HU199497B - Process for producing acid addition salts, alcohol solvates and hydrates of 7-halogen-7-deoxylincomycin - Google Patents
Process for producing acid addition salts, alcohol solvates and hydrates of 7-halogen-7-deoxylincomycin Download PDFInfo
- Publication number
- HU199497B HU199497B HU854580A HU458085A HU199497B HU 199497 B HU199497 B HU 199497B HU 854580 A HU854580 A HU 854580A HU 458085 A HU458085 A HU 458085A HU 199497 B HU199497 B HU 199497B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lincomycin
- acid addition
- dimethylformamide
- hydrate
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek, valamint savaddíciós sóik, szolvátjaik és hidrátjaik, köztük klindamicin (7-klór-7-dezoxi-linkomicin) savaddíciós sói, hidrátjai és alkohol -szolvátjai előállítására linkomicinből és sóiból. A találmány szerinti eljárással előállított 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek és savaddíciós sóik gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. A klindamicin jól ismert antibiotikum, mely hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.
Ismertek eljárások 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek előállítására. A 3 435 025., 3 496 163 és 3 509 127. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások egy olyan eljárást ismertetnek, melynek során a linkomicin vegyület és analógjai 7-hidroxil-csoportját egy halogéncsoporttal helyettesítik oly módon, hogy az említett vegyületeket Rydon reagenssel reagáltatják és a keletkező terméket melegítik. A 3 496 163., 3 509 127. és 3 574 186. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tartalmazzák tionil-klorid alkalmazását linkomicin és analógjai átalakítására. A fenti szabadalmakban leírt reakciók lejátszódásához semleges oldószerekben a szobahőmérsékletnél jóval magasabb hőmérséklet szükséges. Ebben a tekintetben valamenynyi példa olyan reakciót mutat be, melyet szén-tetrakloridban történő forralás közben 77°C hőmérsékleten játszatnak le.
A 3 714 141. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírt egy eljárást 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin előállítására szulfit-védett linkomicin és Rydon alkalmazásával. Ismert Vilsmeier reagens alkalmazása a halogénatom hidroxillal történő helyettesítésére, lásd: Eilingsfield és munkatársai,
Angew. Chem. 72, 836 (1960), valamint
Eilingsfield és munkatársai, Chem. Bér. 96, 2671 (1963). Evans és társai [JOC 33 1074 (1968)] leírják, hogy bár a metán-szulfonil-kloridból és dimetil-formamidból készített Vilsmeier reagenst sikerrel alkalmazták primer hidroxilcsoport helyettesítésére, a szekunder hidroxilcsoport helyettesítése' nem volt céljuk.
Ferre és munkatársai, Tét. Lett. 2161 (1969), tanulmányozták a dimetil-formamid és tio-’ nil-klorid között keletkező addukt szerkezetét — melyből a kén-dioxidot távolították el —, és leírták a dimetil-formamid-tionil-klorid addukt megfelelő amin-kloriddá történő alakításának körülményeit.
Kikagawa és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 19, 2629 (1971)], valamint Bosshard és társai [Helv. Chim. Acta 42, 16153 (1959)] leírják dimetil-formamid katalizátorként történő alkalmazását karboxilsavak savkloriddá való alakítása során. Hepburn és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I, 754 (1976)], valamint Hepburn és munkatársai [Chem. and Ind. 664 (1974)] leírják a Vilsmeier reagensből kapott amid-kloridok alkalmazását 2 hidroxilcsoportok klór- vagy brómatomokkal való helyettesítésére. A hidroxilt tartalmazó vegyületek azonban viszonylag egyszerű alkoholok voltak és meg sem közelítették a linkomicin molekulák bonyolultságát.
Edwards és munkatársai leírták mezil-klorid és N.N-dimetil-formamid alkalmazását hexopiranozidok primer csoportjainak klórral történő helyettesítésére [Tetrahedron Letters, 2369 (1973)].
Dobs és társai leírták nukleozidok amid-kloridokkal történő halogénezését [Tetrahedron Letters, 165 (1969)].
