DK165010B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165010B DK165010B DK542785A DK542785A DK165010B DK 165010 B DK165010 B DK 165010B DK 542785 A DK542785 A DK 542785A DK 542785 A DK542785 A DK 542785A DK 165010 B DK165010 B DK 165010B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- lincomycin
- approx
- dimethylformamide
- clindamycin
- reacted
- Prior art date
Links
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- -1 thionyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001595 lincomycin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- POUMFISTNHIPTI-BOMBIWCESA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 POUMFISTNHIPTI-BOMBIWCESA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- AEEIMWYSDWZKAT-HJTGYUAHSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(1r,2r)-1-amino-2-hydroxypropyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound CS[C@H]1O[C@H]([C@H](N)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEEIMWYSDWZKAT-HJTGYUAHSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.CN(C)C=O FDRVTDDJHPPAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 165010B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner, herunder clindamycin ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse, ved hvilken fremgangsmåde lincomycin eller en 5 dermed analog forbindelse halogeneres med thionylhalogenid. Clindamycin er et velkendt antibiotikum, der har nyttige farmakologiske egenskaber.
Fremgangsmåder til fremstilling af 7-halogen-7-deoxy-lincomyciner er kendte. I US patentskrifterne nr. 3.435.025, 10 3.496.163 og 3.509.127 beskrives der en fremgangsmåde, ved hvilken 7-hydroxygruppen i lincomycin og dermed analoge forbindelser erstattes med et halogenatom ved omsætning af de nævnte forbindelser med et Rydon-reagens og opvarmning af det fremkomne produkt. Anvendelsen af thionylchlorid til 15 omdannelse af lincomycin og dermed analoge forbindelser til 7-chlor-7-deoxyforbindelser er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3.496.163, 3.509.127 og 3.574.186. Den temperatur, der kræves til gennemførelse af den i disse patentskrifter beskrevne omsætning i neutrale opløsningsmidler, ligger 20 godt over stuetemperatur. Således beskriver alle eksemplerne i de nævnte skrifter udførelsen af reaktionen ved tilbagesvaling i carbontetrachlorid (ved en temperatur på ca. 77*C).
En fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7--deoxylincomycin ved anvendelse af en sulfit-beskyttet 25 lincomycin og Rydon-reagenser er beskrevet i US patentskrift nr. 3.714.141.
Anvendelsen af et Vilsmeier-reagens til erstatning af en hydroxygruppe med et halogenatom er blevet beskrevet, jfr. Eilengsfield et al., Angew. Chem. 72, 836 30 (1960) og Eilengsfield et al., Chem. Ber. 96, 2671 (1963).
Evans et al., JOC 13, 1074 (1968) beskriver på side 1075, at omend et Vilsmeier-reagens fremstillet ud fra methan-sulfonylchlorid og dimethylformamid med held er blevet anvendet til udskiftning af en primær hydroxygruppe, er det 35 ikke blevet forsøgt at anvende dette reagens til erstat-
DK 165010B
2 ning af en sekundær hydroxygruppe.
Strukturen af det addukt, der dannes mellem dimethyl-formamid og thionylchlorid, hvorfra svovldioxid ikke er blevet fjernet, er blevet undersøgt af Ferre et al., Tetra-5 hedron Letters, 2161 (1969), og betingelserne for omdannelse af dimethylformamid-thionylchlorid-adduktet til det tilsvarende amidchlorid er blevet beskrevet, jfr. Kikagawa et al., Chem. Pharm. Bull. 19, 2629 (1971). Bosshard et al., Helv. Chim. Acta. 4^2, 16153 (1959) beskriver anven-10 delsen af dimethylformamid som en katalysator ved omdannelsen af carboxylsyrer til syrechlorider.
Hepburn et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 754 (1976) og Hepburn et al., Chem. & Ind., 664 (1974) beskriver anvendelsen af amidchlorider opnået ud fra Vilsmeier-rea-15 genser til erstatning af hydroxygrupper med chlor- eller iromatomer. De hydroxylholdige forbindelser var imidlertid forholdsvis enkle alkoholer og kunne med hensyn til kompliceret opbygning ikke sammenlignes med lincomycin--molekylet.
20 Anvendelsen af en blanding af mesylchlorid og N,N- -dimethylformamid til erstatning af primære grupper i he-xopyranosider med chlor er beskrevet af Edwards et al., Tetrahedron Letters, 2369 (1973).
