CN102702279A - 一种盐酸克林霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸克林霉素的制备方法，a.盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液加纯化水洗涤；b.洗涤后的有机相加纯化水后滴加盐酸调PH值至2-3，静置分层；c.分出的水相加活性炭脱色，过滤；d.滤液经树脂吸附后，用去离子水水洗；e.用质量浓度95%以上的甲醇解吸；f.解析液减压浓缩；g.浓缩后的干料加入丙酮，55-58℃搅拌至澄清；h.滴加盐酸调PH值至2-2.5；i.降温至0-5℃负压抽滤得湿粉，用冰丙酮洗涤、抽滤后烘干得到盐酸克林霉素。本发明省略了传统工艺中醇合物结晶步骤，简化了工艺，降低了生产成本，同时提高正批的重量收率和质量。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及一种β-内酰胺类抗生素，特别涉及一种林可酰胺类抗生素盐酸克林霉素的制备方法。
技术背景
盐酸克林霉素（Clindamycin Hydrochloride）化学名：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃苷盐酸盐，为林可酰胺类抗生素，是林可霉素的7-脱氧-7-氯的衍生物，克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成，由美国普强公司最先于70年代初在美国上市，随后在英国等欧洲国家上市。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌谱广，抗菌活性强，其抗菌活性是林可霉素的4～8倍，胃肠道吸收更完全而且不受食物的影响，不良反应低。盐酸克林霉素在我国生产上市比较晚，最早由成都制药四厂、山东鲁抗等厂家在90年代初组织生产上市。盐酸克林霉素自上市以来，以其疗效确切、质量稳定，获得了市场和消费者的认可，并已收入中国药典。盐酸克林霉素除口服制剂外，还有注射液上市，盐酸克林霉素开发前景广阔。
传统的工艺路线为林可霉素进行氯代反应，氯代反应液（即盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液）在碱性条件下水解、分层、浓缩出氯仿，剩余料液采用HCL-乙醇结晶生成盐酸克林霉素醇合物，经脱醇制得盐酸克林霉素。传统工艺的缺点是：1、需要HCL-乙醇结晶步骤，工艺复杂，成本高；2、正批的重量收率偏低，收率为88%左右。
发明内容
本发明提供一种盐酸克林霉素的制备方法，目的是简化工艺、降低成本，提高正批的重量收率。
一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）林可霉素进行氯代反应，氯代反应液即盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷却至30℃，按体积比3：1加入纯化水搅拌洗涤30分钟，静置分出有机相；
（2）洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加盐酸调PH值至2-3，搅拌30分钟，静置分层分出水相待用；
（3）分出的水相在30-35℃加入活性炭脱色，过滤；
（4）滤液经树脂吸附完成后，用去离子水上柱水洗；
（5）水洗完毕，用质量浓度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；
（6）解析液减压浓缩至无馏分滴出；
（7）向浓缩后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58℃下搅拌至澄清；
（8）滴加盐酸调PH值至2-2.5；
（9）以8℃/小时匀速降温至0-5℃保温2小时，负压抽滤得湿粉，用冰丙酮洗涤、抽滤后在60-62℃烘干得盐酸克林霉素。
所述步骤（3）分出的水相按质量比500：1加入活性炭脱色1小时后过滤。
所述（4）用去离子水上柱水洗24-36小时，用水量为树脂体积的5-10倍。
所述步骤（6）解析液在负压-0.07Mpa～-0.08Mpa，温度40-45℃减压浓缩至料液变干，无馏分滴出为止。
由上述技术方案可以看出，本发明与传统盐酸克林霉素的结晶方法相比具有以下有益效果:a、本发明采用氯代反应液在酸性条件下直接转入水相，省略了传统结晶工艺中采用HCL-乙醇结晶生成盐酸克林霉素醇合物的结晶步骤，简化了工艺，既可减少设备投资，又能降低成本；b、使用树脂有选择性的吸附克林霉素，可有效的去除林可霉素和差向克林霉素，提高盐酸克林霉素的质量（氯代反应时林可反应完全则差向增加，本方案可使林可降至0.05%以下，差向克林降至0.3%，总杂<0.7%）；c、由于上柱水洗可洗去盐酸，故解析的是克林霉素碱溶液，浓缩后加丙酮可完全溶解，再加盐酸结晶。中间不加纯化水溶解可减少盐酸克林霉素在母液中的溶解度降低，提高正批的重量收率（目前现有收率88%左右，本发明的收率在95-98.5%）。本发明不仅优化了生产工艺，降低了生产成本，而且提高了产品的质量和收率，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例一
A、按照醇合物的合成工艺投林可霉素45g进行氯代反应得到盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液300ml，冷却至30℃，加入纯化水100ml搅拌洗涤30分钟, 静置分出有机相；
B、洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加浓盐酸调PH值至2，搅拌30分钟，静置分层；
C、分出的水相30-35℃中按质量比500：1加入活性炭脱色1小时，过滤；
D、滤液上树脂吸附后，用去离子水上柱水洗24小时，用水量为树脂体积的5倍；
E、水洗完毕，用质量浓度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；
F、解析液在-0.07Mpa，40℃减压浓缩至料液变干，无馏分滴出为止；
G、向浓干的料中加入180ml的丙酮，55-58℃下搅拌至澄清；
H、缓慢搅拌下滴加浓盐酸调PH值至2-2.5；
I、8℃/小时降温至0-5℃，保温2小时过滤，滤渣用冰丙酮洗涤，60-62℃烘干，得盐酸克林霉素干粉44.2g。
高效液相色谱检测结果：总杂0.66％，林可0.03％，克林B 0.21%，差向异构0.30％；
重量收率：44.2/45×100％＝98.2％。
实施例二
A、按照醇合物的合成工艺投林可霉素50g进行氯代反应得到盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液360ml，冷却至30℃，加入纯化水120ml搅拌洗涤30分钟, 静置分出有机相；
B、 洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加浓盐酸调PH值至2.5，搅拌30分钟，静置分层；
C、分出的水相30-35℃中按质量比500：1加入活性炭脱色1小时，过滤；
D、滤液上树脂吸附后，用去离子水上柱水洗30小时，用水量为树脂体积的7倍；
E、水洗完毕，用质量浓度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；
F、解析液在-0.07Mpa，42℃减压浓缩至料液变干，无馏分滴出为止；
G、向浓干的料中加入250ml丙酮，55-58℃下搅拌至澄清；
H、缓慢搅拌下滴加浓盐酸调PH值至2-2.5；
I、8℃/小时降温至0-5℃，保温2小时过滤，滤渣用冰丙酮洗涤，60-62℃烘干，得盐酸克林霉素干粉47.50g。
高效液相色谱检测结果：总杂0.59％，林可0.01％，克林B 0.26%， 差向异构0.20％；
重量收率：47.5/50×100％＝95.0％。
实施例三
A、按照醇合物的合成工艺投林可霉素50g进行氯代反应得盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液330ml，冷却至30℃，加入纯化水110ml搅拌洗涤30分钟, 静置分出有机相；
B、洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加浓盐酸调PH值至3，搅拌30分钟，静置分层；
C、分出的水相30-35℃中按质量比500：1加入活性炭3.0g脱色1小时，过滤；
D、滤液上树脂吸附后，用去离子水上柱水洗28小时，用水量为树脂体积的10倍；
E、水洗完毕，用质量浓度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；
F、解析液在-0.08Mpa，45℃减压浓缩至料液变干，无馏分滴出为止；
G、向浓干的料中加入300ml丙酮，55-58℃下搅拌至澄清；
H、缓慢搅拌下滴加浓盐酸调PH值至2-2.5；
I、8℃/小时降温至0-5℃，保温2小时过滤，滤渣用冰丙酮洗涤，60-62℃烘干，得盐酸克林霉素干粉48.6g。
高效液相色谱检测结果：总杂0.68％，林可0.01％，克林B 0.26%，差向异构0.29％；
重量收率：48.6/50×100％＝97.2％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (4)
1.一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）林可霉素进行氯代反应，氯代反应液即盐酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷却至30℃，按体积比3：1加入纯化水搅拌洗涤30分钟，静置分出有机相；
（2）洗涤后的有机相按体积比1：4加入纯化水，保持30-35℃滴加盐酸调PH值至2-3，搅拌30分钟，静置分层分出水相待用；
（3）分出的水相在30-35℃加入活性炭脱色，过滤；
（4）滤液经树脂吸附完成后，用去离子水上柱水洗；
（5）水洗完毕，用质量浓度95%以上的甲醇解吸，收集解析液；
（6）解析液减压浓缩至无馏分滴出；
（7）向浓缩后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58℃下搅拌至澄清；
（8）滴加盐酸调PH值至2-2.5；
（9）以8℃/小时匀速降温至0-5℃保温2小时，抽滤得湿粉，用冰丙酮洗涤、抽滤后在60-62℃烘干得盐酸克林霉素。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征是，所述步骤（3）分出的水相按质量比500：1加入活性炭脱色1小时后过滤。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征是，所述步骤（4）用去离子水上柱水洗24-36小时，用水量为树脂体积的5-10倍。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征是，所述步骤（6）解析液在负压-0.07Mpa～-0.08Mpa，40℃- 45℃浓缩至料液变干，无馏分滴出为止。
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