Bár a szakirodalom leírja mind a Vilsmeier reagensek, mind a belőle nyert amid-kloridok alkalmazását, a jelen találmány szerintihez hasonló reakcióban, ezek az utalások legalábbis zavarosak. Ez különösen igaz abban a kérdésben, hogy a Vilsmeier reagenst előnyös-e alkalmazni, vagy a kén-dioxidot kivonni belőle és az így keletkező amid-kloridot használni.
A bejelentő tudomása szerint a szakirodalomban leírt eljárások egyike sem alkalmazható a jelen találmány szerinti enyhe körülmények között.
Jelen találmány szerint 7-halogén-7-dezoxi-linkomicint, savaddíciós sóit, hidrátjait és alkohol szolvátjait állítjuk elő linkomicin tionil-halogeniddel és dimetil-formamiddal való reagáltatása útján. A reakció lejátszódhat oly módon, hogy
1) a linkomicin és fölös mennyiségű tionil-halogenid reakciójának termékét egy főként dimetil-formamidból álló oldószerben reagáltatjuk, vagy
2) linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-halogeniddel kezeljük. Az 1) pont szerinti megoldás esetén az oldószer részben tartalmazhatja a linkomicin és tionil-klorid közötti reakció oldószerét, vagyis metilén-kloridot.
A találmány szerinti eljárás előnyei: a szokatlanul enyhe reakciókörülmények, az eljárás egyszerűsége és alacsony energiaigénye.· Nincs szükség például a rendkívüli körülmények között végzett eljárások során elengedhetetlen speciális berendezésekre.
Ügy találtuk, hogy az eredmény elérése szempontjából döntő jelentősége van a reagensek adagolása sorrendjének. Azt találtuk, hogy a megfelelő ütemű reakció 40°C alatti hőmérsékleten az itt leírt adagolási sorrend alkalmazása esetén zajlik le. Másként, a reakciókörülmények megfelelnek az amid-kloridos vagy tionil-kloridos semleges oldószeres módszerek normál körülményeinek.
Az 1), illetve 2) módszer alkalmazása esetén egyaránt kb. 0—50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk kb. 10—48 órán át. Az előnyös reakcióhőmérséklet 15—30°C, az előnyös reakcióidő 1—5 óra.
Előnyös a reakciót tionil-klorid feleslegében végezni. A „tionil-halogenid fölös menynyisége jelen esetben 4—15 mólekvivalens halogenid mennyiséget jelent a linkomicin
-2HU 199497 Β mennyiségéhez képest. A tionil-halogenid és a linkomicin közötti arány előnyösen kb. 4— 6 ekvivalens.
Az eljárás kiindulási anyagai linkomicin vagy sói, egy tionil-halogenid és dimetil-formamid.
A linkomicin ismert antibiotikum, az irodalomból ismertek módszerek linkomicin és analógjai előállítására (lásd 3 086 912. és 3 155 580. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az előbbi szabadalmi leírásokon kívül linkomicin analógokat ír le a 3 380 992. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is: metil-tio linkozaminid, 3,4-kumilidén-linkomicin és 3,4-benzilidén-linkomicin. Az itt használt linkomicin,
7-halogén-7-dezoxi-linkomicin szabad bázist vagy ezek sóját jelentik. A sók lehetnek hidratáltak vagy vízmentesek.