Halogenering af nucleosider med amidchlorider er 25 beskrevet af Dobs et al., Tetrahedron Letters, 165 (1969).
Omend den kendte teknik beskriver anvendelsen af både Vilsmeyer-reagenser og amidchlorider opnået ud fra disse ved reaktioner, der minder om fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, jfr. det følgende, er den 30 kendte teknik dog i bedste fald forvirrende. Dette gælder navnlig med hensyn til, hvadenten det er foretrukket eller ej at anvende Vilsmeier-reagenset eller at fjerne svovldioxid derfra og anvende det resulterende amidchlorid.
Såvidt vides kan ingen af fremgangsmåderne ifølge 35 den kendte teknik imidlertid udføres under de milde betingelser, der anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde.
DK 165010 B
3
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i henhold til dennes ene hovedaspekt ejendommelig ved, at lincomycin eller en dermed analog forbindelse omsættes med thionylhalogenid, hvorefter det fremkomne reaktionsprodukt omsættes med di-5 methylformamid, idet begge omsætninger udføres ved ca. 0 til ca. 50*C over et samlet tidsrum på ca. l til ca. 48 timer, og fremgangsmåden er i henhold til dennes andet hovedaspekt ejendommelig ved, at en blanding af en forbindelse, der er lincomycin eller en dermed analog forbindelse, og 10 dimethylformamid omsættes med et overskud af thionylhalogenid ved ca. 0 til ca. 50°C over et tidsrum på ca. 1 til ca. 48 timer.
7-Halogen-7-deoxylincomyciner fremstilles således ifølge opfindelsen ved omsætning af lincomycin med thionyl-15 halogenid og dimethylformamid. Reaktionen kan udføres ved (1) at tillade reaktionsproduktet mellem lincomycin eller en af de dermed analoge forbindelser og et overskud af thionylhalogenid at reagere i et opløsningsmiddel, der i det væsentlige består af dimethylformamid, eller (2) ved be-20 handling af en blanding af lincomycin eller en af de dermed analoge forbindelser og dimethylformamid med et overskud af thionylhalogenid. Ved alternativet (1) kan opløsningsmidlet indeholde noget af det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen mellem lincomycinet og thionylchlorid, dvs. meth-25 ylenchlorid.
De usædvanligt milde reaktionsbetingelser i forbindelse med den lethed, med hvilken reaktionen kan udføres, og de lave energikrav er nogle af fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempelvis kræves der ikke den 30 anvendelse af særligt udstyr, som kræves til fremgangsmåder, der udføres under mere ekstreme betingelser.
Det har vist sig, at rækkefølgen af tilsætningen af reaktanterne er kritisk til opnåelse af dette resultat.
Det har således vist sig, at en anvendelig reaktionshastig-35 hed kun opnås ved mindre end 40°C, såfremt de heri beskrevne tilsætningsrækkefølger anvendes. I øvrigt er betingel-
DK 165010B
0 4 serne normale for amidchloridet eller thionylchlorid ved metoder, ved hvilke der gøres brug af indifferent opløsningsmiddel .
Under anvendelse af enten metode (1) eller (2) iføl-5 ge opfindelsen udføres reaktionen ved en temperatur fra ca.
0 til ca. 50°C over et tidsrum fra ca. 1 til ca. 48 timer.
Den foretrukne temperatur er ca. 15 til ca. 30°C, og den foretrukne reaktionstid ligger fra ca. 1 til ca. 5 timer.
Det foretrækkes at udføre reaktionen med et over-10 skud af thionylchlorid. Det her benyttede udtryk "overskud-af thionylhalogenid" skal betegne fra ca. 4 til ca. 13 ækvivalenter halogenid pr. ækvivalent lincomycin eller dermed analog forbindelse. Det foretrukne forhold mellem thionylhalogenid og lincomycin eller dermed analog forbindelse 15 ligger fra ca. 4 til ca. 6 ækvivalenter.
Udgangsmaterialerne til fremgangsmåden er lincomycin eller en af de dermed analoge forbindelser samt et thionylhalogenid og dimethylformamid.
