoluuttiseen etanoliin (47 ml). Klindamysiinihydrokloridin etanolisolvaatti saadaan siementämällä liuos klindamysiinihydrokloridin etanolisolvaa-tilla samanaikaisesti, kun pH säädetään arvoon 1,0-1,5 väkevällä 6 78708 kloorivetyhapolla. Kun lietettä on sekoitettu huoneen lämpötilassa tunnin ja sitten 0°C:ssa 45 minuuttia, liete suodatetaan ja huuhdellaan etyyliasetaatilla. Kun tuotetta on kuivattu 3 tuntia tyhjössä, se painaa 17,04 g, mikä vastaa 68,1 %:n saantoa klindamysiinihydrokloridin etanolisolvaattia.
Esimerkki 2
Uunissa kuivattuun pyöreäpohjäiseen kolviin, joka sisältää magneettisen sekoitussauvan, lisätään typpiatmosfäärissä linkomy-siinihydrokloridia (35,0 g, 79 mmol, 0,974 % vettä Karl Fischer-titrauksella) ja N,N-dimetyyliformamidia (125 ml). Liete jäähdytetään lähelle 0°C:aa ja tionyylikloridia (35 ml, 474 mmol) lisätään yhden tunnin aikana. Kahden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktio on mennyt loppuun. Kun seos on jäähdytetty lähelle 0°C:a, vedetöntä metanolia (75 ml) lisätään hitaasti. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Putken kautta reaktio sammutetaan 114 g saan 50 %:sta natrium-hydroksidia 200 gsssa jäätä ja 200 mlsaan metyleenikloridia esijäähdytettynä n. -10°C:een, jolloin lämpötila pysyy 16°C:n alapuolella. Sammutuksen lähetessä loppuaan käytetään vielä 50 %:sta natriumhydroksidia pHsn pitämiseksi arvossa 10,5.
Lisää (100 ml) metyleenikloridia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan pH-arvolla 10,5. pH säädetään arvoon 7 ja reaktio jätetään huoneen lämpötilaan yön yli. Metyleenikloridia (100 ml) lisätään ja käyttäen jäähaudejäähdytystä pH säädetään arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi uutetaan peräkkäin pH-arvoltaan 1,5 olevien faasien läpi (3 x 150 ml) (0,5-M kaliumvetyfosfaatti, säädetty pH-arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla). Mahdollinen rajapintakerros jätetään vesifaasiin. Jokainen vesifaasi uutetaan uudelleen metyleenikloridilla (4 x 50 ml).
Viimeiset kaksi vesifaasia uutetaan lisämetyleenikloridilla (2 x 100 ml). Kaikki neljä faasia yhdistetään ja pH säädetään arvoon 10,5 50 %:sella natriumhydroksidilla. Jäätä käytetään liuoksen pitämiseen huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridia 7 78708 (100 ml) lisätään ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan pH-arvoltaan 6,2 olevan fosfaattipuskurin (0,5-M) läpi (2 x 130 ml). pH-arvoltaan 10,5 oleva ja kaksi pH-arvoltaan 6,2 olevaa vesifaasia uutetaan uudelleen metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä öljyksi. Jäännösmetyleenikloridi poistetaan kahdella etyyliasetaattiaseotroopilla. öljy liuotetaan etyyliasetaattiin (157 ml) ja absoluuttiseen etanolisolvaat-tiin (45 ml). Klindamysiinihydrokloridin etanolisolvaatti saadaan siementämällä liuos klindamysiinihydrokloridi-etanoli-solvaatilla samanaikaisesti, kun säädetään pH-arvoon 1,0-1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten 0°C:ssa 45 minuuttia, liete suodatetaan ja huuhdellaan etanoliasetaatilla. Kun suotokakkua on kuivattu tyhjössä tunnin ajan, saadaan talteen 26,65 g (66,5 %:n saanto) klindamysiinihydrokloridin etanolisolvaattia. Klindamysiinihydrokloridin hydraatti otetaan talteen etanolisol-vaatista tavanomaisin keinoin.
Esimerkki 3
Uunissa kuivattuun pyöreäpohjaiseen kolviin, joka sisältää magneettisen sekoitussauvan, lisätään typpiatmosfäärissä metyleeni-kloridia (12,5 ml, 1,5 kertaa tionyylikloridin tilavuus) ja tionyylikloridia (8,25 ml, 113 mmol). Liuos jäähdytetään jää-hauteella ja linkomysiinihydrokloridia (10 g, 22,6 mmol, Karl Fischer-titrauksella 0,974 paino-% vettä) lisätään kiinteän aineen lisäyslaitteiston kautta hitaasti 25 minuutin aikana. Saadun vaaleanpunaisen seoksen annetaan sekoittua 0°C:ssa, kunnes siitä tulee homogeeninen (15 minuuttia). LiCl:a (4,8 g, 113 mmol, kuivattu 7 tuntia 130°C:ssa ja 2 mmHgrn paineessa) lisätään. Käyttäen jää-asetonijäähdytystä N,N-dimetyyliform-amidia (17,6 ml, 226 mmol) lisätään hitaasti pitäen lämpötila alle 5°C:n. Jäähdytyshaude poistetaan ja talon alipaine vedetään astiaan. Reaktioseos muuttuu 20 minuutissa geeliksi. Dimetyyliformamidia (10 ml) lisätään sekoituksen helpottamiseksi. 4 1/4 tunnin kuluttua reaktio on mennyt loppuun ohutlevykromato-grafian mukaan; metyleenikloridia (40 ml) lisätään ja reaktio 8 78708 jäähdytetään lähelle 0°C:a. Putken kautta reaktio sammutetaan 27,2 g:aan 50 %:sta natriumhydroksidia ja 100 g jäätä jäähdytettynä lähelle -10°C:a, jolloin lämpötila pysyy alle +20°C:n. Sammutuksen päättymisen lähestyessä lisää 50 %:sta natriumhydroksidia käytetään pH:n pitämiseen yli arvon 11.
Kun seosta on sekoitettu 2 tuntia pH-arvolla 10-11 ja huoneen lämpötilassa, pH säädetään arvoon 7 väkevällä kloorivetyhapolla ja seos jätetään huoneen lämpötilaan yön yli. pH säädetään uudelleen arvoon 10 50 %:sella natriumhydroksidilla ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan sen jälkeen pH-arvoltaan 1,5 olevien vesifaasien läpi (4 x 75 ml) (0,5-M kaliumvetyfos-faatti, säädetty pH-arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla). pH-arvoltaan 10 oleva vesifaasi uutetaan uudelleen metyleeni-kloridilla (4 x 50 ml) suorittaen jokainen pesu peräkkäin neljän pH-arvoltaan 1,5 olevan faasin läpi. Vesifaasit yhdistetään ja säädetään pH-arvoon 10,5 50 %:sella natriumhydroksi dilla. Metyleenikloridia (100 ml) lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan peräkkäin pH-arvoltaan 6,2 0,1 (0,5-molaarisen) fosfaattipuskurin läpi (2 x 75 ml). pH-arvoltaan 10,5 oleva ja kaksi pH-arvoltaan 6,2 olevaa vesifaasia uutetaan uudelleen metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Jäännösmetyleenikloridi poistetaan kahdella etyyliasetaatti-aseotroopilla. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan etyyliasetaattiin (25 ml) ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia aktiivihiilen (0,5 g DARGO, laatu G-60) kanssa.
Kun seos on suodatettu piimään Celite 545 läpi, suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan etyyliasetaattiin (45 ml) ja absoluuttiseen etanoliin (12,9 ml). Klindamysiinihydroklo-ridin etanolisolvaatti saadaan siementämällä tämä liuos klinda-mysiinihydrokloridin etanolisolvaatilla säätäen samanaikaisesti pH-arvoon 1,0-1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Kun liuosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sitten 0°C:ssa 30 minuuttia, liete suodatetaan ja sitä huuhdellaan huoneen lämpötilassa olevalla etyyliasetaatilla. Kun tuotetta on kuivattu 1 1/2 tuntia tyhjössä, se painaa 8,25 g, mikä vastaa klindamysii-nihydrokloridin etanolisolvaatin 72 %:sta saantoa.
Claims (5)
1. Menetelmä 7-halodeokeilinkomysiinin Ja sen analogien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) linkomysiinin tai sen analogin Ja ylimäärin olevan tionyylihalogenidin välisestä reaktiosta saadun tuotteen annetaan reagoida liuottimessa, Joka koostuu oleellisesti dime-tyyliformamidista, tai b) linkomysiinin tai sen analogin Ja dimetyyliformamidin seosta käsitellään ylimäärin olevan tionyylihalogenidin kanssa .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että linkomysiinin Ja ylimäärin olevan tionyyliklori-din välisestä reaktiosta saadun tuotteen annetaan reagoida dimetyyliformamidin kanssa klindamysiinin Ja mahdollisesti sen suolojen valmistamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että linkomysiinihydrokloridin annetaan reagoida 4-13 ekvivalentin kanssa tionyylikloridia alle o
50 C:ssa Ja saadun tuotteen annetaan reagoida liuotin/ reagenssisysteemissä, Joka koostuu oleellisesti dimetyyli- o formamidista, 0-50 C:ssa klindamysiinin Ja mahdollisesti klindamysiinihydrokloridin valmistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että linkomysiinin ja dimetyyliformamidin seosta käsitellään ylimäärin olevan tionyylikloridin kanssa klindamysii-nin ja mahdollisesti sen suolojen valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että linkomysiinihydrokloridin ja dimetyy- liformamidin seosta käsitellään 4-13 ekvivalentilla tionyyli- o kloridia ja annetaan reagoida 0-50 C:ssa klindamysiinin ja mahdollisesti klindamysiinihydrokloridin valmistamiseksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67615784A | 1984-11-29 | 1984-11-29 | |
| US67615784 | 1984-11-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854711A0 FI854711A0 (fi) | 1985-11-28 |
| FI854711L FI854711L (fi) | 1986-05-30 |
| FI78708B true FI78708B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78708C FI78708C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=24713464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854711A FI78708C (fi) | 1984-11-29 | 1985-11-28 | Syntetisering av 7-halo-7 -deoxilincomyciner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4710565A (fi) |
| EP (1) | EP0183505B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0649714B2 (fi) |
| KR (1) | KR930003492B1 (fi) |
| CN (2) | CN1004002B (fi) |
| AT (1) | ATE50265T1 (fi) |
| AU (1) | AU574232B2 (fi) |
| CA (1) | CA1238319A (fi) |
| DE (1) | DE3575930D1 (fi) |
| DK (1) | DK165010C (fi) |
| ES (1) | ES8605817A1 (fi) |
| FI (1) | FI78708C (fi) |
| GR (1) | GR852861B (fi) |
| HU (1) | HU199497B (fi) |
| IL (1) | IL76778A (fi) |
| MX (1) | MX162251A (fi) |
| PT (1) | PT81496B (fi) |
| SU (1) | SU1405705A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA858117B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
| JP2531877Y2 (ja) * | 1988-12-15 | 1997-04-09 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ |
| JP2531876Y2 (ja) * | 1988-12-15 | 1997-04-09 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ用マグネットホルダ |
| JP2544782Y2 (ja) * | 1988-12-27 | 1997-08-20 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ用マグネットホルダ |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| ATE298758T1 (de) * | 2001-08-28 | 2005-07-15 | Pharmacia Corp | Kristalline freie base von clindamycin |
| MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| EA009031B1 (ru) | 2003-01-24 | 2007-10-26 | Стифел Рисерч Оустрэйлиа Пти Лтд. | Пена на основе фосфата клиндамицина |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528190A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| WO2005016278A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| AU2005269981A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Bonck, John A | Tablet for pulsed delivery |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| WO2007099557A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | V. B. Medicare Pvt. Ltd. | Process for the production of a chlorinating reagent and its use in the preparation of chlorinated sugars |
| PL2206494T3 (pl) | 2006-03-31 | 2016-06-30 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | Spienialny żel zawiesinowy |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CN101205245B (zh) * | 2007-12-06 | 2011-04-06 | 河南天方药业股份有限公司 | 盐酸克林霉素的制备方法 |
| CN102675146A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 山东凯盛新材料股份有限公司 | 新型固体氯化剂（氯亚甲基）二甲基氯化铵的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
| US3580904A (en) * | 1969-04-03 | 1971-05-25 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxy-lincomycin derivatives |
| US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
-
1985
- 1985-04-01 CN CN85101921.8A patent/CN1004002B/zh not_active Expired
- 1985-10-11 CA CA000492862A patent/CA1238319A/en not_active Expired
- 1985-10-18 AU AU48837/85A patent/AU574232B2/en not_active Expired
- 1985-10-22 ZA ZA858117A patent/ZA858117B/xx unknown
- 1985-10-22 IL IL76778A patent/IL76778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 ES ES548152A patent/ES8605817A1/es not_active Expired
- 1985-11-14 CN CN85108244A patent/CN1016694B/zh not_active Expired
- 1985-11-14 PT PT81496A patent/PT81496B/pt unknown
- 1985-11-19 MX MX661A patent/MX162251A/es unknown
- 1985-11-22 DK DK542785A patent/DK165010C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 AT AT85308539T patent/ATE50265T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 DE DE8585308539T patent/DE3575930D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 EP EP85308539A patent/EP0183505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-27 GR GR852861A patent/GR852861B/el unknown
- 1985-11-28 JP JP60269229A patent/JPH0649714B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-28 FI FI854711A patent/FI78708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-28 SU SU853984283A patent/SU1405705A3/ru active
- 1985-11-28 KR KR1019850008893A patent/KR930003492B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-29 HU HU854580A patent/HU199497B/hu unknown
-
1986
- 1986-01-24 US US06/822,044 patent/US4710565A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78708C (fi) | Syntetisering av 7-halo-7 -deoxilincomyciner. | |
| KR910002224B1 (ko) | 7-할로-7-데옥시린코마이신 및 그 유사체의 제조 방법 | |
| Gibson et al. | Selective removal of an N-BOC protecting group in the presence of a tert-butyl ester and other acid-sensitive groups | |
| EP0649422B1 (en) | Direct esterification of mycophenolic acid | |
| HK1000248B (en) | Direct esterification of mycophenolic acid | |
| Belinka Jr et al. | Synthetic methods. 14. Facile conversion of vinyl azides to ketones or aldehydes | |
| EP0004664A1 (en) | A process for preparing lysergol derivatives | |
| SU824893A3 (ru) | Способ получени 5-фтор-2-метил-1- (п-МЕТилСульфиНилбЕНзилидЕН) иНдЕН- 3-уКСуСНОй КиСлОТы | |
| SU1272988A3 (ru) | Способ получени эрголинов или их физиологически приемлемых солей | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| JP2991348B2 (ja) | ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
| SU1110386A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
| US4777260A (en) | Synthesis of nizatidine intermediate | |
| US4922016A (en) | Process for the preparation of N-(sulfonylmethyl) formamide compounds | |
| JPS595595B2 (ja) | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| US4394312A (en) | Process for preparing rifamycin derivatives | |
| Fletton et al. | Reaction of cerium (IV) ammonium nitrate with 3-methylcephalosporins: synthesis of a 2-methoxy-3-methylcephalosporin | |
| Miskolczi et al. | NEW SELECTIVE SYNTHESIS OF 3-BROMOMETHYL-3-CEPHEM ESTERS | |
| EP0095091B1 (en) | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters | |
| EP0095092B1 (en) | Process for the preparation of lysergic acid esters | |
| SK23199A3 (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| KR890002251B1 (ko) | 옥사졸 화합물의 제조방법 | |
| KR20010029475A (ko) | 약제학적 화합물의 제조 방법 | |
| DK149956B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af bromholdige ergotalkaloider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| MA | Patent expired |