A következő, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást 7-halogén-7-dezoxi-linkomicinek előállítására. 1. példa
Egy abszolút száraz kerek aljú, mágneses keverővei ellátott edénybe nitrogén atmoszféra alatt 53 ml (a tionilklorid másfélszerese) metilén-kloridot és 35 ml (479 mmól) tionil-kloridot öntünk. Az oldatot jégfürdőn hűtjük és 35,0 g (75,1 mmól, 3,90% vizet tartalmazó Kari Fischer titrálási módszerrel készített) linkomicin-hidroklorid-monohidrátot adunk hozzá egy szilárdanyag adagoló berendezés segítségével, majd 30 percig lassan kevertetjük. A szilárd üledéket 4 ml metilén-kloriddal mossuk. A keveréket 0°C-on 15 percig, a teljes oldódás eléréséig kevertetjük. Jég-aceton hűtéssel lassan hozzáadunk 70 ml (900 mmól) Ν,Ν-dimetil-formamidot ügyelve arra, hogy a hőmérséklet 5°C alatt maradjon. Ez a művelet mintegy 30 percig tart. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a sárga folyadékra vákuumot alkalmazunk. Szárazjég/ /aceton csapdát használunk. 2 1/4 óra alatt a reakcióhőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, eközben fokozott gázfejlődéssel járó némi exoterm hatást (20°C) észlelünk. A hőmérsékletet vízfürdővel 25°C-ra állítjuk, a gázfejlődést megszüntetjük. Ezen a ponton a vékonyréteg-kromatográfia a klindamicinre (7-klór-7-dezoxi-linkomicin) nagyon világos reakció mutat, miközben nagyon kevés linkomicin marad meg. A vízfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet még egy órán át kevertetjük. (A teljes reakcióidő 3 1/4 óra.) A keletkezett piros színű oldatot 0°C körüli hőmérsékletre hűtjük és lassan 40 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Egy kanül segítségével a reakciót 200 g jégben —10°Cra hűtött 114 g 50%-os nátrium-hidroxid(+) hozzáadásával befagyasztjuk, a hőmérsékletet 37°C alatt tartjuk. Az adagolás vége felé további 50%-os nátrium-hidroxidot adagolunk a pH érték 11 felett tartásához. A keletkezett keveréket 37±4°C hőmérsékleten 45 percig kevertetjük.
A keveréket szobahőmérsékletre hütjük, a pH értéket tömény sósavval 7-re állítjuk. Az oldatot vákuumban térfogatának mintegy a felére sűrítjük a metanol teljes eltávolítá5 sa céljából. Jégfürdőn való hűtés közben az oldat pH értékét tömény sósavval 1,5-re állítjuk, mikoris a keverék homogénné válik. 100 ml etilén-kloridot adunk az oldathoz, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist egy10 mást követően 3X150 ml pH=l,5 vizes fázisokból extraháljuk (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát puffer tömény sósavval pH= 1,5-re állítva). Az esetleges érintkezési felületek a vizes fázisban visszamaradnak. A vizes fá15 zisokat 4X150 ml metilén-kloriddal újrakezeljük. A négy vizes fázist egyesítjük és 50%os nátriumhidroxiddal pH=10,2, majd tömény sósavval pH=8,2 értékre állítjuk. (A hőmérséklet 25°C alatt tartása céljából jeget adunk
2o hozzá.) 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 2X100 ml pH=6,2 (0,5 M) foszfát puíferrel extraháljuk. A pH=8,2 és pH=6,2 értékű vizes fázisokat egymás után 4X5 ml me25 tilén-kloriddal átextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és olajjá sűrítjük. A visszamaradó metilén-kloridot két etii-acetátos-azeotróp desztillációval eltávolítjuk. Az olajat 158 ml etil-acetátban és 47 ml etanolban oldjuk. Az ol30 datot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltva klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. Ezután egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 45 percig 0°C-on keverjük, szűrjük, és étiIén-acetáttal mossuk. 3 órás, vákuumban való szárítás után 17,04 g terméket kapunk, ami 68,1%-os klindamicin-hidroklorid-etanol4θ szolvát kitermelést jelent.
2. példa
Egy tökéletesen száraz, kerek aljú, mágneses keverővei ellátott edénybe nitrogén-atmoszféra alatt 35,0 g (79 mmól, 0,974% víz45 tartalom, Kari Fischer titrálás) linkomicin-hidrokloridot és 125 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot öntünk. Az oldatot 0°C körüli hőmérsékletre hütjük és 35 ml (474 mmól) tionil-kloridot adunk hozzá egy óra alatt. Szoba50 hőmérsékleten a reakció két óra alatt befejeződik. Üjabb 0°C körüli hőmérsékletre való hűtés után lassan 75 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Egy kanül se55 gítségével a reakcióelegyet előzőleg közel 200 g jégben és 200 ml metilén-kloridban — 10°C-ra hütött 50%-os nátrium-hidroxidban megmerítjük, és így a hőmérsékletet 16°C alatt tartjuk. A merítés vége felé további
50%-os nátrium-hidroxidot adagolunk a pH érték 10,5-en tartásához.