Lincomycin er et kendt antibiotikum, og fremgangsmå-20 der til fremstilling deraf og til fremstilling af dermed analoge forbindelser er velkendt i teknikken og illustreret 1 US. patentskrifterne nr. 3.086.912 og 3.155.580. Ud over de, der er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter, er analoge af lincomycin også eksemplificeret i US patentskrift 25 nr. 3.380.992 og eksemplificeret ved beskyttet lincomycin og dermed analoge forbindelser, f.eks. methylthiolincosami-nid, 3,4-cumyliden-lincomycin og 3,4-benzyliden-lincomycin.
De her anvendte betegnelser lincomycin, lincomycin-analoge, 7-halogen-7-deoxylincomycin og dermed analoge forbindelser 30 omfatter de frie baser og deres salte. Saltene kan være vandfri eller hydratiserede.
De følgende eksempler på fremgangsmåden til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
35 5 0
DK 165010B
Eksempel 1
Til en ovntørret, rundbundet kolbe indeholdende en magnetomrørerstang under en nitrogenatmosfære sættes der 53 ml methylenchlorid (1,5 gange rumfanget af 5 thionylchlorid) og 35 ml thionylchlorid (479 mmol).
Den fremkomne opløsning afkøles i et isbad, og der tilsættes 35,0 g lincomycin-hydrochlorid-monohydrat (75,1 mmol med 3,90% 1^0 ifølge Karl Fischer-titrering) via et tilsætningsapparat for faststof, idet tilsætningen 10 foretages langsomt over 30 minutter. Det resterende faste stof skylles ind ved hjælp af 4 ml methylenchlorid. Den fremkomne blanding omrøres ved 0°C i 15 minutter til opnåelse af fuldstændig opløsning. Under anvendelse af afkøling med en blanding af is og acetone tilsættes der lang-15 somt 70 ml Ν,Ν-dimethylformamid (900 mrol), idet temperaturen holdes under 5°C, hvortil der kræves ca. 30 minutter. Kølebadet fjernes, og den gule opløsning sættes under laborato-rievakuum. Der anvendes en tøris-acetone-fælde. I løbet af et tidsrum på 2 1/4 time forøges reaktionstemperaturen til 20 stuetemperatur, på hvilket tidspunkt der iagttages en mild-eksoterm stigning til 29°C med yderligere gasudvikling. Temperaturen indstilles på 25°C med et vandbad, og gasudviklingen ophører. På dette punkt viser tyndtlagschromato-grafi en meget ren reaktion til clindamycin med meget lidt 25 tilbageblivende lincomycin. Vandbadet fjernes, og reaktionsblandingen omrøres under vakuum i yderligere 1 time (samlet reaktionstid på 3 1/4 time). Den fremkomne opløsning med rød farve afkøles til nærved 0°C, og der tilsættes langsomt 40 ml vandfri methanol. Via en kanyle bratkøles re-30 aktionsblandingen i 114 g 50%'s natriumhydroxid i 200 g is afkølet til nær ved -10°C, idet temperaturen holdes under 37°C. Ved afslutningen af bratkølingen anvendes der yderligere 50% natriumhydroxid til at holde pH-værdien over 11.
Den fremkomne blanding omrøres ved en temperatur på 37 -4°C 35 i 45 minutter.
DK 165010B
0 6
Blandingen afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien indstilles på 7 ved hjælp af koncentreret saltsyre. Opløsningen koncentreres i vakuum til ca. halvdelen af rumfanget til fjernelse af al methanolen. Under afkøling ved 5 hjælp af et isbad indstilles opløsningen på en pH-værdi på 1,5 med koncentreret saltsyre, på hvilket tidspunkt blandingen bliver homogen. Der tilsættes 100 ml methylen-chlorid, og faserne adskilles. Den organiske fase ekstra-heres i rækkefølge gennem 3 x 150 ml vandige faser med en 10 pH-værdi på 1,5 (0,5 M kaliumhydrogenphosphat-puffer indstillet på pH = 1,5 med koncentreret saltsyre). Enhver grænseflade bibeholdes med den vandige fase. Hver vandig fase genekstraheres med 4 x 150 ml methylenchlorid. Alle fire vandige faser kombineres og indstilles på en pH-værdi på 15 10,2 med 50% natriumhydroxid og dernæst på en pH-værdi på 8,2 med koncentreret saltsyre (der tilsættes is til at holde temperaturen på ca. 25°C). Der tilsættes 100 ml methylenchlorid, og faserne adskilles. Den organiske fase ekstrahere s gennem 2 x 100 ml 0,5 M phosphat-puffer med pH-20 -værdi på 6,2. Vandige faser med pH-værdi 8,2 og pH—vær di 6,2 genekstraheres sekventielt med 4x5 ml methylenchlorid.
De kombinerede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes til dannelse af en olie. Resterende methylenchlorid fjernes ved hjælp af to ethylacetat-azeotroper.
25 Olien opløses i 158 ml ethylacetat og 47 ml absolut ethanol. Der fås clindamycin-hydrochlorid-ethanolsolvat ved podning af opløsningen med clindamycin-hydrochlorid-etha-nol-solvat, idet pH-værdien samtidig indstilles på 1,0-1,5 med koncentreret saltsyre. Efter omrøring ved stuetempera-30 tur i 1 time og dernæst ved 0°C i 45 minutter filtreres opslæmningen og skylles med ethylacetat. Efter tørring i 3 timer under vakuum har produktet en vægt på 17,04 g, hvilket svarer til et udbytte på 68,1% af clindamycin-hydro-chlorid-ethanolsolvat.
35 0 7 υιν ιοου ιυ d
Eksempel 2
Til en ovntørret, rundbundet kolbe, der indeholder en magnetomrørerstang under en nitrogenatmosfære sættes der 35,0 g lincomycin-hydrochlorid (79 mmol med 0,974% 5 vand ifølge Karl Fischer-titrering) og 125 ml N,N-dime-thylformamid. Opslæmningen afkøles til nær ved 0°C, og der tilsættes 35 ml thionylchlorid (474 mmol) i løbet af 1 time. Efter 2 timer ved stuetemperatur er omsætningen fuldstændig. Efter afkøling til nær ved 0°C tilsættes der 10 langsomt 75 ml vandfri methanol. Opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Via en kanyle bratkøles reaktionsblandingen i 114 g 50%1 s natriumhydroxid i 200 g is og 200 ml methylenchlorid, der er for-kølet til nærved -10°C, idet temperaturen holdes under 16°C. Nær ved afslutningen 15 af bratkølingen anvendes der yderligere 50%'s natriumhydroxid til at opretholde en pH-værdi på 10,5.
En yderligere mængde på 100 ml methylenchlorid tilsættes under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer ved en pH-værdi på 10,5. pH-værdien indstilles på 7, og reak-20 tionsblandingen henstilles ved stuetemperatur natten over. Blandingen koncentreres i vakuum til ca. halvdelen af rumfanget. Der tilsættes 100 ml methylenchlorid, og under afkøling ved hjælp af et isbad indstilles pH-værdien på 1,5 med koncentreret saltsyre. Lagene adskilles, og den orga-25 niske fase ekstraheres successivt gennem 3 x 150 ml vandige faser med en pH-værdi på 1,5 (0,5 M kaliumhydrogen-phosphat indstillet på pH = 1,5 med koncentreret saltsyre). Ethvert grænsefladelag bibeholdes med den vandige fase.
Hver vandig fase genekstraheres med 4 x 50 ml methylen-30 chlorid.
De sidste to vandige faser ekstraheres med yderligere 2 x 100 ml methylenchlorid. Alle fire vandige faser kombineres, og pH-værdien indstilles på 10,5 med 50%'s natriumhydroxid. Der anvendes is til at holde opløsningen 35 ved stuetemperatur. Der tilsættes 100 ml methylenchlorid, og faserne adskilles. Den organiske fase ekstraheres gen- 0
DK 165010B
8 nem 2 x 130 ml phosphatpuffer med en pH-værdi på 6,2 (0,5 M) . Den vandige fase med pH-værdi 10,5 og de to vandige faser med pH-værdi 6,2 genekstraheres med 4 x 50 ml methylenchlorid. De organiske faser tørres over natrium-5 sulfat og koncentreres til en olie i vakuum. Resterende methylenchlorid fjernes ved hjælp af to ethylacetat-azeo-troper. Olien opløses i 157 ml ethylacetat og 45 ml absolut ethanolsolvat. Der fås clindamycin-hydrochlorid-etha-nolsolvat ved podning af opløsningen med clindamycin-hy-Ί0 drochlorid-ethanolsolvat, idet pH-værdien samtidig indstilles på 1,0-1,5 med koncentreret saltsyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time og dernæst ved 0°C i 45 minutter filtreres opslæmningen og skylles med ethanol-acetat. Efter tørring af filterkagen under vakuum i 1 ti-15 me fås der 26,65 g (66,5%'s udbytte) clindamycin-hydro- chlorid-ethanolsolvat. Clindamycin-hydrochlorid-hydrat udvindes fra ethanolsolvatet på konventionel måde.
Eksempel 3 20 Til en ovntørret, rundbundet kolbe indeholdende en magnetomrørerstang under nitrogenatmosfære· sættes der 12,5 ml methylenchlorid (1,5 gange rumfanget af thionyl-chlorid) og 8,25 ml (113 mmol) thionylchlorid. Opløsningen afkøles i et isbad, og der tilsættes 10 g lincomycin-25 -hydrochlorid (22,6 mol, indeholdende 0,974 vægt % vand ifølge Karl-Fischer-titrering) via et apparat til tilsætning af faststof, idet tilsætningen foretages langsomt over 25 minutter. Den fremkomne blegrøde blanding omrøres ved 0°C, indtil den bliver homogen (15 minutter) .
30 4,8 g (113 mmol) LiCl, der er tørret i 7 timer ved 130°C
og 2 mm Hg, tilsættes. Under afkøling med en blanding af is og acetone tilsættes der langsomt 17,6 ml (226 mmol) Ν,Ν-dimethylformamid, idet temperaturen holdes under 5°C. Kølebadet fjernes, og der påsættes laboratorievakuum. I 35 løbet af 20 minutter bliver reaktionsblandingen til en gel. Der tilsættes 10 ml dimethylformamid til lettelse 0 9
DK 165010 B
af omrøringen. Efter 4 1/4 time er omsætningen fuldstændig ifølge tyndtlagschromatografi. Der tilsættes 40 ml methylenchlorid, og reaktionsblandingen afkøles til nær ved 0°C. Via en kanyle bratkøles reaktionsblandingen i 5 27,2 g 50%'s natriumhydroxid og 100 g is afkølet til nær ved -10°C, idet temperaturen holdes under 20°C. Mod slutningen af bratkølingen anvendes der yderligere 50%1 s natriumhydroxid til at holde pH-værdien større end 11. Efter omrøring i 2 timer ved en pH-værdi på 10-11 og stue-10 temperatur indstilles pH-værdien på 7 med koncentreret saltsyre, og blandingen henstilles ved stuetemperatur natten over. pH-værdien genindstilles på 10 med 50%'s natriumhydroxid, og lagene adskilles. Den organiske fase eks-traheres gennem 4 x 75 ml vandige faser med en pH-værdi 15 på 1,5, idet der ekstraheres i rækkefølge (0,5 M kalium-hydrogenphosphat indstillet på en pH-værdi på 1,5 med koncentreret saltsyre). Den vandige fase med pH = 10 gen-ekstraheres med 4 x 50 ml methylenchlorid, idet hver vask-ning successivt føres gennem de fire faser med pH = 1,5.
20 De vandige faser kombineres og indstilles på en pH-værdi på 10,5 med 50%'s natriumhydroxid. Der tilsættes 100 ml methylenchlorid, og lagene adskilles. Den organiske fase ekstraheres i rækkefølge gennem to gange 75 ml phosphat-puffer (0,5 M) med en pH-værdi på 6,2 -0,1. Den vandige 25 fase med pH-værdi 10,5 og de to vandige faser med pH-vær-di på 6,2 genekstraheres med 4 x 50 ml methylenchlorid.
De organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes til en olie. Resterende methylenchlorid fjernes ved hjælp af to ethylacetat-azeotroper. Den tilbageblivende olie 30 opløses i 25 ml ethylacetat og omrøres ved stuetemperatur i 25 minutter med aktiveret carbon (0,5 g "DARCO" af kvalitet G-60). Efter filtrering gennem "Celite 545" inddampes filtratet til tørhed. Den fremkomne olie opløses i 45 ml ethylacetat og 12,9 ml absolut ethanol. Der fås clinda-35 mycin-hydrochlorid-ethanolsolvat ved podning af denne opløsning med clindamycin-hydrochlorid-ethanolsolvat, i-
DK 165010 B
ίο o det pH-værdien samtidig indstilles på 1,0-1,5 med koncentreret saltsyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time og dernæst ved 0°C i 30 minutter filtreres opslæmningen og skylles med ethylacetat ved stuetemperatur. Efter 5 i 1 1/2 time under vakuum har produktet en vægt på 8,25 g, hvilket svarer til et udbytte på 72¾ af clindamycin-hydro-chlorid-ethanolsolvat.
10 15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7--deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse, ved hvilken lincomycin eller en dermed analog 5 forbindelse halogeneres med thionylhalogenid, kendetegnet ved, at lincomycin eller en dermed analog forbindelse omsættes med thionylhalogenid, hvorefter det fremkomne reaktionsprodukt omsættes med dimethylformamid, idet begge omsætninger udføres ved ca. 0 til ca. 50° C over et 10 samlet tidsrum på ca. 1 til ca. 48 timer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet fra reaktionen mellem lincomycin og et overskud af thionylchlorid omsættes med dimethylform-25 amid til fremstilling af clindamycin eller salte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lincomycin-hydrochlorid omsættes med fra 4 . til 13 ækvivalenter thionylchlorid ved en temperatur på 20 mindre end 50°C, hvorefter det fremkomne reaktionsprodukt får lov at reagere i et opløsningsmiddel-reagenssystem, der i det væsentlige består af dimethylformamid, ved en temperatur fra 0 til 50°C, til fremstilling af clindamycin eller clindamycin-hydrochlorid. 25
4. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-halogen-7--deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse, ved hvilken lincomycin eller en dermed analog forbindelse halogeneres med thionylhalogenid, kende- 30 tegnet ved, at en blanding af en forbindelse, der er lincomycin eller en dermed analog forbindelse, og dimethyl-formamid omsættes med et overskud af thionylhalogenid ved ca. 0 til ca. 50°C over et tidsrum på ca. l til ca. 48 timer. 35 DK 165010 B 0 12
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at en blanding af lincomycin og dimethylformamid omsættes med et overskud af thionylchlorid til dannelse af clindamycin eller salte deraf. 5
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at en blanding af lincomycin-hydrochlorid og dime thyl formamid behandles med fra 4 til 13 ækvivalenter thionylchlorid og får lov at reagere ved en temperatur 10 fra 0 til 50°C til fremstilling af clindamycin eller clinda-mycin-hydrochlorid. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67615784A | 1984-11-29 | 1984-11-29 | |
| US67615784 | 1984-11-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK542785D0 DK542785D0 (da) | 1985-11-22 |
| DK542785A DK542785A (da) | 1986-05-30 |
| DK165010B true DK165010B (da) | 1992-09-28 |
| DK165010C DK165010C (da) | 1993-02-22 |
Family
ID=24713464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK542785A DK165010C (da) | 1984-11-29 | 1985-11-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4710565A (da) |
| EP (1) | EP0183505B1 (da) |
| JP (1) | JPH0649714B2 (da) |
| KR (1) | KR930003492B1 (da) |
| CN (2) | CN1004002B (da) |
| AT (1) | ATE50265T1 (da) |
| AU (1) | AU574232B2 (da) |
| CA (1) | CA1238319A (da) |
| DE (1) | DE3575930D1 (da) |
| DK (1) | DK165010C (da) |
| ES (1) | ES8605817A1 (da) |
| FI (1) | FI78708C (da) |
| GR (1) | GR852861B (da) |
| HU (1) | HU199497B (da) |
| IL (1) | IL76778A (da) |
| MX (1) | MX162251A (da) |
| PT (1) | PT81496B (da) |
| SU (1) | SU1405705A3 (da) |
| ZA (1) | ZA858117B (da) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
| JP2531877Y2 (ja) * | 1988-12-15 | 1997-04-09 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ |
| JP2531876Y2 (ja) * | 1988-12-15 | 1997-04-09 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ用マグネットホルダ |
| JP2544782Y2 (ja) * | 1988-12-27 | 1997-08-20 | 日東工器株式会社 | 電磁式ダイアフラムポンプ用マグネットホルダ |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| ATE298758T1 (de) * | 2001-08-28 | 2005-07-15 | Pharmacia Corp | Kristalline freie base von clindamycin |
| MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| EA009031B1 (ru) | 2003-01-24 | 2007-10-26 | Стифел Рисерч Оустрэйлиа Пти Лтд. | Пена на основе фосфата клиндамицина |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528190A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| WO2005016278A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| AU2005269981A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Bonck, John A | Tablet for pulsed delivery |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| WO2007099557A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | V. B. Medicare Pvt. Ltd. | Process for the production of a chlorinating reagent and its use in the preparation of chlorinated sugars |
| PL2206494T3 (pl) | 2006-03-31 | 2016-06-30 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | Spienialny żel zawiesinowy |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CN101205245B (zh) * | 2007-12-06 | 2011-04-06 | 河南天方药业股份有限公司 | 盐酸克林霉素的制备方法 |
| CN102675146A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-19 | 山东凯盛新材料股份有限公司 | 新型固体氯化剂（氯亚甲基）二甲基氯化铵的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496163A (en) * | 1965-02-08 | 1970-02-17 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
| US3435025A (en) * | 1966-03-18 | 1969-03-25 | Upjohn Co | 7-deoxylincomycin and analogs and isomers thereof and process for making the same |
| US3580904A (en) * | 1969-04-03 | 1971-05-25 | Upjohn Co | 7-halo-7-deoxy-lincomycin derivatives |
| US3574186A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-06 | Upjohn Co | Process for making 7-chloro-7-deoxylincomycin and related compounds and novel intermediates produced therein |
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
-
1985
- 1985-04-01 CN CN85101921.8A patent/CN1004002B/zh not_active Expired
- 1985-10-11 CA CA000492862A patent/CA1238319A/en not_active Expired
- 1985-10-18 AU AU48837/85A patent/AU574232B2/en not_active Expired
- 1985-10-22 ZA ZA858117A patent/ZA858117B/xx unknown
- 1985-10-22 IL IL76778A patent/IL76778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 ES ES548152A patent/ES8605817A1/es not_active Expired
- 1985-11-14 CN CN85108244A patent/CN1016694B/zh not_active Expired
- 1985-11-14 PT PT81496A patent/PT81496B/pt unknown
- 1985-11-19 MX MX661A patent/MX162251A/es unknown
- 1985-11-22 DK DK542785A patent/DK165010C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 AT AT85308539T patent/ATE50265T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 DE DE8585308539T patent/DE3575930D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 EP EP85308539A patent/EP0183505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-27 GR GR852861A patent/GR852861B/el unknown
- 1985-11-28 JP JP60269229A patent/JPH0649714B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-28 FI FI854711A patent/FI78708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-28 SU SU853984283A patent/SU1405705A3/ru active
- 1985-11-28 KR KR1019850008893A patent/KR930003492B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-29 HU HU854580A patent/HU199497B/hu unknown
-
1986
- 1986-01-24 US US06/822,044 patent/US4710565A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165010B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse | |
| FI91263B (fi) | Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi | |
| EP0041355B1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| KR910002224B1 (ko) | 7-할로-7-데옥시린코마이신 및 그 유사체의 제조 방법 | |
| RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
| AU2019226278A1 (en) | Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| KR100330328B1 (ko) | (e)-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)시티딘의 일수화물 | |
| Sundberg et al. | Improved procedures for preparation of 4-hydroxy-and 2-amino-4-methoxy-2-aminopyridines | |
| JPH0797391A (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| IL182307A (en) | Heteroatoms-containing tricyclic compounds | |
| EP0108547B1 (en) | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin | |
| US3872082A (en) | Substituted purineribofuranoside-3,5-cyclophosphate compounds and process for their preparation | |
| EP1000933B1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for producing the same | |
| KR100393913B1 (ko) | 5-메틸우리딘으로부터디4티를제조하는방법 | |
| US5157156A (en) | Process for preparing an intermediate useful in the syntheis of probucol | |
| DK152501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf | |
| EP0717045B1 (en) | Process for producing indolocarbazole derivative | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| JP4121044B2 (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| KR920004782B1 (ko) | 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 | |
| Herath | Approaches toward the total synthesis of oroidin alkaloids: nagelamide A, C and ageliferin | |
| JPS588093A (ja) | ５−ハロゲノ−３′−デオキシウリジンおよびその製造法 | |
| JP3316541B2 (ja) | 大環状化合物及びその製造方法 | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |