CN101205245B - 盐酸克林霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种制备盐酸克林霉素的方法。经过卤化、水解、成盐、转晶四步反应完成。该制备方法生产条件简单、生产成本较低、生产产率较高、环保清洁，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备盐酸克林霉素(clindamycin)的制备方法，盐酸克林霉素属广谱抗菌药。
技术背景：
盐酸克林霉素是在盐酸林可霉素的基础上经结构改造以氯原子取代盐酸林可霉素C7位上的羟基而成。盐酸克林霉素与盐酸林可霉素相比其抗菌活性增强4～8倍，不良反应低。盐酸克林霉素抗菌谱广对许多革兰阳性需氧菌、厌氧菌及衣原体、支原体、恶性疟原虫、弓形虫、肺炎球菌、表葡球菌具有抗菌活性。盐酸克林霉素是一种安全有效的抗菌药物。
发明内容：
本发明的目的是提供一种制备盐酸克林霉素的方法。经过卤化、水解、成盐、转晶四步反应完成。该制备方法生产条件简单、生产成本较低、生产产率较高、环保清洁，适合工业化生产。
本发明的制备方法如下：
将盐酸林可霉素加入用冰盐冷却至-5℃的DMF、二氯乙烷和卤化剂混合溶液中，反应9～13小时得红棕色粘稠反应物。
将上述所得反应物滴加入冰盐冷却至0℃的质量比25％碱性溶液中搅拌2小时，用二氯乙烷进行萃取浓缩萃取液得淡黄色粘稠物。用5倍体积的低级醇溶解后滴加适量浓盐酸剧烈搅拌，析出白色细粉蓬松的固体物，减压过滤后通过干燥实现转晶得盐酸克林霉素成品。
在上述实施方案中，在卤化反应中使用的二氯乙烷、盐酸林可霉素、DMF、卤化剂的重量份比为：二氯乙烷∶盐酸林可霉素∶DMF∶卤化剂＝5∶1∶1∶2；
在上述实施方案中，所述卤化反应为阶梯反应，阶梯反应在-5℃～120℃条件下进行，优选为-5～5℃反应3小时、25～50℃反应3～7小时，50～70℃反应3小时；
在上述实施方案中，在水解反应中使用的质量比25％碱液包括氢氧化钠、氢氧化钾或类似物。
在上述实施方案中使用的低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其异构体，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或者正丁醇；并且更优选乙醇或者正丁醇；
在上述实施方案中，优选加入盐酸至溶液PH为3～5；
在上述实施方案中，成盐反应温度控制在0～5℃反应
在进一步的实施方案中，卤化剂包括POCl3、SOCl2、COCl2。
附图说明：
图1是本发明的工艺流程图。
本发明的优点在于：其一：我们利用阶梯反应提高收率减少副产物的产生，降低产品相关物质。其二：在传统制备(文献报道)盐酸克林霉素方法中转晶多采用丙酮或脱醇剂多出一道工序，增加成本又对环保不利，我们采用加热法转晶(产品经过检测各项指标均符合药典要求)解决了以上问题有利工业化生产中成本的减低，减少环境污染。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前期下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：
1、卤化，克林霉素卤化物的制备
向500ml干燥的三口瓶中加入250ml 1，2-二氯乙烷，62.5ml DMF。降温到0℃，滴加POCl346.5ml，使反应温度不超过2℃，加完后继续反应0.5小时，用冰盐将反应液降到0℃以下，分二次加入50g盐酸林可霉素，使反应温度不超过20℃，N2保护，于0～5℃反应2小时，撤去冰盐而后慢慢升温到25℃反应2小时，用1～1.5小时升温到65℃，并反应5小时，再升温到70℃(须有回流冷凝器)反应3小时，然后自然降温冷却1-2小时，再降到10℃以下备用。
2、水解、成盐、转晶，盐酸克林霉素的制备
向1000ml三口瓶中加入105g NaOH和500ml水使之溶解，用冰盐并降温到0℃以下，在搅拌下将克林霉素卤化物缓慢加入，控制加料速度使反应温度不超过20℃，撤去冰盐温度回升于25℃搅拌2小时，加活性炭5g，于50℃搅拌脱色1小时，过滤，滤液冷却到25℃加500ml二氯乙烷，搅拌下加入50g NaOH+100ml水所配的碱液，使pH为10.5。充分搅拌，静置分层，水相用100ml二氯乙烷提取，反复三次，将二氯乙烷合并，而后将二氯乙烷常压蒸馏到粘稠状，升温到45℃，减压(0.09-0.1MPa)浓缩(温度不超过50℃)0.5～1小时，得克林霉素游离碱，再缓慢加入250ml乙醇(无水)。加浓盐酸调pH到3～5，降温到0℃以下。结晶8小时，过滤，并用25ml乙醇洗涤，60℃减压干燥可得盐酸克林霉素醇化物。将盐酸克林霉素醇化物在90～115℃干燥5小时，脱去盐酸克林霉素醇化物中的结晶醇，得到盐酸克林霉素成品白色结晶粉末90g。该产品的红外光谱与标准品的红外光谱相同。
实施例2：
1、卤化，克林霉素卤化物的制备
向5000ml干燥的三口瓶中加入2500ml 1，2-二氯乙烷，630ml DMF。降温到0℃，滴加POCl3470ml，使反应温度不超过2℃，加完后继续反应0.5小时，用冰盐将反应液降到0℃以下，分二次加入500g盐酸林可霉素，使反应温度不超过20℃，N2保护，于0～5℃反应2小时，撤去冰盐而后慢慢升温到25℃反应2小时，用1～1.5小时升温到65℃，并反应5小时，再升温到70℃(须有回流冷凝器)反应3小时，然后自然降温冷却1-2小时，再降到10℃以下备用。
2、水解、成盐、转晶，盐酸克林霉素的制备
向10000ml三口瓶中加入1100g NaOH和5000ml水使之溶解，用冰盐并降温到0℃以下，在搅拌下将克林霉素卤化物缓慢加入，控制加料速度使反应温度不超过20℃，撤去冰盐温度回升于25℃搅拌2小时，加活性炭50g，于50℃搅拌脱色1小时，过滤，滤液冷却到25℃加5000ml二氯乙烷，搅拌下加入500g NaOH+1000ml水所配的碱液，使pH为11。充分搅拌，静置分层，水相用1000ml二氯乙烷提取，反复三次，将二氯乙烷合并，而后将二氯乙烷常压蒸馏到粘稠状，升温到45℃，减压(0.09-0.1MPa)浓缩(温度不超过50℃)0.5～1小时，得克林霉素游离碱，再缓慢加入2500ml乙醇(无水)。加浓盐酸调pH到4，降温到0℃以下。结晶8小时，过滤，并用250ml乙醇洗涤，60℃减压干燥可得盐酸克林霉素醇化物。将盐酸克林霉素醇化物在110℃干燥5小时，脱去盐酸克林霉素醇化物中的结晶醇，得到盐酸克林霉素成品白色结晶粉末440g。该产品的红外光谱与标准品的红外光谱相同。
Claims (10)
1. 一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于包括如下工艺流程：
a、以盐酸林可霉素为原料，使其与卤化剂反应，从而生成克林霉素卤化物；
b、对步骤a中得到的克林霉素卤化物进行水解，从而生成克林霉素游离碱；
c、在低级醇结晶溶剂中对其进行结晶，向结晶液加入盐酸，得到盐酸克林霉素醇化物，所述低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其异构体；
d、对步骤c中得到的盐酸克林霉素醇化物进行干燥转晶，从而得到盐酸克林霉素产品。
2. 根据权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述a步骤中为阶梯反应，反应温度为-5℃～120℃。
3. 根据权利要求2所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述阶梯反应为-5～5℃反应3小时、25～50℃反应3～7小时，50～70℃反应3小时；
4. 根据权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述a步骤中卤化剂为POCl3、SOCl2或者COCl2。
5. 根据权利要求4所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述卤化剂是POCl3。
6. 根据权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述b步骤中卤化物在碱性介质中水解。
7. 根据权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述c步骤中结晶克林霉素醇化物所用溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或者正丁醇。
8. 根据权利要求7所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述c步骤结晶克林霉素醇化物在乙醇或者正丁醇中进行。
9. 根据权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：所述d步骤干燥转晶温度为0℃～130℃。
10. 根据权利要求9所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于：转晶温度为55℃～115℃。
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