További 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, miközben szobahőmérsékleten, 10,5 pH értéken, 3 órán át keverjük. A pH értéket 7θ5 re állítjuk és a reakcióelegyet éjszakára szo3
-3HU 199497 Β bahőmérsékleten hagyjuk. A keveréket vákuumban térfogatának mintegy a felére sűrítjük. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és jégfürdős hűtés közben a pH értéket tömény sósavval 1,5-re állítjuk. A rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist egymást követően 3X150 ml pH=l,5 vizes fázissal extraháljuk (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát puffer, tömény sósavval pH=l,5 értékre állítva). Az esetleges érintkezési felületek a vizes fázisban visszamaradnak. A vizes fázisokat 4X50 ml metilén-kloriddal újraextraháljuk. Az utolsó két vizes fázist további 2X100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A négy vizes fázist egyesítjük, a pH értéket 50%-os nátrium-hidroxiddal 10,5-re állítjuk. Jéggel az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 2X130 ml pH=6,2 foszfát pufferrel (0,5 M) extraháljuk. A pH=10,5, illetve pH=6,2 értékű vizes fázisokat 4X50 ml metilén-kloriddal újraextraháljuk. A szerves anyagot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban olajjá koncentráljuk. A fennmaradó metilén-kloridot két etil-acetátos-azeotrópdesztillációval eltávolítjuk. Az olajat 157 ml etil-acetátban és 45 ml absz. etanol-szolvátban oldjuk. Az oldatot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltva klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. Ezután egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 45 percig 0°C-on kevertetjük, szűrjük és etanol-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban egy órán át szárítjuk, így
26,65 g (66,5%-os kitermelés) klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot kapunk. A klindamicin-hidroklorid-hidrátot hagyományos módszerrel nyerjük ki az etanolból.
3. példa
Egy abszolút száraz, kerek aljú, mágneses keverővei felszerelt edénybe nitrogén atmoszféra alatt 12,5 ml metilén-kloridot (a tionil-klorid térfogatának másfélszerese) és
8,25 ml (113 mmól) tionil-kloridot adagolunk. Az oldatot jégfürdőn hűtjük és egy szilárd anyag adagoló berendezés segítségével lassan, 25 perc alatt 10 g linkomicin-hidrokloridot mérünk be (22,6 mmól, Kari Fischer titrálással, 0,974 tömeg% víztartalom). A keletkező halványrózsaszín keveréket 0°Con 15 percig kevertetjük, míg homogénné válik. 4,8 g (113 mmól) 7 órán át 130°C-on
2,67 mbar nyomáson szárított lítium-kloridot adunk hozzá. Jég-aceton hűtés közben lassan 17,6 ml (226 mmól) N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és vákuumot alkalmazunk. 20 percen belül a reakeióelegy géllé alakul. A keverhetőség biztosítására 10 ml dimetil-formamidot adagolunk. 4 1/4 óra múlva a reakció befejeződik, ekkor 40 ml metilén-kloridot adunk a keverékhez és közel 0°C-ra hűtjük. 4
Egy kanül segítségével a reakcióelegyet előzőleg közel — 10°C-ra hűtött 27,2 g 50%-os nátrium-hidroxidban és 100 g jégben megmerítjük, a hőmérsékletet +20°C alatt tartjuk.
A művelet vége felé még egyszer adunk hozzá 50%-os nátrium-hidroxidot, a pH érték 11 felett tartásához. 2 óra hosszan, 10—11 pH értéken, szobahőmérsékleten való keverés után a pH értéket tömény sósavval 7-re állítjuk és a reakcióelegyet éjszakára szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A pH értéket 50%-os nátrium-hidroxiddal újra 10-re állítjuk, a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist egymást Jcövetően 4X75 ml pH=l,5 vizes fázisokkal extraháljuk. (0,5 M kálium-hidrogén-foszfát tömény sósavval pH=l,5 értékre állítva). A pH=10 értékű vizes fázist 4X50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk, az átmosásokat a négy pH=l,5 értékű fázisokat követően hajtjuk végre. A vizes fázisokat egyesítjük és 50%-os nátrium-hidroxiddal pH=10,5-re állítjuk. 10 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a réteget elkülönítjük. A szerves fázist egymást követően 2X75 ml pH=6,2±0,l (0,5 mól) foszfát pufferrel extraháljuk. A pH=10,5 és a két pH =6,2,értékű vizes fázist 4X50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk. A szerves anyagot nátrium-szulfát felett szárítjuk és olajjá sűrítjük. A fennmaradó metilén-kloridot kétszer alkalmazott etil-acetát azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A megmaradó olajat 25 ml etil-acetátban oldjuk és 45 percig szobahőmérsékleten 0,5 g (DARCO G-60 minőségű) aktív szénnel kevertetjük. Celite 545 szűrőn szűrjük, majd szárítjuk. A keletkező olajat 45 ml etil-acetátban és 12,9 ml absz. * etanolban oldjuk. A klindamicin-hidroklorid-etanol-szolvátot úgy kapjuk, hogy ezt az oldatot klindamicin-hidroklorid-etanol-szolváttal beoltjuk, miközben a pH értéket tömény sósavval 1,0—1,5-re állítjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 30 percig 0°C-on való kevertetés után a terméket szűrjük és szobahőmérsékleten etil-acetáttal mossuk.
Másfél órás vákuumban történő szárítás után 8,25 g terméket kapunk, ami 72%-os klindamicin-hídroklorid-etanol-szolvát kitermelést jelent.
4. példa
3,5 ekvivalens tionil-klorid
1,5 milliliter tionil-klorid és 24 ml metilén-klorid elegyéhez, amelyet 0°C-on keverrünk, adagonként 20 g linkomicin-hidrokloridot majd 0,2 g 3-terc.butil-4-hídroxi-5-metil-fenil-szulfidőt és 3 ml metilén-kloridot adunk. Felmelegítjük 20QC-ra 15 percig, lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 40 ml dimetil-formamidot majd 6,3 ml trietil-amint.
Vákuum alkalmazása után az elegyet 20°Con 6 óra hosszat reagáltatjuk. Hozzáadunk 80 ml metilén-kloridot és az elegyet 17 g nátrium-hidroxidba öntjük 117 g jégben, miközben a hűtéssel a hőmérsékletet 15°C alatt tartjuk. 37—41°C-ra melegítjük 45 percig és a
-4HU 199497 Β klindamicin szabad bázist az előző módon hidroklorid-etanol-szolváttá alakítjuk. Az izolált terméket (13,14 g) vékonyréteg-kromatográfiásan azonosítjuk. (Analtec szilikagél lemezek, előhívás 1:9:90 arányú ammónium-hidroxid:metanol-metilén-klorid elegyben, R/=0,50).
5. példa ekvivalens tionil-klorid
9,82 g iinkomicin-hidroklorid 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez keverés közben 0°C-on 21,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk. 1 órán át melegítjük 20°C-on, hűtés közben 0°C-on 150 mi metanolt adunk hozzá,'majd az elegyet ismét 20°C-ra melegítjük 1 óra hosszat, 0°C-ra hűtjük, és 35 g nátrium-hidroxidba öntjük 185 ml vízben és 200 ml metilén-kloridban 20°C-ról alacsonyabbra lehűtve az elegyet, majd még adunk hozzá vizes nátrium-hidroxidot, hogy a pH-t
6,5-nél magasabb értéken tartsuk. pH=7 értéken az oldószereket vákuumban lepároljuk és a klindamicin szabad bázist metilén-kloridos extrakcióval izoláljuk és hidrokloríd-etanol-szolváttá alakítjuk (7,86 g), majd
6,23 g hidroklorid-hidrátot kapunk a fenti módon. Az izolált klindamicin-hidroklorid-hidrátot vékonyréteg-kromatográfiásan izoláltuk. (Analte szilikagél lemezek, előhívás 1:9:90 arányú ammónium-hidroxid:metanol: :metilén-klorid eleggyel, R/=0,50)
Claims (7)
1. Eljárás á 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin savaddiciós sói, alkohol-szolvátjai és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy linkomicint vagy savaddiciós sóját tionil-halogeniddel és dimetil-formamiddal reagáltatjuk 0—50’C-on, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicint tionil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott terméket dimetil-formamiddal reagáltatjuk és a ka5 pott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicint fölös’ mennyi10 ségű tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott terméket dimetil-formamiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.
15
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Iinkomicin-hidrokloridot 4— 13-szoros mennyiségű tionil-kloriddal reagáltatunk 50°C alatti hőmérsékleten, majd az így keletkezett terméket dimetil-formamid
2o jelenlétében reagáltatjuk 0°C és 50’C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidrátá alakítjuk.
25
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-halogeniddel reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá, alko3θ hol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy linkomicin és dimetil-formamid keverékét fölös mennyiségű tionil-kloriddal reagáltatjuk és a kapott vegyületet
35 kívánt esetben savaddiciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Iinkomicin-hidroklorid és dimetil-formamid keverékét 4—13 ekvivalens
40 mennyiségű tionil-kloriddal reagáltatjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, alkohol-szolváttá vagy hidráttá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67615784A | 1984-11-29 | 1984-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT40806A HUT40806A (en) | 1987-02-27 |
HU199497B true HU199497B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=24713464
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU854580A HU199497B (en) | 1984-11-29 | 1985-11-29 | Process for producing acid addition salts, alcohol solvates and hydrates of 7-halogen-7-deoxylincomycin |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4710565A (hu) |
EP (1) | EP0183505B1 (hu) |
JP (1) | JPH0649714B2 (hu) |
KR (1) | KR930003492B1 (hu) |
CN (2) | CN1004002B (hu) |
AT (1) | ATE50265T1 (hu) |
AU (1) | AU574232B2 (hu) |
CA (1) | CA1238319A (hu) |
DE (1) | DE3575930D1 (hu) |
DK (1) | DK165010C (hu) |
ES (1) | ES8605817A1 (hu) |
FI (1) | FI78708C (hu) |
GR (1) | GR852861B (hu) |
HU (1) | HU199497B (hu) |
IL (1) | IL76778A (hu) |
MX (1) | MX162251A (hu) |
PT (1) | PT81496B (hu) |
SU (1) | SU1405705A3 (hu) |
ZA (1) | ZA858117B (hu) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
JP2531876Y2 (ja) * | 1988-12-15 | 1997-04-09 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ用マグネットホルダ |
JP2531877Y2 (ja) * | 1988-12-15 | 1997-04-09 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ |
JP2544782Y2 (ja) * | 1988-12-27 | 1997-08-20 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ用マグネットホルダ |
US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
EP1421093B1 (en) * | 2001-08-28 | 2005-06-29 | Pharmacia Corporation | Crystaline clindamycin free base |
MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
EA014372B1 (ru) | 2003-01-24 | 2010-10-29 | Стифел Рисерч Оустрэйлиа Пти Лтд. | Пена на основе фосфата клиндамицина |
US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
JP2006528190A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
JP2006528189A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
US8425936B2 (en) | 2003-07-21 | 2013-04-23 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US8758820B2 (en) | 2003-08-11 | 2014-06-24 | Shionogi Inc. | Robust pellet |
CA2535398C (en) | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1658034A4 (en) | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
AU2004273830B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
AU2007220123A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | V.B. Medicare Pvt. Ltd. | Process for the production of a chlorinating reagent and its use in the preparation of chlorinated sugars |
BRPI0709674A2 (pt) | 2006-03-31 | 2011-12-06 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | gel de suspensão espumante |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
CN101205245B (zh) * | 2007-12-06 | 2011-04-06 | 河南天方药业股份有限公司 | 盐酸克林霉素的制备方法 |
CN102675146A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 山东凯盛新材料股份有限公司 | 新型固体氯化剂(氯亚甲基)二甲基氯化铵的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
US3580904A (en) * | 1969-04-03 | 1971-05-25 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxy-lincomycin derivatives |
US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
-
1985
- 1985-04-01 CN CN85101921.8A patent/CN1004002B/zh not_active Expired
- 1985-10-11 CA CA000492862A patent/CA1238319A/en not_active Expired
- 1985-10-18 AU AU48837/85A patent/AU574232B2/en not_active Expired
- 1985-10-22 IL IL76778A patent/IL76778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 ZA ZA858117A patent/ZA858117B/xx unknown
- 1985-10-23 ES ES548152A patent/ES8605817A1/es not_active Expired
- 1985-11-14 PT PT81496A patent/PT81496B/pt unknown
- 1985-11-14 CN CN85108244A patent/CN1016694B/zh not_active Expired
- 1985-11-19 MX MX661A patent/MX162251A/es unknown
- 1985-11-22 DK DK542785A patent/DK165010C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 EP EP85308539A patent/EP0183505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 AT AT85308539T patent/ATE50265T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 DE DE8585308539T patent/DE3575930D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-27 GR GR852861A patent/GR852861B/el unknown
- 1985-11-28 JP JP60269229A patent/JPH0649714B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-28 KR KR1019850008893A patent/KR930003492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-11-28 FI FI854711A patent/FI78708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-28 SU SU853984283A patent/SU1405705A3/ru active
- 1985-11-29 HU HU854580A patent/HU199497B/hu unknown
-
1986
- 1986-01-24 US US06/822,044 patent/US4710565A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU199497B (en) | Process for producing acid addition salts, alcohol solvates and hydrates of 7-halogen-7-deoxylincomycin | |
EP1254883B1 (en) | Process for producing substituted 1,1,1-trifluoro-3-butene-2-ones | |
US4578503A (en) | Alkylated or alkenylated malonic acid or its derivatives having a fluorine | |
HU196820B (en) | Process for producing hydrated acid additional salts of 7-halogeno-7-deoxy-lincomycin | |
HUT63404A (en) | Process for producing cyclic sulfate derivatives | |
KR100257052B1 (ko) | 4-아미노-1, 2, 4-트리아졸의 제조방법 | |
JPH04297461A (ja) | 2−チオヒダントイン誘導体 | |
KR950011444B1 (ko) | 시아노 구아니딘 유도체 및 그 제조법 | |
Dodson et al. | The preparation of 2-alkylthioimidazoles | |
JP2578797B2 (ja) | N−(スルホニルメチル)ホルムアミド類の製造法 | |
EP0101004B1 (en) | Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative | |
Jonas | Configuration of sodium salt and preparation of sulphonates and carboxylates of (E)-and (Z)-3-(hydroxymethylene) dihydro-2 (3H)-furanone | |
EP0095091B1 (en) | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters | |
JPH0480910B2 (hu) | ||
CA1162543A (en) | Process for the preparation of apovincaminic acid esters | |
HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
JPS5838436B2 (ja) | 1 2− ジアルキルケトン−グリセリン −3− ホスフアタイド ノ セイホウ | |
KR930006198B1 (ko) | 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 | |
EP0170506B1 (en) | Method for inversion of optically active 4-hydroxy-2-cyclopentenones | |
JPS6140669B2 (hu) | ||
GB2056988A (en) | Oxime Derivatives of 2-(2- tritylamino-thiazolyl)-acetic Acid and Alkyl Esters Thereof | |
JPH0699382B2 (ja) | N−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体 | |
JPS6032783A (ja) | 含フッ素クマリン類 | |
FR3098516A1 (fr) | Procédés de production de tris(halosulfonyl)méthane ou de ses sels | |
HU180088B (en) | Process for producing n-trityl-imidasole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |