HU199497B

HU199497B - Process for producing acid addition salts, alcohol solvates and hydrates of 7-halogen-7-deoxylincomycin

Info

Publication number: HU199497B
Application number: HU854580A
Authority: HU
Inventors: Douglas A Livingston; Janet E Petre
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1984-11-29
Filing date: 1985-11-29
Publication date: 1990-02-28
Also published as: KR930003492B1; AU4883785A; FI854711A; IL76778A; AU574232B2; FI854711A0; CA1238319A; EP0183505A3; IL76778A0; ES8605817A1; EP0183505B1; ZA858117B; GR852861B; JPS61137892A; MX162251A; DK165010C; PT81496A; CN85101921A; HUT40806A; FI78708B

Description

A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek, valamint savaddíciós sóik, szolvátjaik és hidrátjaik, köztük klindamicin (7-klór-7-dezoxi-linkomicin) savaddíciós sói, hidrátjai és alkohol -szolvátjai előállítására linkomicinből és sóiból. A találmány szerinti eljárással előállított 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek és savaddíciós sóik gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. A klindamicin jól ismert antibiotikum, mely hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

Ismertek eljárások 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek előállítására. A 3 435 025., 3 496 163 és 3 509 127. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások egy olyan eljárást ismertetnek, melynek során a linkomicin vegyület és analógjai 7-hidroxil-csoportját egy halogéncsoporttal helyettesítik oly módon, hogy az említett vegyületeket Rydon reagenssel reagáltatják és a keletkező terméket melegítik. A 3 496 163., 3 509 127. és 3 574 186. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tartalmazzák tionil-klorid alkalmazását linkomicin és analógjai átalakítására. A fenti szabadalmakban leírt reakciók lejátszódásához semleges oldószerekben a szobahőmérsékletnél jóval magasabb hőmérséklet szükséges. Ebben a tekintetben valamenynyi példa olyan reakciót mutat be, melyet szén-tetrakloridban történő forralás közben 77°C hőmérsékleten játszatnak le.

A 3 714 141. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírt egy eljárást 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin előállítására szulfit-védett linkomicin és Rydon alkalmazásával. Ismert Vilsmeier reagens alkalmazása a halogénatom hidroxillal történő helyettesítésére, lásd: Eilingsfield és munkatársai,

Angew. Chem. 72, 836 (1960), valamint

Eilingsfield és munkatársai, Chem. Bér. 96, 2671 (1963). Evans és társai [JOC 33 1074 (1968)] leírják, hogy bár a metán-szulfonil-kloridból és dimetil-formamidból készített Vilsmeier reagenst sikerrel alkalmazták primer hidroxilcsoport helyettesítésére, a szekunder hidroxilcsoport helyettesítése' nem volt céljuk.

Ferre és munkatársai, Tét. Lett. 2161 (1969), tanulmányozták a dimetil-formamid és tio-’ nil-klorid között keletkező addukt szerkezetét — melyből a kén-dioxidot távolították el —, és leírták a dimetil-formamid-tionil-klorid addukt megfelelő amin-kloriddá történő alakításának körülményeit.

Kikagawa és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 19, 2629 (1971)], valamint Bosshard és társai [Helv. Chim. Acta 42, 16153 (1959)] leírják dimetil-formamid katalizátorként történő alkalmazását karboxilsavak savkloriddá való alakítása során. Hepburn és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I, 754 (1976)], valamint Hepburn és munkatársai [Chem. and Ind. 664 (1974)] leírják a Vilsmeier reagensből kapott amid-kloridok alkalmazását 2 hidroxilcsoportok klór- vagy brómatomokkal való helyettesítésére. A hidroxilt tartalmazó vegyületek azonban viszonylag egyszerű alkoholok voltak és meg sem közelítették a linkomicin molekulák bonyolultságát.

Edwards és munkatársai leírták mezil-klorid és N.N-dimetil-formamid alkalmazását hexopiranozidok primer csoportjainak klórral történő helyettesítésére [Tetrahedron Letters, 2369 (1973)].

Dobs és társai leírták nukleozidok amid-kloridokkal történő halogénezését [Tetrahedron Letters, 165 (1969)].

Bár a szakirodalom leírja mind a Vilsmeier reagensek, mind a belőle nyert amid-kloridok alkalmazását, a jelen találmány szerintihez hasonló reakcióban, ezek az utalások legalábbis zavarosak. Ez különösen igaz abban a kérdésben, hogy a Vilsmeier reagenst előnyös-e alkalmazni, vagy a kén-dioxidot kivonni belőle és az így keletkező amid-kloridot használni.

A bejelentő tudomása szerint a szakirodalomban leírt eljárások egyike sem alkalmazható a jelen találmány szerinti enyhe körülmények között.

Jelen találmány szerint 7-halogén-7-dezoxi-linkomicint, savaddíciós sóit, hidrátjait és alkohol szolvátjait állítjuk elő linkomicin tionil-halogeniddel és dimetil-formamiddal való reagáltatása útján. A reakció lejátszódhat oly módon, hogy

1) a linkomicin és fölös mennyiségű tionil-halogenid reakciójának termékét egy főként dimetil-formamidból álló oldószerben reagáltatjuk, vagy

2) linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-halogeniddel kezeljük. Az 1) pont szerinti megoldás esetén az oldószer részben tartalmazhatja a linkomicin és tionil-klorid közötti reakció oldószerét, vagyis metilén-kloridot.

A találmány szerinti eljárás előnyei: a szokatlanul enyhe reakciókörülmények, az eljárás egyszerűsége és alacsony energiaigénye.· Nincs szükség például a rendkívüli körülmények között végzett eljárások során elengedhetetlen speciális berendezésekre.

Ügy találtuk, hogy az eredmény elérése szempontjából döntő jelentősége van a reagensek adagolása sorrendjének. Azt találtuk, hogy a megfelelő ütemű reakció 40°C alatti hőmérsékleten az itt leírt adagolási sorrend alkalmazása esetén zajlik le. Másként, a reakciókörülmények megfelelnek az amid-kloridos vagy tionil-kloridos semleges oldószeres módszerek normál körülményeinek.

Az 1), illetve 2) módszer alkalmazása esetén egyaránt kb. 0—50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk kb. 10—48 órán át. Az előnyös reakcióhőmérséklet 15—30°C, az előnyös reakcióidő 1—5 óra.

Előnyös a reakciót tionil-klorid feleslegében végezni. A „tionil-halogenid fölös menynyisége jelen esetben 4—15 mólekvivalens halogenid mennyiséget jelent a linkomicin

-2HU 199497 Β mennyiségéhez képest. A tionil-halogenid és a linkomicin közötti arány előnyösen kb. 4— 6 ekvivalens.

Az eljárás kiindulási anyagai linkomicin vagy sói, egy tionil-halogenid és dimetil-formamid.

A linkomicin ismert antibiotikum, az irodalomból ismertek módszerek linkomicin és analógjai előállítására (lásd 3 086 912. és 3 155 580. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az előbbi szabadalmi leírásokon kívül linkomicin analógokat ír le a 3 380 992. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is: metil-tio linkozaminid, 3,4-kumilidén-linkomicin és 3,4-benzilidén-linkomicin. Az itt használt linkomicin,

7-halogén-7-dezoxi-linkomicin szabad bázist vagy ezek sóját jelentik. A sók lehetnek hidratáltak vagy vízmentesek.

A következő, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek előállítására. 1. példa

Egy abszolút száraz kerek aljú, mágneses keverővei ellátott edénybe nitrogén atmoszféra alatt 53 ml (a tionilklorid másfélszerese) metilén-kloridot és 35 ml (479 mmól) tionil-kloridot öntünk. Az oldatot jégfürdőn hűtjük és 35,0 g (75,1 mmól, 3,90% vizet tartalmazó Kari Fischer titrálási módszerrel készített) linkomicin-hidroklorid-monohidrátot adunk hozzá egy szilárdanyag adagoló berendezés segítségével, majd 30 percig lassan kevertetjük. A szilárd üledéket 4 ml metilén-kloriddal mossuk. A keveréket 0°C-on 15 percig, a teljes oldódás eléréséig kevertetjük. Jég-aceton hűtéssel lassan hozzáadunk 70 ml (900 mmól) Ν,Ν-dimetil-formamidot ügyelve arra, hogy a hőmérséklet 5°C alatt maradjon. Ez a művelet mintegy 30 percig tart. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a sárga folyadékra vákuumot alkalmazunk. Szárazjég/ /aceton csapdát használunk. 2 1/4 óra alatt a reakcióhőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, eközben fokozott gázfejlődéssel járó némi exoterm hatást (20°C) észlelünk. A hőmérsékletet vízfürdővel 25°C-ra állítjuk, a gázfejlődést megszüntetjük. Ezen a ponton a vékonyréteg-kromatográfia a klindamicinre (7-klór-7-dezoxi-linkomicin) nagyon világos reakció mutat, miközben nagyon kevés linkomicin marad meg. A vízfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet még egy órán át kevertetjük. (A teljes reakcióidő 3 1/4 óra.) A keletkezett piros színű oldatot 0°C körüli hőmérsékletre hűtjük és lassan 40 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Egy kanül segítségével a reakciót 200 g jégben —10°Cra hűtött 114 g 50%-os nátrium-hidroxid(+) hozzáadásával befagyasztjuk, a hőmérsékletet 37°C alatt tartjuk. Az adagolás vége felé további 50%-os nátrium-hidroxidot adagolunk a pH érték 11 felett tartásához. A keletkezett keveréket 37±4°C hőmérsékleten 45 percig kevertetjük.

A keveréket szobahőmérsékletre hütjük, a pH értéket tömény sósavval 7-re állítjuk. Az oldatot vákuumban térfogatának mintegy a felére sűrítjük a metanol teljes eltávolítá₅ sa céljából. Jégfürdőn való hűtés közben az oldat pH értékét tömény sósavval 1,5-re állítjuk, mikoris a keverék homogénné válik. 100 ml etilén-kloridot adunk az oldathoz, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist egy10 mást követően 3X150 ml pH=l,5 vizes fázisokból extraháljuk (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát puffer tömény sósavval pH= 1,5-re állítva). Az esetleges érintkezési felületek a vizes fázisban visszamaradnak. A vizes fá₁₅ zisokat 4X150 ml metilén-kloriddal újrakezeljük. A négy vizes fázist egyesítjük és 50%os nátriumhidroxiddal pH=10,2, majd tömény sósavval pH=8,2 értékre állítjuk. (A hőmérséklet 25°C alatt tartása céljából jeget adunk

2o hozzá.) 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 2X100 ml pH=6,2 (0,5 M) foszfát puíferrel extraháljuk. A pH=8,2 és pH=6,2 értékű vizes fázisokat egymás után 4X5 ml me25 tilén-kloriddal átextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és olajjá sűrítjük. A visszamaradó metilén-kloridot két etii-acetátos-azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Az olajat 158 ml etil-acetátban és 47 ml etanolban oldjuk. Az ol³⁰ datot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltva klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. Ezután egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 45 percig 0°C-on keverjük, szűrjük, és étiIén-acetáttal mossuk. 3 órás, vákuumban való szárítás után 17,04 g terméket kapunk, ami 68,1%-os klindamicin-hidroklorid-etanol₄θ szolvát kitermelést jelent.

2. példa

Egy tökéletesen száraz, kerek aljú, mágneses keverővei ellátott edénybe nitrogén-atmoszféra alatt 35,0 g (79 mmól, 0,974% víz45 tartalom, Kari Fischer titrálás) linkomicin-hidrokloridot és 125 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot öntünk. Az oldatot 0°C körüli hőmérsékletre hütjük és 35 ml (474 mmól) tionil-kloridot adunk hozzá egy óra alatt. Szoba50 hőmérsékleten a reakció két óra alatt befejeződik. Üjabb 0°C körüli hőmérsékletre való hűtés után lassan 75 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Egy kanül se55 gítségével a reakcióelegyet előzőleg közel 200 g jégben és 200 ml metilén-kloridban — 10°C-ra hütött 50%-os nátrium-hidroxidban megmerítjük, és így a hőmérsékletet 16°C alatt tartjuk. A merítés vége felé további

50%-os nátrium-hidroxidot adagolunk a pH érték 10,5-en tartásához.

További 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, miközben szobahőmérsékleten, 10,5 pH értéken, 3 órán át keverjük. A pH értéket 7_θ5 re állítjuk és a reakcióelegyet éjszakára szo3

-3HU 199497 Β bahőmérsékleten hagyjuk. A keveréket vákuumban térfogatának mintegy a felére sűrítjük. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és jégfürdős hűtés közben a pH értéket tömény sósavval 1,5-re állítjuk. A rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist egymást követően 3X150 ml pH=l,5 vizes fázissal extraháljuk (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát puffer, tömény sósavval pH=l,5 értékre állítva). Az esetleges érintkezési felületek a vizes fázisban visszamaradnak. A vizes fázisokat 4X50 ml metilén-kloriddal újraextraháljuk. Az utolsó két vizes fázist további 2X100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A négy vizes fázist egyesítjük, a pH értéket 50%-os nátrium-hidroxiddal 10,5-re állítjuk. Jéggel az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 2X130 ml pH=6,2 foszfát pufferrel (0,5 M) extraháljuk. A pH=10,5, illetve pH=6,2 értékű vizes fázisokat 4X50 ml metilén-kloriddal újraextraháljuk. A szerves anyagot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban olajjá koncentráljuk. A fennmaradó metilén-kloridot két etil-acetátos-azeotrópdesztillációval eltávolítjuk. Az olajat 157 ml etil-acetátban és 45 ml absz. etanol-szolvátban oldjuk. Az oldatot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltva klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. Ezután egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 45 percig 0°C-on kevertetjük, szűrjük és etanol-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban egy órán át szárítjuk, így

26,65 g (66,5%-os kitermelés) klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk. A klindamicin-hidroklorid-hidrátot hagyományos módszerrel nyerjük ki az etanolból.

3. példa

Egy abszolút száraz, kerek aljú, mágneses keverővei felszerelt edénybe nitrogén atmoszféra alatt 12,5 ml metilén-kloridot (a tionil-klorid térfogatának másfélszerese) és

8,25 ml (113 mmól) tionil-kloridot adagolunk. Az oldatot jégfürdőn hűtjük és egy szilárd anyag adagoló berendezés segítségével lassan, 25 perc alatt 10 g linkomicin-hidrokloridot mérünk be (22,6 mmól, Kari Fischer titrálással, 0,974 tömeg% víztartalom). A keletkező halványrózsaszín keveréket 0°Con 15 percig kevertetjük, míg homogénné válik. 4,8 g (113 mmól) 7 órán át 130°C-on

2,67 mbar nyomáson szárított lítium-kloridot adunk hozzá. Jég-aceton hűtés közben lassan 17,6 ml (226 mmól) N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és vákuumot alkalmazunk. 20 percen belül a reakeióelegy géllé alakul. A keverhetőség biztosítására 10 ml dimetil-formamidot adagolunk. 4 1/4 óra múlva a reakció befejeződik, ekkor 40 ml metilén-kloridot adunk a keverékhez és közel 0°C-ra hűtjük. 4

Egy kanül segítségével a reakcióelegyet előzőleg közel — 10°C-ra hűtött 27,2 g 50%-os nátrium-hidroxidban és 100 g jégben megmerítjük, a hőmérsékletet +20°C alatt tartjuk.

A művelet vége felé még egyszer adunk hozzá 50%-os nátrium-hidroxidot, a pH érték 11 felett tartásához. 2 óra hosszan, 10—11 pH értéken, szobahőmérsékleten való keverés után a pH értéket tömény sósavval 7-re állítjuk és a reakcióelegyet éjszakára szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A pH értéket 50%-os nátrium-hidroxiddal újra 10-re állítjuk, a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist egymást Jcövetően 4X75 ml pH=l,5 vizes fázisokkal extraháljuk. (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát tömény sósavval pH=l,5 értékre állítva). A pH=10 értékű vizes fázist 4X50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk, az átmosásokat a négy pH=l,5 értékű fázisokat követően hajtjuk végre. A vizes fázisokat egyesítjük és 50%-os nátrium-hidroxiddal pH=10,5-re állítjuk. 10 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a réteget elkülönítjük. A szerves fázist egymást követően 2X75 ml pH=6,2±0,l (0,5 mól) foszfát pufferrel extraháljuk. A pH=10,5 és a két pH =6,2,értékű vizes fázist 4X50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk. A szerves anyagot nátrium-szulfát felett szárítjuk és olajjá sűrítjük. A fennmaradó metilén-kloridot kétszer alkalmazott etil-acetát azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A megmaradó olajat 25 ml etil-acetátban oldjuk és 45 percig szobahőmérsékleten 0,5 g (DARCO G-60 minőségű) aktív szénnel kevertetjük. Celite 545 szűrőn szűrjük, majd szárítjuk. A keletkező olajat 45 ml etil-acetátban és 12,9 ml absz. * etanolban oldjuk. A klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot úgy kapjuk, hogy ezt az oldatot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltjuk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percig 0°C-on való kevertetés után a terméket szűrjük és szobahőmérsékleten etil-acetáttal mossuk.

Másfél órás vákuumban történő szárítás után 8,25 g terméket kapunk, ami 72%-os klindamicin-hídroklorid-etanol-szolvát kitermelést jelent.

4. példa

3,5 ekvivalens tionil-klorid

1,5 milliliter tionil-klorid és 24 ml metilén-klorid elegyéhez, amelyet 0°C-on keverrünk, adagonként 20 g linkomicin-hidrokloridot majd 0,2 g 3-terc.butil-4-hídroxi-5-metil-fenil-szulfidőt és 3 ml metilén-kloridot adunk. Felmelegítjük 20^QC-ra 15 percig, lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 40 ml dimetil-formamidot majd 6,3 ml trietil-amint.

Vákuum alkalmazása után az elegyet 20°Con 6 óra hosszat reagáltatjuk. Hozzáadunk 80 ml metilén-kloridot és az elegyet 17 g nátrium-hidroxidba öntjük 117 g jégben, miközben a hűtéssel a hőmérsékletet 15°C alatt tartjuk. 37—41°C-ra melegítjük 45 percig és a

-4HU 199497 Β klindamicin szabad bázist az előző módon hidroklorid-etanol-szolváttá alakítjuk. Az izolált terméket (13,14 g) vékonyréteg-kromatográfiásan azonosítjuk. (Analtec szilikagél lemezek, előhívás 1:9:90 arányú ammónium-hidroxid:metanol-metilén-klorid elegyben, R/=0,50).

5. példa ekvivalens tionil-klorid

9,82 g iinkomicin-hidroklorid 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez keverés közben 0°C-on 21,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk. 1 órán át melegítjük 20°C-on, hűtés közben 0°C-on 150 mi metanolt adunk hozzá,'majd az elegyet ismét 20°C-ra melegítjük 1 óra hosszat, 0°C-ra hűtjük, és 35 g nátrium-hidroxidba öntjük 185 ml vízben és 200 ml metilén-kloridban 20°C-ról alacsonyabbra lehűtve az elegyet, majd még adunk hozzá vizes nátrium-hidroxidot, hogy a pH-t

6,5-nél magasabb értéken tartsuk. pH=7 értéken az oldószereket vákuumban lepároljuk és a klindamicin szabad bázist metilén-kloridos extrakcióval izoláljuk és hidrokloríd-etanol-szolváttá alakítjuk (7,86 g), majd

6,23 g hidroklorid-hidrátot kapunk a fenti módon. Az izolált klindamicin-hidroklorid-hidrátot vékonyréteg-kromatográfiásan izoláltuk. (Analte szilikagél lemezek, előhívás 1:9:90 arányú ammónium-hidroxid:metanol: :metilén-klorid eleggyel, R/=0,50)

Claims

1. Eljárás á 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin savaddiciós sói, alkohol-szolvátjai és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy linkomicint vagy savaddiciós sóját tionil-halogeniddel és dimetil-formamiddal reagáltatjuk 0—50’C-on, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicint tionil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott terméket dimetil-formamiddal reagáltatjuk és a ka5 pott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicint fölös’ mennyi10 ségű tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott terméket dimetil-formamiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.

15

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Iinkomicin-hidrokloridot 4— 13-szoros mennyiségű tionil-kloriddal reagáltatunk 50°C alatti hőmérsékleten, majd az így keletkezett terméket dimetil-formamid

2o jelenlétében reagáltatjuk 0°C és 50’C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidrátá alakítjuk.

25

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-halogeniddel reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá, alko3θ hol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.

6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-kloriddal reagáltatjuk és a kapott vegyületet

35 kívánt esetben savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Iinkomicin-hidroklorid és dimetil-formamid keverékét 4—13 ekvivalens

40 mennyiségű tionil-kloriddal reagáltatjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.